JPH0572365B2 - - Google Patents
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- JPH0572365B2 JPH0572365B2 JP61049489A JP4948986A JPH0572365B2 JP H0572365 B2 JPH0572365 B2 JP H0572365B2 JP 61049489 A JP61049489 A JP 61049489A JP 4948986 A JP4948986 A JP 4948986A JP H0572365 B2 JPH0572365 B2 JP H0572365B2
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- sisomicin
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は抗菌性アミノグリコシドであるシソマ
イシン、ネチルマイシンまたは非経口的に許容さ
れうる塩を含有する。PHおよび色が安定化されて
いる水性非経口用医薬組成物の製造方法に関す
る。 前記群に属する抗生物質の溶液のPHおよび色の
安定化に関して或る問題が生じることは従来技術
から知られている。この問題を解消するために、
組成物の初期PHを5.0〜6.5に調整し、および必須
ではないが、好ましくは酸化防止剤を加える方法
が示唆された（米国特許第4327087号明細書；EP
−Ａ 3150）。この特許明細書によれば、好適に
は6.2〜6.5のPHで安定な組成物が製造できる。 シソマイシン硫酸塩の電気化学的酸化を異なる
PH値で試験して、電気化学的酸化のピーク電位は
PHの増大に従つて或る限界まで減少することが見
い出された。第１図、第２図および第３図は活性
成分としてシソマイシン硫酸塩を含有する例１に
後記する組成物と同一の組成を有する製剤の電気
化学的酸化により得られた電位曲線を示してい
る。 これらの曲線はPH値が高いほどピーク電位が低
い方にあることを示している。驚くべきことに、
ピーク電位はPH値の増大に従つて減低するにもか
かわらず、高PH値（PH7.3）に調整されたシソマ
イシン組成物が低いPH値を有する組成物よりも安
定であることが見い出された。このことはまた前
記にあげた抗生物質を含有する組成物にもあては
まる。 従つて、本発明により、従来開示されているPH
範囲よりも実質的に高いPH範囲で前記に列挙され
ている抗生物質から安定な医薬組成物が製造でき
る。 正常血液または血漿、すなわち生理学的血液お
よび組織のPHは7.3〜7.4の範囲内にあり、本発明
に従いこれと同一のPHが適用される。すなわち、
これらの抗生物質を最適PH、すなわち生理学的血
液のPHで臓器に投与できる。従つて、処置された
臓器は有害な作用を受けないのであり、これは医
薬による処置の観点から最適である。 本発明に従い、活性成分としてシソマイシン
（ハンガリー国特許No.079145明細書参照）、ネチル
マイシン（ハンガリー国特許No.170513明細書参
照）またはその類似あるいは関連誘導体のいづれ
かを含有する医薬組成物が製造できる。 本発明によるPHおよび色が安定化されている水
性非経口用医薬組成物はシソマイシン、ネチルマ
イシンまたはその非経口的に許容されうる塩を含
有し、これらの活性成分またはその塩を水に溶解
し、溶液のPHを7.3〜7.4に調整し、溶液に酸化防
止剤を加え、殺菌濾過した後に、溶液に窒素を泡
立てて通し、次いでこのようにして得られた溶液
をアンプルに充填することにより得られる医薬組
成物である。 本発明による前記定義のとおりのPHおよび色が
安定化されている水性非経口用医薬組成物の製造
方法は (イ) 前記活性成分を水に溶解し、 (ロ) 溶液のPHを7.3〜7.4に調整し、 (ハ) 溶液に酸化防止剤を加え、 (ニ) 殺菌濾過後に、溶液に窒素を泡立てて通し、
次いで (ホ) このようにして得られた溶液を窒素雰囲気下
にアンプルに充填する、 ことを特徴とする方法である。 酸化防止剤としては、亜リン酸塩または亜硫酸
塩が好適に使用できるが、中性であつて、臓器に
対して有害でないいづれかのその他の酸化防止系
も使用できる。 PHは水酸化ナトリウムおよび（または）緩衝系
の添加により調整できる。２−アミノ−２−ヒド
