JP3377525B2 - ４―ヒドロキシ酪酸誘導体 - Google Patents
４―ヒドロキシ酪酸誘導体Info
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- C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４−ヒドロキシ酪酸の水溶性誘導体、その製
造法および薬理学的用途に関するものである。
造法および薬理学的用途に関するものである。
４−ヒドロキシ酪酸またはガンマ−ヒドロキシ酪酸
（GHB）は麻酔剤として臨床的に昔から一般的に使用さ
れている。この物質は専らナトリウム塩として入手で
き、例えばドイツでは商品名ソムサニットとして承認さ
れている。すべての実験的および臨床的研究は例外無し
にGHBのナトリウム塩、その酸自身または対応するラク
トンで行われている。
（GHB）は麻酔剤として臨床的に昔から一般的に使用さ
れている。この物質は専らナトリウム塩として入手で
き、例えばドイツでは商品名ソムサニットとして承認さ
れている。すべての実験的および臨床的研究は例外無し
にGHBのナトリウム塩、その酸自身または対応するラク
トンで行われている。
1950年、ロバーツとフランケルはガンマ−アミノ酪酸
（GABA）を哺乳類の脳に検出した。２年後、フローリー
は生理的睡眠の症状に導く中枢神経系に対するGABAの阻
害作用を発見した。1958年、ロバーツおよび彼の共同研
究者およびアルバーズおよびサルバドールはガンマ−ア
ミノ酪酸が脳において特異的なトランスアミナーゼによ
りクエン酸セミ−アルデヒドへ還元され、それは、デヒ
ドロゲナーゼによりGHBに還元されることを報告した。
（GABA）を哺乳類の脳に検出した。２年後、フローリー
は生理的睡眠の症状に導く中枢神経系に対するGABAの阻
害作用を発見した。1958年、ロバーツおよび彼の共同研
究者およびアルバーズおよびサルバドールはガンマ−ア
ミノ酪酸が脳において特異的なトランスアミナーゼによ
りクエン酸セミ−アルデヒドへ還元され、それは、デヒ
ドロゲナーゼによりGHBに還元されることを報告した。
非経口投与されたガンマ−アミノ酪酸は血液−脳関門
を通過できない。ラボリットおよび共同研究者、ベスマ
ンおよびフィッシュバインは中枢神経系に血液経路で到
達する誘導体を探した。これらの研究に関連して、ラボ
リット、ジャーニー、ジェラードおよびファビアンが19
60年に最初に４−ヒドロキシ酪酸の麻酔効果を報告し
た。
を通過できない。ラボリットおよび共同研究者、ベスマ
ンおよびフィッシュバインは中枢神経系に血液経路で到
達する誘導体を探した。これらの研究に関連して、ラボ
リット、ジャーニー、ジェラードおよびファビアンが19
60年に最初に４−ヒドロキシ酪酸の麻酔効果を報告し
た。
GHBおよび対応するガンマ−ブチロラクトンの生物内
の分布に関するベッスマンおよびフィッシュバインによ
る定量的研究は、GHBがヒト脳の生理的代謝物であり、
そこでは麻酔効果を有する多分唯一の代謝産物であっ
て、0.3mmol/g以下の濃度で効果を発揮することを確認
した。
の分布に関するベッスマンおよびフィッシュバインによ
る定量的研究は、GHBがヒト脳の生理的代謝物であり、
そこでは麻酔効果を有する多分唯一の代謝産物であっ
て、0.3mmol/g以下の濃度で効果を発揮することを確認
した。
薬理学的特性：
GHBは、約35から90mg/体重kgの量では催眠効果を、10
0mg/体重kgの量以上では麻酔効果をもつ。ソムサニット
が90mg/体重kg以下では鎮痛効果をもたないため、外科
手術の間充分な麻酔効果を得るために、鎮痛剤、神経弛
緩剤または識閾下のバルビツール酸量と組み合わせなけ
ればならない。一方内因性の適応（例えば睡眠治療、末
期癌段階）のため、GHBは“単独麻酔”としてもまた使
用しうる。
0mg/体重kgの量以上では麻酔効果をもつ。ソムサニット
が90mg/体重kg以下では鎮痛効果をもたないため、外科
