JPH06157548A - キノリンカルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗菌性化合物の製造中間体およびその製法を
提供する。 【構成】 式Ｉ、 【化１】 および式（II） 【化２】 で表される化合物。また、化合物（Ｉ）とＲ¹−Ｈとか
ら化合物（II）を製造する方法。（式中、Ｘ^１およびＸ
²はハロゲン原子、Ｒはハロゲン原子またはアルコキシ
ル基、Ｒ ^１は、基−ＮＲ²Ｒ³（ここで、Ｒ²およびＲ³は
アルキル基またはフェニル基。）、または、置換基を有
することもある４から８員環の飽和の複素環置換基で、
これは環構造の構成成分として１または２の窒素原子を
含み、さらに酸素原子または硫黄原子を環構造の構成成
分として含むこともある。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌性化合物の製造中
間体およびその製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、式（IV）、

【０００３】

【化８】

【０００４】（式中、Ｒ ^１の定義は後で述べるものと同
一である。）で表されるキノロンカルボン酸系合成抗菌
剤（以下、化合物（IV）という。）は２，４，５−トリ
フルオロ安息香酸を原料に用いて製造を行なっていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、より安
価な４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸を製造原
料として用いる化合物（IV）の製造方法を鋭意検討し
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】その結果、４−クロロ−
２，５−ジフルオロ安息香酸をホウ素キレート化合物で
ある式（Ｉ）および式（II）の化合物に転換して、製造
中間体として使用することにより目的が達せられること
を見いだし本発明を完成させた。

【０００７】

【発明の構成】本発明は式（Ｉ）、

【０００８】

【化９】

【０００９】（式中、Ｘ^１およびＸ^２は各々独立してハ
ロゲン原子を意味し、Ｒはハロゲン原子またはアルコキ
シル基を意味する。）で表される化合物に関する。

【００１０】また、本発明は式(II)、

【００１１】

【化１０】

【００１２】（式中、Ｘ^１はハロゲン原子を意味し、Ｒ
はハロゲン原子またはアルコキシル基を意味し、Ｒ
^１は、基

【００１３】

【化１１】

【００１４】（ここで、Ｒ²およびＲ³は各々独立してア
ルキル基またはフェニル基を意味する。）を意味する
か、または飽和の複素環置換基を意味し、この飽和の複
素環置換基は４員環から８員環の大きさで、環構造の構
成成分として１または２の窒素原子を含んでおり、環構
造の構成成分としてさらに酸素原子または硫黄原子を含
むこともある。またこの飽和の複素環置換基は、アミノ
基、炭素数１から６のアルキル基を含むモノもしくはジ
アルキルアミノ基、炭素数２から７のアルキルカルボニ
ルアミノ基、炭素数２から７のアルキルオキシカルボニ
ルアミノ基、炭素数２から７のハロゲノアルキルカルボ
ニル基、炭素数２から７のハロゲノアルキルオキシカル
ボニルアミノ基、フェニルアルキルオキシカルボニルア
ミノ基（フェニル基にニトロ基またはハロゲン原子を有
することもある）、炭素数１から６のアルキル基、炭素
数２から５のアルキレン基（複素環置換基の環構造を形
成する原子と結合してスピロ環系またはビシクロ環系を
形成する。）、ハロゲン原子、または炭素数１から６の
アルコキシル基からなる置換基の群から選ばれる１以上
の置換基を有していてもよい。）で表される化合物に関
する。

【００１５】さらに、本発明は式（Ｉ）、

【００１６】

【化１２】

【００１７】で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と
いう。）に対し、式（III)、

【００１８】

【化１３】

【００１９】（式中、Ｒ ^１は前記の通り。）で表される
化合物（以下、化合物（III）とする。）またはその塩
とを反応させることを特徴とする、式（II)

【００２０】

【化１４】

【００２１】で表される化合物（以下、化合物（II）と
いう。）の製法に関する。

【００２２】本発明に係る化合物（Ｉ）はカルボン酸部
分が置換ホウ素化された化合物であり、式に示した様に
カルボニル基とキレートを形成しているものと考えられ
ている。そして、この様な部分構造（−ＣＯ₂ＢＲ₂）を
有する１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン化合物を
本明細書ではホウ素キレートまたはキレート化合物と称
する。

