請求の範囲
１ 下記一般式を有する化合物。
【式】
（式中、R1、R2およびR3はそれぞれ水素、炭素
原子１〜４個を有するアシル基からなる群から選
ばれ、R4およびR5はおのおの水素原子を表わす
かあるいは互いに結合して炭素と炭素の二重結合
を形成する。）
２ R1、R2およびR3が水素原子であり、R4およ
びR5が水素原子である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
３ 結晶形である特許請求の範囲第２項記載の化
合物。
４ R1、R2およびR3が水素原子であり、R4およ
びR5が互に結合した炭素と炭素の二重結合を表
わすものである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
５ 結晶形である特許請求の範囲第４項記載の化
合物。
６ △22結合がＥ配置である特許請求の範囲第４
項記載の化合物。
７ △22結合がＺ配置である特許請求の範囲第４
項記載の化合物。
技術分野
この発明は新規なビタミンＤ誘導体に関する。
より詳しくは、この発明は24−ホモビタミン類
に関する。
さらにより詳しくは、この発明はヒドロキシル
化された24−ホモビタミン類に関する。
ビタミンＤは動物および人間のカルシウムおよ
びリンの代謝を規制することが知られており、ビ
タミンＤの生物学的効力はその生体内でのヒドロ
キシル化誘導体への代謝転換に依存することが今
や定説となつている。すなわち、ビタミンD3は
生体内において肝臓でヒドロキシル化されて25−
ヒドロキシビタミンD3となり、次いて腎臓で1α，
25−ジヒドロキシビタミンD3に転化される。現
在ビタミンＤの循環ホルモン形であると認められ
ているのは後者の化合物である。
この形のビタミンＤは、腸内でのカルシウムと
リンの輸送および骨の流動化（mobilization）と
ミネラル化を促進するという生物学的活性のゆえ
に、種々の骨の病気の治療用に著しく適した重要
な医薬製品である。
背景技術
ビタミンＤ誘導体およびその調製および用途は
特許およびその他の文献について数多く述べられ
ている。例えば、米国特許3565924号では25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール、米国特許
3697559号では１，25−ジヒドロキシコレカルシ
フエロール、米国特許3741996号では1α−ヒドロ
キシコレカルシフエロール、米国特許3786062号
では22−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフ
エロール、米国特許3880894号では１，25−ジヒ
ドロキシエルゴカルシフエロール、米国特許
4201881号では24，24−ジフルオロ−1α，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール、米国特許
4196133号では24，24−ジフルオロ−1α，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールそれぞれについ
て教示している。
発明の開示
ここに卓越したビタミンＤ様の活性を示し、そ
のゆえに、ビタミンD3ならびにその種々の誘導
体の代替として既知の用途、例えば、副甲状腺機
能低下症、骨ジストロフイー、骨軟化症、骨粗し
よう症などカルシウムおよびリンの不均衡を表わ
す種々の病状の治療用にただちに使用できる新規
なビタミンD3誘導体が見いだされた。
これらの誘導体は24−ホモビタミンであり、詳
しくは1α，25−ジヒドロキシ−22E（またはＺ）−
デヒドロ−24−ホモビタミンD3および1α，25−
ジヒドロキシ−24−ホモビタミンD3である。
本発明の化合物は次の化学式で表わすのが好適
である。
【式】
式中、R1、R2およびR3はそれぞれ水素、炭素
原子１〜約４個を有するアシル基、およびベンゾ
イル基からなる群から選ばれ、R4およびR5はお
のおの水素原子を表わすかあるいは互いに結合し
て炭素原子と炭素原子の二重結合を形成する。
発明を実施するための最良の態様
本発明の化合物は下記の図式に示した工程およ
び工程説明に従つて調製することができる。工程
の図式および詳細な説明の中において同じ番号は
同じ化合物を示している。
【化】
【化】
【化】
【化】
本発明の工程に従つて、ビスノルコレン酸アセ
テート（ａ）を水素化アルミニウムリチウムを用
いて還元し、次いでジクロロジシアノベンゾキノ
ンを用いて酸化して１，４，６−トリエン−３−
オン（ｂ）を収率47％で生成させた。ｂの22−
THP−エーテルをアルカリ性過酸化水素により
処理して1α，2α−エポキシド（１）を収率41％
で得た。（１）を流体アンモニウム−テトラヒド
ロフラン中−78°でリチウムと塩化アンモニウム
を用いて還元し、次いでクロロメチルメチルエー
テルを用いて処理し、ジメチオキシメチルエーテ
ル（２）を収率38％で得た。THP基を除去した
後、スウエーン（Swern）酸化によりアルデヒド
（４）を収率81％で得た。これを臭化ビニルマグ
ネシウムと反応させてアリルアルコール（５）を
収率94％で得た。このアルコールを還流キシレン
中でオルト酢酸トリエチルおよび触媒量のプロピ
オン酸とともに加熱し、エステル（６）を収率93
％で生成させた。次にエステル（６）を臭化メチ
ルマグネシウムと反応させてアルコール（７）を
収率93％で得た。MOMを除去後、アセチル化に
より（22E）−1α，3β−ジアセトキシ−25−ヒド
ロキシ−25−ホモ−コレスタ−５，22−ジエン
（９）を収率73％で得た。
（９）をＮ−ブロモスクシンイミドによりアル
カリ臭素化の後、テトラ−ｎ−臭化ブチルアンモ
ニウム、次いでテトラ−ｎ−フツ化ブチルアンモ
ニウムによりそれぞれ処理し、５，７，22−トリ
エン（10）を主生成物として収率24％で得た。
５，７−ジエン（10）をベンゼン−エタノール液
中で５分間中圧水銀ランプで照射し、次いで１時
間還流処理した後、加水分解により（22E）−1α，
25−ジヒドロキシ−22−デヒドロ−24−ホモビタ
ミンD3（11）を収率22％で得た。
５，22−ジエン（９）を選択的に水素添加して
５−エン（12）を収率92％で得た。この化合物を
上述したように５，７−ジエン（13）を経て1α，
25−ジヒドロキシ−25−ホモビタミンD3（14）に
変えた（通算収率12％）。
工程の詳細な説明
以下に述べる本発明の工程の詳細な説明におい
て融点は熱ステージ顕微鏡を用いて測定したもの
を未補正で示す。1H−NMRのスペクトルは特記
しない限り日立Ｒ−24A（60MHz）により、
CDCl3中でMe4Siを内標準として測定した。質量
スペクトルは島津QP−1000質量分析計により
70eVで得た。UVスペクトルは島津UV−200ダ
ブルビーム分光光度計によりエタノール溶液中で
求めた。カラムクロマトグラフイーはシリカゲル
（Ｅ・メルク・キーゼルゲル60、70−120メツシ
ユ）を使用して行つた。分取薄層クロマトグラフ
イーはシリカゲル（Ｅ・メルク・キーゼルゲル
60F254、厚さ0.25mm）をプレコートした板の上で
行つた。通常の仕上げとは水による希釈、かつこ
内に示した有機溶媒による抽出、抽出物の中性に
なるまでの洗浄、無水硫酸マグネシウム上での乾
燥、ろ過、および減圧下での溶媒の除去を意味す
る。下記の略語を使用した。THP−テトラヒド
ロピラニル、THF−テトラヒドロフラン、エー
テル−ジエチルエーテル、MeOH−メチルアル
コール、MOM−メトキシメチル。温度は℃であ
る。
22−ヒドロキシ−23，24−ジノルコラ−１，
４，６−トリエン−３−オン（ｂ）
3β−アセトキシジノルコレン酸（ａ）（7.0ｇ、
18.04ミリモル）のTHF（20ml）溶液へ水素化ア
ルミニウムリチウム（3.0ｇ、78.95ミリモル）を
添加した。この混合物を60℃で14時間撹拌した。
この反応混合物へ水と酢酸エチルを注意しながら
添加した。ろ過および溶媒の除去により残留物
（5.2ｇ）を得た。それをジオキサン（140ml）中
でジクロロジシアノベンキノン（11.7ｇ、51.54
ミリモル）を用いて還流下で14時間処理した。室
