JPH058190B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はアゼチジノン誘導体の製造法に関す
る。より詳しくは、本発明は一般式 〔式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級
アルコキシ基を示し、R2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、アミノ基又は基
【式】(R5は置換もしくは非置換のフエニ ル基、置換もしくは非置換のフエニルメチル基、
置換もしくは非置換のフエノキシメチル基又は置
換もしくは非置換のベンゾイル基を示す。)を示
すか、或いはR1とR2は両方でカルボニル基を示
す。R4は水素原子、置換基を有することのある
炭化水素残基又は有機酸もしくは無機酸から誘導
されるアシル基、シリル基、スルホニル基もしく
はホスホニル基を示す。R6は置換又は非置換の
フエニル基を示す。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体の製造法に関す
る。 一般式()で表わされるアゼチジノン誘導体
(以下「化合物()」という)は、その置換基の
種類により種々のβ−ラクタム系抗生物質へ誘導
できる有用な合成中間体である。例えば化合物
()中R4が基【式】〔R7は水素原 子又はカルボン酸保護基を示す。〕である場合に
は以下の反応式に従い、テトラヘドロンレター、
28、2187(1982)に記載の方法でセフアロスポリ
ン系化合物へ変換できる。 〔式中R1,R2,R6及びR7は前記に同じ。〕 またR4が水素原子、シリル基、スルホニル基
又はホスホニル基である場合には種々の単環性β
−ラクタム系抗生物質となる。 従来技術 化合物()の従来知られている製造法として
は、例えば特開昭50−129590号公報に記載の方法
がある。しかしこの方法では高価な銀塩又は有害
な重金属塩を使用する必要があり、工業的には不
利な方法である。 発明の目的及び構成 本発明の目的はβ−ラクタム系抗生物質の重要
な合成中間体である化合物()を簡便な操作で
高純度且つ高収率にて製造し得る方法を提供する
ことにある。 すなわち本発明は、一般式 〔式中R1,R2及びR4は前記に同じ。R3は置換
又は非置換の含窒素芳香族複素環残基を示す。〕 で表わされるジチオアゼチジノン誘導体を、一般
式 R6SO2H () 〔式中R6は前記に同じ。〕 で表わされるスルフイン酸誘導体と反応させて、
一般式 〔式中R1,R2,R4及びR6は前記に同じ。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体を得ることを特
徴とするアゼチジノン誘導体の製造法に係る。 本明細書においてR1として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばCl,Br,I等を
挙げることができる。またR1として示される低
級アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、ブ
トキシ、t−ブトキシ基等を挙げることができ
る。 本明細書においてR2として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばCl,Br,I等を
挙げることができる。またR2として示される低
級アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、ブ
トキシ、t−ブトキシ基等を挙げることができ
る。 本明細書においてR5として示される置換され
たフエニル基の具体例としては、例えばトリル、
4−クロロフエニル、2,4−ジクロロフエニ
ル、2,4,6−トリクロロフエニル、4−ブロ
モフエニル、2,4−ジブロモフエニル、4−メ
トキシフエニル、2,4−ジメトキシフエニル、
3,4,5−トリメトキシフエニル、4−ニトロ
フエニル、2,4−ジニトロフエニル基等を挙げ
ることができる。R6として示される置換された
フエニルメチル基の具体例としては、例えばトリ
ルメチル、4−クロロフエニルメチル、2,4−
ジクロロフエニルメチル、2,4,6−トリクロ
ロフエニルメチル、4−ブロモフエニルメチル、
2,4−ジブロモフエニルメチル、4−メトキシ
フエニルメチル、2,4−ジメトキシフエニルメ
チル、3,4,5−トリメトキシフエニルメチ
ル、4−ニトロフエニルメチル、2,4−ジニト
ロフエニルメチル、フエニルジクロロメチル、フ
エニルヒドロキシメチル、フエニルヒドロキシイ
ミノメチル、フエニルメトキシイミノメチル、フ
エニルアミノメチル、フエニルアセトキシメチル
基等を挙げることができる。R5として示される
置換されたフエノキシメチル基の具体例として
は、例えばトリルオキシメチル、4−クロロフエ
