JPH0561280B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なマイコプラネシン誘導体および
その薬理上許容しうる塩に関する。 従来、マイコプラネシン類化合物としては例え
ば、式 （式中、R1はα−ケトブチリル−Ｎ−メチルバ
リル基、水素原子またはα−ハイドロキシブチリ
ル−Ｎ−メチルバリル基を示す。R2はメチル基
またはエチル基を示す。R3はイソブチル基また
はペンチル基を示す。）を有する化合物が知られ
ている（特開昭54−160302号、同56−65853号、
同56−140957号および同56−142250号参照）。 しかしながら、上記化合物はエーテル、酢酸エ
チル等に可溶の脂溶性物質である。 本発明者らは、以下に示すマイコプラネシン誘
導体が水溶性か又は生体内で水溶性物質に変換す
るものは生体内で非常によく活性が発現されるこ
とを見出して本発明を完成した。即ち、本発明の
特徴は水溶性マイコプラネシン誘導体を見出した
ことにある。本発明のマイコプラネシン誘導体は
細菌、特に結核菌に対して強い抗菌活性を有す
る。従つて、本発明の化合物はこれらの細菌に起
因するヒトおよび動物の疾病の予防あるいは治療
に用いられる。 本発明は一般式 を有するマイコプラネシン誘導体およびその薬理
上許容しうる塩に関する。 式中、Ｒはα，ε−ジアミノピメリル、Ｎ−メ
チル−Ｌ−バリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｄ−アスパルチル、Ｄ−アスパルチル、Ｄ−リ
ジルおよびＤ−アルギニルの１個または２個の組
み合せからなり、かつ遊離の塩基性基の少なくと
も１個とカルボキシル基の少なくとも１個とを共
に有するアミノ酸残基またはペプチド残基を示
す。 また、その薬理上許容しうる塩としては塩酸、
硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、弗化水素酸のような有機酸、ナトリウム、
カリウム、カルシウムのようなアルカリ金属塩等
をあげることができる。 本発明のマイコプラネシン誘導体は、遊離の塩
基性基およびカルボキシル基を有する水溶性か又
は生体内で水溶性物質に変換するものであり、こ
のように従来のマイコプラネシン類化合物に水溶
性を付与することにより、これまでの脂溶性マイ
コプラネシン類化合物に比べて胆汁排泄されにく
く、従つて生体内での利用がより改善されたもの
となつた。 前期式（）を有する化合物において、Ｒは好
ましくはα，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル
−Ｌ−バリル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジル基、Ｄ−アスパル
チル−Ｄ−リジル基、β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ
−リジル基、Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチル
基またはα，ε−ジアミノピメリル基である。 本発明の目的化合物としては、例えば次のよう
な化合物をあげることができる。 １ α，ε−ジアミノピメリルネオマイコプラネ
シン ２ Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコプ
ラネシン ３ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパル
チル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン ４ β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイ
コプラネシン ５ ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−Ｄ−アス
パルチル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン ６ Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチルネオマイ
コプラネシン ７ Ｄ−アルギニル−β−Ｄ−アスパルチルネオ
マイコプラネシン ８ α，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ
−バリルネオマイコプラネシン およびこれらの薬理上許容しうる塩である。 本発明のマイコプラネシン誘導体は、例えば次
のような方法によつて製造することができる。即
ち、所望により塩基性基およびカルボキシル基
の保護されたアミノ酸またはペプチドとネオマイ
コプラネシンとを縮合させる工程、得られたネ
オマイコプラネシン誘導体に更に、所望により塩
基性基およびカルボキシル基の保護されたアミノ
酸またはペプチドを縮合させる工程、塩基性基
またはカルボキシル基の保護基を必要に応じて除
去する工程からなり、これらの工程を任意に組み
合わせることによつて達成される。 更に詳細には、前記およびは通常の縮合反
応によつて達成される。縮合工程に使用されるア
ミノ酸またはペプチドは、通常は縮合反応に関与
するカルボキシル基またはアミノ基以外の反応基
は保護しておくのが望ましい。ここに塩基性基の
保護基としては例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ビフエニルプ
ロピルオキシカルボニル、特にグアニド基の保護
基としてはニトロ、トシル、複素環基の保護基と
してはホルミル等をあげることができる。 次にカルボキシル基の保護基としては例えばメ
チル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ビバロイ
ルオキシメチル等をあげることができる。特にビ
バロイルオキシメチルは生体内で除去されやすい
ので好ましい保護基である。 縮合工程の反応は常法に従つて実施される。例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方
法、混合酸無水物を用いる方法、酸化還元系によ
る縮合方法、酸ハライドを用いる方法、４−ジメ
チルアミノピリジン等を用いる活性エステル法等
である。例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いる縮合方法では、溶剤の存在下、ネオマイ
コプラネシンまたはネオマイコプラネシン誘導体
をアミノ酸またはペプチドとジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下で氷冷下乃至室温で反応さ
せる。反応終了後、反応混合物を常法、例えばカ
ラムクロマトグラフイー等、に従つて処理すると
目的の縮合物が得られる。 次に必要に応じて塩基性基の保護基を除去する
反応は、保護基の種類によつて異なるが、いずれ
も常法に従つて実施される。例えばベンジルオキ
シカルボニルは例えばパラジウム−炭素触媒を用
いた接触還元により、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルは塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、無水弗化水
素のような酸と接触させることにより、トシルは
無水弗化水素のような酸と接触させることにより
達成される。 次に必要に応じてカルボキシル基の保護基を除
去する反応は保護基の種類によつて異なる。例え
ばビバロイルオキシメチル、メチルのような生体
内で除去される保護基は特に予め除去する必要は
ない。保護基を除去する反応はいずれも常法に従
つて実施される。例えばメチル、エチル、ピバロ
イルオキシメチルは塩基によるケン化、ｔ−ブチ
ルは塩酸、トリフルオロ酢酸のような酸と接触さ
せることにより、ベンジルは例えばパラジウム−
炭素触媒を用いた接触還元または無水弗化水素の
ような酸と接触させることにより達成される。 このようにして得られた目的化合物は、常法例
えばカラムクロマトグラフイー法、薄層クロマト
グラフイー法、抽出法などによつて分離精製する
ことができる。 本発明のマイコプラネシン誘導体は各種細菌感
染性疾患を対象とする抗菌剤、特に抗結核剤とし
て使用される。抗結核剤として使用する場合、経
口または非経口により投与される。通常は非経口
投与が好ましい。投与形態としては例えば錠剤、
カプセル剤、散在、顆粒剤あるいは特に静脈また
は筋肉内注射等があげられる。投与量は症状、年
令、体重その他により異なるが、通常成人に対し
て１日約200mg乃至２ｇを１回または数回に分け
て投与するのが好ましい。必要に応じてこの投与
量は更に増減できる。 次に本発明の実施例をあげて更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例 １ α，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ−
バリルネオマイコプラネシン・ナトリウム塩 (1) α，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノピメリン酸モノ−ｔ−ブチルエステル
0.893ｇ（0.2ｍmol）を酢酸エチル30mlに溶解
した後、氷冷下で攪拌しながらジシクロヘキシ
ルカルボジイミド0.413ｇ（２ｍmol）を加え、
更に参考例１−(2)で得られたＮ−メチル−Ｌ−
バリルネオマイコプラネシン1.13ｇ（0.1ｍ
mol）を加えて２時間攪拌し、更に室温で24時
間放置した。反応液より析出物をろ去し、ろ液
を食塩水で洗浄し後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。反応液より溶剤を留去し、得られた油
状物をシリカゲルを用いたフラツシユクロマト
グラフイーに付して酢酸エチルを用いて精製す
るとα，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−ε−ｔ−ブチル−ピメリル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−パリルネオマイコプラネシン1.13ｇ
