JPH0565289A

JPH0565289A - チエノピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0565289A
Application number: JP4048446A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Keiichi Miwa; 慶一三輪; Hiroaki Hayashi; 裕晃林; Akio Ishii; 昭男石井; Shunji Ichikawa; 俊司市川; Ichiro Miki; 一郎三木
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-03-12
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1993-03-19
Anticipated expiration: 2015-12-18
Also published as: DE69200290D1; EP0503844B1; DE69200290T2; ATE109484T1; DK0503844T3; JP3117777B2; EP0503844A1; ES2057959T3; US5155115A

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）（式中、Ａ及びＢは異なって、−Ｓ−又は−CH＝を表わ
し、Ｘは、−Ｏ−又は−NH−を表わし、Ｒ¹は水素又は
低級アルキルを表わし、Ｒ²は低級アルキルを表わし、
ｎは０又は１を表わす）で表わされるチエノピリジン誘
導体又はその薬理上許容される塩。【効果】式（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、セ
ロトニン−３拮抗作用を有し、抗癌剤による嘔吐抑制剤
等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、チエノピリジン誘導体
に関する。該チエノピリジン誘導体はセロトニン−３
（以下、５−ＨＴ₃という）拮抗活性を示し、医薬品と
して有用である。

【０００２】

【従来の技術】５−ＨＴ₃拮抗剤は、嘔吐抑制、抗不
安、精神障害抑制、片頭痛抑制作用等を持つことが知ら
れている〔Trends Pharmacol. Sci., ８，５０１（198
7）〕。特に、５−ＨＴ₃拮抗剤は既存の嘔吐抑制作用
を有するドーパミン拮抗剤では無効といわれるシスプラ
チン等制がん剤の副作用による嘔吐に対して効果を有す
ることから、新らしいタイプの嘔吐抑制剤として期待さ
れている〔Br. J. Cancer, 56，１５９（１９８
７）〕。

【０００３】チエノピリジン誘導体としては、４−ヒド
ロキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−オン骨格を
有する化合物（Ａ）が J. Chem. Res.(S), ２１４（19
85）及びJ. Chem. Res.(S), 122（1986）に記載されて
いる。

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒは水素又はメチルを表わし、Ｙ
は水素又はエトキシカルボニルを表わす）また、７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−
５−オン骨格を有する化合物（Ｂ）が J. Chem. Res.
(S),６（１９８０）及びJ. Chem. Res.(S), 84（１９８
４）に記載されている。

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒは水素又はメチルを表わし、Ｙ
は水素、エトキシカルボニル、ニトリル、アセチル他を
表わす）いずれの化合物（Ａ）及び（Ｂ）共に、その薬理作用に
ついては知られていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明により、低毒性
で５−ＨＴ₃拮抗活性を有する新規４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−オン誘導体及び７−ヒ
ドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−オン誘導
体が提供される。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ａ及びＢは異なって、−Ｓ−又は
−CH＝を表わし、Ｘは、−Ｏ−又は−NH−を表わし、Ｒ
¹は水素又は低級アルキルを表わし、Ｒ²は低級アルキ
ルを表わし、ｎは０又は１を表わす）で表わされるチエ
ノピリジン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）という〕又はそ
の薬理上許容される塩に関する。式（Ｉ）の各基の定義
において、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の
炭素数１〜６のアルキルを意味し、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。

【００１２】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、酸
付加塩、金属塩等を包含し、酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩
が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等
のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が挙げ
られる。

【００１３】つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。なお、以下に示した製造方法において、定義した
基が実施方法の条件下変化するか又は方法を実施するの
に不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例え
ば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容易
に実施することができる。

【００１４】化合物（Ｉ）は、下記式で示される化合物
（II）と

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｌは脱離基を意味し、Ａ，Ｂ及び
Ｒ¹は前記と同義である）下記式で示される化合物（III)とを、