ノキシメチル、2,4−ジクロロフエノキシメチ
ル、2,4,6−トリクロロフエノキシメチル、
4−ブロモフエノキシメチル、2,4−ジブロモ
フエノキシメチル、4−メトキシフエノキシメチ
ル、2,4−ジメトキシフエノキシメチル、3,
4,5−トリメトキシフエノキシメチル、4−ニ
トロフエノキシメチル、2,4−ジニトロフエノ
キシメチル基等を挙げることができる。またR5
として示される置換されたベンゾイル基の具体例
としては、例えばトルイル、4−クロロベンゾイ
ル、2,4−ジクロロベンゾイル、2,4,6−
トリクロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、
2,4−ジブロモベンゾイル、4−メトキシベン
ゾイル、2,4−ジメトキシベンゾイル、3,
4,5−トリメトキシベンゾイル、4−ニトロベ
ンゾイル、2,4−ジニトロベンゾ基等を挙げる
ことができる。 本明細書においてR3として示される置換又は
非置換の含窒素芳香族複素環残基の具体例として
は、例えばチアゾール−2−イル、4−メチルチ
アゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2
−イル、4−フエニルチアゾール−2−イル、5
−フエニルチアゾール−2−イル、チアジアゾー
ル−2−イル、5−メチルチアジアゾール−2−
イル、5−フエニルチアジアゾール−2−イル、
5−メトキシカルボニルチアジアゾール−2−イ
ル、ベンゾチアゾール−2−イル、4−メチルベ
ンゾチアゾール−2−イル、6−メチルベンゾチ
アゾール−2−イル、5−メトキシベンゾチアゾ
ール−2−イル、6−ニトロベンゾチアゾール−
2−イル、5−クロロベンゾチアゾール−2−イ
ル、ベンゾオキサゾール−2−イル、4−メチル
ベンゾオキサゾール−2−イル、6−フエニルベ
ンゾオキサゾール−2−イル、5−メトキシベン
ゾオキサゾール−2−イル、5−クロロベンゾオ
キサゾール−2−イル、ベンゾイミダゾール−2
−イル、5−メチルベンゾイミダゾール−2−イ
ル、6−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
ピリミジン−2−イル、5−メチルピリミジン−
2−イル、2−ピリジル基等を挙げることができ
る。 本明細書におけるR4は水素原子、有機酸もし
くは無機酸から誘導されるアシル基、シリル基、
スルホニル基もしくはホスホニル基、又は置換基
を有することのある炭化水素残基である。置換基
を有する炭化水素残基の具体例としては、例え
ば、 【式】【式】 【式】 等を挙げることができる。 ここでR7は水素原子又はカルボン酸の保護基
を示す。カルボン酸保護基としてはTheodora
WGreeneによる“Protective Groups in
Organic Synthesis”第5章に記載の保護基を広
く使用でき、具体的には、メチル、エチル、ベン
ジル、p−メトキシベンジル、トリメトキシベン
ジル、トリメトキシジクロロベンジル、ピペロニ
ル、ジフエニルメチル、ビス(p−メトキシフエ
ニル)メチル、ジトリルメチル、フエニル−p−
メトキシフエニルメチル、α−p−メトキシフエ
ニルエチル、α−p−メトキシフエニル−β−ト
リクロロエチル、トリクロロエチル、フローレニ
ル、t−プチル、トリチル、α−ジフエニルエチ
ル、クミル、p−ニトロベンジル、o−ニトロベ
ンジル、o,p−ジニトロベンジル、フエナシ
ル、p−ブロモフエナシル、1−メトキシカルボ
ニル−2−オキソプロピル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
i−プロポキシメチル基等を例示できる。 Z1は水素原子、ハロゲン原子、硫黄基、酸素
基、窒素基等を示す。Z2はZ1と同じであるか又は
Z1以外のハロゲン原子、硫黄基、酸素基、窒素基
等を示す。Z1およびZ2で示される置換基として
は、例えば臭素、塩素、弗素等のハロゲン原子、
メチルチオ、エチルチオ、フエニルチオ、パラニ
トロフエニルチオ、ペンタクロロフエニルチオ、
2−ピリジルチオ、2−ベンゾチアジアゾリルチ
オ、1,3,4−チアジアゾール−5−イルチ
オ、2−置換−1,3,4−チアジアゾール−5
−イルチオ、1,2,3,4−テトラゾール−5
−イルチオ、1−置換−1,2,3,4−テトラ
ゾール−5−イルチオ、0−エチルジチオカルボ
ネート、N,N−ジエチルジチオカルバメート、
フエニルスルホニル、パラメチルフエニルスルホ
ニル基等の硫黄基、ヒドロキシ、メトキシ、エト
キシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、ニトロソ
オキシ、ニトリルオキシ基、ジフエニルホスホニ
ルオキシ、メタンスルホナト、N−モルホニル、
ジフエニルメチルオキシ基等の酸素基、ジメチル