（74％）が白色粉末として得られた。 融点143〜150℃、［α］D 22−47.8°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたα，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−ε−ｔ−ブチル−ピメリル−Ｎ
−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシンを
参考例１−(4)の方法に準じてトリフルオロ酢酸
と接触させて脱ｔ−ブチルオキシカルボニル反
応および脱ｔ−ブチル反応に付すと、α，ε−
ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネ
オマイコプラネシン0.8ｇ（85％）が白色粉末
として得られた。 融点190〜195℃、［α］D 22−79.0°（c1、メタノ
ール） 色粉末として得られた。 (3) 得られたα，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン0.6ｇ
（0.5ｍmol）の少量のメタノールに溶解し、次
いで氷冷下で水を加えて希釈した後、1N水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH10.0に調整し
た。次いでこの液をHP−20を用いたカラムク
ロマトグラフイーに付し、水洗後メタノールで
溶出した。溶出液より溶剤を留去し、得られた
油状物をメタノール−ｎ−ヘキサンを用いて再
沈澱すると表記の化合物が白色粉末として、
0.4ｇ（66％）得られた。 融点186〜189℃、［α］D 22−93.8°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C64H112N12O14Na・5H2Oとして 理論値 Ｃ、55.45；Ｈ、8.08；Ｎ、12.13 実測値Ｃ、54.99；Ｈ、8.15；Ｎ、11.87 実施例 ２ α，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ−
バリルネオマイコプラネシン・ジ塩酸塩 実施例１で得られたα，ε−ジアミノピメリル
−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシ
ン・ナトリウム塩0.2ｇ（0.15ｍmol）をメタノー
ル５mlに溶解した後、水を加えて希釈し、次いで
氷冷下で10％塩酸を加えてPH2.0に調整した。次
いで反応液をHP−20を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水洗後メタノールで溶出した。
溶出液より溶剤を留去し、得られた油状物をメタ
ノール−ｎ−ヘキサンを用いて再沈澱すると表記
の化合物0.16ｇ（76.2％）が白色粉末として得ら
れた。 融点183〜188℃、［α］D 22−105.1°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C64H113N12O14・2HCl・5H2Oとして 理論値 Ｃ、53.52；Ｈ、8.71；Ｎ、11.71； C1、4.88； 実測値 Ｃ、53.01；Ｈ、8.59；Ｎ、11.58； C1、4.75； 実施例 ３ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパルチ
ル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン (1) N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−N〓−（２
−クロロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リ
ジン・ｔ−ブチルアミン塩2.95ｇ（6.05ｍmol）
を酢酸エチル50mlに懸濁し、10％クエン酸およ
び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液をろ過し、ろ液より溶剤を減圧
下で留去した。得られた残留物にネオマイコプ
ラネシン５ｇ（5.07ｍmol）およびジクロルメ
タン50mlを加え、次いで撹拌下でジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.25ｇ（6.07ｍmol）を加
え30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を
ろ渦し、ろ液より溶剤を留去した。得られた残
留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フイーに付しメタノール−酢酸エチル（１：
99）で溶出した。溶出液より溶剤を減圧下で留
去し、得られた残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンを用いて再沈澱するとN〓−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−N〓−（２−クロロベンジルオ
キシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラ
ネシン6.4ｇ（91.5％）が白色粉末として得ら
れた。 融点143〜145℃、［α］D 20−37.8°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−N〓−（２−クロロベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン2.15ｇ
（1.55ｍmol）に氷冷下でトリフルオロ酢酸30
mlを加え５時間室温で攪拌した。N〓−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−N〓−（２−クロロベン
ジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイ
コプラネジンが消失するまで反応を続行した。
反応終了後、反応混合物よりトリフルオロ酢酸
を減圧下で留去し、得られた残留物を10％重曹
水で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
ろ過し、ろ液より溶剤を減圧下で留去した。得
られた残留物を酢酸エチル−石油エーテルを用
いて再沈澱するとN〓−（２−クロロベンジルオ
キシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラ
ネシン1.9ｇ（95.0％）が白色粉末として得ら
れた。 融点140〜141℃、［α］D 20−52.7°（c1、メタノ
ール） (3) 得られたN〓−（２−クロロベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラネジン
1.8ｇ（1.40ｍmol）およびｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジル
エシテル0.54ｇ（16.7ｍmol）を酢酸エチル50
mlに溶解した後、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.35ｇ（1.70ｍmol）を攪拌下で加え、30
分間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過
し、ろ液を減圧下で留去した。得られた残留物
を分取薄層クロマトグラフイー（展開溶剤；メ
タノール：クロロホルム＝１：９）に付し、次
いで目的物をメタノール−クロロホルム（１：
４）を用いて抽出した。抽出液より溶剤を減圧
下で留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加
え、次いで水洗した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用
いて再沈澱するとｔ−ブチルオキシカルボニル
−β−ベンジル−Ｄ−アスパルチル−N〓−（２
−クロロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リ
ジルネオマイコプラネシン1.83ｇ（81.3％）が
白色粉末として得られた。 融点122〜124℃、［α］D 20−33.5°（c1、メタノ
ール） (4) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−
ベンジル−Ｄ−アスパルチル−N〓−（２−クロ
ロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネ
オマイコプラネシン1.65ｇ（1.03ｍmol）をメ
タノール30mlに溶解した溶液を、10％パラジウ
ム−炭素１ｇをメタノール100mlに加えて攪拌
下で水素を10分間通した溶液に加え、更に６時
間攪拌下で水素を通じた。反応終了後、触媒を
ろ去し、ろ液より溶剤を減圧下で留去した。得
られた残留物をクロロホルム−石油エーテルを
用いて再沈澱すると表記の化合物1.3ｇ（95.3
％）が白色粉末として得られた。 融点183〜185℃、［α］D 20−35.0°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C66H112N12O16・4H2Oとして 理論値 Ｃ、56.55；Ｈ、8.62；Ｎ、11.99 実測値 Ｃ、56.57；Ｈ、8.40；Ｎ、12.22 実施例 ４ Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコプラ
ネシン・トリフルオロ酢酸塩 実施例３で得られたｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコプ
ラネシン0.2ｇ（1.50ｍmol）に氷冷下でトリフル
オロ酢酸20mlを加え室温で３時間攪拌した。反応
終了後、反応混合物により溶剤を留去し、得られ
た残留物にエーテルを加え、次いでろ過した。ろ
過物をメタノールに溶解し、次いでセフアデツク
スLH−20を用いたカラムクロマトグラフイーに
