JPH05508858A

JPH05508858A - コリン作動剤としての新規なスピロ―イソキサゾリジン誘導体

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Publication number: JPH05508858A
Application number: JP91512950A
Authority: JP
Inventors: ウー，エドウイン・シエンーチヨウ; コウバー，アレグザンダー
Original assignee: フアイソンズ・コーポレイシヨン
Priority date: 1990-07-20
Filing date: 1991-07-16
Publication date: 1993-12-09
Also published as: US5073560A; EP0540625A1; PT98390A; IE912547A1; CA2087529A1; WO1992001690A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】コリン作動剤としての新規なスピローイソキサゾリジン誘導体本出願は、１９９０年７月２０日付出願の米国特許出願０７１５５６、１１２の部分継続出願である。

Ａ！本発明は、新規な化合物、該化合物の製法、該化合物を含有する医薬組成物および該化合物を使用する治療方法に関するものである。本発明によれば、中枢コリン作動性を有しそしてその結果、ある神経学疾患および精神病の治療に有用であるアザ環式アミンの新規なスピロイソキサゾリジン誘導体が提供される。

リアルツハイマー病における記憶障害、老年痴呆および年令に関係した記憶障害のコリン作動性仮説によれば、コリン作動性機能の欠損がこれらの病気の進行性発生に大きな役割を果す。大脳皮質部位におけるムスカリン様コリン作動性伝達の強化は、これらの病気の治療に有利であると信じられている。ピペリジン誘導体であるアレコリンおよびキヌクリジン誘導体であるアセクリジンは、何れもムスカリン様アゴニストである。しかしながら、これらの化合物は、望ましくない臨床作用を示しそしてより望ましい臨床プロフィルを有する誘導体がめられている。

キヌクリジンおよびピペリジンのスピロフランおよびスピロチオフラン誘導体が、コリン作動性を有していることは知られている。例えば、欧州特許出願０３１１３１３は、キヌクリジンおよびピペリジンのスピロフランおよびスピロテトラヒドロチオフェン誘導体を開示している。

Ｄｅ　Ａ＊ｉｃｉ等［Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、ｏｆ　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　２４．　１７１−１７７（１９８９））は、ムスカリン様活性を有するムスカリンのイソキサゾリジン−３−オン誘導体を開示している。日本特許出願２１６４８８２ −＾は、神経疾患の治療に有用な１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−オン誘導体を開示している。

詳細な説明本発明によれば式■ の化合物およびその医薬的に許容し得る誘導体が提供される。

上記式において、Ａは、場合によってはＲ３により置換されていてもよい（ＣＨｚ）＊を示し、Ｂは、場合によってはＲ４により置換されていてもよい（ＣＨ，）。を示し、Ｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ３−。アルケニルまたはＣ３−６フルキニルを示し、Ｒ２は、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ００Ｒｓ　（式中、Ｒ６はＣ，−Ｃ・アルキルを示す）を示し、Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素またはＣｌ−Ｃｍアルキルを示し、ｍおよびｎは、独立して１〜３の整数を示し、Ｙは、ＯまたはＳを示す。但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の何れかの２個は、−緒になってＣｌ−Ｓアルキレン鎖を形成していてもよい。

医薬的に許容し得る誘導体は、式Ｉの化合物の酸付加塩、第４級塩および生体内で加水分解できる誘導体（プロドラッグ）を包含する。

式ｌの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、鉱酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸、有機酸、例えば酢酸またはギ酸のような一塩基性酸およびマレイン酸、フマル酸、コハク酸などのような多塩基性酸の塩を包含する。塩は、適当な酸と混合することによってまたは式ｌの化合物の他の酸付加塩との交換によって、式Ｉの化合物から容易に製造することができる。

Ａ−Ｎ（Ｒ，）−Ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって示すことのできる特定の環（以下“環Ａ”と称す）は、次のものを包含する。

１−アザビシクロ（２，２，２］オクタン（キヌクリジンとしても知られている）、１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン１−アザビシクロ（３，３，１１ノナン１−アザビシクロ［３，１，１１へブタン１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン２−アザビシクロ［２，２，１）へブタン１−アザビシクロ（３，２，１）オクタン６−アザビシクロ［３，２，１］オクタンおよび８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン。

しかしながら、環Ａがキヌクリジン、２−アザビシクロ［２，２，１］へブタン、または１−アザビシクロ（２，２，１）　−ヘプタンを示す化合物が好ましい。

Ｒｏ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が示すことのできるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。しかしながら、アルキル基がメチルまたはエチルである化合物が好ましい。

Ｒ８が示すことのできるアルケニルは、アリルおよび２−ブテニルを包含する。

Ｒ１が示すことのできるアルキニルは、プロパルギルおよび２−ブチニルを包含する。

ＹがＯを示す化合物が好ましい。

ｎ＋ｍの総和が４である化合物が好ましい。

Ｒ１がアルキル、特にメチルである化合物が好ましい。

Ｒ１が水素またはアルキル、特にメチルである化合物が好ましい。

好ましい化合物群としては、ＹがＯでありモしてＲ１がＣｌ−１アルキルである化合物が提供される。

第４級塩には、Ｎ−ジ低級アルキル、好ましくはＮ−ジメチルが包含される。

生体内で加水分解できる誘導体には、ベンジルオキシカルボニル、１．４−ジヒドロニコチノイルまたはＣ１−６アルカノイルが包含される。

本発明の化合物の多（は、少な（とも１個の不斉中心を有しそしてそれ故に、エナンチオマーとしてそしである場合においてはジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、すべてのこのような異性体およびその混合物を包含するものであるということは理解されるべきである。