【００２３】化合物（Ｉ）の置換基Ｘ^１は塩素、フッ素
等のハロゲン原子を意味するが、通常はフッ素が好まし
い。置換基Ｘ^２も同様にハロゲン原子を意味し、通常は
塩素またはフッ素が好ましい。

【００２４】ホウ素に結合する２の置換基Ｒはハロゲン
原子またはアルコキシル基を意味するが、２つのＲは同
じであってもよいが、異なっていてもよい。ハロゲン原
子としては、通常はフッ素原子でよい。また、アルコキ
シル基としては炭素数１から６のものでよい。

【００２５】化合物（Ｉ）は例えば、化１５に示す方法
により製造できる。

【００２６】

【化１５】

【００２７】すなわち、４−クロロ−２，５−ジフルオ
ロ安息香酸を塩化チオニルで処理して４−クロロ−２，
５−ジフルオロベンゾイルクロリドとし、このものにマ
グネシウムアルコキシドとマロン酸ジエステルから合成
した試薬と反応させて、４−クロロ−２，５−ジフルオ
ロベンゾイルマロン酸ジエステルを得る。

【００２８】これを触媒量の酸の存在下、脱炭酸反応に
付し、得られる４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾ
イル酢酸エステルをオルトギ酸エステルと反応させて３
−アルコキシ−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エステルを得る。

【００２９】これにシス−１−アミノ−２−フルオロシ
クロプロパンを作用させて得られる３−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）アミノ−２−（４−クロロ−
２，５−フルオロベンゾイル）アクリル酸エステルを塩
基性条件下で処理し、１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エステルを
得る。

【００３０】これを加水分解して得られる１−（シス−
２−フルオロシクロプロピル）−７−クロロ−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸をホウフッ化水素酸と反応させ１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸ジフッ化ホウ素キレートを得ることができる。

【００３１】このキレート化合物を得る反応では、１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロロ−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸に対して、三フッ化ホウ素の他、三フ
ッ化ホウ素のテトラヒドロフラン錯体またはジエチルエ
ーテル錯体などを反応させればよい。なお、ホウフッ化
水素酸は通常は水溶液として使用される。

【００３２】三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素錯体また
はホウフッ化水素酸などの使用量は、通常、化合物
（Ｉ）、１モルに対し１から５０モルの量を使用すれば
よいが、好ましくは、１から５モルの範囲である。

【００３３】溶媒は使用してもしなくてもよいが、使用
する場合は、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン系のもの、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル
系のもの、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素
系のもの、クロロホルム、メチレンクロリド、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリ
ル、酢酸、無水酢酸等各種のものが使用でき、また三フ
ッ化ホウ素錯体もしくはホウフッ化水素酸を溶媒と兼用
しても良い。

【００３４】溶媒の使用量は化合物（Ｉ）に対し２から
５０倍量程度（体積／重量比）使用すればよいが、通常
は２から５倍量程度が好ましい。

【００３５】反応温度は通常、０から１５０℃の温度範
囲でよいが、好ましくは、１０℃から３０℃の範囲であ
る。

【００３６】生成した化合物（Ｉ）は通常は粉末状また
は結晶状の固体として析出するので、これを濾取するこ
とにより容易に単離することができる。

【００３７】本発明に係る化合物（II）または化合物
（III）の置換基Ｒ ^１のうち、複素環置換基は以下のも
のを表わす。すなわち、複素環置換基は、いわゆる環状
アミノ基を意味する。環状アミノ基とは環状アミン類か
ら導かれた置換基であるが、環状アミンとは脂環式化合
物の環状構造を構成している炭素原子が窒素原子に置き
換わって生ずる構造を有する化合物である。化合物（I
I）または化合物（III）における環状アミノ基の大きさ
は、４員環から８員環のものが好ましく、特に５員環ま
たは６員環が好ましい。またオキサゾリジン、モルホリ
ン、チアゾリジン、チオモルホリン、イミダゾリジン、
ピラゾリジン、ピペラジンの如く環の構成原子として酸
素原子、硫黄原子または複数の窒素原子を含んでもよ
い。環状アミノ基としては、ピロリジン類およびピペラ
ジン類が特に好ましい。

