JPH06174643A

JPH06174643A - センサー素子の製造方法

Info

Publication number: JPH06174643A
Application number: JP3235116A
Authority: JP
Inventors: Huy Henry; ヒュイヘンリー; Divars George Iii; ディヴァースザサードジョージ; Soikowski Carmen; ソイコウスキーカーメン
Original assignee: Puritan Bennett Corp
Current assignee: Puritan Bennett Corp
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1991-09-13
Publication date: 1994-06-24

Abstract

(57)【要約】【目的】浸出性に対し抵抗性を有し、経時的に安定で
あり、かつ、使用した原料から高収率で得られる蛍光酸
素センサーの製造方法を提供する。【構成】約８０：２０の比率のテトラヒドロフランと
ヘキサメチルりん酸アミドの溶液中でコロネン、ペリレ
ン、デカシクレン及びベンゾペリレンから選ばれる酸素
‐感受性多核芳香族指示薬にブチルリチウム及びテトラ
メチレンジアミンを加えて該指示薬のカルバニオンを含
有する混合液を生ぜしめる工程、該カルバニオン混合液
に８‐ブロモ‐１‐オクテンを加えて機能化された指示
薬を形成する工程、該機能化された指示薬をポリメチル
ヒドロシロキサンと反応させて指示薬結合シリコーン液
を形成する工程、及び、この指示薬結合シリコーン液を
ビニル末端ポリシロキサンで架橋する工程を含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般に、液体またはガ
ス混合物中の分析対象物の濃度を測定するための装置の
製造に関し、より詳しくは、改良された分析対象物‐検
出オプトード、より特定的には、指示薬が共有結合でマ
トリックス上に結合した酸素検出用オプトードを作るた
めのより効率的な方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本願出願人によるヨーロッパ特許出願 N
o.0413114 A2で説明しているように、ファイバーオプチ
ックに基づく酸素検出装置は、医療、化学及び環境の分
野におけるその多数の応用によってここ数年激増してい
る。かかる多くの酸素センサーは、液体またはガス混合
物中の酸素の存在を測定するのに蛍光消失現象を利用す
るものであり、この方法は高感度が得られるので、かか
る装置にとってはきわめて魅力的なものである。蛍光消
失技術を用いる装置及び計器は、ガス浸透性マトリック
スの内部に配置された封入酸素消失性蛍光染料を利用す
る。このマトリックスは通常ポリマーまたはそれに類し
た物質で作られる。一般にセンサー素子またはオプトー
ドと言われる染料／マトリックス素子は、当該技術分野
で公知の技術を使用して光ファイバーのチップに応用し
得る。適当なフィルターシステムを有する光源は、光フ
ァイバーに伝搬して染料を励起する光のより抜きの（単
数または複数の）波長を供給する。励起エネルギーによ
って誘起された蛍光シグナルは、同じ光ファイバーを通
って逆戻りし、該ファイバーの基部末端に近い光検出器
によって集められる。当該技術分野において公知の技術
を用いて、サンプル中の酸素レベルの関数である染料の
蛍光の強さを酸素の分圧に変換することができる。

【０００３】酸素測定装置で使用するために、多くのセ
ンサー素子またはオプトードが開発されてきたが、測定
精度に対して好ましくない、これらセンサー素子または
オプトードと関連した本質的問題が存在する。例えば、
染料とマトリックス間の化学的不相溶性のためにガス浸
透性マトリックス中の蛍光染料を固定するという困難な
問題がときどき生じる。より広範囲に使用される酸素蛍
光染料の多くは、多核芳香族化合物であり、それらは対
称性の程度が高いため、通常、有機物質中で低い溶解性
しか有していない。その結果、該蛍光染料は浸透性マト
リックスを通って試料である溶液またはガス混合物の中
に浸出する傾向を有している。

【０００４】使用できるセンサー素子を創作するため、
無機または有機の固体支持体上に染料を吸着させるこ
と、有機溶媒によってマトリックス中に染料を分散させ
ること、及び多孔質ガラスの上に染料を共有結合するこ
と等の多くの試みがなされている。これら技術の多くは
ある状況下で有用であるが、もし染料がポリマーマトリ
ックスと相溶性でないなら、依然、重大な問題を有して
いることになる。更に、これら染料は、特に、オプトロ
ードに使用される染料／ポリマーマトリックスに類似の
性質を有する物質を含むサンプルと接触する場合は、依
然、浸出する傾向を有している。不都合にも、そのよう
な物質には血液蛋白及び多くの有機溶媒が含まれてお
り、これらは試験する頻度の高いサンプルである。使用
中に染料が浸出する結果として、酸素測定の精度を確保
するため検出素子を定常的に交換しなければならなくな
るかもしれない。更に、ポリマーマトリックス中で移動
自由な対称性染料分子は凝集する傾向にあり、その蛍光
特性を変化させてしまう結果となる。