付してメタノールで溶出した。目的物のフラクシ
ヨンを集め、減圧下で溶剤を留去し、得られた残
留物を酢酸エチル−エーテルを用いて再沈澱する
と表記の化合物0.1ｇ（49.4％）が白色粉末とし
て得られた。 融点193〜195℃、［α］D 20−35.7°（c1、メタノー
ル） 元素分析値 C61H104N12O14・CF3COOH・5H2Oとして 理論値 Ｃ、52.78；Ｈ、8.08；Ｎ、11.73； Ｆ、3.78 実測値 Ｃ、52.98；Ｈ、，7.85；Ｎ、11.50； Ｆ、4.05 実施例 ５ β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコ
プラネシン・ジトリフルオロ酢酸塩 参考例２で得られたｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−α−ピバロイルオキシメチル−β−Ｄ−アス
パルチル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン0.2
ｇ（0.13ｍmol）に氷冷下でトリフルオロ酢酸20
mlを加え２時間室温で攪拌した。反応終了後、反
応混合物よりトリフルオロ酢酸を減圧下で留去
し、得られた残留物をエーテルで洗浄した。得ら
れた固形物を水に溶解し、凍結乾燥に付すと表記
の化合物0.06ｇ（29.7％）が白色粉末として得ら
れた。 融点198〜201℃、［α］D 22−36.3°（c1、メタノー
ル） 元素分析値 C61H114N12O14・2CF3COOH・6H2Oとして 理論値 Ｃ、50.18；Ｈ、7.64；Ｎ、10.80； Ｆ、，7.33 実測値 Ｃ、50.32；Ｈ、7.60；Ｎ、10.96；Ｆ、
7.01 実施例 ６ Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチルネオマイコ
プラネシン・弗化水素酸塩 (1) 参考例３で得られたβ−ベンジル−Ｄ−アス
パルチルネオマイコプラネシン1.19ｇ（1.0ｍ
mol）およびN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−NG−トシル−Ｄ−アルギニン0.47ｇ（1.1ｍ
mol）を参考例３−(1)の方法に準じて縮合する
とN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ト
シル−Ｄ−アルギニル−β−ベンジル−Ｄ−ア
スパルチルネオマイコプラネシン1.37ｇ（85.5
％）が得られた。 融点150〜154℃、［α］D 22−22.6°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−NG−トシル−Ｄ−アルギニル−β−ベンジ
ル−Ｄ−アスパルチルネオマイコプラネシン
0.2ｇ（0.13ｍmol）をアニソールの存在下で無
水弗化水素を加えて30分間攪拌した。反応終了
後、反応混合物より無水弗化水素を留去し、得
られた残留物にエーテルを加えて固化し、ろ
取、乾燥すると表記の化合物0.15ｇ（94.％）
が得られた。 融点192〜194℃、［α］D 22−43.5°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C61H104N14O14・HF・10H2Oとして 理論値 Ｃ、50.26；Ｈ、8.63；Ｎ、13.45； Ｆ、1.30 実測値 Ｃ、50.67；Ｈ、8.67；Ｎ、13.08； Ｆ、0.95 実施例 ７ α，ε−ジアミノピメルリネオマイコプラネシ
ン (1) α，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノピメリン酸モノベンジルエステル0.98ｇ
（２ｍmol）を酢酸エチル30mlに溶解した後、
氷冷下で攪拌しながらジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.413ｇ（２ｍmol）を加え、更にネ
オマイコプラネシン0.985ｇ（１ｍmol）を加
えて２時間攪拌し、次いで室温で一夜放置し
た。反応終了後、反応混合物を実施例１−(1)の
方法に準じて処理すると、α，ε−ジ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−ε−ベンジルオ
キシカルボニルピメリルネオマイコプラネシン
0.8ｇ（55.0％）が白色粉末として得られた。 融点189〜193℃、［α］D 22−72.5°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたα，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−ε−ベンジルオキシカルボニル
ピメリルネオマイコプラネシン0.8ｇ（0.525ｍ
mol）を参照例１−(4)の方法に準じてトリフル
オロ酢酸と接触させて脱ｔ−ブチルオキシカル
ボニル反応に付すと、ε−ベンジルオキシカル
ボニル−α，ε−ジアミノピメリルネオマイコ
プラネシン0.6ｇ（86.9％）が白色粉末として
得られた。 融点185〜189℃、［α］D 22−68.5°（c1、メタノ
ール） (3) 得られたε−ベンジルオキシカルボニル−
α，ε−ジミノピメリルネオマイコプラネシン
0.6ｇ（0.481ｍmol）を10％パラジウム−炭素
を用いて参考例４−(2)の方法に準じて接触還元
により脱ベンジル反応に付すと、表記の化合物
0.117ｇ（21.0％）が白色粉末として得られた。 融点190〜195℃、［α］D 22−79.0°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C58H99N11O13・H2Oとして 理論値 Ｃ、59.23；Ｈ、8.43；Ｎ、13.11 実測値 Ｃ、58.98；Ｈ、8.08；Ｎ、13.42 参考例 １ α−Ｌ−グルタミン−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル
ネオマイコプラネシン (1) Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン・塩
酸塩0.4ｇ（1.8ｍmol）をアセトニトリル40ml
に溶解した後、氷例下で攪拌しながらジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.4ｇ（1.94ｍmol）お
よびネオマイコプラネシン1.4ｇ（1.42ｍmol）
を加え２時間攪拌し、次いで室温で24時間放置
した。反応液に氷酢酸２滴を加え25分攪拌した
後、析出物をろ去し、ろ液を順次重曹水、飽和
食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。ろ液より溶剤を留去し、得られた油
状物をシリカゲルを用いたフラツシユクロマロ
グラフイーに付して酢酸エチルを用いて分離精
製するとＮ−ベンジルＮ−メチル−Ｌ−バリル
ネオマイコプラネシン0.448ｇ（27％）が白色
粉末として得られた。 (2) 得られたＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リルネオマイコプラネシン0.4ｇ（0.35ｍmol）
をメタノール30mlに溶解した後、10％パラジウ
ム−炭素を用いて参考例４−(2)の方法に準じて
接触還元により脱ベンジル反応に付すとＮ−メ
チルＬ−バリルネオマイコプラネシン0.2ｇ
（57％）が得られた。 融点149〜155℃、［α］D 22−61.1°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C57H97N10O11・3H2Oとして 理論値 Ｃ、59.39；Ｈ、8.43；Ｎ、12.17 実測値 Ｃ、58.98；Ｈ、8.14；Ｎ、，11.89 (3) ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミ
ン酸γ−ベンジルエステル0.675ｇ（２ｍmol）
を酢酸エチル30mlに溶解した後、氷例下で攪拌
しながらジシクロヘキシルカルボジイミド
0.413ｇ（２ｍmol）および前記で得られたＮ
−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン
1.10ｇ（１ｍmol）を加え２時間攪拌し、更に
室温で一夜放置した。反応液より析出物をろ去
し、ろ液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで溶剤を留去した。得ら
れた油状物をシリカゲルを用いたフラツシユカ
ラムクロマトグラフイーに付して酢酸エチルを
用いて分離精製するとｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−γ−ベンジル−α−Ｌ−グルタミル−Ｎ
−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン
0.98ｇ（69％）が白色粉末として得られた。 融点122〜125℃、［α］D 22−80.2°（c1、メタノ
ール） (4) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−γ−
ベンジル−α−Ｌ−グルタミル−Ｎ−メチル−
Ｌ−バリルネオマイコプラネシン0.98ｇ（0.7
ｍmol）をトリフルオロ酢酸16mlに溶解した
後、室温で２時間攪拌した。反応液よりトリフ
ルオロ酢酸を留去した後、得られた残留物を酢
酸エチルに溶解し、次いで、順次重曹水、食塩
水で洗浄した。反応液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで溶剤を留去して得られた油状物
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて再沈澱す
るとγ−ベンジル−α−Ｌ−グルタミル−Ｎ−
メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン0.72
ｇ（78％）が白色粉末として得られた。 (5) 得られたγ−ベンジル−α−Ｌ−グルタミル
−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシ
ン0.72ｇ（0.5ｍmol）をテトラヒドロフラン15
mlに溶解した後、10％パラジウム−炭素用いて
参考例４−(2)の方法に準じて接触還元に付し
た。反応終了後、反応混合物より触媒および溶
剤を留去し、得られた残留物をメタノール−ｎ
−ヘキサンを用いて再沈澱すると表記の化合物
0.4ｇ（59％）が得られた。 融点191〜193℃、［α］D 22−90.1°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C62H105N11O14・H2Oとして 理論値 Ｃ、57.25；Ｈ、8.76；Ｎ、11.81 実測値 Ｃ、56.87；Ｈ、8.29；Ｎ、11.81 参考例 ２ ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−ピバロイル
オキシメチル−β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リ
ジルネオマイコプラネシン (1) 実施例３−(2)で得られたN〓−（２−クロロベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマ
イコプラネシン1.10ｇ（0.87ｍmol）およびｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン
酸−α−ピバロイルオキシメチルエステル0.3
ｇ（0.87ｍmol）を酢酸エチル50mlに溶解した
後、氷冷下で攪拌しながらジシクロヘキシルカ
ルボジイミド0.18ｇ（0.87ｍmol）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物
を実施例３−(3)の方法に準じて処理するとｔ−
ブチルオキシカルボニル−α−ビバロイルオキ
シメチル−Ｄ−アスパルチル−N〓−（２−クロ
ロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネ
オマイコプラネシン0.9ｇ（64.7％）が白色粉
末として得られた。 融点125〜127℃、［α］D 22−28.4°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−α−
ビバロイルオキシメチル−Ｄ−アスパルチル−
N〓−（２−クロロベンジルオキシカルボニル）
−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン0.7ｇ
（0.43ｍmol）を実施例３−(3)の方法に準じて
接触還元により脱２−クロロベンジルオキシカ
ルボニル反応に付すと表記の化合物0.58ｇ
（93.2％）が白色粉末として得られた。 融点172〜175℃、［α］D 22−23.3°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C72H122N12O18・3H2Oとして 理論値 Ｃ、58.12；Ｈ、8.67；Ｎ、11.30 実測値 Ｃ、58.13；Ｈ、8.78；Ｎ、11.11 参考例 ３ β−ベンジル−Ｄ−アスパルチルチオマイコプ
ラネシン (a) ネオマイコプラネシン4.0ｇ（4.05ｍmol）お
よびｔ−ブチルオキシカルボニル−β−ベンジ
ル−Ｄ−アスパラギン酸1.56ｇ（4.84ｍmol）
をジクロルメタン50mlに溶解した後、氷冷下で
攪拌しながらジシクロヘキシルカルボジイミド
１ｇ（4.85ｍmol）を加え、次いで室温で２時
間攪拌した。反応終了後反応混合物をろ過し、
ろ液より溶剤を留去した。得られた残留物をシ
リカゲルを用いてカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム−メタノール（20：１）で精
製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて
再沈澱するとｔ−ブチルオキシカルボニル−β
−ベンジル−Ｄ−アスパルチオネオマイコプラ
ネシン4.8ｇ（91.7：）が白色粉末として得ら
れた。 融点130〜135℃、［α］D 22−35.9°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−
ベンジル−Ｄ−アスパルチルネオマイコプラネ
シン4.7ｇ（3.63ｍmol）を参考例４−(2)の方法
に準じてトリフルオロ酢酸と接触させて脱ｔ−
ブチルオキシカルボニル反応に付すと表記の化
合物4.0ｇ（92％）が得られた。 融点143〜148℃、［α］D 22−58.3°（c1，メタノ
ール） 元素分析値 C62H98N10O13・1/2H2Oとして 理論値 Ｃ、62.03；Ｈ、8.31；Ｎ、11.67 実測値 Ｃ、62.01；Ｈ、8.45；Ｎ、11.41 参考例 ４ Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネシン・塩酸
塩 (1) ネオマイコプラネシン1.0ｇ（１ｍmol）、ｔ
−ブチルキシカルボニル−β−ベンジル−Ｌ−
アスパラギン酸サクシイミドエステル0.855ｇ
（２ｍmol）および４−ジメチルアミノピリジ
ン0.25ｇ（２ｍmol）をジクロルメタン５mlに
溶解した後、室温で３時間攪拌した。得られた
反応液を順次10％クエン酸、10％重曹水、水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
終了後、反応液より溶剤を留去し、得られた残
留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム−メタノール
（20：１）で精製した。次いでエーテル−ｎ−
ヘキサンを用いて再沈澱するとｔ−ブチルオキ
シカルボニル−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ルネオマイコプラネシン1.25ｇ（95.5％）が得
られた。 融点147〜150℃、［α］D 22−56.1°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−
ベンジル−Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネ
シン0.3ｇ（0.232ｍmol）をテトラヒドロフラ
ン30mlに溶解後、接触還元（10％パラジウム−
炭素0.1ｇを用い、40℃、90Kg／cm2で３時間）
に付して脱ベンジル反応を行つた。次いでろ液
を濃縮後、3N塩酸／ジオキサン中で２時間攪
拌して脱ｔ−ブチルオキシカルボニル反応を行
つた。次いで反応液より溶剤を留去し、酢酸エ
チル−石油エーテル用いて再沈澱すると表記の
化合物0.2ｇ（75.7％）が得られた。 融点177〜178℃、［α］D 22−53.0°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C55H92N10O13・HCl・2H2Oとして 理論値 Ｃ、56.27；Ｈ、8.33；Ｎ、11.93； Cl、3.02 実測値 Ｃ、56.30；Ｈ、8.35；Ｎ、11.67； Cl、3.24 本発明のマイコプラネシン誘導体の抗菌スペク
トルおよび静脈内投与による尿中排泄率の測定
は、以下の方法によつて実施した。 １ 実験方法 (1) 抗菌スペクトル ミコバクテリウム・スメグマチス
ATCC607を被検菌として、10％アルブミン
添加デユボス液体培地（栄研）を用いて常法
の２倍希釈法で最小阻止濃度（MIC）を測
定した。判定は37℃で７〜10日間培養後に行
つた。 (2) 静脈内投与による尿中排泄率の測定 １群10匹のマウスに、10％エタノール水に
溶解した資料を10mg／Kg／体重を尾静脈内に
投与した。投与後24時間以内の尿を集め、ミ
クロコツカス・ルテウスを被検菌としてバイ
オアツセイ法により定量するか、あるいは尿
を最初、ダイアイオンHP−20（三菱化成(株)
製）を用いたカラムクロマトグラフイーに付
し、十分に水洗し、80％含水アセトンで溶出
し、溶出液を濃縮乾固して得られた残留物を
封管中で濃塩酸−氷酢酸（１：１）、105℃、
18時間で加水分解した後、アミノ酸分析によ
り分子中に含まれるメチルプロリンの量を定
量することにより求めた。 結果を表１に示す。
その薬理上許容しうる塩に関する。 従来、マイコプラネシン類化合物としては例え
ば、式 （式中、R1はα−ケトブチリル−Ｎ−メチルバ
リル基、水素原子またはα−ハイドロキシブチリ
ル−Ｎ−メチルバリル基を示す。R2はメチル基
またはエチル基を示す。R3はイソブチル基また
はペンチル基を示す。）を有する化合物が知られ
ている（特開昭54−160302号、同56−65853号、
同56−140957号および同56−142250号参照）。 しかしながら、上記化合物はエーテル、酢酸エ
チル等に可溶の脂溶性物質である。 本発明者らは、以下に示すマイコプラネシン誘
導体が水溶性か又は生体内で水溶性物質に変換す
るものは生体内で非常によく活性が発現されるこ
とを見出して本発明を完成した。即ち、本発明の
特徴は水溶性マイコプラネシン誘導体を見出した
ことにある。本発明のマイコプラネシン誘導体は
細菌、特に結核菌に対して強い抗菌活性を有す
る。従つて、本発明の化合物はこれらの細菌に起
因するヒトおよび動物の疾病の予防あるいは治療
に用いられる。 本発明は一般式 を有するマイコプラネシン誘導体およびその薬理
上許容しうる塩に関する。 式中、Ｒはα，ε−ジアミノピメリル、Ｎ−メ
チル−Ｌ−バリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｄ−アスパルチル、Ｄ−アスパルチル、Ｄ−リ
ジルおよびＤ−アルギニルの１個または２個の組
み合せからなり、かつ遊離の塩基性基の少なくと
も１個とカルボキシル基の少なくとも１個とを共
に有するアミノ酸残基またはペプチド残基を示
す。 また、その薬理上許容しうる塩としては塩酸、
硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、弗化水素酸のような有機酸、ナトリウム、
カリウム、カルシウムのようなアルカリ金属塩等
をあげることができる。 本発明のマイコプラネシン誘導体は、遊離の塩