アミノ、ピペリジン−1−イル基等の窒素基など
が挙げられる。 本明細書においてR6で示される置換されたフ
エニルの具体例としては、例えばトリル、キシリ
ル、4−クロロフエニル、2,4−ジクロロフエ
ニル、2,4,6−トリクロロフエニル、4−ブ
ロモフエニル、2,4−ジブロモフエニル、4−
メトキシフエニル、2,4−ジメトキシフエニ
ル、3,4,5−トリメトキシフエニル、4−ニ
トロフエニル、2,4−ジニトロフエニル基等を
挙げることができる。 本発明においては、通常適当な溶媒中化合物
()と化合物()を反応させる。化合物()
は、化合物()に対して通常1〜5当量、好ま
しくは1〜2当量、特に好ましくは1〜1.5当量
用いるのが良い。上記反応は、通常−20℃から使
用溶媒の還流温度の範囲で行なわれ、好ましくは
0℃から50℃の温度範囲で行なわれる。反応時間
は反応温度、化合物()及び化合物()の種
類により異なり一概には言えないが、通常0.1〜
15時間である。溶媒の使用量は、通常化合物
()に対して1〜400重量倍、好ましくは1〜
100重量倍、特に好ましくは1〜50重量倍程度で
ある。本発明に用いられる溶媒は、化合物()
及び化合物()を溶解する溶媒であれば特に限
定されるものではない。しかも完全に溶解する必
要はなく、一部分溶解することができれば良い。
また本発明に用いられる溶媒は有機溶媒と水の混
合溶媒でも良い。本発明に用いる有機溶媒の具体
例としては例えば、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロ
ピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエ
ステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジクロルメタン、ジブロムメタ
ン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素、
ジクロルエタン、ジブロムエタン、トリクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン等
のニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル等の
ニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類等を挙げることができる。これらの有機溶
媒は単一溶媒として用いることもできるし、2種
以上の混合溶媒として用いることもできる。 本発明の出発原料()は種々の方法を用いて
合成できる。種々の合成ルートの内ペニシリンよ
りの合成ルートとしては、例えばテトラヘドロン
レター、3001(1973);J.Amer.Chem.Soc.,86,
5307(1964);特公昭56−14665号公報;特開昭57
−29587号公報;第9回国際複素環会議予稿集、
300ページ(1983);特開昭57−59896号公報;特
開昭57−183793号公報;特開昭57−183794号公報
等に記載の方法、又はそれらの組合せにより合成
できる。その方法を反応式にまとめると下記のよ
うになる。 〔式中R1,R2,R3,R4,R5及びR7は前記に同
じ。〕 しかし本発明に用いられる出発原料()は、
この合成ルートで製造される化合物に限定される
ものではなく、全合成、半合成を含めて種々の方
法により得られるジチオアゼチジノンが本発明の
出発原料として供せられる。 本発明の目的化合物は反応終了後、常法により
抽出単離し、カラムクロマトグラフあるいは再結
晶により精製することができる。 実施例 以下に実施例を示して本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚以下の実施例において、Phはフエニル基を意
味する。 実施例 1 p−メトキシベンジル 2−〔3−フエニルア
セトアミド−4−(2−ベンゾチアゾリルジチオ)
−2−アゼチジノン−1−イル〕−3−メチル−
3−ブテノエート1.0gをアセトン10mlに溶かし、
これにベンゼンスルフイン酸1.2当量を加え、室
温で攪拌しながら4時間反応させる。アセトンを
減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルを用いて
カラムクロマトグラフイーにより精製すると収率
97%でp−メトキシベンジル 2−(3−フエニ
ルアセトアミド−4−ベンゼンスルホニルチオ−
2−アゼチジノン−1−イル)−3−メチル−3
−ブテノエートが得られた。このもののNMRス
ペクトルはその構造と良く一致していた。NMR
スペクトルは表にまとめて示す。 実施例 2 p−メトキシベンジル 2−〔3−フエニルア
セトアミド−4−(2−ベンゾチアゾリルジチオ)
−2−アゼチジノン−1−イル〕−3−メチル−