【０００５】従って、酸素検出装置の開発及び使用に関
わる人々は、サンプル溶液中に浸したときまたは保存中
に浸出せず、経時的に染料の凝集を起こさないセンサー
素子を創り出すための改良された方法の必要性を長い間
認識してきた。好ましくは、該改良法は、光ファイバー
の末端または他の類似の装置に１段階で容易に取り付け
ることができる染料／マトリックスを製造する方法であ
るべきである。更に、該方法によるセンサーは、比較的
安価に製造でき、正確な酸素測定ができるものであるべ
きである。該方法が高品質センサーを比較的高い収率で
製造できるものであるなら、これもまた有益である。

【０００６】ヨーロッパ特許出願 No.0413114 A2には、
分析対象物‐感受性指示薬を付加硬化型シリコーンに結
合してセンサー素子を形成する方法が記載されており、
その方法は、孤立の多重結合基を使用して１つの連結手
を得るために分析対象物‐感受性指示薬を機能化する工
程；機能化された指示薬をポリメチルヒドロシロキサン
でヒドロシリル化する工程；及び、得られた化合物を末
端にビニル基を有するポリシロキサン（ビニル末端ポリ
シロキサン）で架橋する工程を含んでいる。

【０００７】本願出願人による係属中のヨーロッパ特許
出願に説明されているように、血液中の酸素レベルを測
定する光ファイバー装置と組み合わせて使用する蛍光セ
ンサーの経済的にみあう量での生産は、そのようなセン
サーの需要が増加してきたので非常に重要になってき
た。特に、浸出性に対し抵抗性を有し、経時的に安定で
あり、かつ、使用した原料から高収率で得られるセンサ
ーの製造方法が有利である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、浸出性に対
し抵抗性を有し、経時的に安定であり、かつ、使用した
原料から高収率で得られるセンサーの製造方法を提供す
ることを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、特にマトリッ
クスからの染料の浸出性に対し抵抗性を有するセンサー
の経済的に有利な収率を達成する新規な方法を提供する
ことによって、かかる利益を提供するものである。本発
明は、本願出願人による係属中のヨーロッパ特許出願に
記載され特許請求されている方法を発展させたものであ
り、意外にも、センサー材料のきわめて高い収率を可能
にしたものである。

【００１０】本発明により、分析対象物‐感受性多核芳
香族指示薬を付加硬化型シリコーンに結合させてセンサ
ー素子を製造する方法を提供するものであり、テトラヒ
ドロフランを含む溶媒系で該指示薬にブチルリチウム及
びテトラメチレンジアミンを加えて該指示薬のカルバニ
オンを含有する混合液を生ぜしめる工程、該カルバニオ
ン混合液にブロモアルケンを加えて機能化された指示薬
を形成する工程、該機能化された指示薬をポリメチルヒ
ドロシロキサンと反応させて指示薬結合シリコーン液を
形成する工程、及び、この指示薬結合シリコーン液をビ
ニル末端ポリシロキサンで架橋する工程を含み、前記溶
媒系がヘキサメチルりん酸アミドとテトラヒドロフラン
の混合液を含むことを特徴とする方法が提供される。

【００１１】好ましくは、分析対象物‐感受性多核芳香
族指示薬は、コロネン、ペリレン、デカシクレン及びベ
ンゾペリレンから選ばれ、ブロモアルケンは、好ましく
は、３‐ブロモ‐１‐プロペン、４‐ブロモ‐１‐ブテ
ン、６‐ブロモ‐１‐ヘキセン及び８‐ブロモ‐１‐オ
クテンから選ばれ、８‐ブロモ‐１‐オクテンが特に好
ましい。

【００１２】本発明の独創的な溶媒系におけるテトラヒ
ドロフランとヘキサメチルりん酸アミドの有利な割合は
約８０：２０であるが、他の割合であっても有利な収率
を達成する。本発明の方法の他の工程は、概して、前記
係属中のヨーロッパ特許出願に記載されているのと同様
であり、その開示内容は本願の記載内容に参照事項とし
て含まれるものである。

