KR101722494B1 - 싸이오펜 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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홍경임
최우혁
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Abstract

본 발명은 싸이오펜 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 싸이오펜 유도체를 이용하여 형광 소광을 측정함으로써 별도의 표지 없이 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )을 검출할 수 있으며, 적용 가능한 pH 범위가 다양하다. 구체적으로 pH 3 내지 7 또는 pH 7.4 내지 12에 대하여 선택적 형광성을 갖는다.

Description

싸이오펜 유도체 및 이의 제조방법{Thiophene derivatives and method of preparing the same}
본 발명은 별도의 표지 없이 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )을 검출할 수 있으며, 적용 가능한 pH 범위가 다양한 싸이오펜 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 형광탐침 및 pH센서에 관한 것이다.
산화 반응은 유기 합성에서 일어나는 가장 유용하고 중요한 반응 중에 하나이다. 산화 반응을 통해 낮은 산화 상태를 가진 작용기를 원하는 기능을 가진 형태로 바꾸어 줄 수 있고 작용기의 활성화를 통해 다양한 반응에 적용할 수 있다.
다양한 산화제 중에서 퍼아이오데이트 음이온(periodate, IO4 - )은 반응의 용이함과 적용성 덕분에 가장 널리 쓰이는 산화제이다. 예를 들어, 중성 용매에서 퍼아이오데이트 음이온은 2개의 탄소 원자가 수산화기를 가지고 있을 때 탄소-탄소 결합을 끊고 알데하이드(aldehyde) 또는 케톤기(ketone group)를 형성할 수 있다. 뿐만 아니라 퍼아이오데이트 음이온은 셀룰로오스를 산화시키고 생분해성의 화합물(compound)을 형성함으로써 조직 공학이나 약물 전달에도 사용될 수 있다. 이런 특성들은 다양한 유기 합성이나 분자 생화학에 사용될 뿐만 아니라 미시분석(micro-analysis)의 계측적(instrumental) 방법에도 기여할 수 있다.
또한, 퍼아이오데이트 음이온은 갑상선 자극 호르몬(TSH), 간질세포 자극 호르몬(ICSH), 여포 자극 호르몬(FSH), 인간융모성고나도트로핀(HCG) 및 임신말 혈청성 자극 호르몬(PMSG)의 활성을 저해할 수 있다고 알려져 있다. 뿐만 아니라, 퍼아이오데이트 음이온은 성장 호르몬의 퍼아이오데이트 음이온에서 TSH, ICSH의 활성을 저해할 수 있다. 인간의 몸에서 과한 농도의 퍼아이오데이트 음이온은 갑상선종과 갑상선 기능 저하증을 유발할 수 있고, 퍼아이오데이트 음이온에서 요오드화물(iodide)로의 전환 때문에 환경적으로나 식품 화학에서 매우 중요한 음이온(anion)으로 여겨진다.
한편, 인체의 pH는 건강 상태에 따라 그 차이가 있으며, 따라서 건강 상태의 한 가지 지표로서 인체의 pH를 측정하는 pH 센서 개발에 대한 관심 역시 증가하고 있다.
종래에 pH 용액의 수소 이온 농도를 측정하기 위해 여러 가지 방식의 센서가 개발되어 활용되고 있다. 예컨대, ISFET(Ion-Sensitive Field-Effect Transistor) 방식의 pH 센서는 센서 표면에 수소 이온과 결합할 수 있는 바이오 물질이나, 효소를 부착하여, 이러한 바이오 물질 표면 처리로 인하여 수소 결합이 야기되어 수소 이온의 농도를 전기적인 신호로 검출한다. 그러나, 이 방식의 센서에 따르면, pH 용액의 농도를 측정할 때마다 센싱 부위의 표면 처리를 수행해야 하는 불편함이 수반된다.
또한, EMF(ElectroMotive Force) 방식의 pH 센서에 따르면, 기준이 되는 용액에 대한 상대적인 값을 측정하기 때문에 사용 시마다 기준되는 용액에 대한 보정작업이 필요하며, 그 센서의 크기가 크기 때문에, pH 측정에 많은 용액이 필요하다는 문제점이 있다.
따라서, 생체 내에서 퍼아이오데이트 음이온의 선택적 검출 및 정확한 pH 측정은 매우 중요하며, 이에 따라 퍼아이오데이트 음이온을 선택적으로 검출할 수 있으며, 생체 내 pH 변화를 측정할 수 있는 기술 개발에 대한 요구가 커지고 있다.
대한민국 등록특허 제1484741호 대한민국 공개특허 제2015-0141254호 일본공개특허 제2003-73382호
본 발명의 목적은 IO4 - 이온에 대해서 선택적 형광 소광성을 가지거나 pH 7.4 내지 12에 대하여 선택적 형광 발광성을 가지는 싸이오펜 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 싸이오펜 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 싸이오펜 유도체를 포함하여 IO4 -에 대하여 선택적 형광 소광성을 갖는 형광탐침을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 싸이오펜 유도체를 포함하여 pH 7.4 내지 12 또는 pH 3 내지 7에 대하여 선택적 형광 발광성을 갖는 pH센서를 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 싸이오펜(thiopene) 유도체는 하기 [화학식 1]로 표시된다;
[화학식 1]
Figure 112016039858510-pat00001
상기 화학식 1에서, 상기 X1 내지 X4는 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며,
상기 R1 및 R2는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기, -SO3 및
Figure 112016039858510-pat00002
로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하고,
상기 R3는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기이며,
상기 n은 0 내지 10의 정수이며, 상기 m은 1 내지 10의 정수임.
바람직하게, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체에서, 상기 X1 내지 X3은 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하며, 상기 X4는 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 상기 X1 내지 X3과 상이하고, 상기 R1 및 R2는 각각 수소, -SO3 및
Figure 112016039858510-pat00003
로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체는 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )에 대하여 선택적 형광 소광성을 가질 수 있으며, pH 7.4 내지 12에 대하여 선택적 형광 발광성을 가질 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명은 싸이오펜 유도체의 제조방법, 예컨대 하기 [반응식 1] 내지 [반응식 5]를 통하여 [화학식 2], [화학식 3], [화학식 4] 및 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016039858510-pat00004
[화학식 2a] [화학식 2b] [화학식 2] .
[반응식 2]
Figure 112016039858510-pat00005
[화학식 2] [화학식 3a] [화학식 3] .
[반응식 3]
Figure 112016039858510-pat00006
[화학식 3a] [화학식 4d] [화학식 4] .
[반응식 4]
Figure 112016039858510-pat00007
[화학식 4a] [화학식 4b] [화학식 4c] [화학식 4d] .
[반응식 5]
Figure 112016039858510-pat00008
[화학식 5a] [화학식 5b] [화학식 3] [화학식 5] .
또한, 본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 형광탐침은 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체를 포함하여 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)에 대하여 선택적 형광 소광성을 가질 수 있다.
