NL193245C - A 1,25-dihydroxyvitamin D2 related compound and pharmaceutical composition having a calcium metabolism-regulating action containing such a compound. - Google Patents
A 1,25-dihydroxyvitamin D2 related compound and pharmaceutical composition having a calcium metabolism-regulating action containing such a compound. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193245C NL193245C NL8420137A NL8420137A NL193245C NL 193245 C NL193245 C NL 193245C NL 8420137 A NL8420137 A NL 8420137A NL 8420137 A NL8420137 A NL 8420137A NL 193245 C NL193245 C NL 193245C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- dihydroxyvitamin
- formula
- compounds
- calcium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 1932451 193245
Aan 1a,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding en farmaceutisch preparaat met een het caiciummetabolisme regulerende werking dat een dergelijke verbinding bevat1a, 25-dihydroxyvitamin D2 related compound and pharmaceutical composition having a calcium metabolism regulating action containing such compound
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een aan 1a,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding.The present invention relates to a compound related to 1a, 25-dihydroxyvitamin D2.
5 De verbinding 1a,25-dihydroxyvitamine D2 is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.880.894. Deze literatuurplaats beschrijft de isolatie en identificatie van deze vitamine D2 metaboliet. In deze verbinding, weergegeven in de onderhavige formule 9a, heeft de methyigroep aan positie 24 de S-configuratie. Deze literatuurplaats vermeldt verder dat 1a,25-dihydroxyvitamine D2 een aanzienlijk grotere antirachitische activiteit heeft dan vitamine D3.The compound 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 is known from US patent 3,880,894. This reference describes the isolation and identification of this vitamin D2 metabolite. In this compound, represented in the present formula 9a, the methyl group at position 24 has the S configuration. This reference also mentions that 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 has significantly greater antirachitic activity than vitamin D3.
10 Het Amerikaanse octrooischrift 4.225.596 beschrijft het gebruik van 1a,25-dihydroxyvitamine D3 voor het verbeteren van de calciumbalans en calciumabsorptie en in het bijzonder voor de behandeling van postmomenopauzale osteoporosis. Enige verwante derivaten van vitamine D3 of vitamine D2. waaronder het volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.880.894 verkregen 1 a,25-dihydroxyvitamine D2, zouden in wezen hetzelfde resultaat geven.US Patent 4,225,596 describes the use of 1a, 25-dihydroxyvitamin D3 for improving calcium balance and calcium absorption, and in particular for the treatment of post-menopausal osteoporosis. Some related derivatives of Vitamin D3 or Vitamin D2. including the 1 a, 25-dihydroxyvitamin D2 obtained in U.S. Pat. No. 3,880,894 would give essentially the same result.
15 Gevonden zijn nu nieuwe aan 1a,25-dihydroxyvitamine Da verwante verbindingen met onverwacht gunstige eigenschappen als het caiciummetabolisme regulerende middelen.New, 1a, 25-dihydroxyvitamin Da related compounds have now been found to have unexpectedly beneficial properties as the calcium metabolism regulators.
De uitvinding voorziet aldus in een aan 1a,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding, met het kenmerk, dat de verbinding de formule A heeft, waarin Rn, R2 en R3, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een acylgroep voorstellen, X een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en de 20 methyigroep aan positie 24 de R-configuratie heeft.The invention thus provides a compound related to 1a, 25-dihydroxyvitamin D2, characterized in that the compound has the formula A, wherein R 1, R 2 and R 3, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or an acyl group, X an alkyl group of 1-6 carbon atoms and the methyl group at position 24 has the R configuration.
Zoals hier gebruikt betekent de uitdrukking ’’acyl” een alifatische acylgroep (alkanoylgroep) met 1-6 koolstofatomen, in alle mogelijke isomere vormen, bijvoorbeeld formyl, acetyl, butyryl, isobutyryl of valeryl, of een aromatische acylgroep (aroylgroep) zoals benzoyl, of de met methyl, halogeen of nitro gesubstitueerde benzoylgroepen, of een acylgroep, afgeleid van een dicarbonzuur met de algemene formules 25 ROOC(CH2)nCO- of R00CCH2-0-CH2C0, waarin n een geheel getal is van 0 tot en met 4 en waarin R waterstof of een alkylrest voorstelt. Representatieve voorbeelden van dergelijke dicarboxylische acylgroepen zijn oxalyl, malonyl, succinoyl, glutaryl, adipyl en diglycolyl. De uitvinding ’’alkylgroep met 1-6 koolstofatomen” heeft betrekking alle isomere vormen van een dergelijke groep, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.As used herein, the term "acyl" means an aliphatic acyl group (alkanoyl group) of 1-6 carbon atoms in all possible isomeric forms, for example, formyl, acetyl, butyryl, isobutyryl or valeryl, or an aromatic acyl group (aroyl group) such as benzoyl, or the methyl, halogen or nitro substituted benzoyl groups, or an acyl group derived from a dicarboxylic acid of the general formulas ROOC (CH2) nCO- or R00CCH2-0-CH2C0, where n is an integer from 0 to 4 and wherein R represents hydrogen or an alkyl radical. Representative examples of such dicarboxylic acyl groups are oxalyl, malonyl, succinoyl, glutaryl, adipyl and diglycolyl. The invention "alkyl group of 1-6 carbon atoms" relates to all isomeric forms of such a group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.
30 De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid volgens de in het reactieschema I aangegeven reacties. Een golflijn naar de substituent (methyl) bij C-24 betekent dat deze substituent ofwel de R- of S-configuratie kan bezitten. Het in reactieschema I aangegeven eindproduct volgens de uitvinding met de formule A is de verbinding met de formule 9b (X is methyl).The compounds of the invention can be prepared according to the reactions indicated in reaction scheme I. A wavy line to the substituent (methyl) at C-24 means that this substituent can have either the R or S configuration. The final product of the invention of the formula A indicated in reaction scheme I is the compound of the formula 9b (X is methyl).
Een geschikt uitgangsmateriaal voor het bereiden van de verbindingen van de uitvinding is het vitamine 35 D ketaalderivaat met de formule 1. Men kan deze verbinding gebruiken als een mengsel van de 24-R- en 24-S-epimeren, waarbij de scheiding van de afzonderlijke 24-R- en 24-S-epimeren in een latere trap van de werkwijze wordt bewerkstelligd. Bij gebruik van het zuivere 24-R-epimeer van (1) zal na de behandeling via de aangegeven synthetische trappen uitsluitend het (24-R)-la,25-gedihydroxyleerde product met de formule 9b worden verkregen.A suitable starting material for preparing the compounds of the invention is the vitamin 35 D ketal derivative of the formula 1. This compound can be used as a mixture of the 24-R and 24-S epimers, whereby the separation of the individual 24-R and 24-S epimers are accomplished in a later step of the process. Using the pure 24-R epimer of (1), after treatment via the indicated synthetic steps, only the (24-R) -la, 25-dihydroxylated product of the formula 9b will be obtained.