【００１３】本願出願人による係属中のヨーロッパ特許
出願に説明されているように、該染料は、本発明に従っ
てポリシロキサン中に含まれている場合には、酸素の存
在下で蛍光消失機能の高い感受性を発揮し、光学装置に
使用した場合、酸素ガス濃度の測定を極端に有利にす
る。該染料／マトリックス構造は、それと共有結合した
染料を有する架橋型シリコーンゴムの形をとる。該架橋
型シリコーンは、ビニル末端ポリシロキサン上の置換基
による種々の有利な特性を仮定して作り得る。シリコー
ンの粘度や物理的強度もポリシロキサンの分子量を変化
させることによって調整し得る。その結果、本発明のセ
ンサーの染料は、浸出または凝集をあまり起こさない。
本発明の方法に従って作られたセンサー素子は、先行技
術のセンサーよりもより高い精度を有する。

【００１４】本発明のその他の特徴及び効果は、添付の
実施例によって本発明の原理を説明している反応式を考
え合わせれば、以下の詳細な説明から明らかになろう。
その出力が測定されるサンプル中の酸素濃度に比例して
消失するところの蛍光染料を利用した酸素センサーは、
当該分野で公知である。本発明は、酸素‐感受性指示薬
を付加硬化型シリコーンに結合して、特に指示薬がポリ
マーマトリックスを通って浸出するのに抵抗性を有する
センサー素子を製造する新規でより効率的な方法を具体
化するものである。該酸素‐感受性蛍光指示薬は、典型
的には、多核芳香族化合物である。該マトリックスは、
疎水性であるガス相溶性物質を供給する付加硬化型シリ
コーンであってもよく、指示薬染料が該シリコーンに結
合しているために、該染料がマトリックスの外部に浸出
するのを防止するものである。

【００１５】センサーに使用される多核芳香族染料化合
物は、有機物質中での低溶解性をもたらす高度の対称性
を有する。その結果として、まず最初に該染料を機能化
してその対称性の程度を低くし、それによって、ポリマ
ーマトリックス中でのその溶解性を向上させることが有
利であることが分かった。該機能化工程は、末端多重結
合基を有する連結手が供給される。この連結手は、染料
とポリマー間の立体障害を最小限にするのに寄与する。
更に、該連結手は、芳香族の共役系から該多重結合基を
離れて位置させるのに役立つ。現実には、該連結手の長
さはｎ＝０〜５００であってもよく、有利にはｎ＝１〜
２２の長さであってもよいことが分かった。

【００１６】以下の実施例は、本発明の更なる理解を意
図したものである。これら実施例は説明を目的としたも
のであり、本発明の範囲を限定することを意図したもの
ではないということが理解されるべきである。

【００１７】

【実施例】実施例１これは、本発明の方法の第１のかつ独創的な工程の実施
例である。多核芳香族化合物としてコロネンを使用し
た。乾燥した１Ｌ丸底フラスコ中で、１．０ｇのコロネ
ン（３．３mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ヘ
キサメチルりん酸アミド（ＨＭＰＡ）を８０／２０の比
率で混合した溶液に溶解させた。次いで、該溶液を１５
分間を要して−５０℃に冷却した。この溶液に５．０ml
のＴＭＥＤＡ（３３．１mmol）及び１６．５mlのｎ‐ブ
チルリチウム（ｎ‐ＢｕＬｉ、３３．１mmol）を加え
た。得られた暗青色溶液を−５０℃で３０分間攪拌し
た。１５分間攪拌ののち、１．２０mlの８‐ブロモ‐１
‐オクテン（１０．０mmol）を該混合液に加えた。次い
で、温度を−４５℃〜−５５℃に３時間維持した。次い
で、該反応溶液を一夜放置して室温にまで昇温した。残
存するｎ‐ＢｕＬｉを分解するため、イソプロピルアル
コール（１００ml）を加えた。次いで、ロータリーエバ
ポレーターを使用して該反応混合液からＴＨＦを留去し
た。得られた褐色残渣をトルエンに溶解し、イオン交換
水で７回洗浄（７×２００ml）してＨＭＰＡを除いた。
残った有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥したのち、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られた褐色
液体をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂＝９０／１０を移動相と
してＤＮＡＡシリカゲルカラムで精製した。次いで、生
成物フラクションを集め、ロータリーエバポレーターで
濃縮乾固した。移動相としてヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂＝
９０／１０を使用してシリカゲル分取プレートに展開
し、全ての不純物を除去した。生成物のバンドをプレー
トから剥離し、２００mlのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂をロータリーエバポレーターで留去して、７
００mgの蛍光性緑色生成物を得た。