基性基およびカルボキシル基を有する水溶性か又
は生体内で水溶性物質に変換するものであり、こ
のように従来のマイコプラネシン類化合物に水溶
性を付与することにより、これまでの脂溶性マイ
コプラネシン類化合物に比べて胆汁排泄されにく
く、従つて生体内での利用がより改善されたもの
となつた。 前期式（）を有する化合物において、Ｒは好
ましくはα，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル
−Ｌ−バリル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジル基、Ｄ−アスパル
チル−Ｄ−リジル基、β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ
−リジル基、Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチル
基またはα，ε−ジアミノピメリル基である。 本発明の目的化合物としては、例えば次のよう
な化合物をあげることができる。 １ α，ε−ジアミノピメリルネオマイコプラネ
シン ２ Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコプ
ラネシン ３ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパル
チル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン ４ β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイ
コプラネシン ５ ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−Ｄ−アス
パルチル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン ６ Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチルネオマイ
コプラネシン ７ Ｄ−アルギニル−β−Ｄ−アスパルチルネオ
マイコプラネシン ８ α，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ
−バリルネオマイコプラネシン およびこれらの薬理上許容しうる塩である。 本発明のマイコプラネシン誘導体は、例えば次
のような方法によつて製造することができる。即
ち、所望により塩基性基およびカルボキシル基
の保護されたアミノ酸またはペプチドとネオマイ
コプラネシンとを縮合させる工程、得られたネ
オマイコプラネシン誘導体に更に、所望により塩
基性基およびカルボキシル基の保護されたアミノ
酸またはペプチドを縮合させる工程、塩基性基
またはカルボキシル基の保護基を必要に応じて除
去する工程からなり、これらの工程を任意に組み
合わせることによつて達成される。 更に詳細には、前記およびは通常の縮合反
応によつて達成される。縮合工程に使用されるア
ミノ酸またはペプチドは、通常は縮合反応に関与
するカルボキシル基またはアミノ基以外の反応基
は保護しておくのが望ましい。ここに塩基性基の
保護基としては例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ビフエニルプ
ロピルオキシカルボニル、特にグアニド基の保護
基としてはニトロ、トシル、複素環基の保護基と
してはホルミル等をあげることができる。 次にカルボキシル基の保護基としては例えばメ
チル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ビバロイ
ルオキシメチル等をあげることができる。特にビ
バロイルオキシメチルは生体内で除去されやすい
ので好ましい保護基である。 縮合工程の反応は常法に従つて実施される。例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方
法、混合酸無水物を用いる方法、酸化還元系によ
る縮合方法、酸ハライドを用いる方法、４−ジメ
チルアミノピリジン等を用いる活性エステル法等
である。例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いる縮合方法では、溶剤の存在下、ネオマイ
コプラネシンまたはネオマイコプラネシン誘導体
をアミノ酸またはペプチドとジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下で氷冷下乃至室温で反応さ
せる。反応終了後、反応混合物を常法、例えばカ
ラムクロマトグラフイー等、に従つて処理すると
目的の縮合物が得られる。 次に必要に応じて塩基性基の保護基を除去する
反応は、保護基の種類によつて異なるが、いずれ
も常法に従つて実施される。例えばベンジルオキ
シカルボニルは例えばパラジウム−炭素触媒を用
いた接触還元により、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルは塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、無水弗化水
素のような酸と接触させることにより、トシルは
無水弗化水素のような酸と接触させることにより
達成される。 次に必要に応じてカルボキシル基の保護基を除
去する反応は保護基の種類によつて異なる。例え
ばビバロイルオキシメチル、メチルのような生体
内で除去される保護基は特に予め除去する必要は
ない。保護基を除去する反応はいずれも常法に従
つて実施される。例えばメチル、エチル、ピバロ
イルオキシメチルは塩基によるケン化、ｔ−ブチ
ルは塩酸、トリフルオロ酢酸のような酸と接触さ
せることにより、ベンジルは例えばパラジウム−
炭素触媒を用いた接触還元または無水弗化水素の
ような酸と接触させることにより達成される。 このようにして得られた目的化合物は、常法例
えばカラムクロマトグラフイー法、薄層クロマト
グラフイー法、抽出法などによつて分離精製する
ことができる。 本発明のマイコプラネシン誘導体は各種細菌感
染性疾患を対象とする抗菌剤、特に抗結核剤とし
て使用される。抗結核剤として使用する場合、経
口または非経口により投与される。通常は非経口
投与が好ましい。投与形態としては例えば錠剤、
カプセル剤、散在、顆粒剤あるいは特に静脈また
は筋肉内注射等があげられる。投与量は症状、年
令、体重その他により異なるが、通常成人に対し
て１日約200mg乃至２ｇを１回または数回に分け
て投与するのが好ましい。必要に応じてこの投与
量は更に増減できる。 次に本発明の実施例をあげて更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例 １ α，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ−
バリルネオマイコプラネシン・ナトリウム塩 (1) α，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノピメリン酸モノ−ｔ−ブチルエステル
0.893ｇ（0.2ｍmol）を酢酸エチル30mlに溶解
した後、氷冷下で攪拌しながらジシクロヘキシ
ルカルボジイミド0.413ｇ（２ｍmol）を加え、
更に参考例１−(2)で得られたＮ−メチル−Ｌ−
バリルネオマイコプラネシン1.13ｇ（0.1ｍ
mol）を加えて２時間攪拌し、更に室温で24時
間放置した。反応液より析出物をろ去し、ろ液
を食塩水で洗浄し後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。反応液より溶剤を留去し、得られた油
状物をシリカゲルを用いたフラツシユクロマト
グラフイーに付して酢酸エチルを用いて精製す
るとα，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−ε−ｔ−ブチル−ピメリル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−パリルネオマイコプラネシン1.13ｇ
（74％）が白色粉末として得られた。 融点143〜150℃、［α］D 22−47.8°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたα，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−ε−ｔ−ブチル−ピメリル−Ｎ
−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシンを
参考例１−(4)の方法に準じてトリフルオロ酢酸
と接触させて脱ｔ−ブチルオキシカルボニル反
応および脱ｔ−ブチル反応に付すと、α，ε−
ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネ
オマイコプラネシン0.8ｇ（85％）が白色粉末
として得られた。 融点190〜195℃、［α］D 22−79.0°（c1、メタノ
ール） 色粉末として得られた。 (3) 得られたα，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン0.6ｇ
（0.5ｍmol）の少量のメタノールに溶解し、次
いで氷冷下で水を加えて希釈した後、1N水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH10.0に調整し
た。次いでこの液をHP−20を用いたカラムク
ロマトグラフイーに付し、水洗後メタノールで
溶出した。溶出液より溶剤を留去し、得られた
油状物をメタノール−ｎ−ヘキサンを用いて再
沈澱すると表記の化合物が白色粉末として、
0.4ｇ（66％）得られた。 融点186〜189℃、［α］D 22−93.8°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C64H112N12O14Na・5H2Oとして 理論値 Ｃ、55.45；Ｈ、8.08；Ｎ、12.13 実測値Ｃ、54.99；Ｈ、8.15；Ｎ、11.87 実施例 ２ α，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル−Ｌ−