40 De uitgangsstof met de formule 1 (waarvan de bereiding beschreven is in de op 4 april 1984 gepubliceerde Britse octrooiaanvrage 2.127.023) wordt omgezet in de gewenste 1a-gehydroxyteerde vorm via cyclovitamine D derivaten, overeenkomstig de methode van DeLuca c.s., Amerikaans octrooischrift 4.260.549. Aldus resulteert de behandeling van verbinding (1) met toiueensulfonylchloride op de gebruikelijke wijze in het overeenkomstige 3-tosylaat met de formule 2, dat in een alcoholisch medium wordt 45 gesolvolyseerd onder vorming van het 3,5-cyclovitamine D derivaat met de formule 3, waarin Z de van de alcohol met de formule Z-OH afkomstige organische rest is. De solvolyse in bijvoorbeeld methanol geeft het cyclovitamine met de structuur (3), waarin Z = methyl. De allyloxydatie van intermediair (3) met seleniumdi-oxyde en een hydroperoxyde geeft het 1a-hydroxy-analoog met de formule 4, waarin Z de zojuist genoemde betekenis heeft. Een daarna volgende acetylering van verbinding (4) verschaft het overeenkomstige 50 1-acetaat met de formule 5 (R1 = acetyl). Desgewenst worden andere 1-O-acylaten (structuur 5, waarin R1 = acyl, bijvoorbeeld het formiaat, propionaat, butyraat, benzoaat) bereid volgens analoge gebruikelijke acyleringsreacties. Het 1-O-acyl-derivaat wordt vervolgens onderworpen aan een door een zuur gekatalyseerde solvolyse. Wanneer deze solvolyse wordt uitgevoerd in een oplosmiddelmedium, dat water bevat, verkrijgt men het 5,6-cis-vitamine D intermediair met de formule 6 (Rn = acyl, R2 = H) en de overeenkom-55 stige 5,6-trans-verbinding in een verhouding van ongeveer (3-4):1. Deze 5,6-cis- en 5,6-trans-isomeren kunnen in deze trap worden gescheiden, bijvoorbeeld voor HPLC. Desgewenst kan de acylgroep (R,) worden verwijderd door hydrolyse met een base ter verkrijging van de verbinding met de formule 6, waarin 193245 2 R, en R2 voorstellen H. Anderzijds kunnen de 1-O-monoacylaten verder worden geacyleerd bij de C-3-hydroxylgroepen onder toepassing van gebruikelijke acyleringsomstandigheden, ter verkrijging van de overeenkomstige 1,3-di-O-acylaten met de formule 6, waarin R., en R2, die gelijk of verschillend kunnen zijn, acylgroepen voorstellen. Voorts kan het hydroxycyclovitamine met de formule 4 worden onderworpen aan 5 een door een zuur gekatalyseerde solvolyse in een medium, bevattende een laag moleculair organisch zuur, ter verkrijging van de 5,6-cis-verbindingen met de formule 6, waarin R1 = H en R2 = acyl, waarbij de acylgroep is afgeleid van het bij de solvolysereactie gebruikte zuur, alsmede de overeenkomstige 5,6-trans-verbindingen.The starting material of formula 1 (the preparation of which is described in British patent application 2,127,023 published April 4, 1984) is converted into the desired 1a-hydroxylated form via cyclovitamin D derivatives, according to the method of DeLuca et al., U.S. Patent 4,260 .549. Thus, the treatment of compound (1) with toluene sulfonyl chloride conventionally results in the corresponding 3-tosylate of the formula 2 which is solvolysed in an alcoholic medium to form the 3,5-cyclovitamin D derivative of the formula 3, where Z is the organic residue from the alcohol of the formula Z-OH. The solvolysis in, for example, methanol gives the cyclovitamine of the structure (3), wherein Z = methyl. The allyloxidation of intermediate (3) with selenium dioxide and a hydroperoxide gives the 1a-hydroxy analog of the formula 4, wherein Z has the meaning just mentioned. A subsequent acetylation of compound (4) provides the corresponding 50 l acetate of the formula 5 (R1 = acetyl). If desired, other 1-O-acylates (structure 5, wherein R 1 = acyl, e.g. the formate, propionate, butyrate, benzoate) are prepared according to analogous conventional acylation reactions. The 1-O-acyl derivative is then subjected to an acid catalyzed solvolysis. When this solvolysis is carried out in a solvent medium containing water, the 5,6-cis-vitamin D intermediate of the formula 6 (Rn = acyl, R2 = H) and the corresponding 55,6-trans- compound in a ratio of about (3-4): 1. These 5,6-cis and 5,6-trans isomers can be separated in this step, for example for HPLC. If desired, the acyl group (R 1) can be removed by hydrolysis with a base to give the compound of formula 6 wherein 193245 represents 2 R and R 2. Alternatively, the 1-O monoacylates can be further acylated at the C- 3-hydroxyl groups under conventional acylation conditions to give the corresponding 1,3-di-O-acylates of the formula 6 wherein R 1 and R 2, which may be the same or different, represent acyl groups. Furthermore, the hydroxycyclovitamine of the formula IV can be subjected to an acid-catalyzed solvolysis in a medium containing a low molecular organic acid to obtain the 5,6-cis compounds of the formula 6 wherein R 1 = H and R2 = acyl, the acyl group being derived from the acid used in the solvolysis reaction, as well as the corresponding 5,6-trans compounds.
De volgende trap van de werkwijze omvat de verwijdering van de ketaal-beschermingsgroep onder 10 vorming van het overeenkomstige 25-keton met de formule 8. Deze trap is een essentiële trap, omdat de omzetting van het ketaal in het keton moet worden bewerkstelligd zonder een daarmee gepaard gaande isomerisatie van de 22(23)-dubbelbinding tot de geconjugeerde 23(24)-positie, die kan optreden onder de zure omstandigheden, die vereist zijn voor de ketaal-hydrolyse. Verder moeten de omstandigheden zodanig worden gekozen, dat een eliminering van de gevoelige allylische C-1-zuurstof-groep wordt vermeden. De 15 omzetting wordt succesvol bewerkstelligd door een voorzichtige hydrolyse bij matige temperaturen onder toepassing van een katalyse met een organisch zuur, overeenkomstig de in het Amerikaanse octrooischrift 4.264.513 beschreven methode voor het omzetten van 25,25-ethyleendioxy-27-norcholest-5-een-1a,3B-diol in 1 a,3B-dihydroxy-27-norcholest-5-en-25-on. Aldus geeft de behandeling van de 5,6-cis-verbinding (6) in waterige alcohol met p-tolueensulfonzuur het overeenkomstige keton (8). Teneinde een ongewenste 20 eliminering van de C-1-zuurstof-groep gedurende deze reactie te voorkomen is het voordelig dat de C-1-hydroxylgroep in verbinding (6) wordt beschermd (bijvoorbeeld R., = acyl, R2 = waterstof of acyl). Zie in dit verband het reeds genoemde Amerikaanse octrooischrift 4.260.549.The next step of the process involves the removal of the ketal protecting group to form the corresponding 25-ketone of the formula 8. This step is an essential step, because the conversion of the ketal to the ketone must be effected without any concomitant isomerization of the 22 (23) double bond to the conjugated 23 (24) position, which can occur under the acidic conditions required for the ketal hydrolysis. In addition, the conditions should be chosen to avoid elimination of the sensitive C-1 allylic oxygen group. The conversion is successfully accomplished by gentle hydrolysis at moderate temperatures using an organic acid catalysis, according to the method of converting 25,25-ethylenedioxy-27-norcholest-5- described in U.S. Patent 4,264,513. en-1a, 3B-diol in 1a, 3B-dihydroxy-27-norcholest-5-en-25-one. Thus, treatment of the 5,6-cis compound (6) in aqueous alcohol with p-toluenesulfonic acid gives the corresponding ketone (8). In order to prevent an undesired elimination of the C-1 oxygen group during this reaction, it is advantageous that the C-1 hydroxyl group in compound (6) is protected (eg R. = acyl, R2 = hydrogen or acyl) . See in this regard the aforementioned U.S. Patent 4,260,549.
De daarna volgende reactie van keton (8) met een methyl-Grignard-reagens is analoog aan de in het Amerikaanse octrooischrift 4.264.513 beschreven methode voor het bereiden van 1a,25-dihydroxyvitamine 25 Dg uit 1a-hydroxy-25-oxo-27-norvitamine D3. Zij verschaft de gewenste 1a,25-dihydroxyvitamine D2 verbinding met de formule 9b. Indien het uitgangsmateriaal, verbinding (1), gebruikt bij de bovenstaande werkwijze, een mengsel is van de twee C-24-epimeren zal naast de verbinding volgens de uitvinding met de formule 9b ook worden verkregen de overeenkomstige 24-S-epimeer met de formule 9a. De scheiding van \ dit epimeer-mengsel kan worden bewerkstelligd door chromatografische methodes ter verkrijging van ) 30 1 a,25-dihydroxyvitamine D2 (structuur 9a, 24-S-stereochemie) en zijn 24-R-epimeer, 1a,25-dihydroxy-24- I epivitamine D2, met de structuur 9b, beide in zuivere vorm.The subsequent reaction of ketone (8) with a methyl-Grignard reagent is analogous to the method described in U.S. Patent 4,264,513 for preparing 1a, 25-dihydroxyvitamin 25 Dg from 1a-hydroxy-25-oxo-27 -norvitamin D3. It provides the desired 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 compound of the formula 9b. If the starting material, compound (1), used in the above process, is a mixture of the two C-24 epimers, in addition to the compound of the invention of the formula 9b, the corresponding 24-S epimer of the formula will also be obtained. 9a. The separation of this epimer mixture can be accomplished by chromatographic methods to obtain 30 1 a, 25-dihydroxyvitamin D2 (structure 9a, 24-S stereochemistry) and its 24-R epimer, 1a, 25-dihydroxy- 24- I epivitamin D2, with structure 9b, both in pure form.
i De zijketen-ketonen met de formule 8 kunnen tevens gebruikt worden voor de bereiding van de overige aan 1a,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbindingen volgens de uitvinding met de formule A, zijnde 5,6-cis-1a,25-dihydroxyvitamine D2 analogen met de algemene zijketen met de formule 7, waarin X en de 35 configuratie van de methylgroep aan positie 24 de eerder in verband met de uitvinding genoemde betekenissen hebben. Bijvoorbeeld geeft de behandeling van keton (8) met ethylmagnesiumbromide het overeenkomstige hydroxyvitamine D2 analoog met de hierboven aangegeven zijketenstructuur, waarin X een ethylgroep voorstelt. Op analoge wijze geeft de behandeling van (8) met isopropylmagnesiumbromide het zijketen-analogon, waarin X isopropyl voorstelt.The side chain ketones of the formula 8 can also be used for the preparation of the other compounds of the invention according to the invention of the formula 1a, 25-dihydroxyvitamin D2, which are 5,6-cis-1a, 25-dihydroxyvitamin D2 analogues with the general side chain of formula 7, wherein X and the configuration of the methyl group at position 24 have the meanings previously mentioned in connection with the invention. For example, the treatment of ketone (8) with ethylmagnesium bromide gives the corresponding hydroxyvitamin D2 analogous to the side chain structure indicated above, wherein X represents an ethyl group. Similarly, treatment of (8) with isopropylmagnesium bromide gives the side chain analog wherein X represents isopropyl.