상기 형광탐침은 생체 세포 또는 생체 조직에서 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)에 대하여 선택적 형광 소광성을 가질 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체의 농도는 5 내지 500 μM일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH센서는 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체를 포함하여 pH 7.4 내지 12에 대하여 선택적 형광 발광성을 가질 수 있다. 이때, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체의 n값은 1 내지 10의 정수이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH센서는 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체를 포함하여 pH 3 내지 7에 대하여 선택적 형광 발광성을 가질 수 있다. 이때, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체의 n값은 0이다.
상기 pH센서에 함유된 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체의 농도는 5 내지 500 μM일 수 있다.
본 발명에 따른 싸이오펜 유도체는 수용액 상에서 매우 높은 감도로 IO4 - 이온을 선택적으로 검출할 수 있고, 수용액 조건에서 IO4 - 이온을 검출할 수 있으므로 생물학적인 측면에서 다양하게 활용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 싸이오펜 유도체는 생체 내 pH를 민감하게 측정할 수 있고, 수용액 조건에서 pH 측정이 가능하므로 생물학적인 측면에서 다양하게 활용할 수 있다.
도 1은 [화학식 2b-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 2는 [화학식 2c-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 2-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 4는 [화학식 3a-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 5는 [화학식 3a-2]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 7은 [화학식 4c-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 9는 [화학식 5c-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 5-1]의 화합물을 1H NMR로 측정한 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)을 첨가 시 시간에 따른 형광 강도를 측정한 그래프이다.
도 12a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 음이온을 첨가한 후 측정한 UV-vis 흡수 실험 그래프이다.
도 12b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 음이온을 첨가한 후 측정한 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 12c는 도 12b에서 측정된 형광 세기(I)의 변화(I0/I)를 나타낸 막대 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 음이온을 첨가한 후 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
도 14a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 농도의 IO4 -를 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이다.
도 14b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 농도의 IO4 -를 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 15a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 2-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이다.
도 15b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 2-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 16a는 [화학식 2c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이다.
도 16b는 [화학식 2c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 17a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이다.
도 17b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 17c는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
도 18a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 pH 7-8 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 18b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물에 대한 pH에 따른 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 19a는 상기 [화학식 3a-2]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이다.
도 19b는 상기 [화학식 3a-2]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 19c는 상기 [화학식 3a-2]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
도 20a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 5-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이다.
도 20b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 5-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 20c는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 5-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
도 21a는 상기 [화학식 5c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이다.
도 21b는 상기 [화학식 5c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 21c는 상기 [화학식 5c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
본 발명은 별도의 표지 없이 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )을 검출할 수 있으며, 적용 가능한 pH 범위가 다양한 싸이오펜 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 형광탐침 및 pH센서에 관한 것이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 싸이오펜(thiopene) 유도체는 하기 [화학식 1]로 표시되는 신규한 유도체로서, 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )에 대하여 선택적 형광 소광성을 가질뿐만 아니라, 다양한 pH 범위에서 형광성을 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112016039858510-pat00009