また、本発明によれば、式■の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の製法が提供される。この方法は、（式中、Ｒ３、Ｒ１、Ａ、ＢおよびＹは、式ｌに対して上述した通りでありそしてさらに、Ｒ１は保護基を示していてもよい）の相当する化合物の転位によつて式■の化合物を製造するか、または（ｂ）式■ （式中、Ｘは良好な離脱基を示し、Ｒ７、ＡおよびＢは、式Ｉに対して上述した通りでありそしてさらにＲ，は保護基を示していてもよい）の相当する化合物の加水分解によってＲ，が水素を示しモしてＹがＯを示す式１の化合物を製造するか、または（ｃ）　ＹがＯである式■の相当する化合物のチア化（ｔｈｉａｔｉｏｎ）によってＹがＳである式■の化合物を製造し、または（ｄ）トリメチルオキソニウムテトラフルオロポレートを式■の相当する化合物と反応させることによってＲ，がメチルを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｅ）　Ｒ＋が水素を示しそしてさらにＲ２が保護基を示していてもよい式■の相当する化合物を相当する試薬ＲｉＺ（式中、Ｚは良好な離脱基を示す）と反応させることによってＲ２がＣ８−、アルキル、Ｃ８−、アルケニルまたはＣＢ− ＠アルキニルを示す式ｌの化合物を製造し、または（ｆ）　Ｒ，が水素である式Ｉの相当する化合物を式Ｒ，Ｌ（式中、Ｌは適当な離脱基を示す）の化合物と反応させることによってＲ２がＣ＋−Ｓアルキルである式Ｉの化合物を製造し、（ｇ）　Ｒ１が水素である式Ｉの相当する化合物を相当するハロホルメートエステルと反応させることによってＲ２が−ＣＯＯＲ、である式■の化合物を製造し、または（ｈ）　Ｒ２がＨである式■の相当する化合物をホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させることによってＲ２がメチルである式Ｉの化合物を製造し、または（式中、Ｒ２、ＡおよびＢは式Ｉに対して上述した通りであり、ｇ、はＣ１−６アルキルを示しそしてさらに、Ｒ２は保護基を示していてもよい）の相当する化合物をヒドロキシ尿素と反応させることによってＲ２が水素である式Ｉの化合物を製造し、または（Ｄアミノ基が保護されている式Ｉの化合物から保護基を除去することによってアミノ基を含有する式Ｉの化合物を製造し、そして必要に応じて、式Ｉの相当する化合物をその医薬品的に許容し得る酸付加塩または第４級塩に変換するかまたは逆にすることからなる。

（ａ）の反応においては、１ｌｉｌｅｓ、　ＨＴにより記載されている方法［Ｊ、＾■ｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　７２．２５６５−８（１９５７））と同様な方法を使用することができる。反応は、溶剤の不存在下そして例えば１００〜２５０℃の温度で実施することができる。

方法（ｂ）の反応においては、Ｘが示すことのできる良好な離脱基は、ハライド、例えばブロマイドおよびアルコキシ、例えばメトキシを包含する。加水分解は、溶剤中で酸、例えば塩酸または硫酸の存在下において実施することができる。

プロトン性溶剤、例えばメタノール、エタノールまたは水またはこれらの混合物および例えば０〜１００℃の温度が好ましい。

方法（Ｃ）においては、チア化は、Ｄｅ　Ａ■ｉｃｉにより記載されている方法と同様な方法によって、例えば５０〜１２０℃の温度で不活性溶剤、例えばトルエン中で、２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４− ジホスフェタンー２．４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）を使用して実施することができる。

方法（ｄ）の反応においては、Ｘが示すことのできる良好な離脱基は、ハライド、例えばブロマイドである。Ｒ。

が示すことのできる保護基は、ベンジルオキシカルボニルまたはポラン複合体を包含する。反応は、不活性溶剤、例えばニトロメタン中でそして例えば０〜５０ ℃の温度で実施することができる。

方法（ｅ）の反応においては、Ｚが示すことのできる良好な離脱基は、ハライド、例えばブロマイドを包含する。

反応は、塩基、例えばアルカリ金属が例えばナトリウムまたはカリウムであるアルカリ金属の炭酸塩の存在下で実施することができる。反応は、不活性溶剤、例えばアセトンのような非プロトン性溶剤中でそして例えば０〜１００℃の温度で行うことができる。

方法（ｆ）の反応においては、Ｌが示すことのできる適当な離脱基は、例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素または沃素、またはアルキル−またはアリールスルホネート基、例えばメシレートまたはトシレートを包含する。

アルキル化反応は、非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル中において、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下および例えば０〜１００℃の温度で実施することができる。