40 Eveneens in analogie met het uit het Amerikaanse octrooischrift 4.264.513 bekende voorziet de reactie van de keto-intermediairen (8) met een isotopisch gemerkt Grignard-reagens (bijvoorbeeld C3H3MgBr, 14CH3MgBr, C2H3MgBr) in een geschikte methode voor de bereiding van 1 a,25-dihydroxy-24-epivitamine D2 in een isotopisch gemerkte vorm, dat wil zeggen als de verbindingen met de bovengenoemde zijketen, waarin X voorstelt C3H3,14CH3, C2H3,13CH3, of een willekeurig gekozen andere isotopisch-gemerkte 45 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen.Also in analogy to that disclosed in U.S. Pat. No. 4,264,513, the reaction of the keto intermediates (8) with an isotopically labeled Grignard reagent (e.g., C3H3MgBr, 14CH3MgBr, C2H3MgBr) provides a suitable method for preparing 1a , 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 in an isotopically labeled form, i.e. as the compounds of the above side chain, wherein X represents C3H3,14CH3, C2H3,13CH3, or any other isotopically labeled 45 alkyl group having 1- 6 carbon atoms.
De verbindingen volgens de uitvinding met de formule A waarin X een alkylgroep met 2-6 koolstofatomen voorstelt zijn bruikbare vervangingsmiddelen voor de verbindingen met de formule 9b in situaties waarin een grotere lipofiliteitsgraad wenselijk is, terwijl de bovengenoemde isotopisch gemerkte verbindingen toepassing vinden als reagens bij analytische toepassingen.The compounds of the formula A wherein X represents an alkyl group having from 2 to 6 carbon atoms are useful substitutes for the compounds of formula 9b in situations where a higher degree of lipophilicity is desirable, while the above isotopically labeled compounds find use as reagents in analytical applications.
50 Voor therapeutische toepassingen worden de verbindingen volgens de uitvinding in het algemeen gebruikt in de vorm van de vrije hydroxy-verbindingen, voorgesteld door de bovengenoemde formule A, waarin R1( R2 en R3 voorstellen H. Voor sommige van dergelijke toepassingen zijn ook de overeenkomstige geacyleerde verbindingen, voorgesteld door de bovengenoemde algemene formule A, waarin één of meer van de groepen R1( R2 en R3 een acylgroep voorstellen, bruikbaar, al dan niet bij voorkeur.For therapeutic applications, the compounds of the invention are generally used in the form of the free hydroxy compounds represented by the above formula A, wherein R 1 (R 2 and R 3 represent H). For some such applications, the corresponding acylated compounds represented by the above general formula A, wherein one or more of the groups R 1 (R 2 and R 3 represent an acyl group) are useful, preferably or not.
55 Dergelijke acylderivaten worden op geschikte wijze bereid uit de vrije hydroxy-verbindingen onder toepassing van gebruikelijke acyleringsprocedures, bijvoorbeeld met een acylhalogenide of zuuranhydride in een geschikt oplosmiddel, zoals pyridine of een alkylpyridine. Door een geschikte keuze van de reactieduur, 3 193245 het acyleermiddel, de temperatuur en het oplosmiddel, zoals in de techniek bekend is, worden de gedeeltelijk of volledig geacyleerde derivaten, weergegeven door de bovengenoemde formule A, verkregen. Bijvoorbeeld geeft de behandeling van 1 a,25-dihydroxy-24-epivitamine D2 (9b) in pyridine als oplosmiddel met azijnzuuranhydride bij kamertemperatuur het overeenkomstige 1,3-diacetaat, terwijl dezelfde reactie, 5 uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, resulteert in het overeenkomstige 1,3,25-triacetaat. Het 1,3-diacetaat kan verder worden geacyleerd bij C-25 met een andere acylgroep; bijvoorbeeld verkrijgt men door behandeling met benzoylchloride of barnsteenzuuranhydride respectievelijk het 1,3-diacetyl-25-benzoyl- of 1.3- diacetyl-25-succinoyl-derivaat. Een 1,3,25-triacyl-derivaat kan selectief in een milde base worden gehydrolyseerd onder vorming van de 1,3-dihydroxy-25-0-acylverbinding, waarvan de vrije hydroxygroepen 10 desgewenst kunnen worden heracyleerd met verschillende (andere) acylgroepen. Op analoge wijze kan een 1.3- diacyl-derivaat worden onderworpen aan een gedeeltelijke acyl-hydrolyse ter verkrijging van de 1 -O-acyl- en 3-O-acyl-verbindingen, die op hun beurt kunnen worden heracyleerd met andere acylgroepen.Such acyl derivatives are suitably prepared from the free hydroxy compounds using conventional acylation procedures, for example, with an acyl halide or acid anhydride in a suitable solvent, such as pyridine or an alkyl pyridine. By a suitable choice of the reaction time, the acylating agent, the temperature and the solvent, as is known in the art, the partially or fully acylated derivatives represented by the above formula A are obtained. For example, the treatment of 1 a, 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 (9b) in pyridine as a solvent with acetic anhydride at room temperature gives the corresponding 1,3-diacetate, while the same reaction, performed at elevated temperature, results in the corresponding 1 , 3,25-triacetate. The 1,3-diacetate can be further acylated at C-25 with another acyl group; for example, treatment with benzoyl chloride or succinic anhydride gives the 1,3-diacetyl-25-benzoyl or 1,3-diacetyl-25-succinoyl derivative, respectively. A 1,3,25-triacyl derivative can be selectively hydrolysed in a mild base to form the 1,3-dihydroxy-25-O-acyl compound, the free hydroxy groups of which can be reacylated if desired with various (other) acyl groups. Similarly, a 1,3-diacyl derivative can be subjected to partial acyl hydrolysis to yield the 1-O-acyl and 3-O-acyl compounds, which in turn can be reacylated with other acyl groups.
Evenals de reeds eerder bekende vitamine D2 metaboliet, 1a,25-dihydroxyvitamine D2 (9a), vertonen de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding een uitgesproken vitamine D-achtige activiteit. De verbindingen 15 volgens de uitvinding hebben daarbij, zoals hierna zal worden toegelicht, slechts een zeer geringe werking ten aanzien van het mobiliseren van beender-calcium, maar een goede werking ten aanzien van het stimuleren van het ingewandscalciumtransport en de mineralisatie van nieuwe beenderen. Daarom zijn zij bij vele therapeutische en veterinaire toepassingen wenselijke vervangingen van de bekende vitamine D2 of D3 metabolieten. In dit opzicht genieten de verbindingen met de formule 9b en hun geacyleerde derivaten in 20 het bijzonder de voorkeur. De nieuwe verbindingen kunnen worden gebruikt voor het corrigeren of verbeteren van verscheidene stoornissen van de calcium- en fosfaatbalans die het gevolg zijn van uiteenlopende ziekten zoals met name osteoporosis.Like the previously known vitamin D2 metabolite, 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 (9a), the new compounds according to the invention show a pronounced vitamin D-like activity. The compounds according to the invention, as will be explained hereinafter, have only a very limited effect on the mobilization of bone calcium, but a good effect on stimulating the intestinal calcium transport and the mineralization of new bones. Therefore, in many therapeutic and veterinary applications, they are desirable replacements for the known vitamin D2 or D3 metabolites. In this regard, the compounds of formula 9b and their acylated derivatives are particularly preferred. The new compounds can be used to correct or ameliorate various calcium and phosphate balance disorders resulting from a variety of diseases such as, in particular, osteoporosis.