상기 화학식 1에서, 상기 X1 내지 X4는 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며; 상기 R1 및 R2는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기, -SO3 및
Figure 112016039858510-pat00010
로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하고; 상기 R3는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기이며; 상기 n은 0 내지 10의 정수이고, 상기 m은 1 내지 10의 정수이다.
바람직하게, 상기 화학식 1에서, 상기 X1 내지 X3은 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하며, 상기 X4는 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 상기 X1 내지 X3과 상이하고; 상기 R1 및 R2는 각각 수소, -SO3 및
Figure 112016039858510-pat00011
로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며; 상기 n은 0 내지 10의 정수이다.
더욱 바람직하게, R1은 -SO3 또는
Figure 112016039858510-pat00012
이며, R2는 수소이다.
또한, 상술한 바와 같은 구조를 갖는 상기 [화학식 1]에 따른 싸이오펜(thiopene) 유도체에 대한 구체적인 예에 의해서 본 발명이 제한되는 것은 아니지만, 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
Figure 112016039858510-pat00013
Figure 112016039858510-pat00014
[화학식 2] [화학식 3]
Figure 112016039858510-pat00015
[화학식 4]
Figure 112016039858510-pat00016
[화학식 5]
또한, 상기 [화학식 1]에 따른 싸이오펜(thiopene) 유도체의 더욱 구체적인 예로 [화학식 2-1] 내지 [화학식 5-1]로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112016039858510-pat00017
Figure 112016039858510-pat00018
[화학식 2-1] [화학식 3-1]
Figure 112016039858510-pat00019
[화학식 4-1]
Figure 112016039858510-pat00020
[화학식 5-1]
또한, 본 발명의 싸이오펜 유도체는 하기 [반응식 1] 내지 [반응식 5]의 합성과정을 통해 제조된다.
일예로, 상기 [화학식 1]에 따른 싸이오펜(thiopene) 유도체 구조의 일예에 해당하는 [화학식 2]를 제조하는 방법을 하기 [반응식 1]에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure 112016039858510-pat00021
[화학식 2a] [화학식 2b] [화학식 2]
먼저, -70 내지 -80 ℃ 하에서 상기 [화학식 2a]로 표시되는 화합물에 n-부틸리튬(n-BuLi) 및 디메틸포름아미드(DMF)를 순차적으로 첨가하여 [화학식 2a]로 표시되는 화합물의 2번 위치에 알데하이드기를 치환시켜 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 제조한 후; 상기 [화학식 2b]로 표시되는 화합물과
Figure 112016039858510-pat00022
, 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB, cetyltrimethylammonium bromide) 및 물을 혼합하여 환류반응시킴으로써 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 제조한다.
또한, 다른 예로 상기 [화학식 1]에 따른 싸이오펜(thiopene) 유도체 구조의 다른 예에 해당하는 [화학식 3]을 제조하는 방법을 하기 [반응식 2]에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112016039858510-pat00023
[화학식 2] [화학식 3a] [화학식 3]
먼저, 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 N-브로모숙신이미드(NBS, N-bromosccinimide)를 -1 내지 -2 ℃ 하에서 반응시킴으로써 상기 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 제조된 [화학식 3a]로 표시되는 화합물과
Figure 112016039858510-pat00024
을 팔라듐 촉매 및 비극성 용매하에서 반응시켜 스틸 커플링(stille coupling) 반응을 통해 서로 연결시킴으로써 상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 제조한다.
또한, 상기 [화학식 1]에 따른 싸이오펜(thiopene) 유도체 구조의 또 다른 예에 해당하는 [화학식 4]를 제조하는 방법을 하기 [반응식 3] 및 [반응식 4]에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure 112016039858510-pat00025
[화학식 3a] [화학식 4d] [화학식 4]
먼저, 상기 [화학식 3a]로 표시되는 화합물과 상기 [화학식 4d]로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 및 비극성 용매하에서 반응시켜 서로 연결시킴으로써 상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물이 제조한다.
이때, 상기 [화학식 4d]로 표시되는 화합물은 하기 [반응식 4]를 통해 제조된다.
[반응식 4]
Figure 112016039858510-pat00026
[화학식 4a] [화학식 4b] [화학식 4c] [화학식 4d]
상기 [화학식 4a]로 표시되는 화합물과 상기 [화학식 4b]로 표시되는 화합물을 요오드화구리(CuI), 8-퀴놀리놀(8-Quinolinol) 및 포타슘포스페이트(K3PO4) 하에서 환류반응시킴으로써 [화학식 4c]로 표시되는 화합물을 제조한 후; -70 내지 -80 ℃ 하에서 상기 제조된 [화학식 4c]로 표시되는 화합물에 n-부틸리튬(n-BuLi) 및 테트라하이드로퓨란(THF)을 첨가한 다음 n-트리부틸틴클로라이드(n-Bu3SnCl)로 반응시켜 [화학식 4c]로 표시되는 화합물의 2번 위치에 틴으로 치환시킴으로써 [화학식 4d]로 표시되는 화합물을 제조한다.
또한, 상기 [화학식 1]에 따른 싸이오펜(thiopene) 유도체 구조의 또 다른 예에 해당하는 [화학식 5]를 제조하는 방법을 하기 [반응식 5]에 나타내었다.
[반응식 5]
Figure 112016039858510-pat00027
[화학식 5a] [화학식 5b] [화학식 3] [화학식 5]
먼저, 상기 [화학식 5a]로 표시되는 화합물과 N-브로모숙신이미드(NBS)를 -1 내지 2 ℃ 하에서 반응시켜 [화학식 5a]로 표시되는 화합물의 2번 위치에 브롬을 치환시킨 후, n-부틸리튬(n-BuLi) 및 테트라하이드로퓨란(THF)을 첨가한 다음 n-트리부틸틴클로라이드(n-Bu3SnCl)로 반응시켜 상기 [화학식 5b]로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 제조된 [화학식 5b]로 표시되는 화합물과 상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 및 비극성 용매하에서 반응시켜 연결시킴으로써 상기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 [화학식 2], [화학식 3], [화학식 4] 및 [화학식 5]를 제조 시 R2는 수소인 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식에서 사용된 상기 팔라듐 촉매로는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 및 PdCl2로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으며, 바람직하게 Pd(PPh3)4를 이용하면 [화학식 2], [화학식 3], [화학식 4] 및 [화학식 5]를 성공적으로 합성할 수 있다. 또한, 비극성 용매로는 톨루엔, 에틸에테르, 벤젠 및 자일렌으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으며, 바람직하게 톨루엔을 이용하면 [화학식 2], [화학식 3], [화학식 4] 및 [화학식 5]를 성공적으로 합성할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체를 포함하여 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)에 대하여 선택적 형광 소광성을 갖는 형광탐침을 제공한다.
