JPH05508422A - ４―ヒドロキシ酪酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−ヒドロキシ酪酸誘導体 本発明は４−ヒドロキシ酪酸の水溶性誘導体、その製造法および薬理学的用途に 関するものである。

４−ヒドロキシ酪酸はまたはガンマ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）もまた麻酔剤と して臨床的に昔から一般的に使用されている。この物質はナトリウム塩が独占的 に製薬として入手でき、例えばドイツでは商品名ソムサニットとして傘認されて いる。すべての実験的および臨床的研究は例外無しにＧＩＩＢのナトリウム塩、 その酸自身または対応するラクトンで行われている。

１９５０年、ロバーツとフランケルはガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を哺乳類 の脳に検出した。２年後、フローリーは生理的睡眠の症状に導く中枢神経系に対 するＧＡＢＡの阻害作用を発見した。１９５８年、ロバーツおよび彼の共同研究 者およびアルバーズおよびサルバドールはガンマ−アミノ酪酸が脳において特異 的なトランスアミナーゼによりクエン酸セミ−アルデヒドへ還元され、それは、 デヒドロゲナーゼによりＧＩＩＢに還元されることを報告した。

非経口投与されたガンマ−アミノ酪酸は血液−脳関門を通過できない。ラボリッ トおよび共同研究者、ベスマンおよびフィッシュパインは中枢神経系に血液経路 で到達する誘導体を探した。これらの研究に関連して、ラボリット、ジャーニー 、ジエラードおよびファビアンが１９６０年に最初に４−ヒドロキシ酪酸の麻酔 効果を報告した。

ＧＨＢおよび対応するガンマ−ブチロラクトンの生物内の分布に関するベツスマ ンおよびフィッシュパインによる定量的研究は、ＧＨＢがヒト脳の生理的代謝物 であり、そこでは麻酔効果を有する多分１つの代謝産物はＱ、　３ｍｍｏｌ／ｇ 以下の濃度であることを確認した。

薬理学的特性： ＧＨＢは、約３５から９０ｍｇ／体重ｋｇの量では催眠効果を、１００ｍｇ／体 重ｋｇの量以上では麻酔効果をもつ。ソムサニットが９０ｍｇ／体重ｋｇ以下で は鎮痛効果をもたないため、外科手術の間充分な麻酔効果を得るために、鎮痛剤 、神経弛緩剤または識閾下のバルビッール酸量と組み合わせなければならない。

一方内因性の適応（例えば睡眠治療、末期癌段階）のため、ＧＨＢは“単独麻酔 ”としてもまた使用しつる。

イー・アスペンスキーの研究は４−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが、多シナプス反 射を阻害するが、一方単シナプス反射は猫で２　ｇ／ｋｇを越える量でさえ、変 化せず残っていることを示した。

他の麻酔剤と区別できるＧＩｌ［Ｂの特異的な特性は述べるに値する：まぶたの 反射が消失し、まぶたは弛緩するが、目はしばしば半開きのままである。角膜の 反射は一般的に残っている。導入はゆっくりで、覚醒は比較的急速である。用量 に依存して、活性の時間は１−２時間である。フィッシュパインおよびベスマン の研究によると、ＧＨＥで得られる麻酔は生理的睡眠に大まかには類似している 。一般的に、呼吸は振幅が増加して深くなり、頻度は減少する。二酸化炭素刺激 に対する呼吸中枢の感受性は残っている。したがって、ＧＨＢはそれ自身では呼 吸抑制剤として作用しないが、他の麻酔剤の呼吸減少効果を促進するかも知れな い。

特別な場合、短時間の間、特に覚醒相の間、典型的な間欠性呼吸が起こる。しか しながら、酸塩基バランス症害がこの相の間確認され、正常化は臨床的な手段を 用いなくても短時間後に起こる。

血圧の上昇はＧＨＢの投与後さらに頻繁に見られる。今日までの研究では、心筋 層への直接の抑制効果は高投与量を用いたときでさえ確認することができなかっ た。生物中のＧＨＢの分解に関するラットでなされた研究で、９７％の標識炭素 （Ｃ１４）を２時間以内に呼気のなかのＣＯ７として検出できることが報告され た。

述べるべき最後の要点は、電解質のバランスがＧＨＢ麻酔の間有意に変化しない ことである。単にカリウムが体液中から細胞内液中へ移動するだけである。しか しながら、この移動は危険な割合では決してない。