Het is algemeen bekend dat vrouwelijke individuen tijdens de menopauze een aanzienlijk verlies van beendermassa vertonen, hetgeen tenslotte leidt tot osteopenia, dat op zijn beurt aanleiding geeft tot 25 spontane vergruizingsfracturen van de wervels en fracturen van de lange beenderen. Deze ziekte is algemeen bekend als postmenopausale osteoporosis en is een belangrijk medisch probleem, zowel in de Verenigde Staten als in de meeste andere landen waarin de vrouwen leeftijden bereiken van ten minste 60 jaren. In het algemeen wordt de ziekte, die dikwijls gepaard gaat met pijn in de botten en een verminderde fysieke activiteit, gediagnostiseerd door één of twee vertebrale (wervel) vergruizingsfracturen met een door 30 röntgenstralen aangetoonde verminderde beendermassa. Het is bekend dat deze ziekte gepaard gaat met een verminderd vermogen calcium te absorberen, verminderde niveaus van de geslachtshormonen, in het bijzonder oestrogeen en androgeen, en een negatieve calciumbalans.It is well known that during the menopause female individuals exhibit a significant loss of bone mass, ultimately leading to osteopenia, which in turn gives rise to spontaneous crushing fractures of the vertebrae and long bone fractures. Commonly known as postmenopausal osteoporosis, this disease is a major medical problem both in the United States and in most other countries in which women reach ages of at least 60 years. Generally, the disease, often accompanied by bone pain and decreased physical activity, is diagnosed by one or two vertebral (vertebral) crushing fractures with reduced x-ray evidence of bone mass. This disease is known to be associated with a decreased ability to absorb calcium, decreased levels of the sex hormones, especially estrogen and androgen, and a negative calcium balance.
De tot nu toe toegepaste methodes voor de behandeling van de ziekte variëren in aanzienlijke mate. Bijvoorbeeld is een calciumaanvulling op zichzelf niet succesvol bij het voorkomen of genezen van de 35 ziekte. De inspuiting van geslachtshormonen, in het bijzonder oestrogeen, dat vermeld is doeltreffend te zijn bij het voorkomen van het snelle verlies van beendermassa dat zich voordoet bij postmenopausale vrouwen, wordt gecompliceerd door de vrees van de mogelijke carcinogeniciteit daarvan. Andere behandelingen, voor welke weer variabele resultaten werden vermeld, omvatten een combinatie van vitamine D in grote doses, calcium en fluoride. Het belangrijkste probleem bij deze behandeling is dat fluoride structureel ongezond 40 been, aangeduid als geweven bot, veroorzaakt en bovendien een aantal nevenwerkingen geeft, zoals een toenemend voorkomen van fracturen en een maag-darmreactie op de grote hoeveelheden toegediend fluoride.The methods used to treat the disease to date vary considerably. For example, a calcium supplement alone is not successful in preventing or curing the disease. Injection of sex hormones, especially estrogen, which has been reported to be effective in preventing the rapid loss of bone mass occurring in postmenopausal women is complicated by fears of its possible carcinogenicity. Other treatments, for which again variable results were reported, included a combination of vitamin D in large doses, calcium and fluoride. The main problem with this treatment is that fluoride causes structurally unhealthy bone, referred to as woven bone, and also produces a number of side effects, such as an increased incidence of fractures and a gastrointestinal response to the large amounts of fluoride administered.
Analoge symptomen karakteriseren de seniele osteoporosis en de door steroïden geïnduceerde osteoporosis, waarbij deze laatste een erkend resultaat is van een langdurige cortico-steroïd therapie voor 45 zekere ziektetoestanden.Analogous symptoms characterize the senile osteoporosis and the steroid-induced osteoporosis, the latter being a recognized result of long-term cortico-steroid therapy for 45 certain disease states.
Hoewel variërende metabolieten van vitamine D3 de calciumabsorptie en calciumretentie binnen het lichaam van zoogdieren die een bewezen of een fysiologische neiging vertonen tot het verlies van beendermassa, vergroten, worden zij eveneens gekarakteriseerd door de complementaire vitamine D-achtige eigenschap van het mobiliseren van het calcium in de beenderen in respons op fysiologische 50 behoeften. Gevonden werd nu dat de 24-epi-verbindingen volgens deze uitvinding met de formule A, in het bijzonder 1 a,25-dihydroxy-24-epivitamine D2 (24-epi-1,25-(OH)2D2), buitengewoon goed geschikt zijn voor het voorkomen of behandelen van fysiologische stoornissen bij zoogdieren, die gekarakteriseerd worden door het verlies van beendermassa, omdat, hoewel zij enkele van de erkende vitamine D-achtige eigenschappen, die het calciummetabolisme beïnvloeden, zoals het vergroten van het calciumtransport in de 55 ingewanden en het bewerkstelligen van een beendermineralisering, vertonen, zij de serum-calciumniveaus, zelfs bij hoge doseringen, niet vergroten. Deze waargenomen eigenschap bewijst dat de verbindingen volgens de uitvinding na de toediening het beendermateriaal niet mobiliseren. Dit feit, samen met het 193245 4 vermogen van de verbindingen na de toediening de beenderen te mineraliseren, wijst er op dat zij ideale verbindingen zijn voor het voorkomen of behandelen van heersende calciumstoomissen, die blijken uit een verlies van beendermassa, bijvoorbeeld postmenopausale osteoporosis, seniele osteoporosis en door steroid geïnduceerde osteoporosis. Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen eveneens kunnen worden 5 toegepast voor het voorkomen of behandelen van andere ziektetoestanden, waarbij het verlies van beendermassa een indicatie is, zoals bij de behandeling van patiënten, die een nierdialyse ondergaan, waarbij een verlies van beendermassa optreedt als gevolg van de dialyse.Although varying vitamin D3 metabolites enhance calcium absorption and calcium retention within the body of mammals that have a proven or physiological tendency to lose bone mass, they are also characterized by the complementary vitamin D-like property of mobilizing the calcium in the bones in response to physiological needs. It has now been found that the 24-epi compounds of this invention of the formula A, in particular 1 a, 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 (24-epi-1,25- (OH) 2D2), are extremely well suited are for the prevention or treatment of physiological disorders in mammals, characterized by loss of bone mass, because although they have some of the recognized vitamin D-like properties, which affect calcium metabolism, such as increasing calcium transport in the 55 intestines and effecting bone mineralization, they do not increase serum calcium levels, even at high doses. This observed property proves that the compounds of the invention do not mobilize the bone material after administration. This fact, together with the 193245 4 ability of the compounds to mineralize the bones after administration, indicates that they are ideal compounds for the prevention or treatment of prevailing calcium disorders, which are evidenced by loss of bone mass, for example, postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis and steroid-induced osteoporosis. It will be clear that the compounds can also be used for the prevention or treatment of other disease states, in which the loss of bone mass is indicative, such as in the treatment of patients undergoing kidney dialysis, in which a loss of bone mass occurs as a result of dialysis.
De volgende proeven A en B dienen ter illustratie van de eigenschappen van 24-epi-1,25-(OH)2D2, die een bijdrage leveren aan de buitengewone geschiktheid daarvan voor het voorkomen of behandelen van 10 ziektetoestanden, waarbij een verlies van beendermassa optreedt.The following tests A and B illustrate the properties of 24-epi-1,25- (OH) 2D2, which contribute to its extraordinary suitability for the prevention or treatment of 10 disease states, with loss of bone mass. .
Proef ATrial A
Pas gespeende mannetjes ratten worden geplaatst op het vitamine D deficiënte dieet, beschreven door Suda c.s., Journal of Nutrition 100,1049-1052 (1970), op zodanige wijze gemodificeerd, dat het 0,02% 15 calcium en 0,3% fosfor bevatte. Na twee weken op dit dieet werd aan de dieren ofwel 1a,25- dihydroxyvitamine D2 ofwel 1 a,25-dihydroxy-24-epivitamine D2 dagelijks door subcutane injectie in 0,1 ml 5%’s ethanol in propaandiol toegediend. 12 Uren na de laatste dosis werden de dieren gedood en werd het bloedcalcium- en ingewandscalciumtransport gemeten. De resultaten van deze metingen voor de aangegeven hoeveelheden van de toegediende verbindingen zijn aangegeven in figuren 1 en 2. De ingewandscal-20 ciumtransportmetingen, aangegeven in figuur 2, werden uitgevoerd volgens de methode van Martin en DeLuca, American Journal of Physiology 216,1351-1359 (1969).Newly weaned male rats are placed on the vitamin D deficient diet, described by Suda et al., Journal of Nutrition 100,1049-1052 (1970), modified to contain 0.02% calcium and 0.3% phosphorus . After two weeks on this diet, the animals were administered either 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 or 1a, 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 daily by subcutaneous injection in 0.1 ml 5% ethanol in propanediol. The animals were sacrificed 12 hours after the last dose and blood calcium and visceral calcium transport were measured. The results of these measurements for the indicated amounts of the administered compounds are shown in Figures 1 and 2. The visceral calcium transport measurements, indicated in Figure 2, were performed according to the method of Martin and DeLuca, American Journal of Physiology 216.1351- 1359 (1969).