구체적으로, 상기 형광탐침은 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체를 5 내지 500 μM, 바람직하게는 10 내지 100 μM의 농도로 사용하여 생체 세포 또는 생체 조직에서 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)에 대하여 선택적 형광 소광성을 갖는다. 싸이오펜 유도체의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)에 대한 민감성이 저하되어 소광이 나타나지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체를 포함하여 목적하는 pH에서 발광성을 갖는다.
구체적으로, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체에서 n이 1 내지 10인 정수인 경우에는 pH 7.4 내지 12에 대하여 선택적 형광성을 갖는 센서로 이용할 수 있으며;
상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체에서 n이 0인 경우에는 pH 3 내지 7에 대하여 선택적 형광성을 갖는 센서로 이용할 수 있다.
이때, 높은 pH 민감성을 위하여 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체는 5 내지 500 μM, 바람직하게는 10 내지 100 μM의 농도로 사용된다. 싸이오펜 유도체의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 pH 민감성이 저하되어 발광이 발생되지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체를 이용하여 퍼아이오데이트 음이온을 선택적으로 검출할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명의 퍼아이오데이트 음이온의 선택적 검출방법은 (A) 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체를 수용액에 용해시킨 후 상기 얻어진 용액에 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )이 포함된 시료를 가하는 단계; (B) 상기 (A) 단계에서 얻어진 용액 속에 상기 싸이오펜 유도체를 여기시키기 위하여 빛을 가하는 단계; 및 (C) 상기 (B) 단계에서 얻어진 용액에서 방출되는 형광을 측정하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 검출방법은 수용액 조건에서 퍼아이오데이트 음이온을 검출하며, 상기 수용액은 메탄올, 에탄올, 아세톤, 다이메틸설폭사이드 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매와 물로 이루어진 것일 수 있다. 바람직하게 상기 용매는 상기 수용액 총 부피 기준 0.1 내지 5 부피%이다.
또한, 상기 (A)단계에서 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )이 포함된 시료 대신 pH 시료를 사용하면 시료의 pH를 확인할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
<실시예>
합성예 1. [화학식 2-1]로 표시되는 고분자의 합성
(1) [화학식 2b-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 6]
Figure 112016039858510-pat00028
[화학식 2a-1] [화학식 2b-1]
상기 [반응식 6]에 따라 합성하였고, 200 mL 둥근 바닥플라스를 진공 상태로 만든 후에 [화학식 2a-1]의 화합물 5 g과 THF 60 mL를 투입하고, 드라이아이스를 사용하여 -78 ℃ 하에서 교반하면서 n-BuLi 30 mL를 20분 동안 천천히 적가하였다. 1시간 후 DMF 5 mL를 첨가하여 다시 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후 상기 반응 용액을 디클로로메테인을 이용하여 추출한 다음 마그네슘설페이트를 이용하여 남아 있는 소량의 물을 제거해주었다. 상기 추출물을 진공에서 농축한 후 상기 농축된 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥세인=1:6)으로 정제하여 [화학식 2b-1]의 화합물(3.71 g, 수율 59.6%)을 얻었다.
상기 [화학식 2b-1]의 화합물은 도 1에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
(2) [화학식 2c-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 7]
Figure 112016039858510-pat00029
[화학식 2b-1] [화학식 2c-1]
상기 [반응식 7]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 2b-1]의 화합물 4 g, 2-아미노벤젠싸이올(2-aminobenzenethiol) 3.5 g 및 CTAB 500 mg을 200 mL 둥근바닥플라스크에 투입한 후 물 130 mL을 첨가하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 반응 용액을 감압증류기를 이용하여 용매를 제거한 다음 디클로로메테인을 이용하여 추출한 후 마그네슘설페이트를 이용하여 남아 있는 물을 제거해주었다. 상기 추출물을 진공에서 농축한 후 상기 농축된 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥세인=1:6)으로 정제하여 [화학식 2c-1]의 화합물(4.2 g, 수율 60.4%)을 얻었다.
상기 [화학식 2c-1]의 화합물은 도 2에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
(3) [화학식 2-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 8]
Figure 112016039858510-pat00030
[화학식 2c-1] [화학식 2-1]
상기 [반응식 8]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 2c-1]의 화합물 0.7 g을 2-neck 둥근바닥플라스크에 넣고 진공 상태로 만든 후 질소가스를 채워주었다. 다이클로로메테인 10 mL를 넣고 플라스크 안의 반응물을 완전히 녹인 후, 드라이아이스와 아세톤을 이용하여 -78 ℃ 환경을 만들어주었다. 30분 후에 보론트리브로마이드(Boron tribromide) 0.4 mL를 천천히 첨가하고 20시간 동안 반응을 수행한 다음 반응이 완료되면 혼합 용액에 물을 첨가시켜 반응을 종결시키고 물 및 디클로로메테인을 이용하여 추출하였다. 감압증류기를 이용하여 용매를 제거한 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메테인)으로 정제하여 [화학식 2-1]의 화합물(0.42 g, 수율 65%)을 얻었다.
상기 [화학식 2-1]의 화합물은 도 3에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
합성예 2. [화학식 3-1]로 표시되는 고분자의 합성
(1) [화학식 3a-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 9]
Figure 112016039858510-pat00031
[화학식 2a-1] [화학식 3a-1]