【００３８】この環状アミノ基は置換基を有していても
よく、この置換基としては置換基を有することもあるア
ミノ基、置換基を有することもあるアミノアルキル基、
５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ルメチル基または水酸基などの極性基、また炭素数１か
ら６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、炭素数
２から５のアルキレン基を挙げることができる。また極
性基の場合は炭素数１から６のアルキル鎖を介して環状
アミノ基に結合してもよい。ここでアミノ基の置換基と
しては例えばアルキル基やアシル基、そしてアルキルオ
キシカルボニル基等を挙げることができる。なお、環状
アミノ基が置換基を有する場合には立体異性関係となる
複数の立体構造の存在する環状アミノ基となる。上記の
極性基としては、無置換のアミノ基、アミノメチル基、
１−アミノエチル基および水酸基が特に好ましい。

【００３９】また、アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基およびプロピル基類を挙げることができ、これらは
ｇｅｍ−ジメチル基およびｇｅｍ−ジエチル基の様な結
合様式となってもよい。さらに炭素数２から５のアルキ
レン基が環状アミノ基の炭素原子と結合してスピロ環系
である環状アミノ基を構成するのも好ましい。また４か
ら８員環の環状アミンが架橋されてビシクロ環状となっ
ていてもよい。

【００４０】これらの環状アミノ基、特にアミノ基で置
換されたもの、または第２の窒素原子を有するものとし
ては次の構造式のものを例示することが出来る。

【００４１】

【化１６】

【００４２】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は各々独立して水素
原子または炭素数１から６のアルキル基を意味し、また
Ｒ¹³とＲ¹⁴とは互いに結合して炭素数２から５のアルキ
レン基となって、３員環から６員環の大きさの環を形成
してもよい。）

【００４３】これらの置換基の具体例としては、３−ア
ミノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル
基、３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルア
ミノピロリジニル基、３−プロピルアミノピロリジニル
基、３−イソプロピルアミノピロリジニル基、３−アミ
ノ−４−メチルピロリジニル基、４−アミノ−２−メチ
ルピロリジニル基、４−アミノ−２，３−ジメチルピロ
リジニル基、３−メチルアミノ−４−メチルピロリジニ
ル基、４−メチルアミノ−２−メチルピロリジニル基、
４−メチルアミノ−２，３−ジメチルピロリジニル基、
３−ジメチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、４−
ジメチルアミノ−２−メチルピロリジニル基、４−ジメ
チルアミノ−２，３−ジメチルピロリジニル基、３−メ
チルピペラジニル基、４−メチルピペラジニル基、３，
４−ジメチルピペラジニル基、３，５−ジメチルピペラ
ジニル基、３，４，５−トリメチルピペラジニル基、４
−エチル−３，５−ジメチルピペラジニル基、４−イソ
プロピル−３，５−ジメチルピペラジニル基、３−アミ
ノメチルピロリジニル基、３−メチルアミノメチルピロ
リジニル基、３−（１−アミノ）エチルピロリジニル
基、３−（１−メチルアミノ）エチルピロリジニル基、
３−（１−エチルアミノ）エチルピロリジニル基、３−
（１−アミノ）プロピルピロリジニル基、３−（１−メ
チルアミノ）プロピルピロリジニル基、３−アミノピロ
リジニル基、４−アミノ−３，３−ジメチルピロリジニ
ル基、７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル基、８−アミノ−６−アザスピロ［３．４］
オクタン−６−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン−４−イル基、３，８−ジアザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−イル基、８−メチル−
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
イル基、８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−イル基等を挙げることができ
る。