3−ブテノエートを実施例1と同様の方法で表
に示した溶媒を用いて反応させてp−メトキシベ
ンジル 2−(3−フエニルアセトアミド−4−
ベンゼンスルホニルチオ−2−アゼチジノン−1
−イル)−3−メチル−3−ブテノエートが表
に示した収率で得られた。これらのNMRスペク
トルは実施例1で得られたものと完全に一致し
た。 【表】 実施例 3 p−メトキシベンジル 2−〔3−フエニルア
セトアミド−4−(2−ベンゾチアゾリルジチオ)
−2−アゼチジノン−1−イル〕−3−メチル−
3−ブテノエート10gをアセトン100mlに溶かし、
これにベンゼンスルフイン酸1.2当量を加え、室
温で攪拌しながら4時間反応させる。次いで30%
過酸化水素水を0.5当量加え、室温で攪拌しなが
ら1時間反応させる。析出した2−ベンゾチアゾ
リルジスルフイドの沈殿を別し、液より減圧
下アセトンを留去する。得られた残渣をベンゼン
に溶解し、ハイポ水溶液で洗浄する。続いて水洗
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼ
ンを減圧下留去するとp−メトキシベンジル 2
−(3−フエニルアセトアミド−4−ベンゼンス
ルホニルチオ−2−アゼチジノン−1−イル)−
2−メチル−3−ブテノエートが得られる。この
ものはベンゼンより再結晶することにより精製す
ることができる。(収率92%)このもののNMR
スペクトルは実施例1で得られたものと完全に一
致した。 実施例4 実施例1と同様の方法で表に示した化合物を
得た。これらのNMRスペクトルはその構造と良
く一致していた。NMRスペクトルは表にまと
めて示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 発明の効果 本発明の方法では、従来法のように高価な銀塩
や有害な重金属塩の使用は不必要でありかつ90%
以上の高収率で化合物()を製造し得る。それ
故、本発明の方法は化合物()の工業的製造法
として極めて有利な方法である。
る。より詳しくは、本発明は一般式 〔式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級
アルコキシ基を示し、R2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、アミノ基又は基
【式】(R5は置換もしくは非置換のフエニ ル基、置換もしくは非置換のフエニルメチル基、
置換もしくは非置換のフエノキシメチル基又は置
換もしくは非置換のベンゾイル基を示す。)を示
すか、或いはR1とR2は両方でカルボニル基を示
す。R4は水素原子、置換基を有することのある
炭化水素残基又は有機酸もしくは無機酸から誘導
されるアシル基、シリル基、スルホニル基もしく
はホスホニル基を示す。R6は置換又は非置換の
フエニル基を示す。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体の製造法に関す
る。 一般式()で表わされるアゼチジノン誘導体
(以下「化合物()」という)は、その置換基の
種類により種々のβ−ラクタム系抗生物質へ誘導
できる有用な合成中間体である。例えば化合物
()中R4が基【式】〔R7は水素原 子又はカルボン酸保護基を示す。〕である場合に
は以下の反応式に従い、テトラヘドロンレター、
28、2187(1982)に記載の方法でセフアロスポリ
ン系化合物へ変換できる。 〔式中R1,R2,R6及びR7は前記に同じ。〕 またR4が水素原子、シリル基、スルホニル基
又はホスホニル基である場合には種々の単環性β
−ラクタム系抗生物質となる。 従来技術 化合物()の従来知られている製造法として
は、例えば特開昭50−129590号公報に記載の方法
がある。しかしこの方法では高価な銀塩又は有害
な重金属塩を使用する必要があり、工業的には不
利な方法である。 発明の目的及び構成 本発明の目的はβ−ラクタム系抗生物質の重要
な合成中間体である化合物()を簡便な操作で
高純度且つ高収率にて製造し得る方法を提供する
ことにある。 すなわち本発明は、一般式 〔式中R1,R2及びR4は前記に同じ。R3は置換
又は非置換の含窒素芳香族複素環残基を示す。〕 で表わされるジチオアゼチジノン誘導体を、一般
式 R6SO2H () 〔式中R6は前記に同じ。〕 で表わされるスルフイン酸誘導体と反応させて、
一般式 〔式中R1,R2,R4及びR6は前記に同じ。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体を得ることを特
徴とするアゼチジノン誘導体の製造法に係る。 本明細書においてR1として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばCl,Br,I等を