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、Ｘ、Ｒ²及びｎは前記と同義であ
る）好ましくは塩基の存在下に反応させることにより得るこ
とができる。ここで、Ｌで表される脱離基としては、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキ
シ等のアルコキシ基、フェノキシ等のアリールオキシ
基、プロピオニルオキシ等のアルカノイルオキシ基、ベ
ンゾイルオキシ等のアロイルオキシ基が挙げられる。

【００１９】使用する塩基としては、例えば、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、ブチルリチウム等のアルカリ金属塩が
挙げられる。

【００２０】反応に使用される溶媒は、本反応に関与し
なければ特に制限はなく、例えば、テトラヒドラフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類、塩化メ
チレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類及びジメチルスル
ホキシド等が単独又は混合して用いられる。

【００２１】反応は−３０〜２００℃、好ましくは−１
０〜１００℃で行われ、通常は３０分〜２０時間で終了
する。なお、原料化合物（II）は、公知の方法〔J. Che
m. Rec.(S)，６（１９８０）；同，84（１９８４）；
同，214(１９８５）；J. Chem. Res.(M), 113(１９８
０）；同771(１９８４）；同2501（１９８５）〕もしく
はそれに準じた方法により合成することができる。

【００２２】上記製造法における目的化合物は有機合成
化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付し
て単離精製することができる。化合物（Ｉ）の塩を取得
したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合に
は、そのまま精製すればよく、また遊離の形で得られる
場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解又は懸濁さ
せて、適当な酸又は塩基を加えることにより塩を形成さ
せればよい。

【００２３】また、化合物（Ｉ）及びその塩は、水又は
各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これ
ら付加物も本発明に包含される。さらに、化合物（Ｉ）
は光学異性体を含め、全ての可能な立体異性体及びそれ
らの混合物も包含される。上記製法によって得られる化
合物（Ｉ）の具体例を第１表及び第２表に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試
験例で説明する。

【００２７】試験例1. ５−ＨＴ₃受容体結合試験ラット神経芽腫細胞の一種であるグリオーマ雑種細胞Ｎ
Ｇ１０８−１５の膜画分を用いて５−ＨＴ₃受容体に対
する試験化合物の結合活性を検討した。ＮＧ１０８−１
５細胞の膜画分は Neijtらの方法〔Naunyn−Schmiedebe
rg'sArch. Pharmacol., 337 , 493(１９８８）〕に従い
調製した。

【００２８】受容体結合試験は、５−ＨＴ₃受容体に特
に親和生の高い〔³Ｈ〕quipazine〔J. Neurochem.,5
2，1787（１９８９）〕を放射性リガンドとして用い行
なった。４×10⁵個のＮＧ１０８−１５細胞から得られ
る膜画分を１５４mM塩化ナトリウム１mlを含む２０mMト
リス−塩酸緩衝液（以下、緩衝液という）（pH7.5)に懸
濁し、２nM〔³Ｈ〕quipazine(2519.7ＧＢｑ／mmol；Ｎ
ＥＮ社）及び各種濃度の試験化合物を加えて３７℃で６
０分間反応させた。反応終了後４mlの氷冷した緩衝液を
加え、ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙（ワットマン社）上で吸
引濾過した。ガラス繊維濾紙を緩衝液で洗浄した後、バ
イアルビンに移し、シンチゾールＥＸ−Ｈ（和光純薬工
業）を加え、濾紙上の放射能を液体シンチレーションカ
ウンター（TRI −CARB 2200CA；パッカード社）で測定
した。

【００２９】試験化合物による〔³Ｈ〕quipazine 結合
に対する阻害率を次式から求めた。

【００３０】

【数１】

【００３１】全結合は薬物の非存在下での〔³Ｈ〕quip
azine 結合放射能であり、非特異的結合は５−ＨＴ₃拮
抗剤ＭＤＬ７２２２２〔Naunyn−Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 326, 36（1984）〕10μＭ存在下での〔³
Ｈ〕quipazine 結合放射能である。結果を第３表に示
す。