【００４４】以下に、化合物（Ｉ）と化合物（III）と
を反応させて化合物（II）を得る反応について説明す
る。この反応は化合物（I）に対し、１から数倍モルの
化合物（III)を、無溶媒または溶媒中で、脱酸剤の存在
下に反応させればよい。

【００４５】この反応は脱酸剤の存在下に実施すること
が好ましいが、脱酸剤は、生成するハロゲン化水素およ
びホウ素キレート分解物の除去に使用される。その具体
例としてはトリエチルアミン、トリブチルアミンの如き
有機三級アミン類またはピリジン、ＤＭＡＰ、Ｎ−アル
キルモルフォリン、Ｎ−アルキルピペリジン、Ｎ−アル
キルピロリジン等の複素環化合物類、そしてリチウム、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類もしくはカル
シウム等のアルカリ土類金属類の炭酸塩もしくは炭酸水
素塩の如き無機塩基類を挙げることができる。一方、化
合物(III)を過剰に加えて脱酸剤としての効果を兼ねさ
せてもよい。

【００４６】脱酸剤の使用量は化合物（Ｉ）１モルに対
し通常１から４モルでよい。

【００４７】本反応で使用する溶媒としては、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくはジメチル
アセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトンもし
くはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエ
ーテルもしくはジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エ
チル等のエステル系溶媒またはメタノールもしくはエタ
ノール等のアルコール系溶媒等が使用できる。

【００４８】溶媒の使用量は化合物（Ｉ）に対し２から
３０倍（体積／重量比）の範囲でよい。

【００４９】反応は室温から２００℃の範囲で、時間は
２から２０時間程度行えばよい。

【００５０】化合物（II）は、反応液を冷却するか、反
応液に水等の化合物（II）が難溶性である溶媒を加える
ことによって、通常は固体として析出するので、これを
濾取することによって容易に単離できる。

【００５１】以上のように本発明の方法により選択的、
高収率かつ効率的に、医療上有用な抗菌剤の製造中間体
である化合物（II）を得ることができ、本発明は工業的
に有利な製造法となる。

【００５２】なお、該反応において、溶媒の種類、脱酸
剤の使用量、反応温度および反応時間等により、化合物
（III)の置換反応の段階では反応が止まらず、ホウ素キ
レートが分解し、カルボン酸となる場合がある。

【００５３】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

【００５４】参考例１：４−クロロ−２，５−ジフルオ
ロベンゾイルマロン酸ジエチルの合成 ４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸 63.2gおよび
塩化チオニル 72ml をトルエン 190mlに加え５時間還流
した。溶媒留去後、トルエンを加え過剰の塩化チオニル
を共沸にて留去する操作を２回行ない、４−クロロ−
２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドとした。一方、
マグネシウムエトキシド 39.8g、マロン酸ジエチル 53.
0gおよびトルエン 200mlからなる懸濁液を２時間撹拌
し、この懸濁液を冷却後、懸濁液を撹拌しつつこれに先
に得られた４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル
クロリドのトルエン溶液 125mlを滴下し、室温で１時間
撹拌した。反応後希塩酸を加え酸性とし、内容物を溶か
して水層と有機層に分離を行い、水層をトルエン 100ml
でさらに抽出した。抽出液合わせて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮して標記
の化合物 111.8gを油状物として得た。重クロロホルム
中の ¹H-NMR スペクトル分析の結果、本化合物はケト体
とエノール体の混合物であることが判った。これは混合
物のまま次の反応に用いた。

【００５５】¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):1.28(6H, t, J =
7.2 Hz),4.31(4H, q, J = 7.2 Hz),5.13(2/3 ×1H, d,
J = 2.6 Hz, ケト体),7.31(1H, dd, J = 5.9 Hz, 10.5
Hz),7.83(1H, dd, J = 6.2 Hz, 9.0 Hz),13.95(1/3 ×
1H, S, エノール体).