方法（ｇ）の反応においては、ウレタン形成は、上記方法（ｆ）において使用したと同様な条件下で実施することができる。

方法（ｈ）の反応においては、メチル化は、例えば５０〜１００℃の温度でアミンをギ酸およびホルムアルデヒドと一緒に加熱することにより達成される。

方法（ｉ）の反応においては、環形成は、塩基、例えばナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属のアルコキシドの存在下において、プロトン性溶剤、例えばメタノールのようなアルコール中そして例えば０〜５０℃の温度で、ヒドロキシ尿素を使用して実施される。０１ｉｖｅ。

Ｊ、Ｌ等により記載されている方法（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｗ。

方法（ｊ）の反応においては、特に適当な保護基は、ベンジルオキシカルボニルにより示される。この保護基は、例えばトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｃｉｄ）　ｓ水素化分解または酢酸中の臭化水素により容易に除去することができる。使用し得る他の基は、水性炭酸ナトリウムにより除去することのできるボランおよびトリフルオロ酢酸により除去することのできるｔ−ブチルオキシカルボニルを包含する。さらに、他の保護基およびこれらの保護基を除去する方法は、Ｔ、ｆ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８１に記載されている。

式■の化合物は、式■の相当する化合物を式ＶＲ、−Ｙ−１’ｌ　Ｖ（式中、Ｒ，およびＹは式Ｉに対して上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。

反応は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において、弐■の化合物を適当なアルコールまたはチオアルコールと一緒に加熱することによって実施することができる。

反応は、例えば２０〜１００℃の温度で実施することができる。

弐■の化合物は、式■ 、−Ａ１（式中、Ｒ２、ＡおよびＢは、式Ｉに対して上述した通りでありそしてさらに、Ｒ２は保護基を示していてもよい）の相当する化合物を、式■ ｘ−ＣミＮ−０■ （式中、Ｘはハライドである）のニトリルオキシドと反応させることにより製造することができる。

式■のニトリルオキシドは、塩基で処理することによって式■ （Ｘ）　、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ■ の相当する化合物から反応系内で製造することができる。

この反応は、Ｖｙａｓ、Ｄ、Ｍ、等により記載されている方法［Ｔｅｔ、　１．ｅｔｔｓ、　２５．４８７−４９０（１９８４））と同様な方法により実施することができる。反応は、適当な溶剤中で、塩基、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下において実施することができる。適当な溶剤は、水または非プロトン性溶剤、例えば酢酸エチルまたは塩化メチレンを包含する。反応は、また、硝酸銀および水性酢酸の存在下において実施することもできる。反応は、例えば−１０〜３０℃の温度で実施することができる。

Ｘがアルコキシ、例えばメトキシである式■の化合物は、例えば２０〜１００℃ の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でアルコール例えばメタノールと反応させることによるＸがハロゲンである式■の相当する化合物のアルコーリシスによって製造することができる。

式■の出発物質は、多数の方法によって、例えば、普通の方法で式■ （式中Ｒ２、ＡおよびＢは、式Ｉに対して上述した通りでありそしてさらに、Ｒ２は保護基を示していてもよい）の相当する化合物をｆｉｔｔｊｇ試薬、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドと反応させることにより製造することができる。

反応は、例えば０〜５０℃の温度で非プロトン性溶剤、例えばＴＩＩＦまたはへキサンまたは溶剤の混合物中で塩基、例えばブチルリチウムの存在下において実施することができる。

式■、■、■および■の化合物は、商業的に入手できる既知化合物であるかまたはそれ自体既知の化合物から文献記載の方法によって製造することができる。

式Ｉの化合物の酸付加塩は、より強い塩基の作用により、相当する遊離塩基に変換することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造することができる。

第４級塩は、例えばＪ　Ｍａｒｃｈ、＾ｄｖａｎｃｅｄ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ　ＥＤ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５に記載されているような普通の方法によって、相当する第２または第３アミンから製造することができる。

上述した加水分解できる基を有する式Ｉの化合物は、当該技術において公知の方法によって相当する第２アミンから製造することができる。例えば、アルカノイル誘導体は、アルカノイルハライドとの反応により製造することができる。

本発明の化合物は、これらの化合物が動物において薬理学的活性を有するために、有用である。特に、これらの化合物は、ラット皮質膜標本における〔３■〕− オキソトレモリンーＭ結合部位に対する化合物の親和性定数（ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）の検査において証明することができるように、中枢ムスカリン様アセチルコリン受容体に結合する。

また、若干の化合物は、ラット前脳組織におけるニコチン結合部位に対する親和性定数の検査において証明することができるように、ニコチン性受容体に結合する。

検査操作は、Ｉｌａｒｔｉｎｏ−Ｂａｒｒｏｗｓ等［１１ｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

３１、１６９−１７４（１９８７））により詳細に記載されている。

それ故に、化合物は臨床的疾患発現がコリン作動性ノイロンの特異的な集団に関係する神経学的および精神的病気の治療に有用である。このような疾患は、初老および老年痴呆（また、それぞれアルツハイマー病およびアルツハイマー型の老年痴呆として知られている）、ハンチングトン舞踏病、晩発性運動障害、過運動症、繰病およびトレッテ症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を包含する。