ロキシメチル−１，３−プロパンジオール緩衝剤
および（または）水酸化ナトリウム＋リン酸水素
カリウム緩衝剤が好ましく使用できる。 本発明を次例によりさらに説明する。 例 １ 下記の溶液を使用して安定性の点について比較
する比較実験を行なつた： PHを調整することなく得られたシソマイシン硫
酸塩溶液（溶液1a）； 米国特許第4327087号に記載されているPH＝6.2
の溶液（このPHはこの特許出願で最良であると証
明されている）（溶液1b）；および 本発明に従い製造された溶液（溶液1c）。 これらの組成物の組成およびそれらの製造方法
は下記のとおりである： 溶液1a （mg） シソマイシン（シソマイシン硫酸塩の形）50.5 メタ重亜硫酸ナトリウム 3.0 メチル パラベン 0.8 プロピル パラベン 0.1 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
0.1 塩化ナトリウム 3.6 蒸留水 全量を1.0mlにする量 溶液1b （mg） シソマイシン（シソマイシン硫酸塩の形）50.0 亜硫酸ナトリウム 0.8 メタ重亜硫酸ナトリウム 2.4 プロピル パラベン 0.1 メチル パラベン 0.8 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
0.1 塩化ナトリウム 3.9 蒸留水 全量を1.0mlにする量 この溶液のPHは約5.2であり、溶液に0.1N水酸
化ナトリウムを加えてPHを6.2に調整した。 溶液1c （mg） シソマイシン（シソマイシン硫酸塩の形）50.0 亜硫酸ナトリウム 0.8 メタ重亜硫酸ナトリウム 2.4 プロピル パラベン 0.1 メチル パラベン 0.8 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
0.1 塩化ナトリウム 3.9 蒸留水 全量を1.0mlにする量 溶液のPHは約5.2であり、溶液に1N水酸化ナト
リウムを加えて7.35のPHに調整した。 前記の溶液を作り、窒素雰囲気下に充填した。 これらを下記のとおりにして試験した： 各試料を温度調節した室の中で40，50および60
℃で30日間処理する：その後でPH、色および活性
成分含有量を検査する。色はPh.Hg.VI.による色
測定法により比較し、活性成分含有量は生物学的
活性を測定することにより微生物学的に決定し
た。これらの結果を次表にまとめて示す。
イシン、ネチルマイシンまたは非経口的に許容さ
れうる塩を含有する。PHおよび色が安定化されて
いる水性非経口用医薬組成物の製造方法に関す
る。 前記群に属する抗生物質の溶液のPHおよび色の
安定化に関して或る問題が生じることは従来技術
から知られている。この問題を解消するために、
組成物の初期PHを5.0〜6.5に調整し、および必須
ではないが、好ましくは酸化防止剤を加える方法
が示唆された（米国特許第4327087号明細書；EP
−Ａ 3150）。この特許明細書によれば、好適に
は6.2〜6.5のPHで安定な組成物が製造できる。 シソマイシン硫酸塩の電気化学的酸化を異なる
PH値で試験して、電気化学的酸化のピーク電位は
PHの増大に従つて或る限界まで減少することが見
い出された。第１図、第２図および第３図は活性
成分としてシソマイシン硫酸塩を含有する例１に
後記する組成物と同一の組成を有する製剤の電気
化学的酸化により得られた電位曲線を示してい
る。 これらの曲線はPH値が高いほどピーク電位が低
い方にあることを示している。驚くべきことに、
ピーク電位はPH値の増大に従つて減低するにもか
かわらず、高PH値（PH7.3）に調整されたシソマ
イシン組成物が低いPH値を有する組成物よりも安
定であることが見い出された。このことはまた前
記にあげた抗生物質を含有する組成物にもあては
まる。 従つて、本発明により、従来開示されているPH
範囲よりも実質的に高いPH範囲で前記に列挙され
ている抗生物質から安定な医薬組成物が製造でき
る。 正常血液または血漿、すなわち生理学的血液お
よび組織のPHは7.3〜7.4の範囲内にあり、本発明
に従いこれと同一のPHが適用される。すなわち、
これらの抗生物質を最適PH、すなわち生理学的血
液のPHで臓器に投与できる。従つて、処置された
臓器は有害な作用を受けないのであり、これは医
薬による処置の観点から最適である。 本発明に従い、活性成分としてシソマイシン