【００５６】参考例２：４−クロロ−２，５−ジフルオ
ロベンゾイル酢酸エチルの合成 ４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルマロン酸ジ
エチル 111g に水 280mlを加え乳濁させ、これにパラト
ルエンスルホン酸 0.7g を加えて激しく撹拌しながら５
時間加熱還流した。冷却後、反応液をトルエン 500mlで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。結晶性の残渣を
ｎ−ヘキサンから再結晶して標記の化合物 49gを得た。
本化合物は重クロロホルム中の ¹H-NMRスペクトルの分
析の結果、ケト体とエノール体の混合物であることが判
った。これは混合物のまま次の反応に用いた。

【００５７】¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):1.28(1/6×3H, t,
J = 7.2 Hz),1.34(5/6×3H, t, J = 7.2 Hz),3.96(1/6
×2H, d, J = 3.3 Hz, ケト体),4.24(1/6×2H, q, J =
7.2 Hz),4.30(5/6×2H, q, J = 7.2 Hz),5.88(5/6×1
H, s, エノール体),7.25(1H, dd, J = 5.9 Hz, 10.5 H
z),7.73(1H, dd, J = 6.4 Hz, 10.0 Hz),12.70(5/6×1
H, s, エノール体).

【００５８】参考例３：３−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）アミノ−２−（４−クロロ−２，５−ジフ
ルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステルの合成 ４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル
47.7gおよびオルトギ酸エチル 75.2ml を無水酢酸 51.
4ml に溶解した溶液を１１０から１２０℃で加熱し、低
沸点物を常圧で留去しながら６時間反応した。反応後溶
媒を留去し、さらに減圧にて充分乾燥し、残渣として３
−エトキシ−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベ
ンゾイル）−アクリル酸エチルエステルを得た。これを
トルエン715mlに溶解し、シス−１−アミノ−２−フル
オロシクロプロパンのパラトルエンスルホン酸塩を加
え、氷冷下トリエチルアミン 22.0gを加え室温で１時間
撹拌した。反応後、反応液を水洗して無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物 64.2gを
残渣として得た。本化合物は重クロロホルム中の ¹H-NM
Rスペクトルの分析の結果、Ｚ体とＥ体の混合物である
ことが判った。カッコ内はＺ体またはＥ体のどちらか一
方である。

【００５９】¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):1.08(1.04)(3H, t,
J = 7.2 Hz),1.2 〜1.5(2H, m),2.8 〜3.1(1H, m),4.0
8(4.04)(2H, q, J = 7.2 Hz),4.72(1H, dm, J = 64 H
z),7.04〜7.40(2H, m),8.28(8.21)(1H, d, J = 14.1 H
z),10.65〜11.16(9.22から9.62)(1H, m).

【００６０】参考例４：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 ３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）アミノ−２
−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）アク
リル酸エチルエステル 64.2gをトルエン 317mlに溶解
し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 317ml、テトラｎ−ブ
チルアンモニウムブロマイド 3.17gを加え、室温で３時
間撹拌した。反応後、反応液に水 317mlを加え、氷冷下
濃塩酸 82ml を加えた。析出した結晶を濾取し、水 130
0ml で洗浄した。洗浄した結晶をクロロホルムに溶解
し、この溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
減圧留去し、標記の化合物 54.3gを得た。

【００６１】¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):1.40(3H, t, J = 7
Hz),1.5 〜1.9(2H, m),3.2 〜3.7(1H, m),4.42(2H, q,
J = 7 Hz),5.12(1H, dm, J = 61 Hz),7.90(1H, d, J =
5.7 Hz),8.26(1H, d, J = 9.3 Hz),8.62(1H, s).

【００６２】参考例５：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル 10.0gを酢酸−濃
塩酸（１：１）の混液 100mlに溶解し、１１０から１２
０℃で３時間加熱した。反応後、反応液を氷冷し、析出
した結晶を濾取、エタノールおよびエーテルで結晶を洗
浄して乾燥し、標記の化合物 9.0g を得た。

【００６３】¹H-NMR(d₆-DMSO)δ(ppm):1.68〜2.10(2H,
m),3.78〜4.04(1H, m),5.37(1H, dm, J = 65.6 Hz),8.2
4(1H, d, J = 9.3 Hz),8.53(1H, d, J = 5.9 Hz),8.94
(1H, s),14.45(1H, br, s).