【００３２】

【表３】

【００３３】試験例2. シスプラチン誘発嘔吐に対する
作用体重２３〜６８ｇの雌雄スンクス（Suncus murinus) １
群５〜１０匹を試験に用いた。松木らの方法〔Japan J.
Pharmacol.,48, 303(1988) 〕に従い、スンクスを金網
製のケージ（幅15cm×長さ21cm×高さ15cm）に一匹ずつ
隔離放置し、１時間後に試験化合物または生理食塩水を
１０μｌ／体重（ｇ）の容量で腹腔内投与（i.p.) し
た。さらに化合物投与３０分後に、シスプラチン４０mg
／kgを腹腔内投与した。シスプラチン投与後、投与後５
分間に生じる嘔吐は除外して、最初の嘔吐発現までの時
間（ラテンシー）及び投与後１２０分までに生じる嘔吐
の発現回数を測定した。試験化合物投与群のラテンシー
及び嘔吐の発現回数をコントロール群（生理食塩水投与
群）の値と比較して、嘔吐抑制効果を判定した。なお検
定は Studentのｔ−testにより行った。結果を第４表
に示す。

【００３４】

【表４】

【００３５】試験例3. 急性毒性試験化合物をｄｄ−Ｙ系マウス雄体重２０〜２５ｇに投
与した。最少致死量（ＭＬＤ）は投与７日後の死亡率を
測定して判定した。結果を第５表に示す。

【００３６】

【表５】

【００３７】化合物（Ｉ）は、試験例に見られるように
優れた５−ＨＴ₃拮抗活性を有し、しかも低毒性であり
悪心および嘔吐のような症状、特に、癌化学療法及び放
射線療法に伴なう症状の治療、不安、精神障害（例え
ば、精神分裂症及びそう病）の治療、片頭痛及び痛み、
乱用薬物及び物質の依存症、うつ病、痴呆及びその他の
知覚障害等の治療等に有用である。

【００３８】化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩
は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な
量の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩を、薬理
上許容される担体と均一に混合して製造できる。これら
の製薬組成物は、経口的又は注射による投与に対して適
する単位服用形態にあることが望ましい。

【００３９】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば、懸濁剤及びシロップ剤のような経口液体調
製物は、例えば水、シュークロース、ソルビトール、フ
ルクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント
等のフレーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤は、例えば、ラクトース、グル
コース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、で
ん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、
ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、
脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等などの可
塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は
投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投
与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の
製薬担体が用いられる。

【００４０】また、注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、
グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物か
ら成る担体を用いて調製することができる。化合物
（Ｉ）又はその薬理上許容される塩の有効容量及び投与
回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異
なるが、単位投与量あたり0.01〜25mg／kgを１日３〜４
回投与するのが好ましい。

【００４１】その他、化合物（Ｉ）又は薬理上許容され
る塩はエアロゾル、微粉化した粉末もしくは噴霧溶液の
形態で吸入によっても投与することができる。エアロゾ
ル投与に対しては、本化合物を適当な製薬学的に許容し
得る溶媒、例えば、エチルアルコール又は混和性溶媒の
組合せに溶解し、製薬学的に許容し得る噴射基剤と混合
することができる。この様なエアロゾル組成物を、加圧
された組成物を放出するために適するエアロゾル・バル
ブを備えた耐圧容器に充填して使用する。エアロゾル・
バルブは前もって決められたエアロゾル組成物の有効投
薬量を放出する計量バルブが好ましい。

【００４２】以下に、本発明の実施例、参考例及び製剤
例を示す。

【００４３】

【実施例】

実施例1. エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1
〕オクト−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−５−オキソチエノ〔3,2 −ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボキサミド（化合物１） 4,5 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,2 −ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル〔J. Che
m. Res.(S),6 (1980)；J. Chem. Res.(M), 113(1980)
〕1.20ｇ（5.01ミリモル）と３α−アミノ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクタン〔J. Am. Che
m. Soc.,79, 4194(1957)〕0.98ｇ（6.99ミリモル）のト
ルエン溶液30mlを５時間加熱還流した。冷却後、１規定
水酸化ナトリウム水溶液に注入し、クロロホルムで２回
洗浄した。水層に６規定塩酸水溶液を加え酸性にした
後、少量のイソプロピルアルコールを含むクロロホルム
で３回抽出した。抽出層は少量の水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去した。
残渣にｎ−ヘキサン40mlを加え攪拌し、生成した白色結
晶を濾取乾燥させて、化合物１を1.05ｇ（収率６３％）
得た。