挙げることができる。またR1として示される低
級アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、ブ
トキシ、t−ブトキシ基等を挙げることができ
る。 本明細書においてR2として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばCl,Br,I等を
挙げることができる。またR2として示される低
級アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、ブ
トキシ、t−ブトキシ基等を挙げることができ
る。 本明細書においてR5として示される置換され
たフエニル基の具体例としては、例えばトリル、
4−クロロフエニル、2,4−ジクロロフエニ
ル、2,4,6−トリクロロフエニル、4−ブロ
モフエニル、2,4−ジブロモフエニル、4−メ
トキシフエニル、2,4−ジメトキシフエニル、
3,4,5−トリメトキシフエニル、4−ニトロ
フエニル、2,4−ジニトロフエニル基等を挙げ
ることができる。R6として示される置換された
フエニルメチル基の具体例としては、例えばトリ
ルメチル、4−クロロフエニルメチル、2,4−
ジクロロフエニルメチル、2,4,6−トリクロ
ロフエニルメチル、4−ブロモフエニルメチル、
2,4−ジブロモフエニルメチル、4−メトキシ
フエニルメチル、2,4−ジメトキシフエニルメ
チル、3,4,5−トリメトキシフエニルメチ
ル、4−ニトロフエニルメチル、2,4−ジニト
ロフエニルメチル、フエニルジクロロメチル、フ
エニルヒドロキシメチル、フエニルヒドロキシイ
ミノメチル、フエニルメトキシイミノメチル、フ
エニルアミノメチル、フエニルアセトキシメチル
基等を挙げることができる。R5として示される
置換されたフエノキシメチル基の具体例として
は、例えばトリルオキシメチル、4−クロロフエ
ノキシメチル、2,4−ジクロロフエノキシメチ
ル、2,4,6−トリクロロフエノキシメチル、
4−ブロモフエノキシメチル、2,4−ジブロモ
フエノキシメチル、4−メトキシフエノキシメチ
ル、2,4−ジメトキシフエノキシメチル、3,
4,5−トリメトキシフエノキシメチル、4−ニ
トロフエノキシメチル、2,4−ジニトロフエノ
キシメチル基等を挙げることができる。またR5
として示される置換されたベンゾイル基の具体例
としては、例えばトルイル、4−クロロベンゾイ
ル、2,4−ジクロロベンゾイル、2,4,6−
トリクロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、
2,4−ジブロモベンゾイル、4−メトキシベン
ゾイル、2,4−ジメトキシベンゾイル、3,
4,5−トリメトキシベンゾイル、4−ニトロベ
ンゾイル、2,4−ジニトロベンゾ基等を挙げる
ことができる。 本明細書においてR3として示される置換又は
非置換の含窒素芳香族複素環残基の具体例として
は、例えばチアゾール−2−イル、4−メチルチ
アゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2
−イル、4−フエニルチアゾール−2−イル、5
−フエニルチアゾール−2−イル、チアジアゾー
ル−2−イル、5−メチルチアジアゾール−2−
イル、5−フエニルチアジアゾール−2−イル、
5−メトキシカルボニルチアジアゾール−2−イ
ル、ベンゾチアゾール−2−イル、4−メチルベ
ンゾチアゾール−2−イル、6−メチルベンゾチ
アゾール−2−イル、5−メトキシベンゾチアゾ
ール−2−イル、6−ニトロベンゾチアゾール−
2−イル、5−クロロベンゾチアゾール−2−イ
ル、ベンゾオキサゾール−2−イル、4−メチル
ベンゾオキサゾール−2−イル、6−フエニルベ
ンゾオキサゾール−2−イル、5−メトキシベン
ゾオキサゾール−2−イル、5−クロロベンゾオ
キサゾール−2−イル、ベンゾイミダゾール−2
−イル、5−メチルベンゾイミダゾール−2−イ
ル、6−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
ピリミジン−2−イル、5−メチルピリミジン−
2−イル、2−ピリジル基等を挙げることができ
る。 本明細書におけるR4は水素原子、有機酸もし
くは無機酸から誘導されるアシル基、シリル基、
スルホニル基もしくはホスホニル基、又は置換基
を有することのある炭化水素残基である。置換基
を有する炭化水素残基の具体例としては、例え
ば、 【式】【式】 【式】 等を挙げることができる。 ここでR7は水素原子又はカルボン酸の保護基
を示す。カルボン酸保護基としてはTheodora
WGreeneによる“Protective Groups in
Organic Synthesis”第5章に記載の保護基を広
く使用でき、具体的には、メチル、エチル、ベン
ジル、p−メトキシベンジル、トリメトキシベン