Proef BTrial B
Pas gespeende mannetjes ratten werden geplaatst op een hoog calcium (1,2% calcium) en laag fosfor 25 (0,1% fosfor) dieet als beschreven door Suda c.s. (zie hierboven). De ratten werden met dit dieet gevoed gedurende een periode van 3 weken, waarna zij werden gescheiden in twee groepen. Aan één groep werd toegediend 1,25-(OH)2D2 (formule 9a) terwijl aan de andere groepen 24-epi-1,25-(OH)2D2 (formule 9b) werd toegediend, beide in 0,1 ml 5%’s ethanol in propaandiol, waarbij de toediening subcutaan werd bewerkstelligd bij doseringshoeveelheden van de verbindingen als aangegeven door de gegevenspunten in figuur 3.Newly weaned male rats were placed on a high calcium (1.2% calcium) and low phosphorus (0.1% phosphorus) diet as described by Suda et al. (Supra). The rats were fed this diet for a period of 3 weeks, after which they were separated into two groups. One group was administered 1.25- (OH) 2D2 (Formula 9a) while the other groups were administered 24-epi-1.25- (OH) 2D2 (Formula 9b), both in 0.1 ml 5% s ethanol in propanediol, the administration being effected subcutaneously at dosage amounts of the compounds as indicated by the data points in Figure 3.
30 Deze doses werden dagelijks gedurende een periode van 7 dagen voortgezet, na afloop van welke tijd de dieren werden gedood en het anorganische fosfor in het serum werd bepaald. De resultaten zijn aangegeven in figuur 3.These doses were continued daily for a period of 7 days after which time the animals were sacrificed and the serum inorganic phosphorus was determined. The results are shown in Figure 3.
De hoeveelheid beenderas werd bepaald door verwijdering van de dijbenen uit de ratten. De dijbenen werden vrijgesneden van vasthechtend bindweefsel en daarna gedurende 24 uren geëxtraheerd in absolute 35 ethanol en gedurende 24 uren in diëthylether, onder gebruikmaking van een Soxhlet-extractie-apparaat. De beenderen werden vervolgens gedurende 24 uren bij 600°F verast. Het asgewicht werd bepaald door wegen tot constant gewicht. De resultaten zijn aangegeven in figuur 4.The amount of bone ash was determined by removing the femurs from the rats. The thighs were cut free from adherent connective tissue and then extracted for 24 hours in absolute ethanol and 24 hours in diethyl ether using a Soxhlet extractor. The bones were then ashed at 600 ° F for 24 hours. The axle weight was determined by weighing to constant weight. The results are shown in Figure 4.
Uit de resultaten van de twee onderzoekingen, beschreven in de bovenstaande proeven A en B, blijkt dat 40 de werking van 24-epi-1,25-(OH)zD2 bij benadering gelijk is aan die van 1a,25-dihydroxyvitamine D2 (1,25-(OH)2D2) voor wat betreft het bewerkstelligen van de mineralisering van beenderen en het stimuleren van het ingewandscalciumtransport. Er is geen aanzienlijk verschil tussen de twee groepen in figuur 2 en figuur 4. Anderzijds wordt de verhoging van het anorganische fosfor in het serum, die resulteert uit de mobilisering van beendermateriaal, in het geval van het lage fosfor dieet in zeer duidelijke mate beïnvloed 45 door 1,25-(OH)2D2, maar nauwelijks gestimuleerd door 24-epi-1,25-(OH)2D2. Op analoge wijze had bij de mobilisering van calcium uit beendermateriaal, zoals blijkt uit de serum-calciumniveaus (figuur 1), zelfs bij de buitengewoon hoge doseringshoeveelheid van ongeveer 750 pmolen/dag, de 24-epiverbinding geen effect, terwijl het mobiliseringseffect duidelijk blijkt bij veel lagere doses van 1a,25-dihydroxyvitamine D2. Daar de stijging in het serum-calcium van ratten op een laag calciumdieet het vermogen tot het mobiliseren van 50 beendermateriaal meet en daar de verhoging van het bloedfosfor van dieren op een laag fosfordieet eveneens de beendermobilisering meet, blijkt uit deze resultaten dat 24-epi-1,25-(OH)2D2 voorziet in een verrassende eigenschap, namelijk dat het een minimale werking vertoont ten aanzien van het mobiliseren van beendercalcium, terwijl het volledig in staat is het ingewandscalciumtransport en de mineralisering van nieuwe beenderen te stimuleren, welke eigenschappen deze verbinding in hoge mate geschikt maken voor 55 de behandeling van ziektetoestanden, waarbij een beenderverlies optreedt.The results of the two studies described in Runs A and B above show that the activity of 24-epi-1,25- (OH) zD2 is approximately equal to that of 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 (1 , 25- (OH) 2D2) for effecting bone mineralization and stimulating visceral calcium transport. There is no significant difference between the two groups in Figure 2 and Figure 4. On the other hand, the increase in serum inorganic phosphorus resulting from the mobilization of bone material in the case of the low phosphorus diet is very markedly affected 45 by 1.25- (OH) 2D2, but hardly stimulated by 24-epi-1.25- (OH) 2D2. Similarly, in the mobilization of calcium from bone material, as evidenced by the serum calcium levels (Figure 1), even at the extraordinarily high dosage rate of about 750 pmoles / day, the 24-epi compound had no effect, while the mobilization effect is evident in much lower doses of 1a, 25-dihydroxyvitamin D2. Since the increase in serum calcium of rats on a low calcium diet measures the ability to mobilize bone material and the increase in blood phosphorus of animals on a low phosphorus diet also measures bone mobilization, these results show that 24-epi- 1,25- (OH) 2D2 provides a surprising property, namely that it has a minimal effect on the mobilization of bone calcium, while it is fully capable of stimulating the intestinal calcium transport and the mineralization of new bones, which properties this compound highly suitable for the treatment of disease states in which bone loss occurs.
De unieke eigenschappen van 24-epi-1,25-(OH)2D2, zoals hierboven aangegeven, bieden de zeldzame gelegenheid de variërende vitamine D responsieve processen (ingewandscalciumabsorptie, beender- 5 193245 mineraalmobilisering en beenmineralisering) te controleren op een wijze en in een mate, die tot nu toe niet uitvoerbaar was. Deze mogelijkheid resulteert uit het feit dat de 24-epi-verbinding volgens deze uitvinding aan het zoogdier ofwel alleen (met geschikte en aanvaardbare excipiëntia) ofwel in combinatie met andere vitamine D derivaten, die het volledige spectrum van D-achtige activiteit vertonen, kan worden toegediend.The unique properties of 24-epi-1,25- (OH) 2D2, as noted above, provide the rare opportunity to control the varying vitamin D responsive processes (visceral calcium absorption, bone mineral mobilization and bone mineralization) in a manner and in a degree, which has hitherto not been practicable. This possibility results from the fact that the 24-epi compound of this invention can be administered to the mammal either alone (with suitable and acceptable excipients) or in combination with other vitamin D derivatives, which display the full spectrum of D-like activity. administered.