手術の間充分な麻酔効果を得るために、鎮痛剤、神経弛
緩剤または識閾下のバルビツール酸量と組み合わせなけ
ればならない。一方内因性の適応（例えば睡眠治療、末
期癌段階）のため、GHBは“単独麻酔”としてもまた使
用しうる。
イー・アスペンスキーの研究は４−ヒドロキシ酪酸ナ
トリウムが、多シナプス反射を阻害するが、一方単シナ
プス反射は猫で2g/kgを越える量でさえ、変化せず残っ
ていることを示した。
トリウムが、多シナプス反射を阻害するが、一方単シナ
プス反射は猫で2g/kgを越える量でさえ、変化せず残っ
ていることを示した。
他の麻酔剤と区別できるGHBの特異的な特性は述べる
に値する：まぶたの反射が消失し、まぶたは弛緩する
が、目はしばしば半開きのままである。角膜の反射は一
般的に残っている。導入はゆっくりで、覚醒は比較的急
速である。用量に依存して、活性の時間は１−２時間で
ある。フィッシュバインおよびベスマンの研究による
と、GHBで得られる麻酔は生理的睡眠に大まかには類似
している。一般的に、呼吸は振幅が増加して深くなり、
頻度は減少する。二酸化炭素刺激に対する呼吸中枢の感
受性は残っている。したがって、GHBはそれ自身では呼
吸抑制剤として作用しないが、他の麻酔剤の呼吸減少効
果を促進するかも知れない。
に値する：まぶたの反射が消失し、まぶたは弛緩する
が、目はしばしば半開きのままである。角膜の反射は一
般的に残っている。導入はゆっくりで、覚醒は比較的急
速である。用量に依存して、活性の時間は１−２時間で
ある。フィッシュバインおよびベスマンの研究による
と、GHBで得られる麻酔は生理的睡眠に大まかには類似
している。一般的に、呼吸は振幅が増加して深くなり、
頻度は減少する。二酸化炭素刺激に対する呼吸中枢の感
受性は残っている。したがって、GHBはそれ自身では呼
吸抑制剤として作用しないが、他の麻酔剤の呼吸減少効
果を促進するかも知れない。
特別の場合、短時間の間、特に覚醒相の間、典型的な
間欠性呼吸が起こる。しかしながら、酸塩基バランス症
害がこの相の間確認され、正常化は臨床的な手段を用い
なくても短時間後に起こる。
間欠性呼吸が起こる。しかしながら、酸塩基バランス症
害がこの相の間確認され、正常化は臨床的な手段を用い
なくても短時間後に起こる。
血圧の上昇はGHBの投与後さらに頻繁に見られる。今
日までの研究では、心筋層への直接の抑制効果は高投与
量を用いたときでさえ確認することができなかった。生
物中のGHBの分解に関するラットでなされた研究で、97
％の標識炭素（C14）を２時間以内に呼気のなかのCO2と
して検出できることが報告された。
日までの研究では、心筋層への直接の抑制効果は高投与
量を用いたときでさえ確認することができなかった。生
物中のGHBの分解に関するラットでなされた研究で、97
％の標識炭素（C14）を２時間以内に呼気のなかのCO2と
して検出できることが報告された。
述べるべき最後の要点は、電解質のバランスがGHB麻
酔の間有意に変化しないことである。単にカリウムが体
液中から細胞内液中へ移動するだけである。しかしなが
ら、この移動は危険な割合では決してない。
酔の間有意に変化しないことである。単にカリウムが体
液中から細胞内液中へ移動するだけである。しかしなが
ら、この移動は危険な割合では決してない。
発明の趣旨：
これまでに観察された僅かな副作用に関して、注目は
常にGHBの特異的作用に向けられ、ナトリウムカチオン
は生薬成分としての僅かな臨床的価値のある溶解性を改
善する生理的荷電担体として単に分類されるのみで、研
究の対象には入っていなかった。
常にGHBの特異的作用に向けられ、ナトリウムカチオン
は生薬成分としての僅かな臨床的価値のある溶解性を改
善する生理的荷電担体として単に分類されるのみで、研
究の対象には入っていなかった。
閉鎖した頭蓋脳外傷において、また、アルコール禁断
症状の、睡眠発作の治療のためおよび催眠剤としての経
口投与において、GHBの増加する有意差により、作用は
大きく有意である。臨床パラメーターは概略下記のキー