温まで冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を残留
物が得られるまで蒸発させ、残留物をアルミナカ
ラム（200ｇ）にかけた。ジクロロメタンを用い
る溶離によりトリエンオン（ｂ）（2.8ｇ、47％）
を得た。融点156−157°
（エーテル）、UVEtOH naxｎｍ（ε）：299（13000）、
252（9200）、224（12000）1H−NMR（CDCl3）δ：
0.80（3H、ｓ、18−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、21−H3）、1.21（3H、ｓ、19−H3）、3.10−
3.80（3H、ｍ、22−H2およびOH）、5.90−6.40
（4H、ｍ、２−Ｈ、４−Ｈ、６−Ｈ、および７−
Ｈ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、１−Ｈ）、MS
ｍ／ｚ：326（M+）、311、308、293、267、112。
1α，2α−エポキシ−22−テトフヒドロピラニ
ルオキシ−23，24−ジノルコラ−４，６−ジエン
−３−オン（１）
ジクロロメタン（50ml）中のアルコール（ｂ）
（2.7ｇ、8.28ミリモル）をジヒドロピラン（1.5
ml、16.42ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（50mg）を用い室温で１時間処理した。通常
の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により粗生成物を
得た。この生成物のMeOH（70ml）溶液へ30％
H2O2（4.8ml）および10％NaOH／MeOH（0.74
ml）を添加し、その混合物を室温で14時間撹拌し
た。通常の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により粗
生成物を得て、それをシリカゲル（50ｇ）のカラ
ムにかけた。ベンゼン−酢酸エチル（100：１）
を用いる溶離によりエポキシド（１）（1.45ｇ、
41％）を得た。融点113−115°（ヘキサン）
UVλEtOH naxnm（ε）：290（22000）、1H−NMR
（CDCl3）δ：0.80（3H、ｓ、18−H3）、1.07（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、Hz、21−H3）、1.18（3H、ｓ、19
−H3）3.38（1H、dd、Ｊ＝４および1.5Hz、１−
Ｈ）、3.55（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、２−Ｈ）、3.30−
4.10（4H、ｍ、22−H2およびTHP）、4.50（1H、
ｍ、THP）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、４−Ｈ）、
6.02（2H、ｓ、６−Ｈ）および７−Ｈ）、MSｍ／
ｚ：342（M+−DHP）、324（M+−THPOH）、
309、283、85。
1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，24−ジノ
ルコル−５−エン−22−テトラヒドロピラニルエ
ーテル(2)
リチウム（5.00ｇ）を−78°、アルゴン雰囲気
下で少量ずつ液体アンモニウム（200ml）中へ30
分かけて添加した。−78°で１時間撹拌後、ドライ
THF（150ml）中の1α，2α−エポキシ−22−テト
ラヒドロピラニル−オキシ−23，24−ジノルコラ
−４，６−ジエン−３−オン(1)（2.00ｇ、4.69ミ
リモル）を−78°で30分かけて滴下しながら添加
し、この混合物を−78°で１時間撹拌した。この
反応混合物へ無水NH4Cl（60ｇ）を−78°で少量ず
つ１時間かけて添加した。1.5時間後、冷却バス
を取外し、大部分のアンモニウムをアルゴンの泡
立ちにより除去した。通常の仕上げ（溶媒として
エーテルを使用）により粗生成物を得た。それを
ジオキサン（20ml）中で45°においてクロロ−メ
チルメチルエーテル（2.0ml、26.34ミリモル）と
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン（4.6ml、
24.93ミリモル）により24時間処理した。通常の
仕上げ（酢酸エチル）により粗生成物を得て、そ
れをシリカゲル（40ｇ）カラムにかけた。ヘキサ
ン−酢酸エチル（５：１）を用いる溶離によりジ
メトキシメチルエーテル（２）（922mg、38％）を
油として得た。1H−NMRδ0.70（3H、ｓ、８−
H3）、1.02（3H、ｓ、19−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ
＝６Hz、21−H3）、3.34（3H、ｓ、−Ｏ−CH3）
3.37（3H、ｓ、−Ｏ−CH3）、4.63（2H、ABq、Ｊ
＝７Hz、ΔAB＝11Hz、1α−Ｏ−CH2−Ｏ−）、
4.64（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH2−Ｏ−）、および5.50
（1H、ｍ、６−Ｈ）。
1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，24−ジノ
ルコル−５−エン−22−オール(3)
THF（８ml）とMeOH（８ml）中のTHPエーテ
ル（２）（922mg、1.77ミリモル）を室温において
2MのHCl（１ml）で２時間処理した。通常の仕上
げ（酢酸エチル）により粗生成物を得て、それを
シリカゲル（40ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン
−酢酸エチル（２：１）を用いる溶離によりアル
コール（３）（678mg、88％）を無定形の固形物と
して得た。
1H−NMRδ0.70（3H、ｓ、18−H3）、1.02（3H、
ｓ、19−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、21−
H3）、3.34（3H、ｓ、−Ｏ−CH3）、3.38（3H、ｓ、
−Ｏ−CH3）、4.65（2H、ABq、Ｊ＝７Hz、ΔAB
＝11Hz、1α−Ｏ−CH2−Ｏ−）、4.66（2H、ｓ、
3β−Ｏ−CH2−Ｏ−）5.53（1H、ｍ、６−Ｈ）。
1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，24−ジノ
ルコル−５−エン−22−アール(4)
塩化オキサリル（0.27ml、3.09ミリモル）のジ
クロロメタン（８ml）溶液へジメチルスルホキシ
ド（0.44ml、6.21ミリモル）を−78℃、アルゴン
気下で添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し
た。その溶液ヘジクロロメタン（５ml）中のアル
コール（３）（660mg、1.51ミリモル）を−78℃で
添加した。混合物を−78℃、アルゴン下で５分間
撹拌し、室温まで加温した。通常の仕上げ（エー
テル）により粗生成物を得て、それをシリカゲル
（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン−酢酸エチ
ル（４：１）を用いる溶離によりアルデヒド
（４）（607mg、92％）を結晶として得た。融点71
〜72℃（ヘキサン）、1H−NMRδ0.74（3H、ｓ、
18−H3）、1.04（3H、ｓ、19−H3）、1.12（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、3.35（3H、ｓ、−Ｏ−
CH3）、3.39（3H、ｓ、−Ｏ−CH3）、3.7（1H、ｍ、
1β−Ｈ）、4.65（2H、ABq、Ｊ＝７Hz、ΔAB＝11
Hz、1α−Ｏ−CH2−Ｏ−）、4.66（2H、ｓ、3β−
Ｏ−CH−Ｏ−）、5.52（1H、ｍ、６−Ｈ）、およ
び9.61（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、−CHO）、元素分析
C26H42O5として計算値：Ｃ、71：85；Ｈ、9.74.