脳ムスカリン性受容体における親和性を測定しそして効能を評価する生化学的操作は、これらの化合物の潜在的有用性の指標である。

主にアンタゴニストピレンゼピンの選択性を基にして、ムスカリン性受容体は、Ｍｌ（ピレンゼピンに対して高い親和性）およびＭ２（低い親和性）として分類される。

箱受容体サブタイプは、末梢神経節（ＭＩ）および心臓（Ｍ２）におけるものと薬理学的に類似している。受容体サブタイプは、異なるメツセンジャーおよびイオンチャンネルに選択的に連結している。すなわち、脳ならびに他の組織において、Ｍ１受容体は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解を刺激し、他方、Ｍ２受容体は、アデニレートシクラーゼを阻害する。動物実験の結果から、Ｍ１受容体選択性を有するムスカリン性アゴニストは、損傷された能力、記憶保持および老年痴呆の他の臨床症候発現の改善に有利であることが示唆されている。

ラット脳皮質のムスカリン性受容体における試験化合物の親和性を評価しそして効能を予測するために２つの結合検査を使用する。

操作は、Ｆｒｅｅｄｍａｎ、ＳＲ，Ｈａｒｌｅｙ　ＥＡおよびＩｖｅｒｓｅｎ　ＬＬによって、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９３：　４３−４４５（１９８８）に詳細に記載されている。

ラットの脳海鳥のＭ１ムスカリン性受容体におけるアゴニスト効能を測定する操作においては、試験化合物のムスカリン様コリン作動性アゴニスト活性は、ホスファチジルイノシトールからのイノシトールホスフェートの形成を測定する試験管内Ｍ１マスカリン性受容体結合酵素検査を使用して測定される。試験操作は、Ｆｉｓｈｅｒ、　ＳＫおよびＢａｒｔｕｓ、　ＲＴ［Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　４５：　１０８５−１０９５（１９８５））によって詳細に記載されている。ラットの脳海馬組織を、３５０Ｘ　３５ｈｍセグメントにクロススライスし、これを酸素化Ｋｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｌｅｉｔ緩衝液中で３７℃で１時間平衡化する。

次に、スライスの一部を、［’Ｈ）ミオ−イノシトール、塩化リチウムおよび種々な濃度の試験化合物を使用して、３７℃で０□９５％／ＣＯ２５％雰囲気中で１２０分培養する。反応は、クロロホルム／メタノール溶液（１：　２、ｖ／ｖ）の添加により終了しそして〔３Ｈ〕イノシトールホスフエートを、水性相中に抽出する。〔３Ｈ〕イノシトールホスフエートを、ホルメート形態のドウエックスへＧ−１ｘ３陰イオン交換樹脂を使用して、イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。イノシトールホスフェートを、１Ｍギ酸アンモニウム０．１Ｍギ酸溶液で樹脂から選択的に溶離する。トリチウムを液体シンチレーションスペクトロスコピーにより測定する。カルバコールのような高能度の完全アゴニストによるイノシトールホスフェート形成の刺激の大きさを１００％の値とする。部分アゴニストは、化合物によって１０〜８０％に変化する最高の割合のイノシトールホスフェート形成を生ずる。弱い部分アゴニストおよびアンタゴニストは、イノシトールホスフェートの形成を刺激しない。

１５％より大なる最高割合のイノシトールホスフェート形成を有する式Ｉの化合物が好ましい。

上記検査において確認された部分的アゴニストを、Ｍ１対Ｍ２受容体に対する選択性について試験する。ラットの心臓膜におけるアデニレートシクラーゼのＭ２ −受容体媒介阻害の測定は、Ｅｈｌｅｒｔ　Ｆ、Ｊ、等［Ｊ、　Ｐｈａｒｔｓａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２２８　：　２３−２９（１９８７））により記載されている操作によって得ることができる。若干の化合物は、ムスカリン性アンタゴニスト性を有しそしてその結果消化性潰瘍および急性鼻炎の治療または運動疾病およびパーキンソン症候群の治療における抗分泌剤として有用である。

すなわち、本発明の他の見地によれば、初老および老年痴呆、ハンチングトン舞踏病、晩発性運動障害、渦運動症、繰病およびトレッテ症候群からなる群から選択された神経学的疾患の治療方法が提供される。この治療方法は、かかる疾患の患者に、式Ｉの１種または２種以上の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる。

本発明の化合物は、普通の方法によって、例えば経口的、非経口的または直腸的に投与することができる。勿論、１日当りの投与量は、使用される特定の化合物、治療される特定の疾患および疾患の程度によって変化する。

しかしながら、一般に、１日につき１〜４回投与され体重１＆ｇ当り約０．１〜１０翳り好ましくは約０．１〜１り／ｈｑの１日当りの投与量が適当である。

本発明の治療方法に使用するに際しては、一般に、式Ｉの化合物は、適当な医薬組成物の形態で使用される。

すなわち、本発明の池の見地によれば、医薬的に許容し得る担体と混合した式■ の化合物からなる医薬組成物が提供される。

医薬組成物は、好ましくは単位投与形態で使用される。

このような形態は、経口、非経口または直腸的投与用の錠剤、ビル、カプセル、粉末、顆粒および坐剤および液状の投与形態、例えば滅菌された非経口用の溶液または懸濁液、好ましくは風味化シロップ、綿実油、胡麻油、椰子油および落花生油のような可食油を使用した風味化乳濁液、エリキサ−および同様な医薬ベヒクルを包含する。

