JPH0580452B2 - - Google Patents
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- JPH0580452B2 JPH0580452B2 JP62040121A JP4012187A JPH0580452B2 JP H0580452 B2 JPH0580452 B2 JP H0580452B2 JP 62040121 A JP62040121 A JP 62040121A JP 4012187 A JP4012187 A JP 4012187A JP H0580452 B2 JPH0580452 B2 JP H0580452B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はN6−置換−アデノシン−3′，5′−環状
リン酸又はその生理的に許容される塩を有効成分
として含有する心不全治療剤に関する。 〔従来の技術〕 アデノシン−3′，5′−環状リン酸（以下、Ｃ−
AMPと略称する）は、それ自体を心筋に投与し
ても筋収縮作用は見られない〔J.Pharmacol.
Exptl.Therap.，Vol.139，269（1963）〕が、その
誘導体であるN6，2′−Ｏ−ジブチリルＣ−AMP
〔Jpn.J.Pharmacol.，24，499（1974）〕もしくは８
−置換−Ｃ−AMP〔Chem.Pharm.Bull.，28，
1683（1980）〕には筋収縮作用があることが知られ
ている。 〔発明が解決使用とする問題点〕 本発明者等は種々のＣ−AMPの誘導体に関し、
それらの薬理作用について鋭意検討を加えた結
果、N6−置換−Ｃ−AMPもしくはその塩が強い
心筋収縮作用を有し、不完全治療剤として有用で
あることの知見を得て、本発明を完成した。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式
リン酸又はその生理的に許容される塩を有効成分
として含有する心不全治療剤に関する。 〔従来の技術〕 アデノシン−3′，5′−環状リン酸（以下、Ｃ−
AMPと略称する）は、それ自体を心筋に投与し
ても筋収縮作用は見られない〔J.Pharmacol.
Exptl.Therap.，Vol.139，269（1963）〕が、その
誘導体であるN6，2′−Ｏ−ジブチリルＣ−AMP
〔Jpn.J.Pharmacol.，24，499（1974）〕もしくは８
−置換−Ｃ−AMP〔Chem.Pharm.Bull.，28，
1683（1980）〕には筋収縮作用があることが知られ
ている。 〔発明が解決使用とする問題点〕 本発明者等は種々のＣ−AMPの誘導体に関し、
それらの薬理作用について鋭意検討を加えた結
果、N6−置換−Ｃ−AMPもしくはその塩が強い
心筋収縮作用を有し、不完全治療剤として有用で
あることの知見を得て、本発明を完成した。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式
本発明の心不全治療剤は、毒性が極めて低く、
副作用を伴なうことなく、急性もしくは慢性の心
不全状態を顕著に改善することが出来、本発明は
産業上極めて有意義である。 以下、実施例及び試験例により本発明を具体的
に示す。 実施例１ （注射剤） 滅菌したN6−ヘプチル−アデノシン−3′，5′−
環状リン酸ナトリウム塩90ｇを注射用蒸留水に溶
解し、全量を3.0とし、１アンプルに3.0mlの割
合で無菌的に封入し、注射剤とする。 実施例２ （経口用錠剤） N6−ヘプチル−アデノシン−3′，5′ −環状リン酸ナトリウム塩 250ｇ マンニツト 200ｇ バレイシヨデンプン 47ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ とを混合し、これにを10％デンプン糊と
して加え粒状化し、これをNo.60メツシユ（B.S.）
のふるいを通し、乾燥させた後、更にNo.16メツシ
ユ（B.S.）のふるいで選別し、この粒子をと混
合した後、打錠機で直径10mm、１錠当たりの重量
が500mgの錠剤とする。 実施例３ （座剤） O.D.O.（中鎖脂肪酸トリグリセライド、日精製
油社製）975ｇに、滅菌したN6−ヘプチル−アデ
ノシン−3′，5′−環状リン酸25ｇを加え、良く混
合した後、ゼラチンソフトカプセル皮膜に充填
し、１カプセルの有効成分が125mg含有する座剤
カプセルとする。 試験例 １ 使用動物；モルモツト 実験方法；モルモツト摘出乳頭筋標本 体重300〜500ｇの雄性モルモツトを叩打し、す
ばやく心臓を摘出した。２〜４℃に冷却した
Krebs−Henseleit液中で右乳頭筋を分離し、混
合ガス（O2；95％、CO2；５％）を通気した10ml
の浴槽（32.0±0.5℃）中に懸垂した。乳頭筋標
本は銀双極電極を開始手電子管刺激装置により持
続１ｍ secの短型波、１Hzの頻度、闘値より20
％高い電圧でフイールド刺激を加えた。 収縮張力はＦ・Ｄ・トランスジユーサー、歪圧
力計用増幅器を介して等尺性に記録した。 薬液は、ナトリウム塩の場合蒸留水に、又遊離
型の場合Krebs−Henseleit液に溶かしたものを
用いた。 第１表に、10-3ＭのN6−置換−Ｃ−AMP及び
その塩を用いた場合の収縮力（乳頭筋）を示す。
各値は陽性対照であるイソプロテレノール10-7Ｍ
に於ける反応を100％とした比較値（％）を示す。
副作用を伴なうことなく、急性もしくは慢性の心
不全状態を顕著に改善することが出来、本発明は
産業上極めて有意義である。 以下、実施例及び試験例により本発明を具体的
に示す。 実施例１ （注射剤） 滅菌したN6−ヘプチル−アデノシン−3′，5′−
環状リン酸ナトリウム塩90ｇを注射用蒸留水に溶
解し、全量を3.0とし、１アンプルに3.0mlの割