상기 [반응식 9]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 2a-1]의 화합물 4 g, N-브로모숙신이미드 3.02 g, 디클로로메테인 150 mL를 0 ℃ 하에서 200 mL 둥근바닥플라스크에 투입하여 교반하였다. 30분 후 아세톤 10 mL를 투입하여 반응을 종료시키고 감압증류기를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 반응 용매를 디클로로메테인을 이용하여 추출한 후에 마그네슘설페이트를 이용하여 남아있는 물을 제거해주었다. 상기 추출물을 진공에서 농축한 후 상기 농축된 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메테인:헥세인=1:2)로 정제하여 [화학식 3a-1]의 화합물(2.74 g, 수율 52%)을 얻었다.
상기 [화학식 3a-1]의 화합물은 도 4에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
(2) [화학식 3a-2]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 10]
Figure 112016039858510-pat00032
[화학식 3a-1] [화학식 3a-2]
상기 [반응식 10]에 따라 합성하였고, 2-neck 둥근바닥 플라스크에 2-트리부틸스탄닐싸이오펜(2-tributylstannylthiophene) 0.1 g, 상기 [화학식 3a-1]의 화합물 0.104 g, 촉매 Pd(PPh3)4 9 mg을 넣고 진공상태로 만들어준 후 질소가스를 채워준 다음 톨루엔 9 mL를 첨가하여 20 시간동안 환류시켰다. 반응이 종료된 후 물 및 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 다음 마그네슘설페이트를 이용하여 남아 있는 물을 제거하였다. 감압증류기를 이용하여 용매를 제거한 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메테인:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 [화학식 3a-2]의 화합물(80 mg, 수율 91%)을 얻었다.
상기 [화학식 3a-2]의 화합물은 도 5에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
(3) [화학식 3-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 11]
Figure 112016039858510-pat00033
[화학식 3a-2] [화학식 3-1]
상기 [반응식 11]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 3a-2]의 화합물 80 mg을 2-neck 둥근바닥플라스크에 넣고 진공 상태로 만든 후 질소가스를 채워주었다. 다이클로로메테인 10 mL를 넣고 플라스크 안의 반응물을 완전히 녹인 후, 드라이아이스와 아세톤을 이용하여 -78 ℃ 환경을 만들어주었다. 30분 후에 보론트리브로마이드(Boron tribromide) 0.09 mL를 천천히 첨가하고 20시간 동안 반응을 수행한 다음 반응이 완료되면 혼합 용액에 물을 첨가시켜 반응을 종결시키고 물 및 디클로로메테인을 이용하여 추출하였다. 감압증류기를 이용하여 용매를 제거한 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥세인:디클로로메테인=1:2)로 정제하여 [화학식 3-1]의 화합물(63 mg, 수율 78%)을 얻었다.
상기 [화학식 3-1]의 화합물은 도 6에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
합성예 3. [화학식 4-1]로 표시되는 고분자의 합성
(1) [화학식 3a-3]으로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 12]
Figure 112016039858510-pat00034
[화학식 3a-1] [화학식 3a-3]
상기 [반응식 12]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 3a-1]의 화합물 2 g을 200 mL 둥근바닥플라스크에 투입하여 진공 상태로 만든 후 디클로로메테인 100 mL를 넣어 반응물을 용해시킨 다음 드라이아이스를 이용하여 -78 ℃의 환경을 만들어주었다. 30분 후에 보론트리브로마이드(Boron tribromide) 1.2 mL를 천천히 첨가하고 20시간 동안 반응을 수행한 다음 반응 용액에 물을 첨가시켜 반응을 종결시켰다. 반응이 완료된 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출한 후 상기 추출물을 진공에서 농축한 다음 상기 농축된 농축물을 디클로로메테인을 이용하여 필터하여 [화학식 3a-3]의 화합물(1.48 g, 수율 78%)을 얻었다.
(2) [화학식 4c-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 13]
Figure 112016039858510-pat00035
[화학식 4a-1] [화학식 4b-1] [화학식 4c-1]
상기 [반응식 13]에 따라 합성하였고, 포타슘포스페이트 10.0 g, CuI 230 mg 및 8-퀴놀리놀 350 mg을 500 mL 둥근바닥플라스크에 넣고 진공 상태로 만든 다음 [화학식 4a-1]의 화합물 5g, [화학식 4b-1]의 화합물 4.67 mL 및 톨루엔 200 mL를 투입하여 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 감압증류기를 이용하여 용매를 제거해주고 에틸아세테이트로 추출한 후 마그네슘설페이트를 이용하여 남아 있는 물을 제거해 주었다. 상기 추출물을 진공에서 농축한 후 상기 농축된 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥세인=1:3)로 정제하여 [화학식 4c-1]의 화합물(3.13 g, 수율 45%)을 얻었다.
상기 [화학식 4c-1]의 화합물은 도 7에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
(2) [화학식 4d-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 14]
Figure 112016039858510-pat00036
[화학식 4c-1] [화학식 4d-1]
상기 [반응식 14]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 4c-1]의 화합물 3 g을 200 mL 둥근 바닥플라스크에 투입하여 진공 상태로 만든 후 테트라하이드로퓨란 40 mL를 첨가하여 반응물을 용해시킨 다음 드라이아이스를 이용하여 -78 ℃의 환경을 만들어주었다. 이후 n-BuLi 7.1 mL를 10분 동안 천천히 넣어 1시간 동안 반응을 수행한 후 n-트리부틸틴클로라이드 3.6 mL를 넣어주고 상온에서 5시간 동안 반응을 진행시켰다. 물을 첨가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 추출한 후에 마그네슘설페이트를 이용하여 남아있는 물을 제거해주었다. 추가적인 정제없이 다음 반응을 진행하였으며 최종적으로 [화학식 4d-1]의 화합물(5.99 g, 수율 100%)을 얻었다.
(3) [화학식 4-1]로 표시되는 고분자의 합성
[반응식 15]
Figure 112016039858510-pat00037
[화학식 3a-3] [화학식 4d-1] [화학식 4-1]
상기 [반응식 15]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 4d-1]의 화합물 1.86 g, [화학식 3a-3]의 화합물 1 g 및 Pd(PPh3)4 111 mg을 200 mL 둥근 바닥플라스크에 넣고 진공상태로 만든 후 톨루엔 60 mL를 넣어 플라스크안의 반응물을 용해시킨 다음 15시간 동안 환류시켰다. 감압증류기를 이용하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 마그네슘설페이트를 이용하여 남아 있는 물을 제거하였다. 상기 추출물을 진공에서 농축한 후 상기 농축된 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메테인/에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 [화학식 4-1]의 화합물(570 mg, 수율 34%)을 얻었다.
상기 [화학식 4-1]의 화합물은 도 8에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
합성예 4. [화학식 5-1]로 표시되는 고분자의 합성