測定結果：Ｃ、71.71；Ｈ、9.68。
1α，3β−ジメトキシメトキシコラ−５，23−
ジエン−22−オール(5)
THF（３ml）中のマグネシウム（70mg、2.92ミ
リモル）の臭化ビニルのTHF（0.42ml、2.98ミリ
モル）50％溶液を添加した。その結果のグリニヤ
ール試薬へTHF（６ml）中のアルデヒド（４）
（595mg、1.37ミリモル）を室温において添加し
た。その混合物を室温で１時間撹拌した。通常仕
上げ（エーテル）により粗生成物を得て、それを
シリカゲル（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン
−酢酸エチル（３：１）を用いる溶離によりアリ
リツクアルコール（５）（595mg、94％）を無定形
の固体として得た。1H−NMRδ：0.70（3H、ｓ、
18−H3）、1.02（3H、ｓ、19−H3）、3.35（3H、
ｓ、−Ｏ−CH3）、3.38（3H、ｓ、−Ｏ−CH3）、
3.69（1H、ｍ、1β＝Ｈ）、4.20（1H、ｍ、22−Ｈ）、
4.64（2H、ABq、Ｊ＝７Hz、ΔAB−11Hz1α−Ｏ
−CH2−Ｏ−）、4.65（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH2−
Ｏ−）、5.52（1H、ｍ、６−Ｈ）、4.90−6.0（3H、
ｍ、23−Ｈおよび24−H2）
（22E）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−27−
ノルコレスタ−５，22−ジエン−26−オイツク酸
エチルエステル(6)
アリリツクアルコール（５）（550mg／1.28ミリ
モルのオルト酢酸トリエチル（10ml、5.46ミリモ
ル）、プロピオン酸（４滴）、およびキシレン（８
ml）の溶液をアルゴン気下で２時間還流処理し
た。減圧下での溶媒除去により残留物を得て、こ
れをシリカゲル（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）を用いる溶離により
エステル（６）（630mg、93％）を油として得た。
1H−NHRδ：0.68（3H、ｓ、18−H3）、0.97（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、1.03（3H、ｓ、19−
H3）、1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz−CO2CH2CＨ 3）、
3.35（3H、ｓ、−Ｏ−CH3）、3.39（3H、ｓ、−Ｏ−
CH3）、3.70（1H、ｍ、1β−Ｈ）、4.11（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz、−CO2CＨ 2CH3）、4.64（2H、ABq、Ｊ
＝７Hz、ΔAB＝11Hz、1α−Ｏ−CH2−Ｏ−）、
4.65（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH2−Ｏ−）、5.29（2H、
ｍ、22−Ｈおよび23−Ｈ）、5.52（1H、ｍ、６−
Ｈ）。
もし必要なら、22E立体異性体、化合物（６）
はヨウ素処理により容易に22Z立体異性体に変換
することができる。すなわち、エーテル中の化合
物（６）を（６）の量に対し触媒量のヨウ素（２
％）を用い拡散日光下で１時間処理するトランス
形からシス形への異性化反応を生成物をHPLC
（ゾルバツクス−シルカラム4.6×25cm６％２−プ
ロパノール／ヘキサン）により精製すれば22Z立
体異性体が得られる。
（22E）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−24−
ホモ−コレスタ−５，22−ジエン−25−オール(7)
エステル（６）（605mg、1.14ミリモル）の
THF（６ml）溶液へ臭化メチルマグネシウムの
THF（4.5ml、4.5ミリモル）1M溶液を室温におい
て添加した。混合物は室温で１時間撹拌した。通
常の仕上げにより粗生成物を得て、それをシリカ
ゲル（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン−酢酸
エチル（３：１）を用いる溶離によるアルコール
（７）（548ｇ、93％）を油として得た。1H−
NMRδ：0.68（3H、ｓ、18−H3）、0.97（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、21−H3）、1.01（3H、ｓ、19−H3）、
1.21（6H、ｓ、26−H3および27−H3）、3.33（3H、
ｓ、−Ｏ−CH3）、3.38（3H、ｓ、−Ｏ−CH3）、
3.70（1H、ｍ、1β−Ｈ）、4.64（2H、ABq、Ｊ＝７
Hz、ΔAB＝11Hz、1α−Ｏ−CH2−Ｏ−）、4.65
（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH2−Ｏ−）、5.29（2H、ｍ、
22−Ｈおよび23−Ｈ）および5.50（1H、ｍ、６−
Ｈ）。
（22E）−24−ホモコレスタ−５，22−ジエン
−1α，3β，25−トリオール(8)
ジメトキシメチルエーテル（７）（540mg、1.04
ミリモル）のTHF（15ml）溶液を6MHCl（３ml）
で50℃において2.5時間処理した。通常の仕上げ
（酢酸エチル）により粗生成物を得て、それをシ
リカゲル（20ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）を用いる溶離により、トリ
オール（８）（428mg、95％）を結晶として得た。
融点164−166℃（ヘキサン−酢酸エチル）1H−
NMRδ：0.68（3H、ｓ、18−H3）0.95（3H、ｓ、
Ｊ＝６Hz、21−H3）、1.00（3H、ｓ、19−H3）、
1.20（6H、ｓ、26−H3および27−H3）、3.80（1H、
ｍ、1β−Ｈ）、3.92（1H、ｍ、3α−Ｈ）、5.30（2H、
ｍ、22−Ｈおよび23−Ｈ）、および5.53（1H、ｍ、
６−Ｈ）。
（22E）−1α，3β−ジアセトキシ−25−ヒドロ
キシ−24−ホモコレスタ−５，22−ジエン(9)
トリオール（８）（395mg、0.929ミリモル）の
ピリジン（２ml）溶液を無水酢酸を用いて室温で
16時間処理した。通常の仕上げ（酢酸エチル）に
より粗生成物を得て、それをシリカゲル（20ｇ）
カラムにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（２：
１）を用いる溶離によりジアセテート（９）（361
mg、77％）を油として得た。1H−NMRδ：0.67
（3H、ｓ、18−H3）、0.97（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
21−H3）、1.07（3H、ｓ、19−H3）、1.21（6H、
ｓ、26−H3および27−H3）2.01（3H、ｓ、アセ
チル）、2.04（3H、ｓ、アセチル）、4.98（1H、ｍ、
3α−Ｈ）、5.05（1H、ｍ、1β−Ｈ）、5.31（2H、ｍ、
22−Ｈおよび23−Ｈ）および5.52（1H、ｍ、６−
Ｈ）。
（22E）−1α，3β−ジアセトキシ−25−ヒドロ
キシ−24−ホモコレスタ−５，７，22−トリエン
(10)
四塩化炭素（３ml）中の５−エン(8)（51mg、
0.0992ミリモル）Ｎ−ブロモスクシンイミド（21
mg、0.118ミリモルの混合溶液）をアルゴン気下
で20分間還流処理した。その混合物を０℃まで冷
却した後、沈殿物をろ別した。ろ液は40℃以下で
残留物が得られるまで濃縮した。それをTHF（５
ml）中で触媒量の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムを用い室温で50分間処理した。次にその混
合物をフツ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの
THF（3.5ml、3.5ミリモル）の溶液を用い室温で
30分間処理した。通常の仕上げ（酢酸エチル）に
より粗生成物を得て、それを分取薄層クロマトグ
ラフイー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１ ５回
展開）にかけた。Rf値0.48のバンド部分をかき取
り、酢酸エチルを用い溶離させた。溶媒の除去に
より５，７−ジエン(10)（12.5mg、24％）を得た。
UVλEtOH nax：293、282および271。
1α，25−ジヒドロキシ−22E−デヒドロ−24−
ホモビタミンD3(11)
５，７−ジエン（10）（7.3mg、0.0143ミリモ
ル）のベンゼン（90ml）、エタノール（40ml）溶
液へ０℃においてアルゴン気下でビコールフイル
ターを通した中圧水銀ランプ光を５分間照射し
た。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、そ
れを分取薄層クロマトグラフイー（ヘキサン−酢
酸エチル、４：１ ５回展開）にかけた。Rf値
0.38のバンド部分をかき取り、酢酸エチルを用い
溶離させた。溶媒除去によりビタミンD3ジアセ
テート（1.8mg、25％）を得た。Rf値0.43のバン
ド部分をかき取り、酢酸エチルを用い溶離させ
た。溶媒除去により５，７−ジエン（10）（2.1
mg、29％）を回収した。
ビタミンD3ジアセテート（1.8mg、2.15マイク
ロモル）のTHF（４ml）溶液を５％KOH／
MeOH（１ml）により室温で20分間処理した。通
常の仕上げ（酢酸エチル）により粗生成物を得
て、それを分取薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン−酢酸エチル、１：２、３回展開）にかけた。
Rf値0.43のバンドをかき取り、酢酸エチルを用い
溶離させた。溶媒の除去によりビタミンD3の類
似体（11）（1.4mg、90％）を得た。製品の純度は
高性能液体クロマトグラフイー（島津LC−3A、
カラム、ゾルバツクスZIL正常相、内径4.6mm×
1.5cm、溶媒、MeOH−CH2Cl2、１：49、流速３
ml／min、保持時間11.5分）により100％である
ことを確認した。ビタミンD3類似体（11）のス