【００１８】ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃） 3.31 (dd, 2H, Ar-CH₂) 、4.92 (dd, 2H, =CH₂) 、5.76
(m, 1H, -CH=)、7.81〜8.91 (m, 11H, 芳香族水素)

【００１９】本発明の方法の第１のかつ独創的な工程の
この態様において、ＴＨＦとＨＭＰＡの補助溶媒を使用
することから派生する重要な利点は、ＴＨＦだけを使用
する方法よりも該工程の収率が向上することである。こ
の方法ではＴＨＦだけを使用する同様な方法よりも３５
倍も収率が向上することが分かり（例えば、２％に対し
て７０％）、それによって、この工程に劇的にかつ意外
に向上した経済性と効率性がもたらされたのである。こ
の事実は、本法の他の利点と組み合わせた場合、蛍光血
管内センサーの製造にこの発明を使用することによって
大きな効果が得られることに帰着する。

【００２０】以下の反応式１は、本実施例の反応を説明
するものである。

【００２１】

【化１】

【００２２】本出願人による係属中のヨーロッパ特許出
願で説明しているように、本発明の方法の第２工程、即
ち、機能化された多核芳香族化合物のポリメチルヒドロ
シロキサンでのヒドロシリル化は、いくつかの公知の方
法によって行うことができる。以下の式は典型的なポリ
メチルヒドロシロキサンを開示するものである。

【００２３】

【化２】

【００２４】（式中、ＲはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｆ₃、ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びフェニル基を表
す。）ポリメチルヒドロシロキサンは、異なるＳｉ−Ｈ
置換度及び異なるＲ官能価のものが使用できる。Ｓｉ−
Ｈ置換の数は該ポリマーに結合することができる染料分
子の数を決定するだろう。ポリメチルヒドロシロキサン
に結合しているＲのタイプはポリマーの屈折率とシリコ
ン反応混合液中での染料分子の溶解性を決定するであろ
う。ポリマー中での染料の溶解性が高ければ高いほど、
おそらくより多くの染料が結合するであろう。

【００２５】実施例２本発明のヒドロシリル化の第１に好ましい態様において
は、１５mgの８‐オクテニルコロネン（０．０４mmo
l）、１ｇのポリメチルヒドロシロキサン（５０〜５５
％ＳｉＨ、８mmol）及び１０％白金酸１滴からなる反応
混合物を、該ポリマー中に該固体染料化合物をゆっくり
溶解させながら、不活性雰囲気下で１２０℃に１６時間
加熱した（下記反応式２参照）。該反応時間の経過後、
該染料‐シリコーン液体結合体をセライトを通して濾過
し不純物を除いた。

【００２６】

【化３】

【００２７】この機構では、ポリメチルヒドロシロキサ
ン上のＳｉ−Ｈ置換度の変化によって染料濃度を変動で
きる。該ポリマーの屈折率及び物理的強度は、Ｒを変動
させることによって変化させ得る。この染料／ポリマー
結合体は、冷暗所で保存すれば極度に安定である。

【００２８】実施例３ヒドロシリル化工程の第２に好ましい態様においては、
５〜１００mgの８‐オクテニルコロネン、１．０ｇのポ
リメチルヒドロシロキサン（５０〜５５％Ｓｉ−Ｈ）、
２００mgのシクロヘキサン（ポリメチルヒドロシロキサ
ンの２０％）及び１〜２０滴の２０％白金／ビニルシロ
キサン触媒錯体シクロヘキサン溶液からなる反応混合物
を、不活性雰囲気下で８０〜１３０℃に２〜１５時間加
熱した。該反応時間の経過後、Ｎ₂でパージしてシクロ
ヘキサンを除去し、得られた混合液をセライト／グラス
ウールプラグを通して濾過して不純物を除いた。

【００２９】本出願人による係属中のヨーロッパ特許出
願でも説明しているように、この方法の最終工程、即
ち、ヒドロシリル化された多核芳香族化合物でのポリシ
ロキサンの架橋反応も、当該技術分野で公知の技術を使
用して行うことができる。例えば、染料／ポリヒドロシ
ロキサン結合体及びビニル末端ポリシロキサンの混合物
を白金触媒の存在下で加熱すると、染料が共有結合した
架橋型シリコーンゴムが得られる。該架橋型シリコーン
は、ビニル末端ポリシロキサン上の置換基を変えること
によって、異なる特性のもの得られる。シリコーンの粘
度及び物理的強度も、ポリシロキサンの分子量を変える
ことによって変動させ得る。