5 Door dergelijke maatregelen is het daarom mogelijk (in welke gewenste graad dan ook) de specificiteit van de werking van het 24-epi-analoog te combineren met de algemeenheid van de werking van andere vitamine D metabolieten of analogen. De toediening van 24-epi-1,25-(OH)2D2 alleen zal, zoals hierboven aangetoond, het ingewandscalciumtransport en de beendermineralisering stimuleren met geen enkele of een minimale beendermineraalmobilisering, maar deze laatste activiteit kan worden geïnduceerd door 10 gelijktijdige toediening van één of meer van de bekende vitamine D derivaten (bijvoorbeeld 1a,25-(OH)2D3, 1a,25-(OH)2D2,1a-OH-D3). Door instelling van de relatieve hoeveelheden van de toegediende verbindingen kan een graad van controle op de relatieve grootten van de ingewandscalciumabsorptie- ten opzichte van de beendermineraalmobiliseringprocessen worden uitgeoefend op een wijze, die niet mogelijk was met de tot nu toe bekende vitamine D derivaten. De gelijktijdige toediening van de 24-epi-verbinding en andere 15 vitamine D verbindingen met een beendermobiliseringsactiviteit kan bijzonder voordelig zijn in situaties, waarin een zekere graad van beendermobilisering wenselijk is. Bijvoorbeeld wordt aangenomen dat in zekere omstandigheden het beendermateriaal eerst moet worden gemobiliseerd alvorens nieuw beender-materiaal kan worden afgezet. In dergelijke situaties zal de behandeling met vitamine D of een vitamine D derivaat, dat een beendermobilisering zal bewerkstelligen, bijvoorbeeld 1a-hydroxyvitamine D3 of -d2, 20 1a,25-dihydroxyvitamine D3 of -D2, 25-hydroxyvitamine D3 of -D2, 24,24*defluor-25-hydroxyvitamine D3, 24,24-difluor-1<x,25-dihydroxyvitamine D3, 24-fluor-25-hydroxyvitamine D, 24-fluor-1a,25-dihydroxyvitamine D3, 2B-fluor-1 α-hydroxyvitamine D3, 2B-fluor-25-hydroxyvitamine D3, 2B-fluor-1 a,25-dihydroxyvitamine D3, 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1a,25-dihydroxyvitamine D3, 26,26,26,27,27,27-hexafluor-25-hydroxyvitamine D3, 24,25-dihydroxyvitamine D3,1a,24,25-trihydroxyvitamine D3, 25,26-dihydroxyvitamine D3 of 1 a,25,26-25 trihydroxyvitamine D3, in combinatie met 24-epi-1,25-(OH)2D2 volgens de uitvinding, door instelling van de hoeveelheden van de 24-epi-verbinding en de beendermobiliserende vitamine D verbinding bij het behandelingsregime het mogelijk maken de mate van de beendermineralisering in te stellen teneinde de gewenste medische en fysiologische doeleinden te bereiken. Geschikte en doeltreffende mengsels zijn bijvoorbeeld de combinatie van 1a,25-dihydroxyvitamine D2 en 1a,25-dihydroxy-24-epivitamine D2 (9a en 30 9b).By such measures it is therefore possible (to any desired degree) to combine the specificity of the action of the 24-epi analog with the generality of the action of other vitamin D metabolites or analogues. The administration of 24-epi-1,25- (OH) 2D2 alone will, as shown above, stimulate visceral calcium transport and bone mineralization with no or minimal bone mineral mobilization, but the latter activity can be induced by co-administration of one or more more of the known vitamin D derivatives (e.g. 1a, 25- (OH) 2D3, 1a, 25- (OH) 2D2,1a-OH-D3). By adjusting the relative amounts of the administered compounds, a degree of control over the relative magnitudes of the visceral calcium absorption relative to the bone mineral mobilization processes can be exerted in a manner not possible with the hitherto known vitamin D derivatives. The co-administration of the 24-epi compound and other vitamin D compounds with a bone mobilization activity can be particularly advantageous in situations where a certain degree of bone mobilization is desirable. For example, it is believed that in certain circumstances the bone material must first be mobilized before new bone material can be deposited. In such situations, treatment with vitamin D or a vitamin D derivative, which will effect bone mobilization, for example 1a-hydroxyvitamin D3 or -d2, 20 1a, 25-dihydroxyvitamin D3 or -D2, 25-hydroxyvitamin D3 or -D2, 24 .24 * defluoro-25-hydroxyvitamin D3, 24,24-difluoro-1 <x, 25-dihydroxyvitamin D3, 24-fluoro-25-hydroxyvitamin D, 24-fluoro-1a, 25-dihydroxyvitamin D3, 2B-fluoro-1 α-hydroxyvitamin D3, 2B-fluoro-25-hydroxyvitamin D3, 2B-fluoro-1a, 25-dihydroxyvitamin D3, 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1a, 25-dihydroxyvitamin D3, 26,26 , 26,27,27,27-hexafluoro-25-hydroxyvitamin D3, 24,25-dihydroxyvitamin D3,1a, 24,25-trihydroxyvitamin D3, 25,26-dihydroxyvitamin D3 or 1a, 25,26-25 trihydroxyvitamin D3, in combination with 24-epi-1,25- (OH) 2D2 according to the invention, by adjusting the amounts of the 24-epi compound and the bone mobilizing vitamin D compound in the treatment regimen, it is possible to control the extent of the bone mineralization to set in order to achieve the desired medical and physiological goals. Suitable and effective mixtures are, for example, the combination of 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 and 1a, 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 (9a and 9b).
De uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op een farmaceutisch preparaat met een het calcium-metabolisme regulerende werking dat een aan 1a,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns bevat, met het kenmerk, dat de verbinding de formule A heeft, waarin R„ R2, R3, X en de configuratie van de methylgroep aan positie 24 de eerder in verband met de 35 uitvinding genoemde betekenissen hebben. Bij voorkeur bevat het farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding bovendien ten minste één verbinding die de beendermobilisering bevordert.The invention therefore also relates to a pharmaceutical composition having a calcium metabolism-regulating action comprising a compound 1a, 25-dihydroxyvitamin D2 and a pharmaceutically acceptable excipient, characterized in that the compound has the formula A, wherein R R2, R3, X and the configuration of the methyl group at position 24 have the meanings mentioned previously in connection with the invention. Preferably, the pharmaceutical preparation according to the invention additionally contains at least one compound which promotes bone mobilization.
De verbindingen volgens deze uitvinding of combinaties daarvan met andere vitamine D derivaten of andere therapeutische middelen kunnen gemakkelijk als steriele parenterale oplossingen door injectie of intraveneus worden toegediend. Ook kunnen zij worden toegediend via het spijsverteringskanaal in de vorm 40 van orale doseringen, of transdermaal of via zetpillen. De verbindingen worden met voordeel toegediend in doseringshoeveelheden van 0,1-100 microgram per dag. In het geval van osteoporosis zijn in het algemeen doses van ongeveer 0,5 tot ongeveer 25 microgram per dag doeltreffend. De verbindingen volgens de uitvinding met de formule A kunnen ofwel alleen ofwel in combinatie met andere vitamine D derivaten worden toegediend, waarbij de hoeveelheden van elke van de verbindingen in de combinatie afhankelijk zijn 45 van de speciale ziektetoestand, die moet worden behandeld, en van de gewenste graad van de beendermineralisering en/of beendermobilisering. Bij de behandeling van osteoporosis, waarbij de voorkeursverbinding volgens de uitvinding 24-epi-1a,25-(OH)aD2 is, is de in feite gebruikte hoeveelheid van de 24-epi-verbinding niet aan scherpe grenzen gebonden. In alle gevallen moet een voldoende hoeveelheid van de verbinding voor het induceren van een beendermineralisering worden gebruikt. Hoeveelheden van groter dan ongeveer 50 25 microgram per dag van de 24-epi-verbinding of de combinatie van deze verbinding met beendermobilise-ringinducerende vitamine D derivaten, zijn in het algemeen niet noodzakelijk voor het bereiken van de gewenste resultaten en kunnen op grond van economische overwegingen ongewenst zijn. In de praktijk worden hogere doses van de verbindingen gebruikt wanneer de therapeutische behandeling van een ziektetoestand het gewenste doei is, terwijl de lagere doses in het algemeen worden gebruikt voor 55 profylactische doeleinden, waarbij het duidelijk zal zijn dat de toegediende specifieke dosis in ieder gegeven geval zal worden ingesteld in overeenstemming met de toegediende specifieke verbindingen, de te behandelen ziekte, de toestand van de patiënt en de andere relevante medische feiten, die de activiteit van 193245 6 het geneesmiddel of de respons van de patiënt kunnen modificeren, zoals algemeen bekend is aan deskundigen op dit gebied van de techniek.The compounds of this invention or combinations thereof with other vitamin D derivatives or other therapeutic agents can easily be administered as sterile parenteral solutions by injection or intravenously. They can also be administered via the digestive tract in the form of oral doses, or transdermally or via suppositories. The compounds are advantageously administered in dosage amounts of 0.1-100 micrograms per day. In the case of osteoporosis, doses of about 0.5 to about 25 micrograms per day are generally effective. The compounds of the formula A according to the invention can be administered either alone or in combination with other vitamin D derivatives, the amounts of each of the compounds in the combination being dependent on the special disease condition to be treated and on the desired degree of bone mineralization and / or bone mobilization. In the treatment of osteoporosis, wherein the preferred compound of the invention is 24-epi-1a, 25- (OH) aD2, the amount of the 24-epi compound actually used is not limited. In all cases, a sufficient amount of the compound should be used to induce bone mineralization. Amounts greater than about 50 micrograms per day of the 24-epi compound or the combination of this compound with bone mobilization-inducing vitamin D derivatives are generally not necessary to achieve the desired results and may be economically considerations are undesirable. In practice, higher doses of the compounds are used when the therapeutic treatment of a disease condition is the desired goal, while the lower doses are generally used for 55 prophylactic purposes, it being understood that the specific dose administered in any given case will be established in accordance with the specific compounds administered, the disease to be treated, the patient's condition and other relevant medical facts, which may modify the activity of the drug or the patient's response, as is well known to experts in the art.