ペクトルデータは次のとおりであつた。
UVλEtOH nax：265nｍ、λEtOH nax：228nｍ、MS ｍ／ｚ
：
428（M+）、410、392（ベースピーク）、347、287、
269、251、152、134、12359、1H−NMR（360M
Hz）δ：0.55（3H、ｓ、18−H3）、1.02（3H、ｄ、
Ｊ＝6.6Hz、21−H3）、1.22（6H、ｓ、26−H3およ
び27−H3）、2.32（1H、dd、Ｊ＝13.2および6.7
Hz）、2.60（1H、dd、Ｊ＝13.0および3.0Hz）、2.83
（1H、dd、Ｊ＝12.0および3.0Hz）、4.23（1H、ｍ、
W1/2）＝18.4Hz、3α−Ｈ）、4.43（1H、ｍ、W1/2＝
16.9Hz、1β−Ｈ）、5.00（1H、bs、W1/2＝3.2Hz、
19−Ｈ）、5.30（1H、dd、Ｊ＝15.0および7.1Hz、
22−Ｈまたは23−Ｈ）、5.33（1H、bs、W1/2＝3.2
Hz、19−Ｈ）、5.37（1H、dd、Ｊ＝15.0および5.8
Hz、22−Ｈまたは23−Ｈ）、6.01（1H、ｄ、Ｊ＝
11.0Hz、７−Ｈ）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝11.0Hz、６
−Ｈ）。
1α，3β−ジアセトキシ−24−ホモコレスト−
５−エン−25−オール(12)
酢酸エチル（２ml）中の５，22−ジエン（９）
（40mg、0.0778ミリモル）と10％Pd−Ｃ（４mg）の
混合物を室温において水素気下で３時間撹拌し
た。Pd触媒をろ別し、ろ液を残留物が得られる
まで濃縮し、それをシリカゲル（５ｇ）のカラム
にかけた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用
いる溶離により５−エン（12）（37mg、92％）を
油として得た。
1H−NMRδ：0.66（3H、ｓ、18−H3）、1.08
（3H、ｓ、19−H3）、1.20（6H、ｓ、26−H3およ
び27−H3）、2.02（3H、ｓ、アセチル）、2.05
（3H、ｓ、アセチル）、4.97（1H、ｍ、3α−Ｈ）、
5.07（1H、ｍ、1β−Ｈ）、5.53（1H、ｍ、６−Ｈ）。
1α，3β−ジアセトキシ−24−ホモコレスタ−
５，７−ジエン−25−オール(13)
５−エン（12）（19mg、0.037ミリモル）を
（10）で述べたのと同様にして５，７−ジエン
（13）（5.8mg、31％）に変換した。UVλEtOH nax：293
、
282、271nｍ 1α，25−ジヒドロキシ−24−ホモ
ビタミンD3(14)
５，７−ジエン（13）（5.8mg、0.0113ミリモ
ル）を（11）で述べたのと同様にしてビタミン
D3類似体（14）（890μｇ、19％）に変換した。上
述のHPLC条件下における（14）の保持時間は
11.0分であつた。
VUλEtOH nax：265nｍ、λEtOH nax：228nｍ。
MSm／z430（M+）、412、394（ベースピーク）、
376、287、269、251、152、134、59。
もし所望ならば、本発明の化合物は適当な溶
媒、例えば当業者に周知のヘキサン、エーテル
類、アルコール類、またはそれらの混合物を用い
る結晶化による結晶形として容易に得ることがで
きる。
生物学的活性
1α，25−（OH）2−24−ホモ−D3化合物のカル
シウム流動化活性度
骨のカルシウム流動化活性度は投与した化合物
に対応する血清のカルシウム含有量の増加を測定
することにより評価した。雄の乳離れしたラツト
（ホルツマン社、ウイスコンシン州マジソン）に
低カルシウムビタミンＤ欠乏飼料（スダら、ジヤ
ーナル・オブ・ニユートリエント、100、1049−
1050、1970）および水を随意に３週間投与した。
その後ラツトはそれぞれ５〜６匹からなる３つの
群に分け、95％エタノール0.05mlに溶解した１，
25−（OH）2D3または試験化合物を与えた。コン
トロールとした群のラツトには同様に0.05mlエタ
ノールビヒクルを与えた。投与後18時間たつてか
らラツトを殺し、その血液を集め、遠心分離によ
り血清を得た。原子吸光分光計403型（パーキン
エルマー社、コネチカツト州ノルウオーク）によ
り0.1％塩化ランタンの存在下の血清のカルシウ
ム濃度を測定した。
得られた結果を次表に示す。
【表】
＊ 有意差のある平均値からの標準偏差
a)からb)およびc)からd) p＜0.001
上記のデータから、ビタミンＤ欠乏動物のビタ
ミンＤ応答系において、本発明の化合物は、22−
デヒドロ誘導体の場合投与量は非常に高いけれど
も、ビタミンの循環ホルモン形である1α，25−
ヒドロキシビタミンD3と同様の活性を示すと結
論づけることができる。
本発明の化合物は無菌非経口溶液として注射ま
たは静脈注射に、または経口投与形として消火器
管に、または坐薬または経皮薬として容易に投与
することができる。１日あたりの投与量は維持投
与量として約0.1μｇから約0.5μｇが適当であるビ
タミンＤ様の活性特性に対応する生理学上のカル
シウム平衡を得るには約0.1μｇから約2.5μｇが有
効である。化合物の投与形態はこの技術分野で周
知の無毒性で医薬的に許容される担体と組合わせ
て調製することができる。そのような担体として
は固体でも液体でもよく、例えばコーンスター
チ、乳糖、しよ糖、落花生油、ごま油および水な
どがある。本発明の化合物の投与形として固体の
担体を使用する場合は錠剤、カプセル、粉体また
はドロツプとすることができよう。液体の担体を
使用する場合は軟質ゼラチンカプセル、シロツプ
または懸濁液、乳液または溶液を投与形とするこ
とができる。また、投与形には保恒剤、安定剤、
湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤などの佐剤を含
有することができる。また、その他の治療上有効
な物質を含有することができる。
投与量範囲は受容者に投与すべき特定の量とし
て決められるけれども処置すべきそれぞれの病
状、想定される結果、受容者の肉体サイズおよび
それら医薬品の治療用途において当業者に周知の
その他の因子に依存すると理解すべきである。 Claim 1: A compound having the following general formula. [Formula] (wherein R 1 , R 2 and R 3 are each selected from the group consisting of hydrogen and an acyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or each (2) The compound according to claim 1, wherein R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms, and R 4 and R 5 are hydrogen atoms. . 3. The compound according to claim 2, which is in a crystalline form. 4. The compound according to claim 1, wherein R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms, and R 4 and R 5 represent a carbon-carbon double bond bonded to each other. 5. The compound according to claim 4, which is in a crystalline form. 6 Claim 4 in which the △22 bond is in the E configuration
Compounds described in Section. 7 Claim 4 in which the △22 bond is in Z configuration
Compounds described in Section. TECHNICAL FIELD This invention relates to novel vitamin D derivatives. More specifically, this invention relates to 24-homovitamins. Even more particularly, the present invention relates to hydroxylated 24-homovitamins. Vitamin D is known to regulate calcium and phosphorus metabolism in animals and humans, and it is now well-established that the biological efficacy of vitamin D depends on its metabolic conversion to hydroxylated derivatives in vivo. It's summery. In other words, vitamin D3 is hydroxylated in the liver in vivo and becomes 25-
Hydroxyvitamin D becomes 3 , then 1α in the kidney,
Converted to 25-dihydroxyvitamin D3 . It is the latter compound that is currently recognized as the circulating hormonal form of vitamin D. This form of vitamin D is eminently suitable for the treatment of various bone diseases because of its biological activity in promoting calcium and phosphorus transport in the intestines and bone mobilization and mineralization. It is an important pharmaceutical product. BACKGROUND OF THE INVENTION Vitamin D derivatives and their preparation and uses are well described in patent and other literature. For example, in U.S. Pat. No. 3,565,924, 25-dihydroxycholecalciferol, U.S. Pat.