発明の趣旨： これまでに観察された僅かな副作用に関して、注目は常にＧＩＴＢの特異的作用 に向けられ、ナトリウムカチオンは生薬成分としての僅かな臨床的価値のある溶 解性を改善する生理的荷電担体として単に分類されるのみで、研究の対象には入 っていなかった。

閉鎖した頭蓋脳外傷において、また、アルコール禁断症状の、睡眠発作の治療の ためおよび催眠剤としての経口投与において、ＧＨＨの増加する有意差により、 作用は大きく有意である。臨床パラメーターは概略下記のキーワードに沿ってい る。

静脈注射に関して： ＃頭蓋骨内圧の上昇 ＃電解質移動 ＃警告：腎機能不全 ＃間代性筋肉痩翠 経口投与に関して： ＃吐き気 ＃味 ＃下痢 ＃応諾。

従って、本発明の問題はさらに副作用を軽減することである。

この目的のために、本発明は一般式ＩおよびＩＩの改良された臨床的および薬理 学的特性を有する４−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）の新規な水溶性誘導体を提案す る。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨ−１ＣＨ，−１Ｃ，Ｒ５−１ＣＨ２０ＨＣＨ２−１Ｃ Ｈ！ＯＨＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を意味するか、或いは窒素原子と共に炭素原子４ 個または５個を有する複素環式アルカンを形成しつる。

Ｒ４は炭素原子１から５個および酸素原子１から５個を有する直鎖、または分枝 鎖または環状構造のアルコールまたはポリアルコールである。Ｒ１およびＲ４は また互いに縮合して環状エーテルとなりつる。（モルホリンおよび誘導体）Ｒ５ およびＲ６は相互に独立してＨ−またはＣＨｔＯＨ−でありうる。

本発明の化合物は、例として、抗生物質の効果をさらに増加させるのに適する。

本発明の好ましい塩の例は請求項２から８に記載する。本発明のアミドの好まし い例は請求項９から１４に挙げる。

本発明の塩を製造するために、定形のアミノポリアルコールをガンマ−ブチロラ フロンの水溶液に加え、水性溶液をｐＨ値が約７．５に合うまで緩やかに加熱し 、得られた溶液の量を水を加えることにより４−ヒドロキシ酪酸が所望の濃度に なるように調節する。

ガンマ−ヒドロキシ酪酸のアミドを製造するために、ガンマ−ブチロラクトンを １級または２級アミノアルコールまたはモルホリン誘導体と適当な溶媒中、好ま しくは低級アルコール中で、４０℃から１２０℃の間の温度で反応させる。溶媒 が蒸発した後、所望のアミドが得られる。

本発明の塩および／またはアミドの得られた水性溶液は、無知覚のための麻酔、 睡眠導入および長期鎮静用の非経口的製品として有効であり、また、アルコール 禁断症状、強硬症、嗜眠病または睡眠障害症候群に経口製剤として充分使用しう る。ＧＨＢのナトリウム塩でのナトリウムによる上記の副作用は、本発明の酪酸 誘導体の薬理学的使用では本質的にもはや起こらない。

実施例１： １−デスオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール　４−ヒドロキシ酸５０ ０ｍ１　（５６５ｇ、６．５６モル）のガンマ−ブチロラクトンを１．８１の水 に入れる。ｌ’、　２８ｋｇ　（６，５６モル）のメチルグルカミンを得られた 溶液に添加する。次いで混合物を６０℃で８時間暖める。ｐＨ値はこの間に初期 値の１１から７．５に落ちる。得られた溶液の量を、次に、１Ｏｅｌの溶液に２ ｇの濃度でガンマ−ヒドロキシ酪酸の濃度とするために、水を（約２００ｍ１） 加えることにより３．４１に調節する。

実施例２： トリスヒドロシキメチルーアミノメタン　４−ヒドロキシ酪酸５００ｍ１　（５ ６５ｇ、６．５６モル）のガンマ−ブチロラクトンを１．８１の水に入れる。７ ９５ｇ　（６，５６モル）のトリスヒドロキシメチルメチルアミンを得られた溶 液に添加する。混合物を次に６０℃で８時間暖める。ｐＨ値はこの間に初期値の １０．５から７．５に落ちる。得られた溶液の量を、次に、１０ｍ１の溶液中２ ｇのガンマ−ヒドロキシ酪酸の濃度とするために、水を加えることにより３．４ １に調節する。