バリルネオマイコプラネシン・ジ塩酸塩 実施例１で得られたα，ε−ジアミノピメリル
−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシ
ン・ナトリウム塩0.2ｇ（0.15ｍmol）をメタノー
ル５mlに溶解した後、水を加えて希釈し、次いで
氷冷下で10％塩酸を加えてPH2.0に調整した。次
いで反応液をHP−20を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水洗後メタノールで溶出した。
溶出液より溶剤を留去し、得られた油状物をメタ
ノール−ｎ−ヘキサンを用いて再沈澱すると表記
の化合物0.16ｇ（76.2％）が白色粉末として得ら
れた。 融点183〜188℃、［α］D 22−105.1°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C64H113N12O14・2HCl・5H2Oとして 理論値 Ｃ、53.52；Ｈ、8.71；Ｎ、11.71； C1、4.88； 実測値 Ｃ、53.01；Ｈ、8.59；Ｎ、11.58； C1、4.75； 実施例 ３ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパルチ
ル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン (1) N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−N〓−（２
−クロロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リ
ジン・ｔ−ブチルアミン塩2.95ｇ（6.05ｍmol）
を酢酸エチル50mlに懸濁し、10％クエン酸およ
び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液をろ過し、ろ液より溶剤を減圧
下で留去した。得られた残留物にネオマイコプ
ラネシン５ｇ（5.07ｍmol）およびジクロルメ
タン50mlを加え、次いで撹拌下でジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.25ｇ（6.07ｍmol）を加
え30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を
ろ渦し、ろ液より溶剤を留去した。得られた残
留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フイーに付しメタノール−酢酸エチル（１：
99）で溶出した。溶出液より溶剤を減圧下で留
去し、得られた残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンを用いて再沈澱するとN〓−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−N〓−（２−クロロベンジルオ
キシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラ
ネシン6.4ｇ（91.5％）が白色粉末として得ら
れた。 融点143〜145℃、［α］D 20−37.8°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−N〓−（２−クロロベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン2.15ｇ
（1.55ｍmol）に氷冷下でトリフルオロ酢酸30
mlを加え５時間室温で攪拌した。N〓−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−N〓−（２−クロロベン
ジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイ
コプラネジンが消失するまで反応を続行した。
反応終了後、反応混合物よりトリフルオロ酢酸
を減圧下で留去し、得られた残留物を10％重曹
水で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
ろ過し、ろ液より溶剤を減圧下で留去した。得
られた残留物を酢酸エチル−石油エーテルを用
いて再沈澱するとN〓−（２−クロロベンジルオ
キシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラ
ネシン1.9ｇ（95.0％）が白色粉末として得ら
れた。 融点140〜141℃、［α］D 20−52.7°（c1、メタノ
ール） (3) 得られたN〓−（２−クロロベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラネジン
1.8ｇ（1.40ｍmol）およびｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジル
エシテル0.54ｇ（16.7ｍmol）を酢酸エチル50
mlに溶解した後、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.35ｇ（1.70ｍmol）を攪拌下で加え、30
分間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過
し、ろ液を減圧下で留去した。得られた残留物
を分取薄層クロマトグラフイー（展開溶剤；メ
タノール：クロロホルム＝１：９）に付し、次
いで目的物をメタノール−クロロホルム（１：
４）を用いて抽出した。抽出液より溶剤を減圧
下で留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加
え、次いで水洗した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用
いて再沈澱するとｔ−ブチルオキシカルボニル
−β−ベンジル−Ｄ−アスパルチル−N〓−（２
−クロロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リ
ジルネオマイコプラネシン1.83ｇ（81.3％）が
白色粉末として得られた。 融点122〜124℃、［α］D 20−33.5°（c1、メタノ
ール） (4) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−
ベンジル−Ｄ−アスパルチル−N〓−（２−クロ
ロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネ
オマイコプラネシン1.65ｇ（1.03ｍmol）をメ
タノール30mlに溶解した溶液を、10％パラジウ
ム−炭素１ｇをメタノール100mlに加えて攪拌
下で水素を10分間通した溶液に加え、更に６時
間攪拌下で水素を通じた。反応終了後、触媒を
ろ去し、ろ液より溶剤を減圧下で留去した。得
られた残留物をクロロホルム−石油エーテルを
用いて再沈澱すると表記の化合物1.3ｇ（95.3
％）が白色粉末として得られた。 融点183〜185℃、［α］D 20−35.0°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C66H112N12O16・4H2Oとして 理論値 Ｃ、56.55；Ｈ、8.62；Ｎ、11.99 実測値 Ｃ、56.57；Ｈ、8.40；Ｎ、12.22 実施例 ４ Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコプラ
ネシン・トリフルオロ酢酸塩 実施例３で得られたｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコプ
ラネシン0.2ｇ（1.50ｍmol）に氷冷下でトリフル
オロ酢酸20mlを加え室温で３時間攪拌した。反応
終了後、反応混合物により溶剤を留去し、得られ
た残留物にエーテルを加え、次いでろ過した。ろ
過物をメタノールに溶解し、次いでセフアデツク
スLH−20を用いたカラムクロマトグラフイーに
付してメタノールで溶出した。目的物のフラクシ
ヨンを集め、減圧下で溶剤を留去し、得られた残
留物を酢酸エチル−エーテルを用いて再沈澱する
と表記の化合物0.1ｇ（49.4％）が白色粉末とし
て得られた。 融点193〜195℃、［α］D 20−35.7°（c1、メタノー
ル） 元素分析値 C61H104N12O14・CF3COOH・5H2Oとして 理論値 Ｃ、52.78；Ｈ、8.08；Ｎ、11.73； Ｆ、3.78 実測値 Ｃ、52.98；Ｈ、，7.85；Ｎ、11.50； Ｆ、4.05 実施例 ５ β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコ
プラネシン・ジトリフルオロ酢酸塩 参考例２で得られたｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−α−ピバロイルオキシメチル−β−Ｄ−アス
パルチル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン0.2
ｇ（0.13ｍmol）に氷冷下でトリフルオロ酢酸20
mlを加え２時間室温で攪拌した。反応終了後、反
応混合物よりトリフルオロ酢酸を減圧下で留去
し、得られた残留物をエーテルで洗浄した。得ら
れた固形物を水に溶解し、凍結乾燥に付すと表記
の化合物0.06ｇ（29.7％）が白色粉末として得ら
れた。 融点198〜201℃、［α］D 22−36.3°（c1、メタノー
ル） 元素分析値 C61H114N12O14・2CF3COOH・6H2Oとして 理論値 Ｃ、50.18；Ｈ、7.64；Ｎ、10.80； Ｆ、，7.33 実測値 Ｃ、50.32；Ｈ、7.60；Ｎ、10.96；Ｆ、
7.01 実施例 ６ Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチルネオマイコ
プラネシン・弗化水素酸塩 (1) 参考例３で得られたβ−ベンジル−Ｄ−アス
パルチルネオマイコプラネシン1.19ｇ（1.0ｍ
mol）およびN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−NG−トシル−Ｄ−アルギニン0.47ｇ（1.1ｍ