合で無菌的に封入し、注射剤とする。 実施例２ （経口用錠剤） N6−ヘプチル−アデノシン−3′，5′ −環状リン酸ナトリウム塩 250ｇ マンニツト 200ｇ バレイシヨデンプン 47ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ とを混合し、これにを10％デンプン糊と
して加え粒状化し、これをNo.60メツシユ（B.S.）
のふるいを通し、乾燥させた後、更にNo.16メツシ
ユ（B.S.）のふるいで選別し、この粒子をと混
合した後、打錠機で直径10mm、１錠当たりの重量
が500mgの錠剤とする。 実施例３ （座剤） O.D.O.（中鎖脂肪酸トリグリセライド、日精製
油社製）975ｇに、滅菌したN6−ヘプチル−アデ
ノシン−3′，5′−環状リン酸25ｇを加え、良く混
合した後、ゼラチンソフトカプセル皮膜に充填
し、１カプセルの有効成分が125mg含有する座剤
カプセルとする。 試験例 １ 使用動物；モルモツト 実験方法；モルモツト摘出乳頭筋標本 体重300〜500ｇの雄性モルモツトを叩打し、す
ばやく心臓を摘出した。２〜４℃に冷却した
Krebs−Henseleit液中で右乳頭筋を分離し、混
合ガス（O2；95％、CO2；５％）を通気した10ml
の浴槽（32.0±0.5℃）中に懸垂した。乳頭筋標
本は銀双極電極を開始手電子管刺激装置により持
続１ｍ secの短型波、１Hzの頻度、闘値より20
％高い電圧でフイールド刺激を加えた。 収縮張力はＦ・Ｄ・トランスジユーサー、歪圧
力計用増幅器を介して等尺性に記録した。 薬液は、ナトリウム塩の場合蒸留水に、又遊離
型の場合Krebs−Henseleit液に溶かしたものを
用いた。 第１表に、10-3ＭのN6−置換−Ｃ−AMP及び
その塩を用いた場合の収縮力（乳頭筋）を示す。
各値は陽性対照であるイソプロテレノール10-7Ｍ
に於ける反応を100％とした比較値（％）を示す。
【表】
第１表より明らかな如く、本発明の心不全治療
の効果が著しく優れたものであることが認められ
た。 試験例 ２ 使用動物；体重９〜10Kgの雑種成犬（雌雄） 実験方法；心肺標本における強心作用 ９〜10Kgの雌雄雑犬を用い、ペントバルビター
ル麻酔下で、常法に従い心肺標本を作製し、全身
拍出量（systemic output）、右心房圧、心拍数
を測定した。 ペントバルビタール100mgを循環回路にある血
液溜に投与して、急性心不全状態を誘起した後、
N6−ヘプチル−アデノシン−3′，5′−環状リン酸
ナトリウム塩を10mg及び30mg投与し、その強心作
用を全身拍出量、右心房圧を指標として測定し、
その結果を第２表に示す。なお対照（無投与群）
は、ペントバルビタール投与後の値である。
の効果が著しく優れたものであることが認められ
た。 試験例 ２ 使用動物；体重９〜10Kgの雑種成犬（雌雄） 実験方法；心肺標本における強心作用 ９〜10Kgの雌雄雑犬を用い、ペントバルビター
ル麻酔下で、常法に従い心肺標本を作製し、全身
拍出量（systemic output）、右心房圧、心拍数
を測定した。 ペントバルビタール100mgを循環回路にある血
液溜に投与して、急性心不全状態を誘起した後、
N6−ヘプチル−アデノシン−3′，5′−環状リン酸
ナトリウム塩を10mg及び30mg投与し、その強心作
用を全身拍出量、右心房圧を指標として測定し、
その結果を第２表に示す。なお対照（無投与群）
は、ペントバルビタール投与後の値である。
【表】
第２表の結果からペントバルビタールにより誘
発された急性心不全状態はN6−ヘプチル−Ｃ−
AMP Na塩の投与により全身拍出量の増加及び
右心房圧の低下が認められ、顕著に改善されるこ
とが明らかである。 試験例３ （急性毒性） 使用動物；体重29〜32ｇのICR−CRJ：CD−１
マウス雌（５週令） 実験方法； N6−置換−Ｃ−AMPをジメチルスルホキサイ
ドに溶解し、５週令のICR−CRJ：CD−１マウ
ス（雌性29〜32ｇ）に、体重30ｇ当たり0.05mlの
割合で腹腔内投与し、７日間観察した。この結果
を第３表に示す。 LD50値は、リツチフイールド−ウイルコクソ
ン法により算出した。
発された急性心不全状態はN6−ヘプチル−Ｃ−
AMP Na塩の投与により全身拍出量の増加及び
右心房圧の低下が認められ、顕著に改善されるこ
とが明らかである。 試験例３ （急性毒性） 使用動物；体重29〜32ｇのICR−CRJ：CD−１
マウス雌（５週令） 実験方法； N6−置換−Ｃ−AMPをジメチルスルホキサイ
ドに溶解し、５週令のICR−CRJ：CD−１マウ
ス（雌性29〜32ｇ）に、体重30ｇ当たり0.05mlの
割合で腹腔内投与し、７日間観察した。この結果
を第３表に示す。 LD50値は、リツチフイールド−ウイルコクソ
ン法により算出した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 （式中Ｒはアルキル基又はアラルキル基を意味
する）で表わされるN6−置換−アデノシン−3′，
5′−環状リン酸又はその生理的に許容される塩を
有効成分として含有する心不全治療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62040121A JPS63208525A (ja) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | 心不全治療剤 |
| US07/159,747 US4902677A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Treatment of heart failure of mammals with N6 -substituted cyclic adenosine monophosphates |