1,25-dihydroxycholecalciferol in US Pat. No. 3,741,996, 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol in US Pat. No. 3,786,062, 1, in US Pat. No. 3,880,894. 25-dihydroxyergocalciferol, US patent
No. 4201881 describes 24,24-difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol, a U.S. patent
No. 4196133 teaches 24,24-difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol, respectively. DISCLOSURE OF THE INVENTION It exhibits outstanding vitamin D-like activity and therefore has known uses as an alternative to vitamin D 3 and its various derivatives, such as hypoparathyroidism, osteodystrophy, osteomalacia, osteoporosis. A new vitamin D 3 derivative has been found that is ready for use in the treatment of various pathologies exhibiting calcium and phosphorus imbalances, such as dysplasia. These derivatives are 24-homovitamins, specifically 1α,25-dihydroxy-22E (or Z)-
Dehydro-24-homovitamin D 3 and 1α,25-
Dihydroxy-24-homovitamin D3 . Compounds of the invention are preferably represented by the following chemical formula: [Formula] In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are each selected from the group consisting of hydrogen, an acyl group having 1 to about 4 carbon atoms, and a benzoyl group, and R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom. represent or combine with each other to form a carbon atom double bond. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Compounds of the invention may be prepared according to the steps and process descriptions shown in the scheme below. Like numbers refer to like compounds in the scheme and detailed description of the process. [Chemical structure] [Chemical structure] [Chemical structure] [Chemical structure] According to the process of the present invention, bisnorcholenic acid acetate ( a ) is reduced using lithium aluminum hydride and then oxidized using dichlorodicyanobenzoquinone to give 1,4 ,6-triene-3-
( b ) was produced in 47% yield. 22- of b
THP-ether was treated with alkaline hydrogen peroxide to produce 1α,2α-epoxide ( 1 ) in 41% yield.
I got it from Reduction of ( 1 ) with lithium and ammonium chloride in fluid ammonium-tetrahydrofuran at −78° followed by treatment with chloromethyl methyl ether gave dimethyoxymethyl ether ( 2 ) in 38% yield. After removing the THP group, aldehyde ( 4 ) was obtained in 81% yield by Swern oxidation. This was reacted with vinylmagnesium bromide to obtain allyl alcohol ( 5 ) in a yield of 94%. This alcohol was heated in refluxing xylene with triethyl orthoacetate and a catalytic amount of propionic acid to give the ester ( 6 ) in a yield of 93.
%. Ester ( 6 ) was then reacted with methylmagnesium bromide to obtain alcohol ( 7 ) in 93% yield. After removing MOM, (22E)-1α,3β-diacetoxy-25-hydroxy-25-homo-cholest-5,22-diene ( 9 ) was obtained in 73% yield by acetylation. After alkaline bromination of ( 9 ) with N-bromosuccinimide, it was treated with tetra-n-butylammonium bromide and then with tetra-n-butylammonium fluoride, respectively, to obtain 5,7,22-triene ( 10 ) as the main component. The product was obtained in 24% yield.
5,7-Diene ( 10 ) was irradiated with a medium-pressure mercury lamp for 5 minutes in a benzene-ethanol solution, then refluxed for 1 hour, and then hydrolyzed to form (22E)-1α,
25-dihydroxy-22-dehydro-24-homovitamin D 3 ( 11 ) was obtained with a yield of 22%. 5,22-diene ( 9 ) was selectively hydrogenated to give 5-ene ( 12 ) in 92% yield. As mentioned above, this compound was converted to 1α ,
It was changed to 25-dihydroxy-25-homovitamin D 3 ( 14 ) (total yield 12%). Detailed Description of the Process In the detailed description of the process of the present invention that follows, melting points are shown uncorrected as measured using a thermal stage microscope. 1H -NMR spectra were obtained by Hitachi R-24A (60MHz) unless otherwise specified.
Measurements were made in CDCl 3 with Me 4 Si as an internal standard. Mass spectra were obtained using a Shimadzu QP-1000 mass spectrometer.
Obtained at 70eV. UV spectra were determined in ethanol solution using a Shimadzu UV-200 double beam spectrophotometer. Column chromatography was performed using silica gel (E. Merck Kieselgel 60, 70-120 mesh). Preparative thin layer chromatography is performed using silica gel (E. Merck Kieselgel).