mol）を参考例３−(1)の方法に準じて縮合する
とN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ト
シル−Ｄ−アルギニル−β−ベンジル−Ｄ−ア
スパルチルネオマイコプラネシン1.37ｇ（85.5
％）が得られた。 融点150〜154℃、［α］D 22−22.6°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−NG−トシル−Ｄ−アルギニル−β−ベンジ
ル−Ｄ−アスパルチルネオマイコプラネシン
0.2ｇ（0.13ｍmol）をアニソールの存在下で無
水弗化水素を加えて30分間攪拌した。反応終了
後、反応混合物より無水弗化水素を留去し、得
られた残留物にエーテルを加えて固化し、ろ
取、乾燥すると表記の化合物0.15ｇ（94.％）
が得られた。 融点192〜194℃、［α］D 22−43.5°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C61H104N14O14・HF・10H2Oとして 理論値 Ｃ、50.26；Ｈ、8.63；Ｎ、13.45； Ｆ、1.30 実測値 Ｃ、50.67；Ｈ、8.67；Ｎ、13.08； Ｆ、0.95 実施例 ７ α，ε−ジアミノピメルリネオマイコプラネシ
ン (1) α，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノピメリン酸モノベンジルエステル0.98ｇ
（２ｍmol）を酢酸エチル30mlに溶解した後、
氷冷下で攪拌しながらジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.413ｇ（２ｍmol）を加え、更にネ
オマイコプラネシン0.985ｇ（１ｍmol）を加
えて２時間攪拌し、次いで室温で一夜放置し
た。反応終了後、反応混合物を実施例１−(1)の
方法に準じて処理すると、α，ε−ジ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−ε−ベンジルオ
キシカルボニルピメリルネオマイコプラネシン
0.8ｇ（55.0％）が白色粉末として得られた。 融点189〜193℃、［α］D 22−72.5°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたα，ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−ε−ベンジルオキシカルボニル
ピメリルネオマイコプラネシン0.8ｇ（0.525ｍ
mol）を参照例１−(4)の方法に準じてトリフル
オロ酢酸と接触させて脱ｔ−ブチルオキシカル
ボニル反応に付すと、ε−ベンジルオキシカル
ボニル−α，ε−ジアミノピメリルネオマイコ
プラネシン0.6ｇ（86.9％）が白色粉末として
得られた。 融点185〜189℃、［α］D 22−68.5°（c1、メタノ
ール） (3) 得られたε−ベンジルオキシカルボニル−
α，ε−ジミノピメリルネオマイコプラネシン
0.6ｇ（0.481ｍmol）を10％パラジウム−炭素
を用いて参考例４−(2)の方法に準じて接触還元
により脱ベンジル反応に付すと、表記の化合物
0.117ｇ（21.0％）が白色粉末として得られた。 融点190〜195℃、［α］D 22−79.0°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C58H99N11O13・H2Oとして 理論値 Ｃ、59.23；Ｈ、8.43；Ｎ、13.11 実測値 Ｃ、58.98；Ｈ、8.08；Ｎ、13.42 参考例 １ α−Ｌ−グルタミン−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル
ネオマイコプラネシン (1) Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン・塩
酸塩0.4ｇ（1.8ｍmol）をアセトニトリル40ml
に溶解した後、氷例下で攪拌しながらジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.4ｇ（1.94ｍmol）お
よびネオマイコプラネシン1.4ｇ（1.42ｍmol）
を加え２時間攪拌し、次いで室温で24時間放置
した。反応液に氷酢酸２滴を加え25分攪拌した
後、析出物をろ去し、ろ液を順次重曹水、飽和
食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。ろ液より溶剤を留去し、得られた油
状物をシリカゲルを用いたフラツシユクロマロ
グラフイーに付して酢酸エチルを用いて分離精
製するとＮ−ベンジルＮ−メチル−Ｌ−バリル
ネオマイコプラネシン0.448ｇ（27％）が白色
粉末として得られた。 (2) 得られたＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リルネオマイコプラネシン0.4ｇ（0.35ｍmol）
をメタノール30mlに溶解した後、10％パラジウ
ム−炭素を用いて参考例４−(2)の方法に準じて
接触還元により脱ベンジル反応に付すとＮ−メ
チルＬ−バリルネオマイコプラネシン0.2ｇ
（57％）が得られた。 融点149〜155℃、［α］D 22−61.1°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C57H97N10O11・3H2Oとして 理論値 Ｃ、59.39；Ｈ、8.43；Ｎ、12.17 実測値 Ｃ、58.98；Ｈ、8.14；Ｎ、，11.89 (3) ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミ
ン酸γ−ベンジルエステル0.675ｇ（２ｍmol）
を酢酸エチル30mlに溶解した後、氷例下で攪拌
しながらジシクロヘキシルカルボジイミド
0.413ｇ（２ｍmol）および前記で得られたＮ
−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン
1.10ｇ（１ｍmol）を加え２時間攪拌し、更に
室温で一夜放置した。反応液より析出物をろ去
し、ろ液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで溶剤を留去した。得ら
れた油状物をシリカゲルを用いたフラツシユカ
ラムクロマトグラフイーに付して酢酸エチルを
用いて分離精製するとｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−γ−ベンジル−α−Ｌ−グルタミル−Ｎ
−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン
0.98ｇ（69％）が白色粉末として得られた。 融点122〜125℃、［α］D 22−80.2°（c1、メタノ
ール） (4) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−γ−
ベンジル−α−Ｌ−グルタミル−Ｎ−メチル−
Ｌ−バリルネオマイコプラネシン0.98ｇ（0.7
ｍmol）をトリフルオロ酢酸16mlに溶解した
後、室温で２時間攪拌した。反応液よりトリフ
ルオロ酢酸を留去した後、得られた残留物を酢
酸エチルに溶解し、次いで、順次重曹水、食塩
水で洗浄した。反応液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで溶剤を留去して得られた油状物
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて再沈澱す
るとγ−ベンジル−α−Ｌ−グルタミル−Ｎ−
メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン0.72
ｇ（78％）が白色粉末として得られた。 (5) 得られたγ−ベンジル−α−Ｌ−グルタミル
−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシ
ン0.72ｇ（0.5ｍmol）をテトラヒドロフラン15
mlに溶解した後、10％パラジウム−炭素用いて
参考例４−(2)の方法に準じて接触還元に付し
た。反応終了後、反応混合物より触媒および溶
剤を留去し、得られた残留物をメタノール−ｎ
−ヘキサンを用いて再沈澱すると表記の化合物
0.4ｇ（59％）が得られた。 融点191〜193℃、［α］D 22−90.1°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C62H105N11O14・H2Oとして 理論値 Ｃ、57.25；Ｈ、8.76；Ｎ、11.81 実測値 Ｃ、56.87；Ｈ、8.29；Ｎ、11.81 参考例 ２ ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−ピバロイル
オキシメチル−β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リ
ジルネオマイコプラネシン (1) 実施例３−(2)で得られたN〓−（２−クロロベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマ
イコプラネシン1.10ｇ（0.87ｍmol）およびｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン
酸−α−ピバロイルオキシメチルエステル0.3
ｇ（0.87ｍmol）を酢酸エチル50mlに溶解した
後、氷冷下で攪拌しながらジシクロヘキシルカ
ルボジイミド0.18ｇ（0.87ｍmol）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物
を実施例３−(3)の方法に準じて処理するとｔ−
ブチルオキシカルボニル−α−ビバロイルオキ
シメチル−Ｄ−アスパルチル−N〓−（２−クロ
ロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネ
オマイコプラネシン0.9ｇ（64.7％）が白色粉