【００６４】実施例１：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフッ化
ホウ素キレートの合成 １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル 0.99g、三フッ化
ホウ素テトラヒドロフラン錯体 1.07gおよび無水酢酸
1.97ml の混液を１１０から１２０℃で２時間加熱し
た。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取し、ジクロロ
エタンで洗浄し、１−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフッ化ホウ素
キレート 0.96gを得た。

【００６５】¹H-NMR(d₆-DMSO)δ(ppm):1.76〜2.20(2H,
m),4.08〜4.40(1H, m),5.48(1H, dm, J = 65.6 Hz),8.5
8(1H, d, J = 9.0 Hz),8.96(1H, d, J = 5.9 Hz),9.44
(1H, s).

【００６６】実施例２：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフッ化
ホウ素キレートの合成 １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル 0.99g、ホウフッ
化水素酸４２％水溶液 0.75gおよび無水酢酸 1.97ml の
混液を１１０から１２０℃で６時間加熱した。反応液を
冷却後、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄し、
１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸ジフッ化ホウ素キレート 1.04gを
得た。¹H-NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と同じ
であった。

【００６７】実施例３：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフッ化
ホウ素キレートの合成 １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 0.3g 、三フッ化ホウ素テトラヒ
ドロフラン錯体 0.6g およびトルエン 1.5mlの混液を１
００℃で１１時間加熱した。反応液を冷却後、析出した
結晶を濾取し、トルエンで洗浄し、標記の化合物を得
た。¹H-NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と同じで
あった。

【００６８】実施例４：７−（７−（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル）−６−フルオロ−１−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸ジフッ化ホウ素キレ−ト0.14g、
７−（Ｓ）−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン 0.1g およびジメチル
スルホキシド 0.7mlの溶液にトリエチルアミン 0.17ml
を加えた。室温で１０時間撹拌後、冷水 1mlを加え、結
晶を濾取した。これを水洗し、９０℃で５時間乾燥し、
７−（７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ
−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフ
ッ化ホウ素キレート 0.19gを得た。上記化合物 0.19g、
トリエチルアミン 37mg および９５％含水メタノール
1.9mlの混液を１０時間加熱還流した。反応液をトリエ
チルアミンで中和してｐＨ７に調整した。反応液を氷冷
後、析出した結晶を濾取し水で洗浄した。９０℃で５時
間減圧乾燥し、７−（７−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）
−６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 0.16gを得た。このものの ¹H-NMR スペクト
ルは、既に報告したものと一致した。

【００６９】実施例５：７−（７−（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル）−６−フルオロ−１−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸ジフッ化ホウ素キレ−ト0.29g、
７−（Ｓ）−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン 0.21gおよびジメチル
アセトアミド 1.4mlの溶液にトリエチルアミン 0.14ml
を加えた。室温下８時間撹拌後、冷水 2mlを加え、結晶
を濾取し、水洗し、９０℃で５時間乾燥し、７−（７−
第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフッ化ホ
ウ素キレート 0.43gを得た。上記化合物 0.43g、トリエ
チルアミン 83 mg および９５％含水メタノール 4.3ml
の混液を１０時間還流した。反応液をトリエチルアミン
で中和してｐＨ７に調整した。反応液を氷冷後、結晶を
濾取し水で洗浄した。９０℃で５時間減圧乾燥し、７−
（７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１
−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 0.37gを
得た。このものの ¹H-NMR スペクトルは、既に報告した
ものと一致した。

