JPH0585913A - 歯科及び口腔外科用治療材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は歯科及び口腔外科領域における歯周
病治療、歯科上皮の歯根尖側方向への成長即ちダウング
ロ−スの防止等に用いる歯科及び口腔外科用治療材に関
する。 【構成】 Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲンの複
合材からなることを特徴とする歯科及び口腔外科用治療
材である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、歯科及び口腔外科領域
における歯周病治療、歯肉上皮の根尖側方向への成長即
ちダウングロ−スの防止等に用いる歯科及び口腔外科用
治療材に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より歯周組織再生を目的とした歯周
外科治療法のひとつとして、歯周組織再生誘導法（ｇｕ
ｉｄｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：
ＧＴＲ法）が注目され最近では「ゴアテックス膜」（商
標Ｇｅｒｅ−Ｔｅｘ）といったような生体内非吸収性膜
を歯の露出根面に巻き付け、上皮のダウングロ−スを阻
止し、歯根膜細胞の活性を促すことで歯周組織を再生さ
せるといった治療概念と臨床術式が既に確立され、国内
においても一般臨床へと導入されようとしている。 し
かしながらゴアテックス膜を用いたこの方法では、膜が
生体内非吸収性膜であるため、ある期間挿入後、外科的
に膜を除去するといった２次手術が必要とされている。

【０００３】近年では、この２次手術を必要としない点
から生体内吸収性膜が注目され、その多くは生体内吸収
性膜材料としてコラ−ゲンを用い、歯周組織再生誘導法
への導入を試みられ特開平２−１５６９５４、Ｊ．Ｐｅ
ｒｉｏｄｏｎｔａｌ ６１（１２）７３２（１９９０）
には、このコラ−ゲン膜の製造法及びその使用法として
の開示がなされている。

【０００４】しかし、このコラ−ゲン膜を用いた場合に
おいても膜が術後早期に生体内吸収されてしまい歯槽骨
の上方への成長が阻害されてしまうということから、ダ
ウングロ−スが生じやすく歯が大幅に露出し非常に見苦
しい治癒形態をとり、また更には、欠落している歯根膜
及びセメント質の充分な再生が行なわれないといった問
題が起こり、この問題に関しての解決が望まれていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は如上の状況に
鑑みなされたものであって、ダウングロ−スを防止し、
膜の除去といったような２次手術を必要としない生体内
吸収性材料よりなる歯科及び口腔外科用治療材を提供す
ることを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、Ｎ−サ
クシニルキトサン及びコラ−ゲンの複合材からなること
を特徴とする歯科及び口腔外科用治療材であり、この複
合体は架橋されていることが好ましく、また、その形態
としてはフィルム状もしくはスポンジ状であることが好
ましい。

【０００７】すなわち、本発明はＮ−サクシニルキトサ
ンを添加することによって吸収時間を伸ばすことがで
き、Ｎ−サクシニルキトサンとコラ−ゲンとの複合材は
生体適合性を有するので当該治療材として適し、更に、
これを架橋したものは強度が増加すると共に持続性も増
す。

【０００８】本発明のＮ−サクシニルキトサン及びコラ
−ゲンからなる複合材に用いられるＮ−サクシニルキト
サンは、キトサンを無水コハク酸と反応させてキトサン
のＮ−サクシニル化を行なうことにより調製されるもの
であって、このＮ−サクシニル化によってキトサンは血
小板粘着や血栓形成を抑制するといったような細胞に及
ぼす特性が付与される。この調製に使用されるキトサン
は、キチンを濃アルカリによる脱アセチルを行ない得ら
れたものであって、酸に溶解するものであればいかなる
ものでもこれを使用できるが、脱アセチル化度が少なく
とも４５％であるものを使用することが好ましい。

【０００９】本発明のＮ−サクシニルキトサン及びコラ
−ゲンからなる複合材に用いられるコラ−ゲンは、コラ
−ゲン及びコラ−ゲンに化学的処理を施したコラ−ゲン
誘導体のいかなるものであってもこれを使用することが
できるが、トロポコラ−ゲン（コラ−ゲン分子）にコラ
ゲナ−ゼ以外の蛋白質加水分解酵素を作用させ、分子末
端の非ヘリックス部分（テロペプチド）を除いた抗原性
の極めて少ない可溶性のアテロコラ−ゲンに一部線維性
コラ−ゲン（テンドンコラ−ゲン）を配合したコラ−ゲ
ン組成物を使用することが好ましい。