(1) [화학식 5b-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 16]
Figure 112016039858510-pat00038
[화학식 5a-1] [화학식 5a-2] [화학식 5b-1]
상기 [반응식 16]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 5a-1]의 화합물 1g 을 2-neck 둥근바닥플라스크에 넣은 후 진공상태로 만들어 질소가스를 채워주었다. 디클로로메테인 10 mL를 넣은 후 얼음물을 이용하여 0 ℃ 환경을 만들어주고 N-브로모숙신이미드 1.12 g을 첨가하여 교반하였다. 30분 후에 아세톤 10 mL를 투입하여 반응을 종료시키고 감압증류기를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 반응 용매를 물 및 디클로로메테인을 이용하여 추출한 후에 마그네슘설페이트를 이용하여 남아있는 물을 제거해주었다. 상기 추출물을 감압증류기를 이용하여 농축한 후 컬럼없이 문헌의 NMR 과 비교하여 상기 [화학식 5a-2]의 화합물이 얻어졌음을 확인하였다. 상기 제조된 [화학식 5a-2]의 화합물 0.18 g을 2-neck 둥근 바닥플라스크에 넣고 진공 상태로 만든 후 테트라하이드로퓨란 6 mL를 첨가하여 플라스크안의 반응물을 녹인 다음 드라이아이스를 이용하여 -78 ℃ 환경을 만들었다. 그 후 n-BuLi 0.6 mL를 30분 동안 천천히 첨가하고 1시간 동안 반응을 수행하여 1시간 후에 n-트리부틸틴클로라이드 0.26 mL를 넣어주고 상온에서 1시간동안 더 반응을 진행하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시키고 물 및 에틸아세테이트로 추출한 후에 마그네슘설페이트를 이용하여 남아있는 물을 제거해주었다. 감압증류기를 이용하여 용매를 완전히 제거하여 농축된 농축물을 다시 에틸아세테이트에 녹인 후, 물에 녹인 KF 용액과 반응시킨 다음 물 및 에틸아세테이트를 이용하여 추출 후, 마그네슘설페이트를 이용하여 남아있는 물을 제거하여 상기 [화학식 5b-1]의 화합물을 수득하였다. 상기 수득된 [화학식 5b-1]의 화합물은 추가적인 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
(2) [화학식 5c-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 17]
Figure 112016039858510-pat00039
[화학식 5b-1] [화학식 3a-2] [화학식 5c-1]
상기 [반응식 17]에 따라 합성하였고, 2-neck 둥근바닥 플라스크에 상기 [화학식 5b-1]의 화합물 0.142 g과 상기 [화학식 3a-2]의 화합물 0.102 g, 촉매 Pd(PPh3)4 10 mg 첨가하여 진공상태로 만들어준 후 질소가스를 채워주었다. 그 후, 톨루엔 10 mL를 첨가한 후 20시간 동안 환류시켜 반응이 종료되면 물 및 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 다음 마그네슘설페이트를 이용하여 남아 있는 물을 제거하였다. 상기 추출된 용액을 감압증류기를 이용하여 농축한 후 상기 농축된 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥세인:디클로로메테인=2:1)로 정제하여 [화학식 5c-1]의 화합물(62 mg, 수율 48%)을 얻었다.
상기 [화학식 5c-1]의 화합물은 도 9에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
(3) [화학식 5-1]로 표시되는 화합물의 합성
[반응식 18]
Figure 112016039858510-pat00040
[화학식 5c-1] [화학식 5-1]
상기 [반응식 18]에 따라 합성하였고, 상기 [화학식 5c-1]의 화합물 60 mg을 2-neck 둥근바닥플라스크에 넣고 진공 상태로 만든 후 질소가스를 채워주었다. 디클로로메테인 5 mL를 첨가하여 플라스크 안의 반응물을 완전히 녹인 후, 드라이아이스와 아세톤을 이용하여 -78 ℃의 환경을 만들어주었다. 30분 후에 보론트리브로마이드(Boron tribromide) 0.04 mL를 첨가하고 20시간 동안 반응을 수행한 다음 반응이 종료되면 반응 용액에 물을 첨가시켜 반응을 종결시킨 후 물 및 디클로로메테인을 이용하여 추출하였다. 감압증류기를 이용하여 용매를 제거한 농축물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥세인:디클로로메테인=1:1)으로 정제하여 [화학식 5-1]의 화합물(42 mg, 수율 72%)을 얻었다.
상기 [화학식 5-1]의 화합물은 도 10에 도시된 바와 같이, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)로 확인하였다.
< 시험예 >
[ 형광탐침 ]
시험예 1: 시간에 따른 형광 강도의 변화 측정
도 11은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)을 첨가 시 시간에 따른 형광 강도를 측정한 그래프이다. 10 μM 농도의 [화학식 4-1]의 화합물이 존재하는 물에 5 당량의 퍼아이오데이트 음이온을 첨가하여 실험에 이용하였다.
도 11에 도시된 바와 같이, [화학식 4-1]의 화합물에 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)을 첨가 후 60분이 지나면 95% 이상의 형광이 퀀칭(소광)되는 것을 확인하였다.
그러므로, 하기 음이온 스크리닝 실험은 음이온을 첨가하고 60분 후 실시하였다.
시험예 2: 음이온 스크리닝 (anion screening)
본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 대해서 다양한 음이온 첨가에 따른 현상 변화 관찰을 위하여 음이온 스크리닝을 수행하였다.
상기 IO4 - 음이온의 대조군으로 사용된 음이온은 F-, Cl-, Br-, I-, CN-, CH3COO-, N3 -, NO3 -, BrO3 -, ClO4 -, ClO3 -, IO3 -, HCO3 -, H2PO4 - 및 HPO4 -이며, 나트륨염(sodium salt) 또는 칼륨염(potassium salt) 형태로 첨가된다.
도 12a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 음이온을 첨가한 후 측정한 UV-vis 흡수 실험 그래프이고, 도 12b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 음이온을 첨가한 후 측정한 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이며, 도 12c는 도 12b에서 측정된 형광 세기(I)의 변화(I0/I)를 나타낸 막대 그래프이다. 10 μM 농도의 [화학식 4-1] 화합물이 존재하는 1% THF/H2O(1%의 THF 수용액)에 다양한 음이온들을 5 당량씩 첨가하여 시료들을 제조하였다.
도 12a에 도시된 바와 같이, 파장 420 nm에서 IO4 -를 첨가한 시료의 흡광(Abs.)이 다른 시료들에 비해 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 도 12b에 도시된 바와 같이, IO4 -를 제외한 다른 음이온들을 첨가한 시료들은 형광 강도(I)의 변화가 크지 않은 반면, IO4 -를 첨가한 시료의 형광은 완전히 퀀칭(quenching)되는 것으로 나타나므로 [화학식 4-1]의 화합물이 IO4 -에 대하여 선택성을 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 도 12c에 도시된 바와 같이, IO4 -를 첨가한 시료와 IO4 - 이외의 음이온들을 첨가한 시료들 간의 형광 세기의 변화(I0/I) 차이가 30배 이상 나는 것을 알 수 있다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 음이온을 첨가한 후 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다. 10 μM 농도의 [화학식 4-1] 화합물이 존재하는 1% THF/H2O(1%의 THF 수용액)에 다양한 음이온들을 5 당량씩 첨가한 시료들을 제조한 후, 상기 시료들에 대해서 UV 램프를 조사하였을 때 나타나는 형광을 관찰하였다.