【００３０】実施例４本発明方法の最終工程の第１に好ましい態様において
は、１０mgの染料／ポリヒドロシロキサン結合体及び５
０mgのビニル末端ポリメチルフェニルシロキサンを５pp
m の白金触媒と共にアルミニウム皿中で混合した。該シ
リコン混合物を真空下で脱泡し、光ファイバーに取り付
けた。次いで、ファイバーチップをオーブン中で１００
℃で１時間加熱することによって該混合物を硬化させ
た。

【００３１】実施例５本発明方法の最終工程の第２に好ましい態様において
は、１０mgの染料／ポリヒドロシロキサン結合体を９０
mgのヘキサンと混合した。この混合液に８０mgのビニル
末端ポリメチルフェニルシロキサンを加えた。次いで、
該混合液を混合し、迅速に光ファイバーに取り付けた。
ファイバーチップをオーブン中で１００℃で１時間加熱
することによって該混合物を硬化させた。

【００３２】本発明の方法に従って形成されたセンサー
の実用性を評価するために、その遠位末端に一定量の硬
化したマトリックスを含む光ファイバーを、該センサー
を活性化しその出力を読み取る手段を備えた装置に連結
した。該ファイバーチップをシラン溶液中に置き、７％
酸素ガスを導入した。該センサーに３８０nmの光を照射
すると、４４０nmでの発光は２．８５７Ｖの常規電圧を
発生した。酸素濃度を２０％に増加すると、得られた電
圧は１．９３４Ｖであった。酸素レベルを７％に戻す
と、２．８５２Ｖの電圧が表示されたことから、その応
答が可逆的であること及び履歴現象がないことが明らか
となった。また、検出チップを塩化メチレン、メチルア
ルコール、イソプロピルアルコール、シリコーン液及び
牛の血液の如き媒体に漬けることも行ったが、目立った
シグナルの低下は見られなかった。

【００３３】上記の実施例から、本発明が、多核芳香族
染料を付加硬化型シリコーンに共有結合させる非常に効
率的な化学的方法を提供することは明白である。本発明
による方法について数種の特別な態様を説明してきた
が、本発明の範囲を逸脱することなく多様な変更、修飾
が可能であることは、当該技術分野の熟練者にとって明
らかとなるであろう。従って、添付の特許請求の範囲の
記載による以外は、本発明を限定することを意図するも
のではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジョージディヴァースザサードアメリカ合衆国カリフォルニア州 92128 サンディエゴエスカーラドライヴ 12992 (72)発明者カーメンソイコウスキーアメリカ合衆国カリフォルニア州 92126 サンディエゴナイトドライヴ 10058

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】分析対象物‐感受性多核芳香族指示薬を
付加硬化型シリコーンに結合させてセンサー素子を製造
する方法であって、テトラヒドロフランを含む溶媒系で
該指示薬にブチルリチウム及びテトラメチレンジアミン
を加えて該指示薬のカルバニオンを含有する混合液を生
ぜしめる工程、該カルバニオン混合液にブロモアルケン
を加えて機能化された指示薬を形成する工程、該機能化
された指示薬をポリメチルヒドロシロキサンと反応させ
て指示薬結合シリコーン液を形成する工程、及び、この
指示薬結合シリコーン液をビニル末端ポリシロキサンで
架橋する工程を含み、前記溶媒系がヘキサメチルりん酸
アミドとテトラヒドロフランの混合液を含むことを特徴
とする方法。
【請求項２】前記分析対象物‐感受性多核芳香族指示
薬が、コロネン、ペリレン、デカシクレン及びベンゾペ
リレンから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】前記ブロモアルケンが、３‐ブロモ‐１
‐プロペン、４‐ブロモ‐１‐ブテン、６‐ブロモ‐１
‐ヘキセン及び８‐ブロモ‐１‐オクテンから選ばれる
請求項１記載の方法。
【請求項４】前記分析対象物‐感受性多核芳香族指示
薬が、コロネン、ペリレン、デカシクレン及びベンゾペ
リレンから選ばれ、かつ、前記ブロモアルケンが、３‐
ブロモ‐１‐プロペン、４‐ブロモ‐１‐ブテン、６‐
ブロモ‐１‐ヘキセン及び８‐ブロモ‐１‐オクテンか
ら選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項５】前記溶媒系が、約８０：２０の比率のテ
トラヒドロフランとヘキサメチルりん酸アミドの溶液で
ある請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】前記ブロモアルケンが、８‐ブロモ‐１
‐オクテンである請求項１〜５のいずれか１項に記載の
方法。
【請求項７】ファイバー‐オプチック酸素検出装置の
製造において使用する請求項１〜６のいずれか１項に記
載の方法。