【００１０】生体適合性を向上させるには、生体に近い
材料を造ることが必要であるが、本発明において上述し
たような化学的修飾や生体成分を使用するといったこと
は、この点における目的に適している。本発明の歯科及
び口腔外科用治療材は、どのような形態のものでも良い
が、膜状、フイルム状もしくはスポンジ状のものが好ま
しい。これらはＮ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン
からなる複合材の溶液、分散液もしくは、ゲルを乾燥す
ることによって得られる。すなわち、前記複合材溶液、
分散液もしくは、ゲルを凍結乾燥することによってスポ
ンジ状の歯科及び口腔外科用治療材ができ、また前記複
合材溶液もしくは分散液をガラス板などの基体の表面に
塗布した後、乾燥を行なうことによりフィルム状もしく
は膜状の歯科及び口腔外科用治療材を製造することがで
きる。

【００１１】またＮ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲ
ンからなる複合材の溶液、分散液もしくはゲルを調製す
る際、両者の混合比率を変えることで、乾燥した後得ら
れる歯科及び口腔外科用治療材に含まれるＮ−サクシニ
ルキトサン及びコラ−ゲン両者の成分比を設定すること
が可能であり、これら両者の成分比を設定することによ
って歯科及び口腔外科用治療材の生体内吸収速度のコン
トロ−ルが行なえる。すなわち、コラ−ゲンを単独に用
いた膜の最大の問題点であった膜が早期に生体内に吸収
されるためダウングロ−スを非常に生じ易いといった点
は、本発明のように、Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ
−ゲンの複合材とすることによって解決でき、しかも、
Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン両者の成分比を
設定することによって生体内吸収速度をコントロ−ルで
きる。そして、両者の混合割合においてＮ−サクシニル
キトサンを増加させると生体内吸収速度は減ぜられる
が、通常両者の混合割合としてはＮ−サクシニルキトサ
ン：コラ−ゲンは５〜７０：９５〜３０であり、好まし
くは１０〜５０：９０〜５０である。

【００１２】またアテロコラ−ゲンは、生体の結合組織
の主要成分であるため、生体適合性に極めて優れ、これ
とキトサンのＮ−サクシニル化を行なうことにより、生
体適合性の向上がされたＮ−サクシニルキトサンとの複
合材からなる歯科及び口腔外科用治療材は、前記に示し
た効果と合わせ、生体適合性に優れた材料といえる。本
発明のＮ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲンからなる
複合材の歯科及び口腔外科用治療材を二官能性の架橋剤
で処理するか、もしくは、放射線を照射することによっ
て架橋することができ、それにより歯科及び口腔外科用
治療材の強度や吸水性を向上させることができる。すな
わち、二官能性の架橋剤で処理するか、もしくは、放射
線を照射することによってＮ−サクシニルキトサン同
志、コラ−ゲン同志及び両者間においてが架橋し、これ
によって強度や吸水性を向上させることができる。

【００１３】この架橋に使用する二官能性の架橋剤は、
二以上の官能基を有するものであればいずれのものでも
使用することができるが、ヘキサメチレンジイソシアネ
−トもしくはグルタルアルデヒドを使用するのが好まし
い。二官能性架橋剤は予めＮ−サクシニルキトサン及び
コラ−ゲンからなる複合材の溶液もしくは、分散液に加
え、フィルム状、膜状もしくはスポンジ状に成形した後
架橋反応を行なうこともできるが、Ｎ−サクシニルキト
サン及びコラ−ゲンからなる複合材をフィルム状、膜
状、もしくはスポンジ状に成型した後、成型品を架橋剤
の溶液に浸漬するか、あるいは成型品に放射線を照射
し、それにより架橋反応を行なうこともできる。放射線
としては、紫外線、ガンマ線、もしくはアルファ線など
の粒子線のいかなるものであっても使用することができ
るが紫外線もしくはガンマ線を使用するのが好ましい。