| DE3805990A DE3805990A1 (de) | 1987-02-25 | 1988-02-25 | Arzneimittel gegen herzversagen bei saeugern, enthaltend n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituiertes adenosin-3',5'-zyklisches phosphat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62040121A JPS63208525A (ja) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | 心不全治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63208525A JPS63208525A (ja) | 1988-08-30 |
| JPH0580452B2 true JPH0580452B2 (ja) | 1993-11-09 |
Family
ID=12571988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62040121A Granted JPS63208525A (ja) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | 心不全治療剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902677A (ja) |
| JP (1) | JPS63208525A (ja) |
| DE (1) | DE3805990A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2640980B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1997-08-13 | キッコーマン株式会社 | Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換―アデノシン―３’，５’―環状リン酸及びその製法 |
| US5629298A (en) * | 1995-03-13 | 1997-05-13 | University Of Massachusetts Medical Center | Adenosine as a positive inotrop in the compromised heart |
| US5712258A (en) * | 1995-03-23 | 1998-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions |
| US7348315B2 (en) | 1995-03-23 | 2008-03-25 | The University Of Connecticut | Methods of treating heart failure with modified ATP, ADP and AMP compounds |
| US6627602B2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-09-30 | Duke University | Preventing desensitization of receptors |
| US20100291706A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Millipore Corporation | Dye conjugates and methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3506643A (en) * | 1966-12-09 | 1970-04-14 | Max Thiel | N**6-aralkyl-adenosine derivatives |
| GB1336441A (en) * | 1969-10-10 | 1973-11-07 | Anvar | Derivatives of cyclo adenosine-3,5-phosphoric acid and their preparation |
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| US4058659A (en) * | 1974-05-31 | 1977-11-15 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 6,8-Disubstituted purine derivatives of 9-β-D-ribofuranosyl 3',5'-cyclic phosphate |
| JPS60239496A (ja) * | 1984-05-11 | 1985-11-28 | Kikkoman Corp | Ｎ↑６−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 |
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- 1988-02-25 DE DE3805990A patent/DE3805990A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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