【００４４】化合物１を0.30ｇ（0.90ミリモル）含むイ
ソプロピルアルコール溶液６mlにフマル酸 0.105ｇ（0.
90ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減
圧下留去し、ｎ−ヘキサン10mlと酢酸エチル５mlを加え
室温で攪拌した。生成した白色結晶を濾取乾燥させて、
化合物１のフマル酸塩0.39ｇ（収率96％）を得た。

【００４５】融点：279.0 −283.6 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３３３（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：3400(br)，1643, 1571, 1412, 802, 654 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) ：11.1−11.3（1H, br), 8.10
(1H, d, J＝1.6Hz), 7.09(1H, d, Ｊ＝1.6Hz), 6.59(2
H, s), 4.12(1H, q, J＝2.2Hz), 3.72(2H, m), 2.60(3
H, s), 1.90−2.51(8H, m)

【００４６】実施例2. エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オク
ト−３−イル4,5 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オ
キソチエノ〔3,2 −ｂ〕ピリジン−６−カルボキシレー
ト（化合物２）３α−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1
〕オクタンの代わりにトロピンを用い、実施例１の方
法に準じて化合物２を得（収率19％）、次いでフマル酸
塩とした（収率４０％）。

【００４７】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３３４（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：3400(br)，1640, 1622, 1563, 1483, 14
55, 1359, 1242, 1026,805, 760 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) ： 7.70(1H, d, J＝5.3Hz), 6.
88(1H, d, Ｊ＝5.3Hz),6.61(2H, s), 5.07(1H, m), 3.8
1(2H, m), 2.70(3H, s), 1.8 〜2.8(8H, m)

【００４８】実施例3. エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1
〕オクト−３−イル）−４−（ｎ−ブチル）−4,５-
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ〔3,2 −
ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド（化合物３） 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルの代わり
に参考例１で得られる化合物ａを用い、実施例１の方法
に準じて化合物３を得（収率63％）、次いでフマル酸塩
とした（収率79％）。

【００４９】融点：211.6 −213.5 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３８９（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：3080(br)，1716, 1676, 1642, 1563, 14
24, 1276, 1234, 1171,803, 646 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) ： 17.06(1H, s), 11.39(1H,
d, Ｊ＝5.1Hz), 8.57(1H,d, Ｊ＝5.1Hz), 7.81(1H, d,
Ｊ＝1.7Hz), 6.95(2H, s), 4.21(3H, m), 3.89(2H, m),
2.53(3H, s), 1.92〜2.89(8H, m), 1.66(2H, m), 1.40
(2H, m), 0.91(3H, t, J＝7.5Hz)

【００５０】実施例4. エンド−８−メチル−８−アザビジクロ〔3.2.1 〕オク
ト−３−イル４−（ｎ−ブチル）−4,５−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−５−オキソチエノ〔3,2 −ｂ〕ピリジン
−６−カルボキシレート（化合物４） 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,2 −ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルの代わり
に参考例１で得られる化合物ａを３α−アミノ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタンの代わりに
トロビンを用い、実施例１の方法に準じて化合物４を得
（収率99％）、次いでフマル酸塩とした（収率91％）。