【００７０】実施例６：７−（７−（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル）−６−フルオロ−１−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−クロ
ロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸ジフッ化ホウ素キレート0.29g、
７−（Ｓ）−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン 0.21gおよびジメチル
アセトアミド 1.4mlの溶液にトリエチルアミン 0.14ml
を加えた。これを室温で８時間撹拌した。次いで５％水
酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え、１００℃で２時間加
熱した。反応液に酢酸を加え、ｐＨ＝７に調整し、析出
した結晶を濾取し水で洗浄した。９０℃で５時間減圧乾
燥し、７−（７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フ
ルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 0.35gを得た。このものの ¹H-NMR スペクトルは、既
に報告したものと一致した。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 (I) 【化１】 （式中、Ｘ¹ およびＸ^２は各々独立してハロゲン原子を
   意味し、Ｒはハロゲン原子またはアルコキシル基を意味
   する。）で表される化合物。
2. 【請求項２】 Ｘ¹ がフッ素原子で、Ｘ² が塩素原子で
   ある請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式(II) 【化２】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を意味し、Ｒはハロゲン原
   子またはアルコキシル基を意味し、Ｒ ^１は、基 【化３】 （ここで、Ｒ²およびＲ³は各々独立してアルキル基また
   はフェニル基を意味する。）を意味するか、または飽和
   の複素環置換基を意味し、この飽和の複素環置換基は４
   員環から８員環の大きさで、環構造の構成成分として１
   または２の窒素原子を含んでおり、環構造の構成成分と
   してさらに酸素原子または硫黄原子を含むこともある。
   またこの飽和の複素環置換基は、 アミノ基、 炭素数１から６のアルキル基を含むモノもしくはジアル
   キルアミノ基、 炭素数２から７のアルキルカルボニルアミノ基、 炭素数２から７のアルキルオキシカルボニルアミノ基、 炭素数２から７のハロゲノアルキルカルボニル基、 炭素数２から７のハロゲノアルキルオキシカルボニルア
   ミノ基、 フェニルアルキルオキシカルボニルアミノ基（フェニル
   基にニトロ基またはハロゲン原子を有することもあ
   る）、 炭素数１から６のアルキル基、 炭素数２から５のアルキレン基（複素環置換基の環構造
   を形成する原子と結合してスピロ環系またはビシクロ環
   系を形成する。）、 ハロゲン原子、または炭素数１から６のアルコキシル基
   からなる置換基の群から選ばれる１以上の置換基を有し
   ていてもよい。）で表される化合物。
4. 【請求項４】 Ｘ¹ がフッ素原子である請求項３記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 式 (I) 【化４】 （式中、Ｘ¹ およびＸ^２は各々独立してハロゲン原子を
   意味し、Ｒはハロゲン原子またはアルコキシル基を意味
   する。）で表される化合物と、式(III) 【化５】 （式中、Ｒ ^１は、基 【化６】 （ここで、Ｒ²およびＲ³は各々独立してアルキル基また
   はフェニル基を意味する。）を意味するか、または飽和
   の複素環置換基を意味し、この飽和の複素環置換基は４
   員環から８員環の大きさで、環構造の構成成分として１
   または２の窒素原子を含んでおり、環構造の構成成分と
   してさらに酸素原子または硫黄原子を含むこともある。
   またこの飽和の複素環置換基は、 アミノ基、 炭素数１から６のアルキル基を含むモノもしくはジアル
   キルアミノ基、 炭素数２から７のアルキルカルボニルアミノ基、 炭素数２から７のアルキルオキシカルボニルアミノ基、 炭素数２から７のハロゲノアルキルカルボニル基、 炭素数２から７のハロゲノアルキルオキシカルボニルア
   ミノ基、 フェニルアルキルオキシカルボニルアミノ基（フェニル
   基にニトロ基またはハロゲン原子を有することもあ
   る）、 炭素数１から６のアルキル基、 炭素数２から５のアルキレン基（複素環置換基の環構造
   を形成する原子と結合してスピロ環系またはビシクロ環
   系を形成する。）、 ハロゲン原子、または炭素数１から６のアルコキシル基
   からなる置換基の群から選ばれる１以上の置換基を有し
   ていてもよい。）で表される化合物またはその塩とを反
   応させることを特徴とする、式(II) 【化７】 （式中、Ｘ^１、ＲおよびＲ ^１は前記と同じ。）で表され
   る化合物の製法。
6. 【請求項６】 Ｘ^１がフッ素原子で、Ｘ^２が塩素原子で
   ある請求項５記載の製法。