도 13에 도시된 바와 같이, IO4 - 이외의 음이온들을 첨가한 시료들은 녹색 계열의 형광을 나타내지만, IO4 -를 첨가한 시료에서는 형광이 사라지는 것으로 나타내는 바, 상기 [화학식 4-1]의 화합물은 IO4 - 에 대하여 선택성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 3: IO 4 - 농도에 따른 흡수 및 방출 스펙트럼
도 14a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 농도의 IO4 -를 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이며, 도 14b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 4-1]의 화합물에 다양한 농도의 IO4 -를 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 14a에 도시된 바와 같이, IO4 -를 첨가하지 않은 시료는 파장 420 nm에서 흡광을 나타내는 반면, IO4 -의 농도를 증가시킴에 따라 400 nm 부근의 단파장 쪽으로 흡광이 이동하면서 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 도 14b에 도시된 바와 같이, IO4 -의 농도를 0.5 eq에서 점차 증가시킴에 따라 형광 세기가 점차 감소되는 것을 알 수 있고, IO4 -의 농도가 5 eq일 경우 형광이 완전히 퀀칭되는 것을 확인하였다.
[pH 센서]
실시예에 따라 제조된 최종 생성물 [화학식 2-1], [화학식 3-1] 및 [화학식 5-1]과 이에 대한 비교를 위한 [화학식 2c-1], [화학식 3a-2] 및 [화학식 5c-1]을 pH 환경변화에 따른 광학적 특성변화에 대해 연구하였다. 실험조건은 다음과 같다. 합성된 최종생성물은 물에 녹지 않기 때문에 잘 녹는 유기용매인 THF에 녹인 후 완충용액에 대하여 10 μM의 농도가 되도록 물에 분산시켰다. 이때, THF와 완충용액의 부피비는 5:95가 되도록 하였다.
본 실험에서 사용된 완충용액은 두 가지로 pH 3~6 범위는 시트레이트 완충용액, pH 7~12 사이는 PBS 완충용액을 이용하였다.
시험예 4: [화학식 2-1] vs [화학식 2c-1]의 pH에 따른 형광 특성
도 15a 및 도 16a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 2-1]의 화합물과 [화학식 2c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이며, 도 15b 및 도 16b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 2-1]의 화합물과 [화학식 2c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
도 15a에 도시된 바와 같이, [화학식 2-1]의 화합물은 pH가 증가할수록 장파장 영역으로 최대 흡광파장이 이동함을 확인하였다.
또한, 도 15b에 도시된 바와 같이, [화학식 2-1]의 화합물은 340 nm에서 여기시켰을 때 얻은 형광 스펙트럼으로서, pH가 증가할수록 형광의 세기가 감소하는 것을 확인하였다.
한편, 도 16a에 도시된 바와 같이, [화학식 2c-1]의 화합물은 pH 환경변화가 흡광 스펙트럼의 변화에 영향을 미치지 않음을 확인하였으며, 역시 형광 스펙트럼 도 16b에서도 pH 변화에 따른 그래프의 변화를 볼 수 없었다.
시험예 5: [화학식 3-1] vs [화학식 3a-2]의 pH에 따른 형광 특성
도 17a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이며, 도 17b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이고, 도 17c는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다. 또한, 도 18a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물을 pH 7-8 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이고, 도 18b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 3-1]의 화합물에 대한 pH에 따른 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이다.
반면, 도 19a는 상기 [화학식 3a-2]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이며, 도 19b는 상기 [화학식 3a-2]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이고, 도 19c는 상기 [화학식 3a-2]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
도 17a에 도시된 바와 같이, [화학식 3-1]의 화합물은 pH가 증가할수록 장파장 영역으로 최대 흡광파장이 이동함을 확인하였으며, 도 17b에서 도시된 바와 같이 388 nm에서 여기시켰을 때 얻은 형광스펙트럼으로 pH가 증가할수록 형광의 세기가 증가하는 것을 확인하였다.
특히, [화학식 3-1]의 화합물은 pH가 7에서 8로 변할 때 100 배 이상의 형광세기가 증가하는 것을 확인하였으며, 형광의 증가는 형광이미지를 통해서 육안으로 뚜렷하게 확인할 수 있었다(도 17c). 추가적으로 pH 7-8 사이의 형광증가를 상세히 보기 위해 pH 변화를 0.2 간격으로 하여 형광변화를 관찰한 결과(도 18a), 인체 내 pH 에 해당하는 pH 7.4에서 pH 8에 해당하는 형광 세기의 반 이상 증가하는 것을 확인하였다. 이는 [화학식 3-1]의 화합물이 인체 내 pH 변화를 확인하기 위한 바이오 프로브(probe)로서 이용할 수 있다는 것을 의미한다.
한편, 도 19에 나타낸 바와 같이, [화학식 3a-2]의 화합물은 pH가 증가할수록 흡광도와 형광의 세기가 감소하는 것을 확인하였다(도 19a, 도 19b). 하지만 형광 이미지에서 육안으로 봤을 때 형광의 변화가 급격하게 크지 않음을 확인할 수 있다(도 19c).
시험예 6: [화학식 5-1] vs [화학식 5c-1]의 pH에 따른 형광 특성
도 20a는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 5-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이며, 도 20b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 5-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이고, 도 20c는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 [화학식 5-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
반면, 도 21a는 상기 [화학식 5c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 UV-Vis 흡수 실험 그래프이며, 도 21b는 상기 [화학식 5c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 형광 방출(Fluorescence emission) 실험 그래프이고, 도 21c는 상기 [화학식 5c-1]의 화합물을 다양한 pH 용액에 첨가한 후의 시료에서 관찰되는 형광을 확인한 사진이다.
도 20에 도시된 바와 같이, [화학식 5-1]의 화합물은 pH가 증가할수록 장파장 영역으로 최대 흡광파장이 이동하였으나 흡광도가 작아진 것을 확인하였다(도 20a). 또한, 420 nm에서 여기시켰을 때 pH가 증가할수록 형광의 세기가 감소하다가 pH 11~12 되었을 때 그래프의 모양이 바뀌면서 형광의 세기가 증가하는 것을 확인하였다(도 20b).
특히, pH 11~12의 변화는 형광이미지를 통해서 형광의 차이를 육안으로 확인 할 수 있었다(도 20c). 구체적으로, pH 10까지는 자주색으로 보이다가 pH 11 이상이 되면 파란색 형광을 보였다.
한편, 도 21에 도시된 바와 같이, [화학식 5c-1]의 화합물은 pH의 변화에 따라 그래프의 변화가 있음을 확인하였지만, 그 변화가 규칙성과 일관성이 없고 급격한 변화가 눈에 띄지 않았다(도 21a, 도 21b). 또한, 도 21c의 형광이미지를 통해서도 pH에 따른 형광색의 변화가 pH에 영향을 많이 받지 않음을 볼 수 있었다.