【００５１】融点：179.7 −184.5 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３９０（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：3082，1703, 1598, 1398, 1257, 1025,
782 NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) ： 10.58(1H, br), 8.22(1H,
d, Ｊ＝5.6Hz), 7.40(1H,d, J＝5.6Hz), 6.64(2H, s),
5.23(1H, brs), 4.12(2H, t, Ｊ＝7.3Hz), 3.85(2H,
m), 2.67(3H, s), 2.06-2.65(8H, m), 1.57(2H, m), 1.
34(2H, m), 0.91(3H,t, Ｊ＝7.3Hz)

【００５２】実施例5. エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1
〕オクト−３−イル）−７−（ｎ−ブチル）−6,７−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ〔2,３−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキサミド（化合物５） 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルの代わり
に参考例２によって得られる化合物ｂを用い、実施例１
の方法に準じて化合物５を得（収率79％）、次いでフマ
ル酸塩とした（収率90％）。

【００５３】融点：155.5 −158.2 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３８９（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：3180(br)，1666, 1553, 1425, 1276, 12
32, 1212, 1004, 922, 647 NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm) ： 16.65(1H, s), 10.89(1H,
d, Ｊ＝6.7Hz), 7.42(1H,d, Ｊ＝5.5Hz), 7.34(1H, d,
Ｊ＝5.5Hz), 6.64(2H, s), 4.06 −4.18(3H, m),3.89(2
H, m), 2.69(3H, s), 2.01 −2.66(8H, m), 1.70(2H,
m), 1.37(2H, m),0.93(3H, t, J＝7.3Hz)

【００５４】実施例6. エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オク
ト−３−イル７−（ｎ−ブチル）−6,７−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ〔2,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシレート（化合物６） 4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルに代え参
考例２で得られる化合物ｂを、３α−アミノ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクタンに代えてトロ
ピンを用い、実施例１の方法に準じて化合物６を得（収
率86％）、次いでフマル酸塩とした（収率87％）。

【００５５】融点：154.4 −157.5 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３９０（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：3370(br)，1634, 1540, 1425, 1391, 13
71, 1316, 1277, 1237,1205, 1065, 1024 NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm) ： 10.58(1H, br), 7.37(1H,
d, Ｊ＝5.6Hz), 7.32(1H,d, Ｊ＝5.6Hz), 6.64(2H, s),
5.23(1H, brs), 4.01(2H, t, Ｊ＝7.3Hz), 3.86(2H,
m), 2.67(3H, s), 2.05−2.65(8H, m), 1.67(2H, m),
1.35(2H, m), 0.93(3H, t, J＝7.4Hz)

【００５６】実施例7. エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1
〕オクト−３−イル）−6,7 −ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−オキソチエノ〔2,3 −ｂ〕ピリジン−５−カ
ルボキサミド（化合物７） 4,5 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,2 −ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルの代わり
に、6,7 −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソチエ
ノ〔2,3 −ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチル〔J.Ch
em.Res.(S), 214(1985)；J.Chem.Res.(M), 2501(198
5)〕を用い、実施例１の方法に準じて化合物７を得（収
率63％）、次いでフマル酸塩とした（収率90％）。

【００５７】融点：296.9 −298.2 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３３３（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：1651, 1546, 1531, 1444, 1359, 1246,
805, 777, 675, 663, 561, 468 NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm) ： 7.08-7.20(2H. m), 6.55(2
H, s), 4.12(1H, m), 3.72(2H, m), 2.61(3H, s), 2.00
−2.69(6H, m), 1.88 −1.93(2H, m)

【００５８】実施例8. エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オク
ト−３−イル 6,7−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソチエノ〔2,3 −ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト（化合物８） 4,5 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,2 −ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルの代わり
に6,7 −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ
〔2,3 −ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルを、３α
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オ
クタンの代わりにトロピンを用い、実施例１の方法に準
じて化合物８を得（収率66％）、次いでフマル酸塩とし
た（収率84％）。

【００５９】融点：194.4 −197.6 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３３４（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：1637, 1541, 1416, 1384, 1323, 1230,
1191, 1026, 823, 666,558 NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm) ： 7.05 −7.20(2H, m), 6.57
(2H, s), 5.16(1H, m), 3.79(2H, m), 2.64(3H, s), 2.
00-2.67(6H, m), 1.80-1.86(2H, m)