ジル、トリメトキシジクロロベンジル、ピペロニ
ル、ジフエニルメチル、ビス(p−メトキシフエ
ニル)メチル、ジトリルメチル、フエニル−p−
メトキシフエニルメチル、α−p−メトキシフエ
ニルエチル、α−p−メトキシフエニル−β−ト
リクロロエチル、トリクロロエチル、フローレニ
ル、t−プチル、トリチル、α−ジフエニルエチ
ル、クミル、p−ニトロベンジル、o−ニトロベ
ンジル、o,p−ジニトロベンジル、フエナシ
ル、p−ブロモフエナシル、1−メトキシカルボ
ニル−2−オキソプロピル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
i−プロポキシメチル基等を例示できる。 Z1は水素原子、ハロゲン原子、硫黄基、酸素
基、窒素基等を示す。Z2はZ1と同じであるか又は
Z1以外のハロゲン原子、硫黄基、酸素基、窒素基
等を示す。Z1およびZ2で示される置換基として
は、例えば臭素、塩素、弗素等のハロゲン原子、
メチルチオ、エチルチオ、フエニルチオ、パラニ
トロフエニルチオ、ペンタクロロフエニルチオ、
2−ピリジルチオ、2−ベンゾチアジアゾリルチ
オ、1,3,4−チアジアゾール−5−イルチ
オ、2−置換−1,3,4−チアジアゾール−5
−イルチオ、1,2,3,4−テトラゾール−5
−イルチオ、1−置換−1,2,3,4−テトラ
ゾール−5−イルチオ、0−エチルジチオカルボ
ネート、N,N−ジエチルジチオカルバメート、
フエニルスルホニル、パラメチルフエニルスルホ
ニル基等の硫黄基、ヒドロキシ、メトキシ、エト
キシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、ニトロソ
オキシ、ニトリルオキシ基、ジフエニルホスホニ
ルオキシ、メタンスルホナト、N−モルホニル、
ジフエニルメチルオキシ基等の酸素基、ジメチル
アミノ、ピペリジン−1−イル基等の窒素基など
が挙げられる。 本明細書においてR6で示される置換されたフ
エニルの具体例としては、例えばトリル、キシリ
ル、4−クロロフエニル、2,4−ジクロロフエ
ニル、2,4,6−トリクロロフエニル、4−ブ
ロモフエニル、2,4−ジブロモフエニル、4−
メトキシフエニル、2,4−ジメトキシフエニ
ル、3,4,5−トリメトキシフエニル、4−ニ
トロフエニル、2,4−ジニトロフエニル基等を
挙げることができる。 本発明においては、通常適当な溶媒中化合物
()と化合物()を反応させる。化合物()
は、化合物()に対して通常1〜5当量、好ま
しくは1〜2当量、特に好ましくは1〜1.5当量
用いるのが良い。上記反応は、通常−20℃から使
用溶媒の還流温度の範囲で行なわれ、好ましくは
0℃から50℃の温度範囲で行なわれる。反応時間
は反応温度、化合物()及び化合物()の種
類により異なり一概には言えないが、通常0.1〜
15時間である。溶媒の使用量は、通常化合物
()に対して1〜400重量倍、好ましくは1〜
100重量倍、特に好ましくは1〜50重量倍程度で
ある。本発明に用いられる溶媒は、化合物()
及び化合物()を溶解する溶媒であれば特に限
定されるものではない。しかも完全に溶解する必
要はなく、一部分溶解することができれば良い。
また本発明に用いられる溶媒は有機溶媒と水の混
合溶媒でも良い。本発明に用いる有機溶媒の具体
例としては例えば、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロ
ピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエ
ステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジクロルメタン、ジブロムメタ
ン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素、
ジクロルエタン、ジブロムエタン、トリクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン等
のニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル等の
ニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類等を挙げることができる。これらの有機溶
媒は単一溶媒として用いることもできるし、2種
以上の混合溶媒として用いることもできる。 本発明の出発原料()は種々の方法を用いて
合成できる。種々の合成ルートの内ペニシリンよ
りの合成ルートとしては、例えばテトラヘドロン
レター、3001(1973);J.Amer.Chem.Soc.,86,
5307(1964);特公昭56−14665号公報;特開昭57
−29587号公報;第9回国際複素環会議予稿集、