【００１４】本発明のＮ−サクシニルキトサン及びコラ
−ゲンの複合材からなる歯科及び口腔外科用治療材は、
架橋処理を施すことによって、術部に移植した際に溶解
されることはなく、またある期間挿入していれば、生体
から分泌される酵素等により分解され、やがては術部よ
り消滅してしまうものであるため、当該治療材を除去す
るための２次手術の必要はない。

【００１５】図１は、上記説明したＮ−サクシニルキト
サン及びコラ−ゲンの複合材からなる歯科及び口腔外科
用治療材の歯周病疾患への作用を図解的に表したもので
ある。図１において、ａ）には、歯肉上皮が完全に付着
していないことに伴い歯周ポケットが生じ、また更に歯
槽骨、歯根膜及びセメント質の欠落している歯周病疾患
時の状態を示し、ｂ）には、歯肉弁剥離手術を行ない、
当該治療材を装着した図を示し、そしてｃ）には歯槽骨
の上方への充分な成長、歯根膜及びセメント質の再生が
なされ、当該治療材が消滅してなおかつ歯肉上皮が正常
な位置にとどまっている治療完了時の状態を示した。次
に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明
は下記実施例に限定されるものではない。

【００１６】

【実施例】

参考例１（キトサンの調製） 紅ズワイガニの甲殻の粉砕品２００ｇを５％塩酸２ｌに
入れて、室温において５時間撹拌した後、このものを濾
過し、残りの固形物を水洗した。この固形物を５％水酸
化ナトリウム水溶液２ｌに入れ、撹拌しながら９０℃に
２．５時間加熱した後、このものを濾過し、残りの固形
物を水洗した。ここに得られたキチンを５０％水酸化ナ
トリウム水溶液２ｌに入れ、撹拌しながら９０℃に２．
５時間加熱した後、このものを濾過し、沈降した固形物
を充分に水洗した。この固形物を９５℃にて乾燥し脱ア
セチル化度９６％のキトサンを４５ｇ得た。

【００１７】実施例１（Ｎ−サクシニルキトサンの調
製） 参考例１で得られたキトサン５ｇを５％酢酸水溶液１０
０ｍｌに溶解した後、これを４００ｍｌのメタノ−ルで
希釈した。これとは別に無水コハク酸３．５ｇ（キトサ
ンのアミノ基１ｍｏｌに対して１．２ｍｏｌに相当す
る）をアセトン１２５ｍｌに溶解し、得られた無水コハ
ク酸のアセトン溶液の全量を前記のキトサン溶液に加
え、一夜放置した。沈殿物を濾過した後、乾燥したＮ−
サクシニルキトサン粉末５ｇを得た。このＮ−サクシニ
ルキトサンのアミノ基への修飾率は４６％であった。

【００１８】実施例２（アテロコラ−ゲンの調製） 新鮮な子牛の真皮を微細に粉砕し、この微細粉１００ｇ
を０．１Ｍ酢酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した後
水洗した。ここに得られた微細粉１０ｇに０．５Ｍ酢酸
水溶液４ｌを加え、５℃において３日間撹拌した後、沈
殿した不溶性コラ−ゲンを濾別した。この不溶性コラ−
ゲン１０ｇを０．１Ｍ酢酸１００ｍｌに入れ、ペプシン
（シグマ社製品、１：６０，０００）０．０１ｇを加え
て、２０℃において３日間撹拌し、それによりアテロコ
ラ−ゲン（ペプシン可溶化コラ−ゲン）溶液を得た。こ
のアテロコラ−ゲン溶液をガラスフィルタ−で濾過し、
得られた濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのｐ
Ｈを７．５に調製し繊維状の沈殿が生成した。この沈殿
の生成した液を７，０００Ｇ、８，０００ｒｐｍにおい
て遠心分離し、得られた沈澱を蒸留水で３回洗浄してア
テロコラ−ゲン７ｇを得た。