【００６０】実施例9. エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1
〕ノナ−３−イル）−6,7 −ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソチエノ〔2,3 −ｂ〕ピリジン−５−カル
ボキサミド（化合物９） 4,5 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ
〔3,2 −ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルの代わり
に6,7 −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソチエノ
〔2,3 −ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルを、３α
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オ
クタンの代わりに３α−アミノ−９−メチル−９−アサ
ビシクロ〔3.3.1 〕ノナン〔特開昭５９−６７２８４号
公報〕を用い、実施例１の方法に準じて化合物９を得
（収率68％）、次いでフマル酸塩とした（収率77％）。

【００６１】融点：237.4 −240.8 ℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３４７（Ｍ⁺) IR(KBr) cm^-1：1664, 1419, 1276, 1231, 1007, 927, 6
48 NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm) ： 7.13-7.25(2H, m), 6.62(2
H, s), 4.03(1H, q, J=6.9Hz), 3.53-3.61(2H, m), 2.7
9(3H, s), 2.50-2.61(4H, m), 1.81-2.09(4H, m),1.67-
1.76(2H, m)

【００６２】参考例1. ４−（ｎ−ブチル）−4,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−５−オキソチエノ〔3,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸エチル（化合物ａ）

【００６３】Ａ）３−アミノチオフェン−２−カルボン
酸メチル15.7ｇ（0.100 モル）と炭酸カリウム15.2ｇ
（0.110 モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００
ml溶液に、ｎ−ブチルアイオダイド34.1ml（0.300 モ
ル）を２５℃で加え、１２０℃で１０時間攪拌した。冷
却後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル２００mlを加
え無機塩を濾別した。濾液を再び減圧下で濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製し、３−（ｎ
−ブチル）アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル
（化合物ａ−１）10.2ｇ（収率48％）を得た。 NMR(CDCl₃）δ(ppm) ： 7.35(1H, d, J＝5.3Hz), 7.01
−7.30（1H, br), 6.98(1H, d, J＝5.3Hz), 3.83(3H,
s), 3.28(2H, m), 1.21−1.88（4H, m), 0.95(3H,t, Ｊ
＝7.5Hz)

【００６４】Ｂ）化合物ａ−１の10.0ｇ（46.9ミリモ
ル）を1,２−ジクロロエタン90mlと1,４−ジオキサン９
mlとの混合溶媒に溶解し、２５℃でクロロギ酸トリクロ
ロメチル16.9ml（0.141 モル）を滴下し、７５℃で７時
間攪拌した。やや冷却した後、活性炭0.50ｇを添加し、
窒素気流下１時間還流した。冷却後、活性炭を濾別し、
濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１５ml
とｎ−ヘキサン５０mlを加え攪拌した。析出した白色結
晶を濾取、乾燥して４−（ｎ−ブチル）−５Ｈ−チエノ
〔3,２−ｄ〕オキサジン−5,７（４Ｈ）−ジオン（化合
物ａ−２）を6.96ｇ（収率66％）得た。 NMR(CDCl₃）δ(ppm) ： 7.95(1H, d, J＝5.0Hz), 6.97
(1H, d, Ｊ＝5.0Hz), 4.01(2H, t, Ｊ＝7.2Hz), 1.17-
1.98(4H, m), 0.98(3H, t, Ｊ＝7.4Hz)

【００６５】Ｃ）氷冷下、マロン酸エチル67.4ml（0.44
4 モル）に水素化ナトリウム５５２mg（24.0ミリモル）
を加え、２５℃で３０分間攪拌した。その混合溶液に化
合物ａ−２を5.00ｇ（22.2ミリモル）加え、１５０℃で
１時間攪拌した。冷却後、水を３００ml加え、クロロホ
ルムで２回洗浄し、水層に６規定塩酸水溶液を加え析出
した結晶を濾取、乾燥して化合物ａを3.３３ｇ（収率51
％）得た。 NMR(CDCl₃）δ(ppm) ： 7.69(1H, d, J＝5.0Hz), 7.02
(1H, d, Ｊ＝5.0Hz), 4.18(2H, q, Ｊ＝7.0Hz), 3.64(2
H, t, Ｊ＝7.5Hz), 1.08−1.76(4H, m), 1.22(3H, t, J
＝7.0Hz), 0.91(3H, t, Ｊ＝6.1Hz)