Doseringsvormen van de verbindingen kunnen worden bereid door deze te combineren met niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare dragers, zoals in de techniek algemeen bekend is. Dergelijke dragers kunnen 5 ofwel vast ofwel vloeibaar zijn, zoals bijvoorbeeld maïszetmeel, lactose, sucrose, pinda-olie, olijfolie sesamolie en propyleenglycol. Indien een vaste drager wordt gebruikt kan de doseringsvorm van de verbindingen in de vorm zijn van tabletten, capsules, poeders, ’’troches” of zuigtabletten. Indien een vloeibare drager wordt gebruikt kunnen zachte gelatine-capsules, of stroop of vloeibare suspensies, emulsies of oplossingen de doseringsvorm zijn. De doseringsvormen kunnen eveneens toevoegsels, zoals 10 conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, bevochtigings- of emulgeermiddelen, of oplossingbevorderende middelen bevatten. Zij kunnen eveneens andere therapeutisch waardevolle stoffen, zoals vitaminen, zouten, suikers, proteïnen of hormonen bevatten.Dosage forms of the compounds can be prepared by combining them with non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, as is well known in the art. Such carriers can be either solid or liquid, such as, for example, corn starch, lactose, sucrose, peanut oil, olive oil, sesame oil and propylene glycol. When a solid carrier is used, the dosage form of the compounds may be in the form of tablets, capsules, powders, troches or lozenges. When a liquid carrier is used, soft gelatin capsules, or syrup or liquid suspensions, emulsions or solutions may be the dosage form. The dosage forms may also contain additives, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, or solution promoting agents. They can also contain other therapeutically valuable substances, such as vitamins, salts, sugars, proteins or hormones.
De werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding is meer in het bijzonder beschreven in het onderstaande voorbeeld. In dit voorbeeld heeft de aanduiding van de specifieke 15 producten door arabische cijfers (bijvoorbeeld verbindingen 1,2, 3) betrekking op de aldus in reactieschema I genummerde structuren.The method of preparing the compounds of the present invention is more particularly described in the example below. In this example, the designation of the specific products by Arabic numerals (eg compounds 1,2, 3) refers to the structures thus numbered in reaction scheme I.
Voorbeeld a. 25,25-Ethyleendioxy-1a-hydroxy-3,5-cyclovitamine D2 (4, Z = methyl).Example a. 25,25-Ethylenedioxy-1a-hydroxy-3,5-cyclovitamin D2 (4, Z = methyl).
20 Een oplossing van 50 mg van verbinding (1) als een mengsel van de 24-R- en S-epimeren in droge pyridine (300 pl) wordt behandeld met 50 mg p-tolueensulfonylchloride bij 4°C gedurende 30 uren. Het mengsel wordt uitgegoten op ijs/verzadigde NaHC03 onder roeren en het product wordt geëxtraheerd met benzeen. De gecombineerde organische fasen worden gewassen met waterige NaHC03, H20, waterig CuS04 en water, dan gedroogd boven MgS04 en vervolgens ingedampt.A solution of 50 mg of compound (1) as a mixture of the 24-R and S epimers in dry pyridine (300 µl) is treated with 50 mg of p-toluenesulfonyl chloride at 4 ° C for 30 hours. The mixture is poured onto ice / saturated NaHCO3 with stirring and the product is extracted with benzene. The combined organic phases are washed with aqueous NaHCO 3, H 2 O, aqueous CuSO 4 and water, then dried over MgSO 4 and then evaporated.
25 Het ruwe 3-tosyl-derivaat (2) wordt direct gesolvolyseerd in watervrije methanol (10 ml) en NaHC03 (150 mg) door verhitting op 55°C gedurende 8,5 uren onder roeren. Het reactiemengsel wordt vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 2 ml. Benzeen (80 ml) wordt vervolgens toegevoegd en de organische laag wordt gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het resulterende cyclovitamine (3) [Z = methyl] kan zonder verdere zuivering bij de daarna 30 volgende oxydatie worden gebruikt.The crude 3-tosyl derivative (2) is directly solvolysed in anhydrous methanol (10 ml) and NaHCO 3 (150 mg) by heating at 55 ° C for 8.5 hours with stirring. The reaction mixture is then cooled to room temperature and concentrated to about 2 ml under reduced pressure. Benzene (80 ml) is then added and the organic layer is washed with water, dried and evaporated. The resulting cyclovitamin (3) [Z = methyl] can be used in the subsequent oxidation without further purification.
Het ruwe product (3) in CH2CI2 (4,5 ml) wordt toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van SeOz (5,05 mg) en t-BuOOH (16,5 pl) in CH2CI2 (8 ml), bevattende watervrij pyridine (50 μΙ). Na roeren gedurende 15 minuten bij 0°C laat men de temperatuur van het reactiemengsel oplopen tot kamertemperatuur. Na nog 30 minuten wordt het mengsel overgebracht in een scheitrechter en geschud met 10%’s NaOH (30 ml).The crude product (3) in CH2CI2 (4.5 ml) is added to an ice-cooled solution of SeOz (5.05 mg) and t-BuOOH (16.5 µl) in CH2CI2 (8 ml) containing anhydrous pyridine (50 μΙ). After stirring at 0 ° C for 15 minutes, the temperature of the reaction mixture is allowed to rise to room temperature. After a further 30 minutes, the mixture is transferred to a separatory funnel and shaken with 10% NaOH (30 ml).
35 Diëthylether (150 ml) wordt toegevoegd en de afgescheiden organische fase wordt gewassen met 10%’s NaOH en water, dan gedroogd en daarna ingedampt. Het olie-achtige residu wordt gezuiverd op silicagel-dunnelaagplaten (platen van 20 x 20 cm; AcOEt/hexaan 4:6), waarbij 20 mg 1a-hydroxyderivaat (4) [Z = methyl] wordt verkregen: massaspectrum, m/e: 470 (M+, 5), 438 (20), 87 (100); NMR (CDCI3), maxima bij δ-waarden: 0,53 (3H, s), 0,63 (1H, m), 4,19 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,2 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=9,5 Hz), 5,17 en 40 5,25 (2H, elk m), 5,35 (2H, m).Diethyl ether (150 ml) is added and the separated organic phase is washed with 10% NaOH and water, then dried and then evaporated. The oily residue is purified on silica gel thin layer plates (20 x 20 cm plates; AcOEt / hexane 4: 6) to give 20 mg of 1a-hydroxy derivative (4) [Z = methyl]: mass spectrum, m / e: 470 (M +, 5), 438 (20), 87 (100); NMR (CDCI3), maxima at δ values: 0.53 (3H, s), 0.63 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.2 (1H , m), 4.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.17 and 5.25 (2H, each m), 5.35 (2H, m).
b. Acetylering van verbinding (4).b. Acetylation of compound (4).
Een oplossing van 18 mg van cyclovitamine (4) [A = methyl] in pyridine (1 ml) en azijnzuuranhydride (0,33 ml) wordt gedurende 2 uren op 55°C verhit. Het mengsel wordt uitgegoten in met ijs gekoelde 45 verzadigde NaHC03 en geëxtraheerd met benzeen en diëthylether. De gecombineerde organische extracten worden gewassen met water, verzadigde CuS04 en waterige NaHC03 oplossingen, dan gedroogd en daarna ingedampt, waarbij het 1-acetoxy-derivaat (5) [Z = methyl, R, = acetyl] (19 mg) wordt verkregen: massaspectrum, m/e: 512 (M+, 5), 420 (5), 87 (100); NMR (CDCI3), maxima bij δ-waarden: 0,53 (3H, s), 4,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,97 (2H, m), 5,24 (2H, m), 5,35 (2H, m).An 18 mg solution of cyclovitamine (4) [A = methyl] in pyridine (1 ml) and acetic anhydride (0.33 ml) is heated at 55 ° C for 2 hours. The mixture is poured into ice-cooled 45 saturated NaHCO 3 and extracted with benzene and diethyl ether. The combined organic extracts are washed with water, saturated CuSO 4 and aqueous NaHCO 3 solutions, then dried and then evaporated to give the 1-acetoxy derivative (5) [Z = methyl, R 1 = acetyl] (19 mg): mass spectrum m / e: 512 (M +, 5), 420 (5), 87 (100); NMR (CDCI3), maxima at δ values: 0.53 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.97 (2H, m), 5.24 (2H , m), 5.35 (2H, m).