（ハンガリー国特許No.079145明細書参照）、ネチル
マイシン（ハンガリー国特許No.170513明細書参
照）またはその類似あるいは関連誘導体のいづれ
かを含有する医薬組成物が製造できる。 本発明によるPHおよび色が安定化されている水
性非経口用医薬組成物はシソマイシン、ネチルマ
イシンまたはその非経口的に許容されうる塩を含
有し、これらの活性成分またはその塩を水に溶解
し、溶液のPHを7.3〜7.4に調整し、溶液に酸化防
止剤を加え、殺菌濾過した後に、溶液に窒素を泡
立てて通し、次いでこのようにして得られた溶液
をアンプルに充填することにより得られる医薬組
成物である。 本発明による前記定義のとおりのPHおよび色が
安定化されている水性非経口用医薬組成物の製造
方法は (イ) 前記活性成分を水に溶解し、 (ロ) 溶液のPHを7.3〜7.4に調整し、 (ハ) 溶液に酸化防止剤を加え、 (ニ) 殺菌濾過後に、溶液に窒素を泡立てて通し、
次いで (ホ) このようにして得られた溶液を窒素雰囲気下
にアンプルに充填する、 ことを特徴とする方法である。 酸化防止剤としては、亜リン酸塩または亜硫酸
塩が好適に使用できるが、中性であつて、臓器に
対して有害でないいづれかのその他の酸化防止系
も使用できる。 PHは水酸化ナトリウムおよび（または）緩衝系
の添加により調整できる。２−アミノ−２−ヒド
ロキシメチル−１，３−プロパンジオール緩衝剤
および（または）水酸化ナトリウム＋リン酸水素
カリウム緩衝剤が好ましく使用できる。 本発明を次例によりさらに説明する。 例 １ 下記の溶液を使用して安定性の点について比較
する比較実験を行なつた： PHを調整することなく得られたシソマイシン硫
酸塩溶液（溶液1a）； 米国特許第4327087号に記載されているPH＝6.2
の溶液（このPHはこの特許出願で最良であると証
明されている）（溶液1b）；および 本発明に従い製造された溶液（溶液1c）。 これらの組成物の組成およびそれらの製造方法
は下記のとおりである： 溶液1a （mg） シソマイシン（シソマイシン硫酸塩の形）50.5 メタ重亜硫酸ナトリウム 3.0 メチル パラベン 0.8 プロピル パラベン 0.1 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
0.1 塩化ナトリウム 3.6 蒸留水 全量を1.0mlにする量 溶液1b （mg） シソマイシン（シソマイシン硫酸塩の形）50.0 亜硫酸ナトリウム 0.8 メタ重亜硫酸ナトリウム 2.4 プロピル パラベン 0.1 メチル パラベン 0.8 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
0.1 塩化ナトリウム 3.9 蒸留水 全量を1.0mlにする量 この溶液のPHは約5.2であり、溶液に0.1N水酸
化ナトリウムを加えてPHを6.2に調整した。 溶液1c （mg） シソマイシン（シソマイシン硫酸塩の形）50.0 亜硫酸ナトリウム 0.8 メタ重亜硫酸ナトリウム 2.4 プロピル パラベン 0.1 メチル パラベン 0.8 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
0.1 塩化ナトリウム 3.9 蒸留水 全量を1.0mlにする量 溶液のPHは約5.2であり、溶液に1N水酸化ナト
リウムを加えて7.35のPHに調整した。 前記の溶液を作り、窒素雰囲気下に充填した。 これらを下記のとおりにして試験した： 各試料を温度調節した室の中で40，50および60
℃で30日間処理する：その後でPH、色および活性
成分含有量を検査する。色はPh.Hg.VI.による色
測定法により比較し、活性成分含有量は生物学的
活性を測定することにより微生物学的に決定し
た。これらの結果を次表にまとめて示す。
【表】
溶液1aは熱処理に対して耐性でないことが判
る。溶液1bの活性成分含有量は熱処理後も充分
であるが、その他は40℃で熱処理後に強度に暗色
化し、そのPHは有意に減少する。本発明による溶
液1cの場合に、色および活性成分含有量は両方と
もに60℃で熱処理後にさえも安定であり、PHは未
変化のままである。 例 ２ 下記の組成を有する組成物を製造する： （mg） シソマイシン塩基（硫酸塩の形） 10.0 ｐ−オキシ安息香酸プロピルエステル（Ph.