固体の組成物は、活性成分を、医薬担体、例えばとうもろこし殿粉、ラクトース、シュクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、ゴムおよび他の希釈剤、例えば水のような普通の打錠成分と混合して均一な処方前組成物を形成させることによって製造することができる。この処方前組成物においては、活性成分が、一様に分布されておりそしてその結果、この組成物は活性成分約０．１〜５００真９を含有する等しく有効な単位投与形態に容易に小分けすることができる。この固体の投与形態は、組成物の作用を持続するために被覆またはさもなければ配合することができる。

望ましくない末梢的に媒介される副作用を減少するために、組成物中に、Ｎ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルアトロピン、プロバンチリン、メタンテリンまたはグリコピロレートのような末梢的に作用するコリン作動性アンタゴニスト（または抗ムスカリン性剤）を含有させることが有利である。

本発明の化合物は、これらの化合物の許容し得る酸付加塩とともに、同様な構造の既知化合物に比較して、より強力であり、より選択的であり、低毒性であり、僅かな副作用を生じ、長い作用時間を有し、より有効でありまたは他の有利な医薬的性質を有するという有利な性質を有している。

限定するものではないが、本発明を以下の実施例によって説明する。以下の実施例において、温度は、すべて℃であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、１ＩｅＯｆｌはメタノールであり、ＣＨＣｌ、はクロロホルムであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＣＨＩＣ４，は塩化メチレンでありそしてエーテルはジエチルエーテルである。

実施例実施例１２′−メチル−スピロ〔２−アザビシクロ（２，２，１１へブタン〕−６，５’ −イソキサゾリジン−３′−オン塩酸塩（ａ）２−（カルボベンゾキシ）−２− アザビシクロ〔２，２，１〕へブタン−６−オン塩化メチレン（１３６諺ｌ）中の塩化オキザリル（１３，９ｍｌ。

２．０モル）の溶液を、−７８℃に冷却する。乾燥塩化メチレン（２５■ｌ）に溶解した乾燥ジメチルスルホキシド（４，５ｍ１）を滴加する。反応混合物を一７８℃で２０分撹拌しそしてそれから乾燥塩化メチレン中の２−カルボベンゾキシ−２−アザビシクロＣ２，２，１１へブタン−６−オール（３，４５ｇ。

１４ミリモル）の溶液を滴加する。３０分撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７，２４ｇ、　５６ミリモル）を滴加する。反応混合物を、室温に加温し、３０分撹拌しそしてそれからそれを氷水（４０ｍ１）に加える。塩化メチレン層を分離し、飽和食塩水で２回洗浄し次に濃縮する。得られた残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製して油としてケトンを得た。重量＝　３．０６ｇ。

（ｂ）６−メチレン−２−（カルボベンゾキシ）−２−アザビシクロ（２−２，１）へブタンメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（３，２１９゜９．０ミリモル）を、ＴＨＦ（８０■ｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１，Ｏｌｇ、　９．０　ミリモル）の混合物に加えそして室温で一夜撹拌する。ＴＨＦ（１０ｍ７）中の２ −（カルボベンゾキシ）−２−アザビシクロ（２，２，１３へブタン−６−オン（１，１ｇ、　４．５　ミリモル）の溶液を、反応混合物に加える。

２時間後に、反応混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）でうすめそしてそれから飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。有機層を、分離しそして乾燥（ｌｔｇｓｏ４）する。溶剤を蒸発して油を得、この油を、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として所望のメチレン化合物（０，８９）を得た。

（ｃ）　３’−ブロモ−２−カルボベンゾキシ−スピロ〔２−アザビシクロ（２，２，１）へブタン］−６．５’−イソキサゾール−２′−イン２−（カルボベンゾキシ）−５−メチレン−２−アザビシクロ（２，２，１１へブタン（０，５ｇ、　２．１ミリモル）、ジブロモアルドキシム（０，８３４ｇ、　４．１ミリモル）、重炭酸ナトリウム（２，１ｇ、　２５ミリモル）、酢酸エチル（２１ｍＡ’）および水（５ｇ／）の混合物を、室温で４時間撹拌する。

反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分配する。酢酸エチル層を分離しそして乾燥（１ｇＳ０４）シそしてそれから濃縮して所望のブロモ化合物０．５１９を得た。

（ｄ）２−カルボベンゾキシ−２′−メチル−スピロ〔２−アザビシクロ（２，２，１）へブタン）　−６，５’−イソキサゾリジン−３′−オントリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０，４ダ、２．７ミリモル）を、ニトロメタン（３，５層り中の３′−ブロモ−２−カルボベンゾキシ−スピロ〔２−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−６，５′−イソキサゾール−２ ′−イン（０，４３９，１，２ミリモル）の溶液に加えそして混合物を室温で２時間撹拌する。飽和水性重炭酸ナトリウムを加えモして３０ｅ　ｌに、混合物をクロロホルムで分配する。有機層を分離し、乾燥しそして濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤としてクロロホルム中の１０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して所望のケトン（０，１９ｖ）を得た。