Claims (21)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112016039858510-pat00041

    상기 화학식 1에서, 상기 X1 내지 X4는 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며,
    상기 R1 및 R2는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기, -SO3 및
    Figure 112016039858510-pat00042
    로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하고,
    상기 R3는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기이며,
    상기 n은 0 내지 10의 정수이며, 상기 m은 1 내지 10의 정수임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체에서, 상기 X1 내지 X3은 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하며; 상기 X4는 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 상기 X1 내지 X3과 상이하고; 상기 R1은 -SO3 또는
    Figure 112016039858510-pat00043
    이며; R2는 수소인 것을 특징으로 하는 싸이오펜(thiopene) 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 5]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 싸이오펜(thiopene) 유도체:
    Figure 112016039858510-pat00044
    Figure 112016039858510-pat00045

    [화학식 2] [화학식 3]
    Figure 112016039858510-pat00046

    [화학식 4]
    Figure 112016039858510-pat00047

    [화학식 5]
  4. 제1항에 있어서, 하기 [화학식 2-1] 내지 [화학식 5-1]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 싸이오펜(thiopene) 유도체:
    Figure 112016039858510-pat00048
    Figure 112016039858510-pat00049

    [화학식 2-1] [화학식 3-1]
    Figure 112016039858510-pat00050

    [화학식 4-1]
    Figure 112016039858510-pat00051

    [화학식 5-1]
  5. 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체는 퍼아이오데이트 음이온(IO4 - )에 대하여 선택적 형광 소광성을 가지는 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜 유도체는 pH 7.4 내지 12에 대하여 선택적 형광 발광성을 가지는 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체.
  7. 하기 [반응식 1]에 따라 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 n-부틸리튬(n-BuLi) 및 디메틸포름아미드(DMF)를 반응시켜 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 제조된 [화학식 2b]로 표시되는 화합물과
    Figure 112016039858510-pat00052
    , 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB) 및 물을 반응시킴으로써 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112016039858510-pat00053

    [화학식 2a] [화학식 2b] [화학식 2]
    상기 X2 내지 X4는 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며,
    상기 R2는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기, -SO3 및
    Figure 112016039858510-pat00054
    로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하고,
    상기 R3는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기이며,
    상기 m은 1 내지 10의 정수임.
  8. 제7항에 있어서, 하기 [반응식 2]에 따라 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 N-브로모숙신이미드(NBS)를 반응시켜 하기 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 제조한 후, 비극성 용매하에서 상기 제조된 [화학식 3a]로 표시되는 화합물과
    Figure 112016039858510-pat00055
    및 팔라듐 촉매를 반응시켜 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112016039858510-pat00056

    [화학식 2] [화학식 3a] [화학식 3]
    상기 X1은 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종임.
  9. 제8항에 있어서, 하기 [반응식 3]에 따라 상기 [화학식 3a]로 표시되는 화합물 및 하기 [화학식 4d]로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 및 비극성 용매하에서 반응시켜 하기 [화학식 4]로 표시되는 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112016039858510-pat00057

    [화학식 3a] [화학식 4d] [화학식 4] .
  10. 제9항에 있어서, 상기 [화학식 4d]로 표시되는 화합물은 하기 [반응식 4]에 따라 하기 [화학식 4a]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 4b]로 표시되는 화합물을 요오드화구리(CuI), 8-퀴놀리놀(8-Quinolinol) 및 포타슘포스페이트(K3PO4) 하에서 반응시켜 [화학식 4c]로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 제조된 [화학식 4c]로 표시되는 화합물과 n-부틸리튬(n-BuLi)을 반응시킨 다음 n-트리부틸틴클로라이드(n-Bu3SnCl)로 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112016039858510-pat00058

    [화학식 4a] [화학식 4b] [화학식 4c] [화학식 4d] .
  11. 제8항에 있어서, 하기 [반응식 5]에 따라 하기 [화학식 5a]로 표시되는 화합물과 N-브로모숙신이미드(NBS)를 반응시킨 후 n-부틸리튬(n-BuLi), n-트리부틸틴클로라이드(n-Bu3SnCl) 및 테트라하이드로퓨란(THF)을 반응시켜 하기 [화학식 5b]로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 제조된 [화학식 5b]로 표시되는 화합물과 상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 및 비극성 용매하에서 반응시켜 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체의 제조방법:
    [반응식 5]
    Figure 112016039858510-pat00059

    [화학식 5a] [화학식 5b] [화학식 3] [화학식 5]
    상기 n은 0 내지 10의 정수임.
  12. 제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 및 PdCl2로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체의 제조방법.
  13. 제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비극성 용매는 톨루엔, 에틸에테르, 벤젠 및 자일렌으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 싸이오펜 유도체의 제조방법.
  14. 하기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체를 포함하여 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)에 대하여 선택적 형광 소광성을 갖는 형광탐침:
    [화학식 1]
    Figure 112016039858510-pat00060

    상기 화학식 1에서, 상기 X1 내지 X4는 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며,
    상기 R1 및 R2는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기, -SO3 및
    Figure 112016039858510-pat00061
    로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하고,
    상기 R3는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기이며,
    상기 n은 0 내지 10의 정수이며, 상기 m은 1 내지 10의 정수임.
  15. 제14항에 있어서, 상기 형광탐침은 생체 세포 또는 생체 조직에서 퍼아이오데이트 음이온(IO4 -)에 대하여 선택적 형광 소광성을 갖는 것을 특징으로 하는 형광탐침.
  16. 제14항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체의 농도는 5 내지 500 μM인 것을 특징으로 하는 형광탐침.
  17. 하기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체를 포함하여 pH 7.4 내지 12에 대하여 선택적 형광 발광성을 갖는 pH센서:
    [화학식 1]
    Figure 112016039858510-pat00062

    상기 화학식 1에서, 상기 X1 내지 X4는 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며,
    상기 R1 및 R2는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기, -SO3 및
    Figure 112016039858510-pat00063
    로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하고,
    상기 R3는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기이며,
    상기 n은 1 내지 10의 정수이며, 상기 m은 1 내지 10의 정수임.
  18. 하기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체를 포함하여 pH 3 내지 7에 대하여 선택적 형광 발광성을 갖는 pH센서:
    [화학식 1]
    Figure 112016039858510-pat00064

    상기 화학식 1에서, 상기 X1 내지 X4는 각각 S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하며,
    상기 R1 및 R2는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기, -SO3 및
    Figure 112016039858510-pat00065
    로 이루어진 군에서 선택된 1종으로서 서로 동일하거나 상이하고,
    상기 R3는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 30의 알킬기이며,
    상기 n은 0 이며, 상기 m은 1 내지 10의 정수임.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 싸이오펜(thiopene) 유도체의 농도는 5 내지 500 μM인 것을 특징으로 하는 pH센서.
  20. 제14항의 형광탐침을 포함하는 진단키트.
  21. 제17항 또는 제18항의 pH센서를 포함하는 pH 진단계측기.
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