Hg.VI） 0.2 ｐ−オキシ安息香酸メチルエステル（Ph.Hg.
VI） 1.3 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
（BP.73） 0.1 亜硫酸ナトリウム（BP.80） 1.5 ピロ亜硫酸ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 2.5 塩化ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 4.9 注射に適する蒸留水（Ph.Hg.VI.）
全量を1.0mlにする量 この溶液のPHは5.95である。溶液のPHを２−ア
ミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパン
ジオール緩衝剤の添加により7.4に調整する。溶
液に窒素ガスを泡立てて通して溶液を生成し、こ
のようにして得られた溶液を無菌条件下に細菌フ
イルター上で濾過し、窒素雰囲気下にアンプルに
充填する。 この溶液の色、PHおよび活性成分安定性は例1c
のものと均等である。 例 ３ 下記の組成物を有する組成物を製造する： （mg） ネチルマイシン塩基（硫酸塩の形） 50.0 ｐ−オキシ安息香酸プロピルエステル（Ph.
Hg.VI） 0.1 ｐ−オキシ安息香酸メチルエステル（Ph.Hg.
VI） 0.8 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
（BG.73） 0.1 ピロ亜硫酸ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 3.0 亜硫酸ナトリウム（PB.80） 4.0 塩化ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 2.0 注射に適する蒸留水 全量を1.0mlにする量 この溶液の元のPHは6.2である。水酸化ナトリ
ウム＋水素硫酸カリウム緩衝系の添加により7.3
に調整する。例２に従い組成物を作り、アンプル
に充填する。 この溶液の色、PHおよび活性成分安定性を30日
間、40℃、50℃および60℃で試験し、満足なもの
であることが見い出された。
る。溶液1bの活性成分含有量は熱処理後も充分
であるが、その他は40℃で熱処理後に強度に暗色
化し、そのPHは有意に減少する。本発明による溶
液1cの場合に、色および活性成分含有量は両方と
もに60℃で熱処理後にさえも安定であり、PHは未
変化のままである。 例 ２ 下記の組成を有する組成物を製造する： （mg） シソマイシン塩基（硫酸塩の形） 10.0 ｐ−オキシ安息香酸プロピルエステル（Ph.
Hg.VI） 0.2 ｐ−オキシ安息香酸メチルエステル（Ph.Hg.
VI） 1.3 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
（BP.73） 0.1 亜硫酸ナトリウム（BP.80） 1.5 ピロ亜硫酸ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 2.5 塩化ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 4.9 注射に適する蒸留水（Ph.Hg.VI.）
全量を1.0mlにする量 この溶液のPHは5.95である。溶液のPHを２−ア
ミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパン
ジオール緩衝剤の添加により7.4に調整する。溶
液に窒素ガスを泡立てて通して溶液を生成し、こ
のようにして得られた溶液を無菌条件下に細菌フ
イルター上で濾過し、窒素雰囲気下にアンプルに
充填する。 この溶液の色、PHおよび活性成分安定性は例1c
のものと均等である。 例 ３ 下記の組成物を有する組成物を製造する： （mg） ネチルマイシン塩基（硫酸塩の形） 50.0 ｐ−オキシ安息香酸プロピルエステル（Ph.
Hg.VI） 0.1 ｐ−オキシ安息香酸メチルエステル（Ph.Hg.