（ｅ）　２’−メチル−スピロ〔２−アザビシクロ（２，２，１）へブタン］− ６．５’−イソキサゾリジン−３′−オン塩酸塩メタノール（２０＋＊ｌ）中の５％ギ酸中の２−カルボベンゾキシ−２′−メチル−スピロ〔２−アザビシクロＣ２，２，１３ヘプタン−６，５′−イソキサゾリジン−３′−オン（５０慮ｇ）の溶液を、パラジウム黒（１００ｍｖ）のカラムを通して溶離する。ギ酸（１ｍｌ）を溶離液に加えそして溶液を、再びパラジウム黒カラムを通して溶離する。溶離液を真空中で濃縮乾固しそして残留物を、酸性になるまで、エタノール性塩化水素で処理する。溶液を蒸発しそして残留物をエーテルと一緒にすりつぶして標記化合物（２５ｍｇ）を得た。融点２３８〜２４０℃。

実施例２２′−メチル−スピロ〔１−アザビシクロ［２，２，１１へブタン〕−３，５’ −イソキサゾリジン−３′−オン塩酸塩（ａ）３−メチレン−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン塩酸塩トリフェニルホスホニウムブロマイド（１９，２９ｇ、　０．０５４モル）およびカリウムｔ−ブトキシド（６，０６ｇ、　０．０５４モル）を、ＴＨＦ　（４３５ｍＪ）に加えそして室温で一夜撹拌する。

ＴＢＦ　（１５ｍ＋／）中の１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン（３ｙ、　０．０２７モル）の溶液を、滴加しそして混合物を、２時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでうすめ、それから２．５Ｎ　ＨＣ／で酸性にする。ＴＨＦ層を分離する。水性層を、塩化メチレンおよびクロロホルムで逆抽出する。それから、水性層を固体の炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥しそして濃縮しそして次に残留物を、クゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置により蒸留する。留出液を、エタノール性塩化水素で酸性にしそして次に濃縮乾固する。残留物を、エーテルとともにすりつぶして、所望のメチレン誘導体（１，９０ｇ）を得た。

（ｂ）　３’−ブロモ−スピロ〔１−アザビシクロ（２，２，１３へブタン）− ３，５’−イソキサゾール−２′−インポラン複合体３−メチレン−１−アザビシクロ（２，２，１３へブタン塩酸塩（１，１７ｇ、　８．０３ミリモル）を、飽和炭酸ナトリウムにとりそしてエーテル（５０＋＋４）で抽出する。このエーテル抽出液を乾燥（ｊｉｇｓ’４）　Ｌ、濾過しそして水浴中で冷却する。ＢＦＩ、−ＴＨＦのＩＭ溶液Ｃ８ｍ１．８．０３ミリモル）を滴加しそして冷却した溶液を２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えそしてエーテル層を分離しそして乾燥（ｌ１ｇｓｏ４）する。溶剤を蒸発してアミンのポラン複合体を得、これを溶離剤として塩化メチレンを使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、油（０，７９ｇ）を得た。ボラン複合体の一部（０，４１ｖ、　３．３１ミリモル）を、酢酸エチル（１５麿ｌ）、重炭酸ナトリウム（６９）および水（１５ｍ１）の混合物に溶解する。ジブロモアルドキシム（２，６８ｇ、　１３．２ミリモル）を加えそして反応混合物をはげしく撹拌する。３０分後に、さらにジブロモアルドキシム（１，４ｑ、　６．５ミリモル）を加えそして撹拌を３０分つづける。反応は未完了であると思われる。さらにジブロモアルドキシム（１，４ｇ、　６．５ミリモル）および重炭酸ナトリウム（３ｇ）を加える。反応混合物を一夜撹拌した後、層を分離する。酢酸エチル層を乾燥（ｌｌｇｓＯｎ）　Ｌそして次に濃縮する。残留物を、溶離剤として塩化メチレン中の１０％エーテルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、濃シロップとして３′−ブロモ−スピロ〔１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン）−３，５’−イソキサゾール−２′−インのボラン複合体（０，３２ｇ）を得た。

（ｃ）　２’−メチル−スピロ〔１−アザビシクロＣ２，２，１１へブタン）− ３，５’−イソキサゾリジン−３′−オン３′−ブロモ−スピロＣ１−アザビシクロ（２，２，ｉ）へブタン］−３，５’−イソキサゾール−２′−インポラン複合体（１，３２，）を、ニトロメタン（１５ｍ１）に溶解しそして冷却する。

トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１，７６ｇ、　１２　ミリモル）を加えそして溶液を室温で５時間撹拌する。水（３ｍｌ）を加えそして撹拌を一夜つづける。