【００１９】実施例３（テンドンコラ−ゲンの調製） 新鮮な牛の腱を充分水洗した後、水とともにミキサ−に
入れ６０００ｒｐｍにおいて１０分間ミキサ−を作動さ
せ、牛の腱線維をほぐした。この線維を充分に水洗した
後、脱水機を用いて水切りをし牛の腱の線維を得た。湿
潤状態にあるこの牛の腱線維２５ｇにｐＨ７．０のリン
酸緩衝液１ｌを加え、これにパンクレアチン（シグマ社
製品、ＧｒａｄｅＶＩ）０．０３ｇを加え、反応混合物
を室温に１日放置した。不溶性の沈降物を液から分離し
充分に水洗した後、脱水機を用いて、水切りを行ない、
コラ−ゲン以外の蛋白質を除去した。ここで得られた不
溶性コラ−ゲン（テンドンコラ−ゲン）を１％炭酸水素
ナトリウム水溶液に、室温で６０分間浸漬した後、テン
ドンコラ−ゲンを取り出し充分に水洗し、その後水切り
をした。このテンドンコラ−ゲン７０％エタノ−ルに浸
漬し、次に８０％エタノ−ル、９０％エタノ−ル、９５
％エタノ−ルに順次浸漬して、脱水をし、その後風乾を
行ない牛の腱からのテンドンコラ−ゲン５ｇを得た。

【００２０】実施例４（スポンジの調製） 実施例１で得られたＮ−サクシニルキトサン０．８ｇに
水を加え溶解後、ＩＮ塩酸を用いてｐＨ３に調製し、２
％Ｎ−サクシニルキトサン水溶液４０ｇを得た。これと
は別に実施例２で得られたアテロコラ−ゲン１．８ｇと
実施例３で得られた牛の腱からのコラ−ゲン０．２ｇと
を合わせた後、水を加えＩＮ塩酸を用いてｐＨ３に調製
し、２％コラ−ゲン分散液１００ｇを得た。これら２％
Ｎ−サクシニルキトサン水溶液と２％コラ−ゲン分散液
とを表１に示す割合に従い、混合しそれぞれ２５ｇの混
合液（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ）を調製した。各混合液を１
５×３０ｃｍのテフロン加工トレ−へ０．５ｍｍ厚にな
るように分注した後、凍結乾燥を行ない、それぞれ成分
比の異なるＮ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲンの複
合材からなるスポンジを得た。各スポンジを２％ヘキサ
メチレンジイソシアネ−ト−メタノ−ル溶液中に浸漬
し、２時間の振盪後引き上げ、メタノ−ルで充分洗浄し
た。これらを再び凍結乾燥し、得られた厚さ０．３ｍｍ
の各スポンジを０．１ｍｍ厚にプレスし、１×２ｍｍの
小片となるよう切り取った。

【００２１】

【表１】

【００２２】実施例５（フィルムの調製） 実施例１で得られたＮ−サクシニルキトサン０．８ｇに
水を加え溶解後、ＩＮ塩酸を用いてｐＨ３に調製し、２
％Ｎ−サクシニルキトサン水溶液４０ｇを得た。これと
は別に実施例２で得られたアテロコラ−ゲン１．８ｇと
実施例３で得られた牛の腱からのコラ−ゲン０．２ｇを
合わせた後、水を加えＩＮ塩酸を用いてｐＨ３に調製
し、２％コラ−ゲン分散液１００ｇを得た。これら２％
Ｎ−サクシニルキトサン水溶液と２％コラ−ゲン分散液
とを表１に示す割合に従い、混合しそれぞれ２０ｇの混
合液（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ）を調製した。各混合液を水
平に保ったガラス板上に流延した後、風乾しそれぞれ成
分比の異なるＮ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲンの
複合材からなる３０μｍのフィルムを得た。各フィルム
を２％ヘキサメチレンジイソシアネ−ト−メタノ−ル溶
液中に浸漬し、２時間の振盪後引き上げ、メタノ−ルで
充分洗浄した。これらを再び風乾し、１×２ｍｍの小片
となるよう切り取った。