300ページ(1983);特開昭57−59896号公報;特
開昭57−183793号公報;特開昭57−183794号公報
等に記載の方法、又はそれらの組合せにより合成
できる。その方法を反応式にまとめると下記のよ
うになる。 〔式中R1,R2,R3,R4,R5及びR7は前記に同
じ。〕 しかし本発明に用いられる出発原料()は、
この合成ルートで製造される化合物に限定される
ものではなく、全合成、半合成を含めて種々の方
法により得られるジチオアゼチジノンが本発明の
出発原料として供せられる。 本発明の目的化合物は反応終了後、常法により
抽出単離し、カラムクロマトグラフあるいは再結
晶により精製することができる。 実施例 以下に実施例を示して本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚以下の実施例において、Phはフエニル基を意
味する。 実施例 1 p−メトキシベンジル 2−〔3−フエニルア
セトアミド−4−(2−ベンゾチアゾリルジチオ)
−2−アゼチジノン−1−イル〕−3−メチル−
3−ブテノエート1.0gをアセトン10mlに溶かし、
これにベンゼンスルフイン酸1.2当量を加え、室
温で攪拌しながら4時間反応させる。アセトンを
減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルを用いて
カラムクロマトグラフイーにより精製すると収率
97%でp−メトキシベンジル 2−(3−フエニ
ルアセトアミド−4−ベンゼンスルホニルチオ−
2−アゼチジノン−1−イル)−3−メチル−3
−ブテノエートが得られた。このもののNMRス
ペクトルはその構造と良く一致していた。NMR
スペクトルは表にまとめて示す。 実施例 2 p−メトキシベンジル 2−〔3−フエニルア
セトアミド−4−(2−ベンゾチアゾリルジチオ)
−2−アゼチジノン−1−イル〕−3−メチル−
3−ブテノエートを実施例1と同様の方法で表
に示した溶媒を用いて反応させてp−メトキシベ
ンジル 2−(3−フエニルアセトアミド−4−
ベンゼンスルホニルチオ−2−アゼチジノン−1
−イル)−3−メチル−3−ブテノエートが表
に示した収率で得られた。これらのNMRスペク
トルは実施例1で得られたものと完全に一致し
た。 【表】 実施例 3 p−メトキシベンジル 2−〔3−フエニルア
セトアミド−4−(2−ベンゾチアゾリルジチオ)
−2−アゼチジノン−1−イル〕−3−メチル−
3−ブテノエート10gをアセトン100mlに溶かし、
これにベンゼンスルフイン酸1.2当量を加え、室
温で攪拌しながら4時間反応させる。次いで30%
過酸化水素水を0.5当量加え、室温で攪拌しなが
ら1時間反応させる。析出した2−ベンゾチアゾ
リルジスルフイドの沈殿を別し、液より減圧
下アセトンを留去する。得られた残渣をベンゼン
に溶解し、ハイポ水溶液で洗浄する。続いて水洗
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼ
ンを減圧下留去するとp−メトキシベンジル 2
−(3−フエニルアセトアミド−4−ベンゼンス
ルホニルチオ−2−アゼチジノン−1−イル)−
2−メチル−3−ブテノエートが得られる。この
ものはベンゼンより再結晶することにより精製す
ることができる。(収率92%)このもののNMR
スペクトルは実施例1で得られたものと完全に一
致した。 実施例4 実施例1と同様の方法で表に示した化合物を
得た。これらのNMRスペクトルはその構造と良
く一致していた。NMRスペクトルは表にまと
めて示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 発明の効果 本発明の方法では、従来法のように高価な銀塩
や有害な重金属塩の使用は不必要でありかつ90%
以上の高収率で化合物()を製造し得る。それ
故、本発明の方法は化合物()の工業的製造法
として極めて有利な方法である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級
アルコキシ基を示し、R2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、アミノ基又は基
【式】(R5は置換もしくは非置換のフエニ ル基、置換もしくは非置換のフエニルメチル基、
置換もしくは非置換のフエノキシメチル基又は置
換もしくは非置換のベンゾイル基を示す。)を示
すか、或いはR1とR2は両方でカルボニル基を示
す。R3は置換又は非置換の含窒素芳香族複素環
残基を示す。R4は水素原子、置換基を有するこ
とのある炭化水素残基又は有機酸もしくは無機酸
から誘導されるアシル基、シリル基、スルホニル
基もしくはホスホニル基を示す。〕 で表わされるジチオアゼチジノン誘導体を、一般
式 R6SO2H () 〔式中R6は置換又は非置換のフエニル基を示