The test was carried out on a board pre-coated with 60F 254 (0.25 mm thick). Typical work-up means dilution with water, extraction with the indicated organic solvent, washing the extract until neutral, drying over anhydrous magnesium sulfate, filtration, and removal of the solvent under reduced pressure. do. The following abbreviations were used. THP-tetrahydropyranyl, THF-tetrahydrofuran, ether-diethyl ether, MeOH-methyl alcohol, MOM-methoxymethyl. Temperature is in °C. 22-hydroxy-23,24-dinorcola-1,
4,6-trien-3-one (b) 3β-acetoxydinorcholenic acid ( a ) (7.0 g,
Lithium aluminum hydride (3.0 g, 78.95 mmol) was added to a solution of 18.04 mmol) in THF (20 ml). This mixture was stirred at 60°C for 14 hours.
Water and ethyl acetate were carefully added to the reaction mixture. Filtration and removal of solvent gave a residue (5.2 g). It was dichlorodicyanobenquinone (11.7g, 51.54g) in dioxane (140ml).
mmol) for 14 hours under reflux. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, the filtrate was evaporated to a residue, and the residue was applied to an alumina column (200 g). Trienone ( b ) (2.8 g, 47%) by elution with dichloromethane
I got it. Melting point 156-157° (ether), UV EtOH nax nm (ε): 299 (13000),
252 (9200), 224 (12000) 1 H−NMR (CDCl 3 ) δ:
0.80 (3H, s, 18−H 3 ), 1.04 (3H, d, J = 6
Hz, 21−H 3 ), 1.21 (3H, s, 19−H 3 ), 3.10−
3.80 (3H, m, 22− H2 and OH ), 5.90−6.40
(4H, m, 2-H, 4-H, 6-H, and 7-
H), 7.05 (1H, d, J = 10Hz, 1-H), MS
m/ z : 326 (M + ), 311, 308, 293, 267, 112. 1α,2α-Epoxy-22-tetofhydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-one (1) Alcohol ( b ) in dichloromethane (50 ml)
(2.7 g, 8.28 mmol) and dihydropyran (1.5
ml, 16.42 mmol) and p-toluenesulfonic acid (50 mg) for 1 hour at room temperature. The crude product was obtained by conventional work-up (extraction with ethyl acetate). A 30% solution of this product in MeOH (70 ml)
H 2 O 2 (4.8 ml) and 10% NaOH/MeOH (0.74
ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Conventional work-up (extraction with ethyl acetate) gave the crude product, which was applied to a column of silica gel (50 g). Benzene-ethyl acetate (100:1)
Epoxide ( 1 ) (1.45 g,
41%). Melting point 113−115° (hexane)
UVλ EtOH nax nm (ε): 290 (22000), 1 H−NMR
(CDCl 3 ) δ: 0.80 (3H, s, 18−H 3 ), 1.07 (3H,
d, J = 6Hz, Hz, 21−H 3 ), 1.18 (3H, s, 19
−H 3 ) 3.38 (1H, dd, J = 4 and 1.5Hz, 1−
H), 3.55 (1H, d, J = 4Hz, 2-H), 3.30-
4.10 (4H, m, 22−H 2 and THP), 4.50 (1H,
m, THP), 5.58 (1H, d, J = 1.5Hz, 4-H),
6.02 (2H, s, 6-H) and 7-H), MS m /
z: 342 (M + −DHP), 324 (M + −THPOH),
309, 283, 85. 1α,3β-Dimethoxymethoxy-23,24-dinorcol-5-ene-22-tetrahydropyranyl ether (2) Lithium (5.00 g) was added in small portions to liquid ammonium (200 ml) at −78° under an argon atmosphere.
Added in portions. After stirring at -78° for 1 hour, dry
1α,2α-Epoxy-22-tetrahydropyranyl-oxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-one (1) (2.00 g, 4.69 mmol) in THF (150 ml) at −78° It was added dropwise over 30 minutes and the mixture was stirred at -78° for 1 hour. Anhydrous NH 4 Cl (60 g) was added to the reaction mixture portionwise at -78° over 1 hour. After 1.5 hours, the cooling bath was removed and most of the ammonium was removed by bubbling with argon. The crude product was obtained by conventional work-up (using ether as solvent). It was dissolved in dioxane (20 ml) at 45° with chloro-methyl methyl ether (2.0 ml, 26.34 mmol) and N,N-diethylcyclohexylamine (4.6 ml,
24.93 mmol) for 24 hours. Conventional work-up (ethyl acetate) gave the crude product which was applied to a silica gel (40g) column. Elution with hexane-ethyl acetate (5:1) gave dimethoxymethyl ether ( 2 ) (922 mg, 38%) as an oil. 1 H−NMRδ0.70 (3H, s, 8−
H 3 ), 1.02 (3H, s, 19−H 3 ), 1.04 (3H, d, J
=6Hz, 21- H3 ), 3.34 (3H, s, -O- CH3 )
3.37 (3H, s, -O-CH 3 ), 4.63 (2H, ABq, J
=7Hz, ΔAB=11Hz, 1α−O−CH 2 −O−),
4.64 (2H, s, 3β-O-CH2 - O-), and 5.50
(1H, m, 6-H). 1α,3β-Dimethoxymethoxy-23,24-dinorcol-5-en-22-ol (3) The THP ether ( 2 ) (922 mg, 1.77 mmol) in THF (8 ml) and MeOH (8 ml) was dissolved at room temperature.
Treated with 2M HCl (1 ml) for 2 hours. Conventional work-up (ethyl acetate) gave the crude product, which was applied to a column of silica gel (40 g). Elution with hexane-ethyl acetate (2:1) gave alcohol ( 3 ) (678 mg, 88%) as an amorphous solid. 1 H-NMR δ0.70 (3H, s, 18-H 3 ), 1.02 (3H,
s, 19−H 3 ), 1.04 (3H, d, J=6Hz, 21−
H 3 ), 3.34 (3H, s, -O-CH 3 ), 3.38 (3H, s,
−O−CH 3 ), 4.65 (2H, ABq, J=7Hz, ΔAB
= 11Hz, 1α-O-CH 2 -O-), 4.66 (2H, s,
3β-O-CH2 - O-)5.53 (1H, m, 6-H). 1α,3β-dimethoxymethoxy-23,24-dinorcol-5-ene-22-al(4) Dimethyl sulfoxide (0.44 ml, 6.21 mmol) was added to a solution of oxalyl chloride (0.27 ml, 3.09 mmol) in dichloromethane (8 ml). The addition was carried out at 78°C under argon atmosphere. The mixture was stirred at -78°C for 10 minutes. To the solution alcohol ( 3 ) (660 mg, 1.51 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added at -78°C. The mixture was stirred at −78° C. under argon for 5 minutes and allowed to warm to room temperature. Conventional work-up (ether) gave the crude product, which was applied to a column of silica gel (30 g). Elution with hexane-ethyl acetate (4:1) gave aldehyde ( 4 ) (607 mg, 92%) as crystals. melting point 71
~72℃ (hexane), 1H -NMRδ0.74 (3H, s,
18−H 3 ), 1.04 (3H, s, 19−H 3 ), 1.12 (3H,
d, J=6Hz, 21−H 3 ), 3.35(3H, s, −O−
CH 3 ), 3.39 (3H, s, -O-CH 3 ), 3.7 (1H, m,
1β-H), 4.65 (2H, ABq, J=7Hz, ΔAB=11
Hz, 1α-O-CH 2 -O-), 4.66 (2H, s, 3β-
O-CH-O-), 5.52 (1H, m, 6-H), and 9.61 (1H, d, J=3Hz, -CHO), elemental analysis
Calculated as C 26 H 42 O 5 : C, 71:85; H, 9.74.