【００２３】試験例１ 実験動物として７週齢のウィスタ−系雄性ラット８０匹
を供し、本発明のＮ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲ
ンの複合材からなる歯科及び口腔外科用治療材について
の生体内吸収過程及びダウングロ−スの有無を観察し
た。ラットの両側上顎口蓋側歯肉を剥離、掻爬後、右側
を実験側として、実施例４で得られたＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄよ
りなる各スポンジの小片を２０匹ずつ移植し、左側は対
照側として実施例４で得られたＥよりなるスポンジの小
片を８０匹全てに移植した。各群とも４匹ずつ術後１、
３、５、７、１４日目に屠殺、通法に従い病理組織切片
を作製、Ｈ−Ｅ染色及びマッソントリクロ−ム染色を施
し、光学顕微鏡にて当該治療材の細胞への吸収の確認を
すると共に当該治療材の分解の程度を観察し、またダウ
ングロ−スの有無についても１４日目に確認を行なっ
た。これらの結果を表２に示した。表２における評価は
次のとおりである。 ◎完全に分解吸収され痕跡すらない。 ○分解吸収はされているが、少量の残存が見られる。 △分解吸収はされているが、かなりの残存が見られる。 ×ほとんど分解吸収がされていない。

【００２４】

【表２】

【００２５】表２に示すように各群とも分解吸収がなさ
れたが、コラ−ゲンを単独に用いて得られたＥのみが分
解吸収速度が速すぎるため、ダウングロ−スを生じ、こ
れ以外のＮ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲンからな
る実験群Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄにおいてはダウングロ−スは生
じなかった。

【００２６】試験例２ 実施例５で得られた各フィルムを用いて試験例１と同様
の試験を行なった。結果を表３に示した。

【００２７】

【表３】

【００２８】表３に示すように各群とも分解吸収がなさ
れたが、コラ−ゲンを単独に用いて得られたＥと実験群
の中で最もコラ−ゲン含量の高いＤにおいてダウングロ
−スが生じ、これ以外のＮ−サクシニルキトサン及びコ
ラ−ゲンからなる実験群Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄにおいてはダウ
ングロ−スは生じなかった。

【００２９】

【発明の効果】上述のごとく、本発明のＮ−サクシニル
キトサン及びコラ−ゲンの複合材からなる歯科及び口腔
外科用治療材は、生体内吸収され、術部より消滅してし
まい、またコラ−ゲンを単独に用いた場合に比べ、吸収
速度が遅れ、問題とされていたダウングロ−スが解消さ
れ、Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン両者の成分
比を変えることによって吸収速度を制御できるものであ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明にかかる歯科及び口腔外科用治療材を歯
周病疾患へ適用した場合の説明図

【符号の説明】 １ エナメル質 ２ 象牙質 ３ 歯周ポケット ４ 上皮 ５ 歯肉 ６ 歯槽骨 ７ 歯根膜 ８ セメント質 ９ 本発明の歯科及び口腔外科用治療材

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 博 東京都目黒区中根２丁目11番21号株式会社 高研研究所内 (72)発明者 岸 英幸 茨城県土浦市大字常名字向荒久5508片倉チ ツカリン株式会社Ｒ＆Ｄセンタ−内 (72)発明者 高野 幸一 東京都千代田区大手町一丁目２番３号片倉 チツカリン株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン
   の複合材からなることを特徴とする歯科及び口腔外科用
   治療材。
2. 【請求項２】 Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン
   からなる複合材がスポンジ状に加工されたものであるこ
   とを特徴とする第１項記載の歯科及び口腔外科用治療
   材。
3. 【請求項３】 Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン
   からなる複合材がフィルム状に加工されたものであるこ
   とを特徴とする第１項記載の歯科及び口腔外科用治療
   材。
4. 【請求項４】 Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン
   からなる複合材が二官能性の架橋剤で処理されたもので
   あることを特徴とする第２項または第３項記載の歯科及
   び口腔外科用治療材。
5. 【請求項５】 Ｎ−サクシニルキトサン及びコラ−ゲン
   からなる複合材が放射線により架橋処理されたものであ
   ることを特徴とする第２項または第３項記載の歯科及び
   口腔外科用治療材。