す。〕 で表わされるスルフイン酸誘導体と反応させて、
一般式 〔式中、R1,R2,R4及びR6は前記に同じ。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体を得ることを特
徴とするアゼチジノン誘導体の製造法。
Priority Applications (6)
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---|---|---|---|
JP59092397A JPS60237061A (ja) | 1984-05-08 | 1984-05-08 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
GB08429528A GB2152497B (en) | 1983-11-28 | 1984-11-22 | Process for the preparation of azetidinone derivatives |
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FR8418034A FR2555578B1 (fr) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Procede de preparation de derives d'azetidinone |
DE19843443225 DE3443225C2 (de) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Verfahren zur Herstellung von Azetidinon-Derivaten |
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Applications Claiming Priority (1)
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60237061A JPS60237061A (ja) | 1985-11-25 |
JPH058190B2 true JPH058190B2 (ja) | 1993-02-01 |
Family
ID=14053279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59092397A Granted JPS60237061A (ja) | 1983-11-28 | 1984-05-08 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4798890A (ja) |
JP (1) | JPS60237061A (ja) |
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US5162521A (en) * | 1991-06-06 | 1992-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives |
WO1993016043A1 (en) * | 1992-02-18 | 1993-08-19 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | β-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF |
JP2006507289A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-03-02 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | 改良されたクロロメチルセフェム誘導体調製方法 |
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GB1503638A (en) * | 1974-02-26 | 1978-03-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the manufacture of 3-methylenebutyric acid derivatives |
-
1984
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-
1988
- 1988-04-21 US US07/186,693 patent/US4798890A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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