飽和重炭酸ナトリウムを加えそして１時間後に、混合物を飽和炭酸ナトリウムで強塩基性にする。反応混合物を、クロロホルムで抽出しそしてクロロホルム層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ次に蒸発して残留物を得る。この残留物を溶離剤としてＣＨＣｌ、中の１０％ＭｅＯＩｌを使用してアンモニア化シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して黄色の固体として所望のケトン（０，１５４ｇ）を得た。さらに、溶離剤としてＣＨＣｌ、中の５％ＭｅＯ［１を使用して、粗製フラクションをクロマトグラフィー処理することによって、追加的なケトン０．０３９ｙを得た。

（ｄ）　２’−メチル−スピロ〔１−アザビシクロ（２，２，１３へブタン）　 −３，５’−イソキサゾリジン−３′−オン塩酸塩工程（Ｃ）からのケトン（０，１ｈ）を、エーテルに溶解しそしてエタノール性塩化水素で酸性にする。沈殿した油を、イソプロパツールとともにすりつぶして、塩酸塩として所望の標記化合物を得た。融点２１８〜２１９℃。

実施例３２′−メチル−スピロ〔ｌ−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン〕−３，５’ −イソキサゾリジン−３′−オンマレエート本質的に実施例２の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に記載したと同じ操作にしたがってそして１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オンの代りに１−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３−オンを使用することによって標記化合物を製造しそして普通の方法によりマレエート塩に変換し、これを酢酸エチルから再結晶する。融点１４４〜１４５．５℃。

実施例４２′、８−ジメチル−スピロ〔８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン）−３，５’−イソキサゾリジン−３′−オン塩酸塩（ａ）８−メチル−３−メチレン −８−アザビシクロ（３，２，１）オン塩酸塩ＴＩＩＦ　（５００■り、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２５，７ｇ、　０．０７２モル）およびカリウムｔ−ブトキシドの混合物を、室温で一夜撹拌する。トロビノン（ｌｈ。

０、０７２モル）を加えそして懸濁液を６時間撹拌する。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えそして層を分離する。溶剤層を濃縮しそして残留物を、エーテルに溶解しそして不溶性物質から傾瀉分離する。溶液を、エタノール性塩化水素で酸性にする。

沈殿を塩化メチレン−エーテルから結晶化させて、塩酸塩として所望のメチレン化合物（Ｌ　３３９）を得た。

（ｂ）　３’−ブロモ−８−メチル−スピロ〔８−アザビシクロ（３，２，１〕オクタン］−３，５’−イソキサゾール−２′−イン硝酸銀（１９，６ｇ、　０．１１５モル）を、５％水性酢酸（２００翼り中の８ −メチル−３−メチレン−８−アザビシクロ［３，２，１）オクタン塩酸塩（４９，０，０２３モル）の溶液に加える。２．２−ジブロモアルドキシム（１８，１ｇ、　０−０９２１モル）を、少量づつ１．５時間にわたって撹拌反応混合物に加えそして懸濁液を一夜撹拌する。固体を、セライトの床を通して濾過することにより除去しモして濾液を固体のＮａＩＣＯ３で塩基性にする。沈殿したゴム状物を集め、溶離剤としてクロロホルム中の１０％１ｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して固体として標記化合物（１，４０ｇ）を得た。

（ｃ）８−メチル−３′−メトキシ−スピロ〔８−アザビシクロ（３，２，１３オクタン）−３，５’−イソキサゾール−３′−イン工程（ｂ）により製造したブロモ化合物（１，２９，４，６３ミリモル）を、メタノール（６０麿ｌ）に溶解しそして炭酸カリウム（３，６ｇ）を加える。この懸濁液を４時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水でうすめそしてクロロホルムと水との間に分配する。溶剤層を乾燥（Ｍｇｓｏ、）　Ｌそして濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤としてクロロホルム中の１０％メタノールを使用して、アンモニア化シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。純粋なフラクションは、油（０，９４ｇ）を与える。この油を、エーテルとともにすりつぶしそしてエーテル抽出液を濃縮してシロップとして所望のメトキシ誘導体（０，８４ｖ）を得た。

（ｄ）　２’、８−ジメチル−スピロ〔８−アザビシクロ（３，２，１１オクタン）−３，５’−イソキサゾリジン−３′−オン塩酸塩工程（Ｃ）からの８−メチル−３′−メトキシ−スピロ〔８−アザビシクロ［３，２，１３オクタン）　−３，５’−イソキサゾール−３′−イン（０，７８９，３，７１ミリモル）を、油浴により１９５〜２０５℃で４時間加熱する。粗製生成物を、中性アルミナを通してクロマトグラフィー処理しそしてＣＬＣ／、：１１ｅＯＨ（４０：　１　）で溶離する。単離した生成物をヘキサンとともに３回すりつぶす。ヘキサンを濃縮して油０．３７９を得る。この油を、シクロヘキサン中に抽出しそして濃縮し、エーテルに再溶解しそして塩化水素で酸性にして固体を得る。この固体をＣＨ，Ｃ１２：　ＥｔＯＡｃから再結晶して標記化合物（０，２４９）を得た。融点２８０℃（分解）。