50 c. Solvolyse van 25,25-ethyleendioxy-1oc-acetoxy-3,5-cyclovitamine (5) [R·, = acetyl, Z = methyl].50 c. Solvolysis of 25,25-ethylenedioxy-1oc-acetoxy-3,5-cyclovitamin (5) [R1 = acetyl, Z = methyl].
Een oplossing van 4,5 mg van cyclovitamine (5) in een 3:1 mengsel van dioxan/H20 (1,5 ml) wordt op 55°C verhit. p-Tolueensulfonzuur (1 mg in 20 μΙ H20) wordt vervolgens toegevoegd en de verhitting wordt gedurende 15 minuten voortgezet. Het mengsel wordt uitgegoten in verzadigd NaHCOg/ijs en geëxtraheerd 55 met benzeen en diëthylether. De organische fasen worden gewassen met NaHC03 en water en gedroogd boven MgS04. Door verdamping van de oplosmiddelen verkrijgt men een residu, bevattende verbindingenA solution of 4.5 mg of cyclovitamine (5) in a 3: 1 mixture of dioxane / H 2 O (1.5 ml) is heated to 55 ° C. p-Toluene sulfonic acid (1 mg in 20 μΙ H 2 O) is then added and heating is continued for 15 minutes. The mixture is poured into saturated NaHCOg / ice and extracted with benzene and diethyl ether. The organic phases are washed with NaHCO 3 and water and dried over MgSO 4. A residue containing compounds is obtained by evaporation of the solvents
(6) (waarin R, = acetyl en R2 = H) en de overeenkomstige transisomeer, die gescheiden worden door HPLC(6) (where R 1 = acetyl and R 2 = H) and the corresponding trans isomer, which are separated by HPLC
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49286383A | 1983-05-09 | 1983-05-09 | |
US49286383 | 1983-05-09 | ||
US60732784A | 1984-05-04 | 1984-05-04 | |
US60732784 | 1984-05-04 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8420137A NL8420137A (en) | 1985-04-01 |
NL193245B NL193245B (en) | 1998-12-01 |
NL193245C true NL193245C (en) | 1999-04-02 |
Family
ID=27050897
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8420137A NL193245C (en) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | A 1,25-dihydroxyvitamin D2 related compound and pharmaceutical composition having a calcium metabolism-regulating action containing such a compound. |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPH0610188B2 (en) |
AU (1) | AU568549B2 (en) |
CH (1) | CH665834A5 (en) |
DE (4) | DE3448360C2 (en) |
DK (3) | DK171397B1 (en) |
NL (1) | NL193245C (en) |
WO (1) | WO1984004527A1 (en) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1986002078A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin d derivatives and methods for preparing same |
DE3687377T2 (en) * | 1985-01-17 | 1993-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | VITAMIN-D-COMBINATIONS AND THEIR PRODUCTION METHOD. |
CA1341408C (en) * | 1988-08-02 | 2002-12-10 | Charles W. Bishop | Method for treating and preventing loss of bone mass |
US5104864A (en) * | 1988-08-02 | 1992-04-14 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing loss of bone mass |
US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
JP2645130B2 (en) * | 1989-03-31 | 1997-08-25 | 日清製粉株式会社 | Steroid derivatives |
GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
IN171426B (en) * | 1990-02-14 | 1992-10-10 | Wisconsin Alumni Res Found | |
CA2116238C (en) * | 1992-06-22 | 2007-09-04 | Joyce C. Knutson | Oral 1 .alpha.-hydroxyprevitamin d |
US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
US5763429A (en) | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
AU750451B2 (en) | 1997-02-13 | 2002-07-18 | Bone Care International, Inc. | Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds |
JP5492099B2 (en) | 2008-03-12 | 2014-05-14 | シトクロマ インコーポレイテッド | Stabilized 1,25-dihydroxyvitamin D2 and process for producing the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4260549A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
US4267117A (en) * | 1978-06-19 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | Compounds and process |
US4269777A (en) * | 1979-05-21 | 1981-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same |
-
1984
- 1984-05-09 CH CH145/85A patent/CH665834A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 DE DE3448360A patent/DE3448360C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 DE DE19843490215 patent/DE3490215T/en active Pending
- 1984-05-09 NL NL8420137A patent/NL193245C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 WO PCT/US1984/000714 patent/WO1984004527A1/en active Application Filing
- 1984-05-09 DE DE3490215A patent/DE3490215C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 DE DE3448412A patent/DE3448412C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 AU AU30115/84A patent/AU568549B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-01-08 DK DK008685A patent/DK171397B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-06 DK DK198801845A patent/DK172567B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-12-26 JP JP1338025A patent/JPH0610188B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-26 JP JP1338023A patent/JPH0651624B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-26 JP JP1338024A patent/JPH02288873A/en active Granted
-
1991
- 1991-11-07 DK DK199101832A patent/DK172733B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH665834A5 (en) | 1988-06-15 |
WO1984004527A1 (en) | 1984-11-22 |
DK171397B1 (en) | 1996-10-14 |
AU568549B2 (en) | 1988-01-07 |
DK172733B1 (en) | 1999-06-21 |
JPH02288873A (en) | 1990-11-28 |
DE3448360C2 (en) | 1991-10-02 |
DK184588A (en) | 1988-04-06 |
DE3490215C2 (en) | 1991-07-25 |
DK8685D0 (en) | 1985-01-08 |
JPH0651624B2 (en) | 1994-07-06 |
DK8685A (en) | 1985-01-08 |
JPH02288854A (en) | 1990-11-28 |
NL8420137A (en) | 1985-04-01 |
DE3448412C2 (en) | 1991-12-12 |
JPH02288829A (en) | 1990-11-28 |
JPH0610188B2 (en) | 1994-02-09 |
NL193245B (en) | 1998-12-01 |
DE3490215T (en) | 1985-05-15 |
AU3011584A (en) | 1984-12-04 |
DK183291D0 (en) | 1991-11-07 |
DK172567B1 (en) | 1999-01-18 |
JPH0339505B2 (en) | 1991-06-14 |
DK183291A (en) | 1991-11-07 |
DK184588D0 (en) | 1988-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4588716A (en) | Method for treating metabolic bone disease in mammals | |
NL193245C (en) | A 1,25-dihydroxyvitamin D2 related compound and pharmaceutical composition having a calcium metabolism-regulating action containing such a compound. | |
US5552392A (en) | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds | |
EP1305030B1 (en) | Use of 2-alpha-methyl-19-nor-20(s)-1-alpha,25-dihydroxyvitamin d3 in bone replacement | |
EP1482951B1 (en) | Alpha-hydroxy-2-methylene-10-nor-pregnacalciferol and its uses | |
US5194431A (en) | 24-cyclopropane vitamin D derivatives | |
AU2001273303A1 (en) | Use of 2alpha-methyl-19-nor-20(s)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength | |
NL8220265A (en) | 26,26,26,27,27,27 -HEXAFLUOR-1ALFA, 25-DIHYDROXYCHOLECALCIFEROL AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. | |
JPH02504154A (en) | Method for producing compounds effective in inducing cell differentiation | |
US5373004A (en) | 26,28-methylene-1α, 25-dihydroxyvitamin D2 compounds | |
EP1021401A1 (en) | Calcitriol derivatives and their uses | |
IE50815B1 (en) | 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol | |
JPS60501261A (en) | 1α,25-dihydroxylated vitamin D↓2 compound and its production method | |
US5552393A (en) | Method of treating metabolic bone diseases with 21-norvitamin D compounds | |
US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
DE3590021C2 (en) | Alpha-hydroxyvitamin D derivative and medicinal product containing the same | |
NL8120067A (en) | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27,27-hexa:fluoro-cholecalciferol - useful as vitamin D3, like agent for calcium deficiency diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20031201 |