Measurement results: C, 71.71; H, 9.68. 1α,3β-dimethoxymethoxycol-5,23-
Dien-22-ol (5) A 50% solution of magnesium (70 mg, 2.92 mmol) in vinyl bromide in THF (3 ml) in THF (0.42 ml, 2.98 mmol) was added. Aldehyde ( 4 ) in THF (6 ml) to the resulting Grignard reagent
(595 mg, 1.37 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Conventional work-up (ether) gave the crude product, which was applied to a column of silica gel (30 g). Elution with hexane-ethyl acetate (3:1) gave arylic alcohol ( 5 ) (595 mg, 94%) as an amorphous solid. 1H -NMRδ: 0.70 (3H, s,
18−H 3 ), 1.02 (3H, s, 19−H 3 ), 3.35 (3H,
s, -O- CH3 ), 3.38 (3H, s, -O- CH3 ),
3.69 (1H, m, 1β=H), 4.20 (1H, m, 22−H),
4.64 (2H, ABq, J=7Hz, ΔAB−11Hz1α−O
-CH 2 -O-), 4.65 (2H, s, 3β-O-CH 2 -
O-), 5.52 (1H, m, 6-H), 4.90-6.0 (3H,
m, 23-H and 24-H 2 ) (22E)-1α,3β-dimethoxymethoxy-27-
Norcholester-5,22-diene-26-oitschic acid ethyl ester (6) Allyl alcohol ( 5 ) (550 mg/1.28 mmol triethyl orthoacetate (10 ml, 5.46 mmol), propionic acid (4 drops), and xylene (8
ml) solution was refluxed for 2 hours under argon atmosphere. Removal of the solvent under reduced pressure gave a residue which was applied to a column of silica gel (30 g). Elution with hexane-ethyl acetate (4:1) gave ester ( 6 ) (630 mg, 93%) as an oil.
1 H−NHRδ: 0.68 (3H, s, 18−H 3 ), 0.97 (3H,
d, J=6Hz, 21−H 3 ), 1.03(3H, s, 19−
H 3 ), 1.24 (3H, t, J = 7Hz - CO 2 CH 2 C H 3 ),
3.35 (3H, s, -O-CH 3 ), 3.39 (3H, s, -O-
CH 3 ), 3.70 (1H, m, 1β-H), 4.11 (2H, q,
J=7Hz, -CO2CH2CH3 ) , 4.64 ( 2H , ABq, J
=7Hz, ΔAB=11Hz, 1α−O−CH 2 −O−),
4.65 (2H, s, 3β-O-CH 2 -O-), 5.29 (2H,
m, 22-H and 23-H), 5.52 (1H, m, 6-
H). If necessary, the 22E stereoisomer, compound ( 6 )
can be easily converted to the 22Z stereoisomer by treatment with iodine. That is, compound ( 6 ) in ether is mixed with a catalytic amount of iodine (2) relative to the amount of ( 6 ).
The isomerization reaction from the trans form to the cis form was carried out by treating the product under diffused sunlight for 1 hour using HPLC.
Purification by Zolbax-sil column 4.6 x 25 cm 6% 2-propanol/hexane gives the 22Z stereoisomer. (22E)-1α,3β-dimethoxymethoxy-24-
Homo-cholester-5,22-dien-25-ol (7) ester ( 6 ) (605 mg, 1.14 mmol)
of methylmagnesium bromide in THF (6 ml) solution.
A 1M solution of THF (4.5 ml, 4.5 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crude product was obtained by conventional work-up and applied to a column of silica gel (30 g). Elution with hexane-ethyl acetate (3:1) gave alcohol ( 7 ) (548 g, 93%) as an oil. 1 H−
NMRδ: 0.68 (3H, s, 18-H 3 ), 0.97 (3H, d,
J=6Hz, 21- H3 ), 1.01 (3H, s, 19- H3 ),
1.21 (6H, s, 26−H 3 and 27−H 3 ), 3.33 (3H,
s, -O- CH3 ), 3.38 (3H, s, -O- CH3 ),
3.70 (1H, m, 1β-H), 4.64 (2H, ABq, J=7
Hz, ΔAB=11Hz, 1α−O−CH 2 −O−), 4.65
(2H, s, 3β-O-CH 2 -O-), 5.29 (2H, m,
22-H and 23-H) and 5.50 (1H, m, 6-
H). (22E)-24-Homocholester-5,22-diene-1α,3β,25-triol (8) Dimethoxymethyl ether ( 7 ) (540 mg, 1.04
mmol) in THF (15 ml) and 6MHCl (3 ml).
The cells were treated for 2.5 hours at 50°C. Conventional work-up (ethyl acetate) gave the crude product, which was applied to a column of silica gel (20 g). Hexane-
Elution with ethyl acetate (1:1) gave triol ( 8 ) (428 mg, 95%) as crystals.
Melting point 164-166℃ (hexane-ethyl acetate) 1 H-
NMRδ: 0.68 (3H, s, 18−H 3 ) 0.95 (3H, s,
J=6Hz, 21- H3 ), 1.00 (3H, s, 19- H3 ),
1.20 (6H, s, 26−H 3 and 27−H 3 ), 3.80 (1H,
m, 1β-H), 3.92 (1H, m, 3α-H), 5.30 (2H,
m, 22-H and 23-H), and 5.53 (1H, m,
6-H). (22E)-1α,3β-Diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholester-5,22-diene (9) A solution of triol ( 8 ) (395 mg, 0.929 mmol) in pyridine (2 ml) was prepared with acetic anhydride at room temperature.
Treated for 16 hours. The crude product was obtained by conventional work-up (ethyl acetate) and transferred to silica gel (20 g).
applied to the column. Hexane-ethyl acetate (2:
Diacetate ( 9 ) (361
mg, 77%) as an oil. 1H −NMRδ: 0.67
(3H, s, 18−H 3 ), 0.97 (3H, d, J=6Hz,
21−H 3 ), 1.07 (3H, s, 19−H 3 ), 1.21 (6H,
s, 26-H 3 and 27-H 3 ) 2.01 (3H, s, acetyl), 2.04 (3H, s, acetyl), 4.98 (1H, m,
3α-H), 5.05 (1H, m, 1β-H), 5.31 (2H, m,
22-H and 23-H) and 5.52 (1H, m, 6-
H). (22E)-1α,3β-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7,22-triene
(10) 5-ene (8) (51 mg,
0.0992 mmol) N-bromosuccinimide (21
mg, 0.118 mmol) was refluxed for 20 minutes under argon atmosphere. After cooling the mixture to 0°C, the precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated below 40°C until a residue was obtained. Add it to THF (5
ml) for 50 minutes at room temperature with a catalytic amount of tetra-n-butylammonium bromide. Next, the mixture was mixed with tetra-n-butylammonium fluoride.
at room temperature using a solution of THF (3.5 ml, 3.5 mmol)
Treated for 30 minutes. Conventional work-up (ethyl acetate) gave the crude product, which was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane-ethyl acetate, 4:1, developed 5 times). The band with an Rf value of 0.48 was scraped off and eluted using ethyl acetate. Removal of the solvent gave 5,7-diene (10) (12.5 mg, 24%).