要　約　書一般式Ｉ〔式中、Ａは場合によってはＲ３により置換されていてもよい（ＣＢりｍｌを示し、Ｂは場合によってはＲ４により置換されていてもよい（ＣＬ）ｎを示し、Ｒ８は水素、自−、アルキル、Ｃ８−、アルケニルまたはＣＩ、アルキニルを示し、Ｒ１は水素、ＣＩ−。アルキルまたはＣ００Ｒｓ（式中、Ｒ３はＣＩ−Ｓアルキルを示す）を示し、Ｒ８およびＲ４は独立して水素またはＣｌ−６アルキルを示し、ｎおよびｍは独立して１〜３の整数を示し、ＹはＯまたはＳを示すそして但し、Ｒ１、Ｒ８およびＲ４の何れかの２個は一緒になって０１−３アルキレン鎖を形成していてもよい〕の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体は、医薬として、特に中枢ムスカリン様アセチルコリン受容体アゴニストとして有用である。それ故に、これらの化合物は、初老および老年痴呆、ハンチングトン舞踏病、晩発生運動障害、過運動症、繰病およびトレッテ症候群のような神経学的疾患の治療に有用である。

国際調査報告Ｐｗｍ　ＫＴＡｕｔｔ＋Ｏｍ嘴−ＩＩ−ｍ　１２１１−　Ｍ４１ｔｌ　ａｌｅ＋

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る誘導体。上記式において、Ａは、場合によってはＲ３により置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍを示し、Ｂは、場合によってはＲ４により置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎを示し、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルを示し、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルを示す）を示し、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを示し、ｍおよびｎは、独立して１〜３の整数を示し、Ｙは、ＯまたはＳを示しそして但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の何れかの２個は、一緒になってＣ１−３アルキレン鎖を形成していてもよい。
２．ＹがＯを示す請求項１記載の化合物。
３．Ａ−Ｎ（Ｒ２）−Ｂが、ＡおよびＢが結合している炭素原子と一緒になって、キヌクリジン、２−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタンまたは１−アザビシクロ〔２．２．１〕へプタン環を形成する請求項１記載の化合物。
４．Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−６アルキルを示す請求項１記載の化合物。
５．Ｒ１がメチルを示す請求項１記載の化合物。
６．化合物が、２′−メチル−スピロ〔２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン〕−６，５′ −イソキサゾリジン−３′−オン２′−メチル−スピロ〔１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン〕−３，５′−イソキサゾリジン−３′−オン２′−メチル −スピロ〔１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン〕−３，５′−イソキサゾリジン−３′−オン２′，８−ジメチル−スピロ〔８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン〕−３，５′−イソキサゾリジン−３′−オンまたは、その医薬的に許容し得る酸付加塩または第４級塩である請求項１記載の化合物。
７．化合物が医薬的に許容し得る酸付加塩の形態にある請求項１記載の化合物。
８．請求項１記載の式Ｉの１種または２種以上の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の治療的に有効な量を疾患にかかった患者に投与することからなる神経学的疾患の治療方法。
９．医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と混合した請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る誘導体を含有する医薬組成物。
１０．（ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＹは、式Ｉに対して上述した通りでありそしてさらに、Ｒ２は保護基を示していてもよい）の相当する化合物の転位によって式Ｉの化合物を製造するか、または（ｂ）式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｘは良好な除去基をし、Ｒ２、ＡおよびＢは、式Ｉに対して上述した通りでありそしてさらにＲ２は保護基を示していてもよい）の相当する化合物の加水分解によってＲ１が水素を示しそしてＹがＯを示す式Ｉの化合物を製造するか、または（ｃ）ＹがＯである式Ｉの相当する化合物のチア化によってＹがＳである式Ｉの化合物を製造し、または（ｄ）トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートを式ＩＩＩの相当する化合物と反応させることによってＲ１がメチルを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｅ）Ｒ１が水素を示しそしてさらにＲ２が保護基を示していてもよい式Ｉの相当する化合物を相当する試薬Ｒ１Ｚ（式中、Ｚは良好な離脱基を示す）と反応させることによってＲ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルを示す式Ｉの化合物を製造し、または（ｆ）Ｒ２が水素である式Ｉの相当する化合物を式Ｒ２Ｌ（式中、Ｌは適当な離脱基を示す）の化合物と反応させることによってＲ２がＣ１−６アルキルである式Ｉの化合物を製造し、（ｇ）Ｒ２が水素である式Ｉの相当する化合物を相当するハロホルメートエステルと反応させることによってＲ２が−ＣＯＯＲ５である式Ｉの化合物を製造し、または（ｈ）Ｒ２がＨである式Ｉの相当する化合物をホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させることによってＲ２がメチルである式Ｉの化合物を製造し、または（ｉ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ２、ＡおよびＢは式Ｉに対して上述した通りであり、Ｒ６はＣ１−６アルキルを示しそしてさらに、Ｒ２は保護基を示していてもよい）の相当する化合物をヒドロキシ尿素と反応させることによってＲ２が水素である式Ｉの化合物を製造し、または（ｊ）アミノ基が保護されている式Ｉの化合物から保護基を除去することによってアミノ基を含有する式Ｉの化合物を製造し、そして必要に応じて、式Ｉの相当する化合物をその医薬品的に許容し得る酸付加塩または第４級塩に変換するかまたは逆にすることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の製法。