VI） 0.8 ジナトリウム エチレンジアミンテトラ酢酸塩
（BG.73） 0.1 ピロ亜硫酸ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 3.0 亜硫酸ナトリウム（PB.80） 4.0 塩化ナトリウム（Ph.Hg.VI.） 2.0 注射に適する蒸留水 全量を1.0mlにする量 この溶液の元のPHは6.2である。水酸化ナトリ
ウム＋水素硫酸カリウム緩衝系の添加により7.3
に調整する。例２に従い組成物を作り、アンプル
に充填する。 この溶液の色、PHおよび活性成分安定性を30日
間、40℃、50℃および60℃で試験し、満足なもの
であることが見い出された。
第１図はPH４のブリツトン ロビンソン緩衝液
を使用して製造されたシソマイシン硫酸塩溶液の
ボルタモグラムであり；第２図はPH6.2のブリツ
トン ロビンソン緩衝液を使用して製造されたシ
ソマイシン硫酸塩のボルタモグラムであり；そし
て第３図はPH7.3のブリツトン ロビンソン緩衝
液を使用して製造されたシソマイシン硫酸塩のボ
ルタモグラムである。
を使用して製造されたシソマイシン硫酸塩溶液の
ボルタモグラムであり；第２図はPH6.2のブリツ
トン ロビンソン緩衝液を使用して製造されたシ
ソマイシン硫酸塩のボルタモグラムであり；そし
て第３図はPH7.3のブリツトン ロビンソン緩衝
液を使用して製造されたシソマイシン硫酸塩のボ
ルタモグラムである。
Claims (1)
- １ シソマイシンまたはネチルマイシンあるいは
それらの非経口的に許容されうる塩を含有するPH
および色が安定化されている水性非経口用医薬組
成物の製造方法であつて、(イ)シソマイシンまたは
ネチルマイシンあるいはそれらの非経口的に許容
されうる塩を水に溶解し、(ロ)この溶液のPHを、２
−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロ
パンジオールを含む緩衝系により、7.3〜7.4に調
整し、(ハ)この溶液に酸化防止剤として、亜リン酸
ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウムを加え、(ニ)殺
菌濾過後に、溶液に窒素を泡立てて通し、次いで
(ホ)このようにして得られた溶液を窒素雰囲気下に
アンプルに充填する、ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85859A HU197514B (en) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | Process for production of injection sulution containing acid-additional salts od sysomicin |
| HU2251-859/85 | 1985-03-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267523A JPS61267523A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0572365B2 true JPH0572365B2 (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=10951729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61049489A Granted JPS61267523A (ja) | 1985-03-07 | 1986-03-06 | 安定な注射組成物およびそれらの製造方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0195114B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61267523A (ja) |
| CN (1) | CN1010551B (ja) |
| AU (1) | AU587014B2 (ja) |
| BE (1) | BE904289A (ja) |
| CA (1) | CA1267091A (ja) |
| DD (1) | DD243208A5 (ja) |
| DE (1) | DE3577657D1 (ja) |
| DK (1) | DK165669C (ja) |
| ES (1) | ES8704078A1 (ja) |
| GB (1) | GB2171907B (ja) |
| GR (1) | GR851869B (ja) |
| HU (1) | HU197514B (ja) |
| IL (1) | IL77958A0 (ja) |
| IT (1) | IT1203543B (ja) |
| LU (1) | LU86343A1 (ja) |
| NL (1) | NL8600480A (ja) |
| PT (1) | PT82144B (ja) |
| SE (1) | SE466384B (ja) |
| SU (1) | SU1440328A3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115671044A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-02-03 | 江苏四环生物制药有限公司 | 一种硫酸奈替米星注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962429A (en) * | 1973-08-01 | 1976-06-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for reducing side effects of aminoglycoside antibiotics and composition therefor |
| DE2726208A1 (de) * | 1977-06-10 | 1978-12-21 | Bayer Ag | 1-n-formylsisomicin, verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als arzneimittel |
| US4223022A (en) * | 1978-01-16 | 1980-09-16 | Schering Corporation | Stabilized aminoglycoside antibiotic formulations |
| US4327087A (en) * | 1978-01-16 | 1982-04-27 | Schering Corporation | Stabilized Netilmicin formulations |
-
1985
- 1985-03-07 HU HU85859A patent/HU197514B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 GR GR851869A patent/GR851869B/el unknown
- 1985-07-31 EP EP85109621A patent/EP0195114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-31 DE DE8585109621T patent/DE3577657D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-09 CN CN85106763A patent/CN1010551B/zh not_active Expired
-
1986
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