UVλ EtOH nax : 293, 282 and 271. 1α,25-dihydroxy-22E-dehydro-24-
Homovitamin D 3 (11) A solution of 5,7-diene ( 10 ) (7.3 mg, 0.0143 mmol) in benzene (90 ml) and ethanol (40 ml) was heated at 0°C under an argon atmosphere using a medium pressure mercury lamp passed through a Vicol filter. Light was irradiated for 5 minutes. The solvent was removed under reduced pressure to obtain the crude product, which was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane-ethyl acetate, 4:1, developed 5 times). Rf value
The band at 0.38 was scraped off and eluted with ethyl acetate. Removal of solvent yielded vitamin D 3 diacetate (1.8 mg, 25%). The band with an Rf value of 0.43 was scraped off and eluted using ethyl acetate. 5,7-diene ( 10 ) (2.1
mg, 29%) were recovered. A solution of vitamin D 3 diacetate (1.8 mg, 2.15 micromol) in THF (4 ml) in 5% KOH/
Treated with MeOH (1 ml) for 20 minutes at room temperature. Conventional work-up (ethyl acetate) gave the crude product, which was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane-ethyl acetate, 1:2, developed three times).
The band with an Rf value of 0.43 was scraped off and eluted using ethyl acetate. Removal of the solvent yielded analogue of vitamin D3 ( 11 ) (1.4 mg, 90%). Product purity was determined using high performance liquid chromatography (Shimadzu LC-3A,
Column, Zolvax ZIL normal phase, inner diameter 4.6mm x
1.5cm, solvent, MeOH-CH 2 Cl 2 , 1:49, flow rate 3
ml/min, retention time 11.5 minutes) to confirm that it was 100%. The spectral data of vitamin D3 analog ( 11 ) were as follows.
UVλ EtOH nax : 265nm, λ EtOH nax : 228nm, MS m/z
:
428 (M + ), 410, 392 (base peak), 347, 287,
269, 251, 152, 134, 12359, 1H -NMR (360M
Hz) δ: 0.55 (3H, s, 18−H 3 ), 1.02 (3H, d,
J=6.6Hz, 21- H3 ), 1.22 (6H, s, 26- H3 and 27- H3 ), 2.32 (1H, dd, J=13.2 and 6.7
Hz), 2.60 (1H, dd, J=13.0 and 3.0Hz), 2.83
(1H, dd, J = 12.0 and 3.0Hz), 4.23 (1H, m,
W 1/2 ) = 18.4Hz, 3α-H), 4.43 (1H, m, W 1/2 =
16.9Hz, 1β-H), 5.00 (1H, bs, W 1/2 = 3.2Hz,
19-H), 5.30 (1H, dd, J = 15.0 and 7.1Hz,
22-H or 23-H), 5.33 (1H, bs, W 1/2 = 3.2
Hz, 19-H), 5.37 (1H, dd, J = 15.0 and 5.8
Hz, 22-H or 23-H), 6.01 (1H, d, J=
11.0Hz, 7-H), 6.32 (1H, d, J = 11.0Hz, 6
-H). 1α,3β-diacetoxy-24-homocholest-
5-en-25-ol (12) 5,22-diene ( 9 ) in ethyl acetate (2 ml)
(40 mg, 0.0778 mmol) and 10% Pd-C (4 mg) was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 3 hours. The Pd catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to a residue, which was applied to a column of silica gel (5 g). Elution with hexane-ethyl acetate (4:1) gave 5-ene ( 12 ) (37 mg, 92%) as an oil. 1H −NMRδ: 0.66 (3H, s, 18−H 3 ), 1.08
(3H, s, 19-H 3 ), 1.20 (6H, s, 26-H 3 and 27-H 3 ), 2.02 (3H, s, acetyl), 2.05
(3H, s, acetyl), 4.97 (1H, m, 3α-H),
5.07 (1H, m, 1β-H), 5.53 (1H, m, 6-H). 1α,3β-diacetoxy-24-homocholester
5,7-Dien-25-ol (13) 5-ene ( 12 ) (19 mg, 0.037 mmol) was prepared as 5,7-diene ( 13 ) (5.8 mg, 31%) as described in ( 10 ). ) was converted to UVλ EtOH nax : 293
,
282, 271 nm 1α,25-dihydroxy-24-homovitamin D 3 (14) 5,7-diene ( 13 ) (5.8 mg, 0.0113 mmol) was prepared as a vitamin in the same manner as described in ( 11 ).
Converted to D3 analog ( 14 ) (890 μg, 19%). The retention time of ( 14 ) under the HPLC conditions described above is
It was 11.0 minutes. VUλ EtOH nax : 265 nm, λ EtOH nax : 228 nm. MSm/z430 (M + ), 412, 394 (base peak),
376, 287, 269, 251, 152, 134, 59. If desired, the compounds of the invention can be readily obtained in crystalline form by crystallization using suitable solvents such as hexane, ethers, alcohols, or mixtures thereof, which are well known to those skilled in the art. Biological Activity Calcium Mobilization Activity of 1α,25-(OH) 2-24 -Homo-D 3 Compounds Bone calcium mobilization activity measures the increase in serum calcium content in response to an administered compound. It was evaluated based on the following. Male weanling rats (Holtzman, Madison, Wis.) were fed a low-calcium, vitamin D-deficient diet (Suda et al., Journal of Nutrition, 100, 1049-
1050, 1970) and water ad libitum for 3 weeks.
The rats were then divided into three groups of 5 to 6 animals each, and 1,000 mg of
25- ( OH) 2D3 or test compound was given. A control group of rats was similarly given 0.05 ml ethanol vehicle. Eighteen hours after administration, rats were sacrificed, their blood was collected, and serum was obtained by centrifugation. Serum calcium concentrations were measured in the presence of 0.1% lanthanum chloride using an atomic absorption spectrometer model 403 (PerkinElmer, Norwalk, Conn.). The results obtained are shown in the table below. [Table] *Standard deviation from the mean value with significant difference
a) to b) and c) to d) p＜0.001
From the above data, it can be seen that the compound of the present invention has a 22-
Although the dosage is very high in the case of dehydro derivatives, the circulating hormonal form of vitamin 1α,25-
It can be concluded that it exhibits similar activity to hydroxyvitamin D3 . The compounds of the present invention can be readily administered by injection or intravenous injection as a sterile parenteral solution, or in the extinguisher tube as an oral dosage form, or as a suppository or transdermal solution. A daily dosage of about 0.1 μg to about 0.5 μg is appropriate as a maintenance dose; about 0.1 μg to about 2.5 μg is effective for achieving physiological calcium balance corresponding to vitamin D-like active properties. be. Dosage forms of the compounds can be prepared in combination with non-toxic pharmaceutically acceptable carriers well known in the art. Such carriers may be solid or liquid and include, for example, cornstarch, lactose, sucrose, peanut oil, sesame oil and water. When solid carriers are used as the dosage form for the compounds of the invention, they may be tablets, capsules, powders or drops. If a liquid carrier is used, the dosage form can be a soft gelatin capsule, syrup or suspension, emulsion or solution. The dosage form also includes preservatives, stabilizers,
Adjuvants such as wetting agents or emulsifying agents, solubility promoters, etc. can be contained. It may also contain other therapeutically effective substances. Dosage ranges are determined as specific amounts to be administered to a recipient and will depend on the particular medical condition being treated, the anticipated outcome, the physical size of the recipient and other factors well known to those skilled in the art for therapeutic use of the drug. It should be understood that it depends.