【００６６】参考例2. ７−（ｎ−ブチル）−6,７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソチエノ〔2,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エチル（化合物ｂ）

【００６７】Ａ）２−アミノチオフェン−３−カルボン
酸メチルエステル〔Chem. Ber., 98,3571(1965)〕を３
−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルに代え、参
考例１−Ａの方法に準じて２−（ｎ−ブチル）アミノ−
３−チオフェンカルボン酸メチル（化合物ｂ−１）を得
た（収率23％）。 NMR(CDCl₃）δ(ppm) ：7.08−7.36(1H, br), 7.03(1H,
d, Ｊ＝5.5Hz),6.14(1H, d, Ｊ＝5.5Hz), 3.83(3H,
s), 3.23(2H, q, J＝6.2Hz), 1.22−1.90(4H, m),0.96
(3H, t, J＝7.4Hz)

【００６８】Ｂ）化合物ａ−１の代わりに化合物ｂ−１
を用い、参考例１−Ｂの方法に準じて７−（ｎ−ブチ
ル）−６Ｈ−チエノ〔2,３−ｄ〕オキサジン−4,６（７
Ｈ）−ジオン（化合物ｂ−２）を得た（収率80％）。 NMR(CDCl₃）δ(ppm) ： 7.59(1H, d, J＝5.2Hz), 6.30
(1H, d, Ｊ＝5.2Hz), 3.97(2H, t, Ｊ＝7.0Hz), 1.15−
1.93(4H, m), 0.96(3H, t, J＝7.4Hz)

【００６９】Ｃ）化合物ａ−２の代わりに化合物ｂ−２
を用い、参考例１−Ｃの方法に準じて化合物ｂを得た
（収率92％）。 NMR(DMSO-d₆）δ(ppm) ： 7.34(1H, d, J＝5.7Hz), 7.
29(1H, d, Ｊ＝5.7Hz),4.32(2H, q, Ｊ＝7.0Hz), 3.97
(2H, t, Ｊ＝7.3Hz), 1.60−1.71(2H, m), 1.30(3H, t,
J＝7.1Hz), 1.26−1.40(2H, m), 0.92(3H, t, J＝7.3H
z)

【００７０】製剤例1. 錠剤常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。化合物１１０mg 乳糖３０mg 馬鈴薯でんぷん１５mg ポリビニルアルコール 1.５mg ステアリン酸マグネシウム 0.５mg

【００７１】製剤例2. カプセル剤常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。化合物１１０mg 乳糖１００mg ステアリン酸マグネシウム 2.５mg これを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。

【００７２】製剤例3. 注射剤常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。化合物１１０mg 塩化ナトリウム２０mg これを水に加えて全量５mlとする（１アンプル分）な
お、水はあらかじめ蒸留し、オートクレーブ中滅菌して
ある。

【００７３】

【発明の効果】本発明により、５−ＨＴ₃拮抗作用を有
するチエノピリジン誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ 7329−4Ｃ (72)発明者市川俊司静岡県田方郡函南町肥田825 (72)発明者三木一郎静岡県駿東郡長泉町本宿29−８暁ハイツ 202

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ａ及びＢは異なって、−Ｓ−又は−CH＝を表わ
し、Ｘは、−Ｏ−又は−NH−を表わし、Ｒ¹は水素又は
低級アルキルを表わし、Ｒ²は低級アルキルを表わし、
ｎは０又は１を表わす）で表わされるチエノピリジン誘
導体又はその薬理上許容される塩。