実施例３： １−デスオキシ−１−（Ｎ−ヒドロキシブチロイル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｄ− グルシトール ５００ａ＋１（５６５ｇ、６．５６モル）のガンマ−ブチロラクトンを２．０１ のメタノールに入れる。１．２８ｋｇ（６，５６モル）のメチルグルカミンを得 られた溶液に添加する。混合物を次に１６時間還流する。得られた溶液は蒸発乾 燥する。

最初に得られた無色のシロップは数日室温で放置すると白色固体に結晶化する。

（融点７８’　−７９℃） 実施例４： Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシブチルアミド７００１１のメタ ノール中６１ｇのエタノールアミンの溶液を、１２０ｍ１のガンマ−ブチロラク トン８８ｇの溶液に滴下する。混合物を８時間還流し、次に蒸発乾燥する。得ら れる粘性の油はしばらく放置後詰晶化する。この物質をアセトンか要約書 本発明は４−ヒドロキシ酪酸の薬理学的および治療学的特性の改良を目的とする ４−ヒドロキシ酪酸の新規塩類およびアミド類を記載している。

国際調査報告 Ｏε９２００３３６ Ｓ＾　５８７６６

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．式ＩおよびＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［ 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨ−、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ−、ＣＨ２ＯＨ−ＣＨ２− またはＣＨ２ＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を意味するか、或いは窒素と共に炭素 原子４または５個の複素環式アルカンを形成する、Ｒ４はさらに直線状、または 分枝状または環構造の炭素原子１から５個および酸素原子１から５個を含むアル コールまたはポリアルコールで、そしてＲ１およびＲ４は互いに縮合して環状エ ーテルとなりうる、Ｒ５およびＲ６は相互に独立してＨ−またはＣＨ２ＯＨ−で ある］ で示される４−ヒドロキシ酪酸（ＧＢＨ）の水溶性誘媒体。
2. ２．２−デスオキシ−２−メチルアミノグルコース４−ヒドロキシ酪酸。
3. ３．１−メチルアミノプロパンジオール４−ヒドロキシ酪酸。
4. ４．２−メチルアミノプロパンジオール４−ヒドロキシ酪酸。
5. ５．１−メチルアミノブタントリオール４−ヒドロキシ酪酸。
6. ６．２−メチルアミノブタントリオール４−ヒドロキシ酪酸。
7. ７．１−デスオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール４−ヒドロキシ酪酸 。
8. ８．トリスヒドロキシメチルアミノメタン４−ヒドロキシ酪酸。
9. ９．１−デスオキシ−１−（Ｎ−４−ヒドロキシブチロイル−Ｎ−メチルアミノ ）−Ｄ−グルシトール。
10. １０．Ｎ−２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチルアミド。
11. １１．Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシブチルアミド。
12. １２．Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシブチルアミド 。
13. １３．Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ ブチルアミド。
14. １４．モルホリン４−ヒドロキシ酪酸。
15. １５．ガンマーブチロラクトンの水性溶液に定形のアミノアルコールを加え、そ の溶液をｐＨ値が約７．５になるまで緩やかに加温し、次に水の添加によりかン マーヒドロキシ酪酸の所望の濃度に調節することを特徴とする、前述の請求項の いずれか１項記載の塩の製造法。
16. １６．ガンマーブチロラクロンを適当な溶媒中、好ましくは低級アルコール中で 、１級または２級アミノアルコールまたはモルホリン誘導体と反応させることを 特徴とするガンマーヒドロキシ酪酸の製造法。
17. １７．麻酔による無知覚のための非経口製剤としての、水溶液中での請求項１か ら１４のいずれか１項記載の塩類および／またはアミド類の用途。
18. １８．睡眠導入または長時間鎮静のための水溶液中、非経口製剤としての、請求 項１から１４のいずれか１項記載の塩類およびアミド類の用途。
19. １９．アルコール禁断症状治療のため経口製剤としての、請求項１から１４のい ずれか１項記載の塩類および／またはアミド類の用途。
20. ２０．脱力発作または嗜眠病の治療のための経口製剤としての、請求項１から１ ４のいずれか１項記載の塩類および／またはアミノ類の用途。
21. ２１．睡眠障害症候群の治療のため経口製剤としての、請求項１から１４のいず れか１項記載の塩類および／またはアミノ類の用途。