末として得られた。 融点125〜127℃、［α］D 22−28.4°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−α−
ビバロイルオキシメチル−Ｄ−アスパルチル−
N〓−（２−クロロベンジルオキシカルボニル）
−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン0.7ｇ
（0.43ｍmol）を実施例３−(3)の方法に準じて
接触還元により脱２−クロロベンジルオキシカ
ルボニル反応に付すと表記の化合物0.58ｇ
（93.2％）が白色粉末として得られた。 融点172〜175℃、［α］D 22−23.3°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C72H122N12O18・3H2Oとして 理論値 Ｃ、58.12；Ｈ、8.67；Ｎ、11.30 実測値 Ｃ、58.13；Ｈ、8.78；Ｎ、11.11 参考例 ３ β−ベンジル−Ｄ−アスパルチルチオマイコプ
ラネシン (a) ネオマイコプラネシン4.0ｇ（4.05ｍmol）お
よびｔ−ブチルオキシカルボニル−β−ベンジ
ル−Ｄ−アスパラギン酸1.56ｇ（4.84ｍmol）
をジクロルメタン50mlに溶解した後、氷冷下で
攪拌しながらジシクロヘキシルカルボジイミド
１ｇ（4.85ｍmol）を加え、次いで室温で２時
間攪拌した。反応終了後反応混合物をろ過し、
ろ液より溶剤を留去した。得られた残留物をシ
リカゲルを用いてカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム−メタノール（20：１）で精
製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて
再沈澱するとｔ−ブチルオキシカルボニル−β
−ベンジル−Ｄ−アスパルチオネオマイコプラ
ネシン4.8ｇ（91.7：）が白色粉末として得ら
れた。 融点130〜135℃、［α］D 22−35.9°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−
ベンジル−Ｄ−アスパルチルネオマイコプラネ
シン4.7ｇ（3.63ｍmol）を参考例４−(2)の方法
に準じてトリフルオロ酢酸と接触させて脱ｔ−
ブチルオキシカルボニル反応に付すと表記の化
合物4.0ｇ（92％）が得られた。 融点143〜148℃、［α］D 22−58.3°（c1，メタノ
ール） 元素分析値 C62H98N10O13・1/2H2Oとして 理論値 Ｃ、62.03；Ｈ、8.31；Ｎ、11.67 実測値 Ｃ、62.01；Ｈ、8.45；Ｎ、11.41 参考例 ４ Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネシン・塩酸
塩 (1) ネオマイコプラネシン1.0ｇ（１ｍmol）、ｔ
−ブチルキシカルボニル−β−ベンジル−Ｌ−
アスパラギン酸サクシイミドエステル0.855ｇ
（２ｍmol）および４−ジメチルアミノピリジ
ン0.25ｇ（２ｍmol）をジクロルメタン５mlに
溶解した後、室温で３時間攪拌した。得られた
反応液を順次10％クエン酸、10％重曹水、水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
終了後、反応液より溶剤を留去し、得られた残
留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム−メタノール
（20：１）で精製した。次いでエーテル−ｎ−
ヘキサンを用いて再沈澱するとｔ−ブチルオキ
シカルボニル−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ルネオマイコプラネシン1.25ｇ（95.5％）が得
られた。 融点147〜150℃、［α］D 22−56.1°（c1、メタノ
ール） (2) 得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−
ベンジル−Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネ
シン0.3ｇ（0.232ｍmol）をテトラヒドロフラ
ン30mlに溶解後、接触還元（10％パラジウム−
炭素0.1ｇを用い、40℃、90Kg／cm2で３時間）
に付して脱ベンジル反応を行つた。次いでろ液
を濃縮後、3N塩酸／ジオキサン中で２時間攪
拌して脱ｔ−ブチルオキシカルボニル反応を行
つた。次いで反応液より溶剤を留去し、酢酸エ
チル−石油エーテル用いて再沈澱すると表記の
化合物0.2ｇ（75.7％）が得られた。 融点177〜178℃、［α］D 22−53.0°（c1、メタノ
ール） 元素分析値 C55H92N10O13・HCl・2H2Oとして 理論値 Ｃ、56.27；Ｈ、8.33；Ｎ、11.93； Cl、3.02 実測値 Ｃ、56.30；Ｈ、8.35；Ｎ、11.67； Cl、3.24 本発明のマイコプラネシン誘導体の抗菌スペク
トルおよび静脈内投与による尿中排泄率の測定
は、以下の方法によつて実施した。 １ 実験方法 (1) 抗菌スペクトル ミコバクテリウム・スメグマチス
ATCC607を被検菌として、10％アルブミン
添加デユボス液体培地（栄研）を用いて常法
の２倍希釈法で最小阻止濃度（MIC）を測
定した。判定は37℃で７〜10日間培養後に行
つた。 (2) 静脈内投与による尿中排泄率の測定 １群10匹のマウスに、10％エタノール水に
溶解した資料を10mg／Kg／体重を尾静脈内に
投与した。投与後24時間以内の尿を集め、ミ
クロコツカス・ルテウスを被検菌としてバイ
オアツセイ法により定量するか、あるいは尿
を最初、ダイアイオンHP−20（三菱化成(株)
製）を用いたカラムクロマトグラフイーに付
し、十分に水洗し、80％含水アセトンで溶出
し、溶出液を濃縮乾固して得られた残留物を
封管中で濃塩酸−氷酢酸（１：１）、105℃、
18時間で加水分解した後、アミノ酸分析によ
り分子中に含まれるメチルプロリンの量を定
量することにより求めた。 結果を表１に示す。
【表】
２ 結果
表１から明らかの如く、生体内での利用が非
常に良好であつた。
常に良好であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有するマイコプラネシン誘導体またはその薬理
上許容しうる塩。但し、式中Ｒはα，ε−ジアミ
ノピメリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｄ−アスパルチル、Ｄ−ア
スパルチル、Ｄ−リジルおよび２−アルギニルの
１個または２個の組み合わせからなり、かつ遊離
の塩基性基の少なくとも１個とカルボキシル基の
少なくとも１個とを共に有するアミノ酸残基また
はペプチド残基を示す。 ２ Ｒがα，ε−ジアミノピメリル−Ｎ−メチル
−Ｌ−バリル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジル基、Ｄ−アスパル
チル−Ｄ−リジル基、β−Ｄ−アスパルチル−Ｄ
−リジル基、Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチル
基またはα，ε−ジアミノピメリル基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58151030A JPS6042399A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | マイコプラネシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58151030A JPS6042399A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | マイコプラネシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6042399A JPS6042399A (ja) | 1985-03-06 |
| JPH0561280B2 true JPH0561280B2 (ja) | 1993-09-06 |
Family
ID=15509762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58151030A Granted JPS6042399A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | マイコプラネシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6042399A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160302A (en) * | 1978-05-24 | 1979-12-19 | Sankyo Co Ltd | Antibiotic mycoplanecin |
| JPS5665853A (en) * | 1979-11-01 | 1981-06-03 | Sankyo Co Ltd | Mycoplanesin derivative and its preparation |
-
1983
- 1983-08-19 JP JP58151030A patent/JPS6042399A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160302A (en) * | 1978-05-24 | 1979-12-19 | Sankyo Co Ltd | Antibiotic mycoplanecin |
| JPS5665853A (en) * | 1979-11-01 | 1981-06-03 | Sankyo Co Ltd | Mycoplanesin derivative and its preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6042399A (ja) | 1985-03-06 |
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