ワードに沿っている： 静脈注射に関して： ＃頭蓋骨内圧の上昇 ＃電解質移動 ＃警告：腎機能不全 ＃間代性筋肉痙攣 経口投与に関して： ＃吐き気 ＃味 ＃下痢 ＃応諾。
症状の、睡眠発作の治療のためおよび催眠剤としての経
口投与において、GHBの増加する有意差により、作用は
大きく有意である。臨床パラメーターは概略下記のキー
ワードに沿っている： 静脈注射に関して： ＃頭蓋骨内圧の上昇 ＃電解質移動 ＃警告：腎機能不全 ＃間代性筋肉痙攣 経口投与に関して： ＃吐き気 ＃味 ＃下痢 ＃応諾。
従って、本発明の問題はさらに副作用を軽減することで
ある。
ある。
この目的のために、本発明は一般式ＩおよびIIの改良
された臨床的および薬理学的特性を有する４−ヒドロキ
シ酪酸（GHB）の新規な水溶性誘導体を提案する。
された臨床的および薬理学的特性を有する４−ヒドロキ
シ酪酸（GHB）の新規な水溶性誘導体を提案する。
R1、R2およびR3はＨ−、CH3−、C2H5−、CH2OH−CH2
−、CH2OH−CHOH−CH2−基を意味するか、或いは窒素原
子と共に炭素原子４個または５個を有する複素環式アル
カンを形成しうる。
−、CH2OH−CHOH−CH2−基を意味するか、或いは窒素原
子と共に炭素原子４個または５個を有する複素環式アル
カンを形成しうる。
R4は炭素原子１から５個および酸素原子１から５個を
有する直鎖、または分枝鎖または環状構造のアルコール
またはポリアルコールである。R1およびR4はまた互いに
縮合した環状エーテルとなりうる。（モルホリンおよび
誘導体）R5およびR6は相互に独立してＨ−またはCH2OH
−でありうる。
有する直鎖、または分枝鎖または環状構造のアルコール
またはポリアルコールである。R1およびR4はまた互いに
縮合した環状エーテルとなりうる。（モルホリンおよび
誘導体）R5およびR6は相互に独立してＨ−またはCH2OH
−でありうる。
本発明の化合物は、例として、抗生物質の効果をさら
に増加させるのに適する。
に増加させるのに適する。
本発明の好ましい塩の例は請求項２から８に記載す
る。本発明のアミドの好ましい例は請求項９から14に挙
げる。
る。本発明のアミドの好ましい例は請求項９から14に挙
げる。
本発明の塩を製造するために、所定のアミノポリアル
コールがガンマ−ブチロラクロンの水溶液に加え、水性
溶液をpH値が約7.5に合うまで緩やかに加熱し、得られ
た溶液の量を水を加えることにより４−ヒドロキシ酪酸
が所望の濃度になるように調節する。
コールがガンマ−ブチロラクロンの水溶液に加え、水性
溶液をpH値が約7.5に合うまで緩やかに加熱し、得られ
た溶液の量を水を加えることにより４−ヒドロキシ酪酸
が所望の濃度になるように調節する。
ガンマ−ヒドロキシ酪酸のアミドを製造するために、
ガンマ−ブチロラクトンを１級または２級アミノアルコ
ールまたはモルホリン誘導体と適当な溶媒中、好ましく
は低級アルコール中で、40℃から120℃の間の温度で反
応させる。溶媒が蒸発した後、所望のアミドが得られ
る。
ガンマ−ブチロラクトンを１級または２級アミノアルコ
ールまたはモルホリン誘導体と適当な溶媒中、好ましく
は低級アルコール中で、40℃から120℃の間の温度で反
応させる。溶媒が蒸発した後、所望のアミドが得られ
る。
本発明の塩および／またはアミドの得られた水性溶液
は、無知覚のための麻酔、睡眠導入および長期鎮痛用の
非経口的製品として有効であり、また、アルコール禁断
症状、強硬症、嗜眠症または睡眠障害症候群に経口製剤
として充分使用しうる。GHBのナトリウム塩でのナトリ
ウムによる上記の副作用は、本発明の酪酸誘導体の薬理
学的使用では本質的にもはや起こらない。
は、無知覚のための麻酔、睡眠導入および長期鎮痛用の
非経口的製品として有効であり、また、アルコール禁断
症状、強硬症、嗜眠症または睡眠障害症候群に経口製剤
として充分使用しうる。GHBのナトリウム塩でのナトリ
ウムによる上記の副作用は、本発明の酪酸誘導体の薬理
学的使用では本質的にもはや起こらない。
実施例1:
１−デスオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール
４−ヒドロシキブチレート 500ml（565g、6.56モル）のガンマ−ブチロラクトン
を1.81の水に入れる。1.28kg（6.56モル）のメチルグル
カミンを得られた溶液に添加する。次いで混合物を60℃
で８時間緩める。pH値はこの間に初期値の11から7.5に
落ちる。得られた溶液の量を、次に、10mlの溶液中2gの
ガンマ−ヒドロキシ酪酸の濃度とするために、水を（約
200ml）加えることにより3.41に調節する。
４−ヒドロシキブチレート 500ml（565g、6.56モル）のガンマ−ブチロラクトン
を1.81の水に入れる。1.28kg（6.56モル）のメチルグル
カミンを得られた溶液に添加する。次いで混合物を60℃
で８時間緩める。pH値はこの間に初期値の11から7.5に
落ちる。得られた溶液の量を、次に、10mlの溶液中2gの
ガンマ−ヒドロキシ酪酸の濃度とするために、水を（約
200ml）加えることにより3.41に調節する。
実施例2:
トリスヒドロシキメチル−アミノメタン ４−ヒドロキ
シブチレート 500ml（565g、6.56モル）のガンマ−ブチロラクトン
を1.81の水に入れる。795g（6.56モル）のトリスヒドロ
キシメチルメチルアミンを得られた溶液に添加する。混
合物を次に60℃で８時間緩める。pH値はこの間に初期値
の10.5から7.5に落ちる。得られた溶液の量を、次に、1
0mlの溶液中2gのガンマ−ヒドロキシ酪酸の濃度とする
ために、水を加えることにより3.41に調節する。
シブチレート 500ml（565g、6.56モル）のガンマ−ブチロラクトン
を1.81の水に入れる。795g（6.56モル）のトリスヒドロ
キシメチルメチルアミンを得られた溶液に添加する。混
合物を次に60℃で８時間緩める。pH値はこの間に初期値
の10.5から7.5に落ちる。得られた溶液の量を、次に、1
0mlの溶液中2gのガンマ−ヒドロキシ酪酸の濃度とする
ために、水を加えることにより3.41に調節する。
実施例3:
１−デスオキシ−１−（Ｎ−ヒドロキシブチロイル−Ｎ
−メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール 500ml（565g、6.56モル）のガンマ−ブチロラクトン
を2.01のメタノールに入れる。1.28kg（6.56モル）のメ
チルグルカミンを得られた溶液に添加する。混合物を次
に16時間還流する。得られた溶液は蒸発乾燥する。最初
に得られた無色のシロップは数日室温で放置すると白色
固体に結晶化する。（融点78゜−79℃） 実施例4: Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシブチル
アミド 70mlのメタノール中61gのエタノールアミンの溶液
を、120mlのガンマ−ブチロラクトン88gの溶液に滴下す
る。混合物を８時間還流し、次に蒸発乾燥する。得られ
る粘性の油はしばらく放置後結晶化する。この物質をア
セトンから再結晶し、真空乾燥する（白色固体、融点55
−56℃）。
−メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール 500ml（565g、6.56モル）のガンマ−ブチロラクトン
を2.01のメタノールに入れる。1.28kg（6.56モル）のメ
チルグルカミンを得られた溶液に添加する。混合物を次
に16時間還流する。得られた溶液は蒸発乾燥する。最初
に得られた無色のシロップは数日室温で放置すると白色
固体に結晶化する。（融点78゜−79℃） 実施例4: Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシブチル
アミド 70mlのメタノール中61gのエタノールアミンの溶液
を、120mlのガンマ−ブチロラクトン88gの溶液に滴下す
る。混合物を８時間還流し、次に蒸発乾燥する。得られ
る粘性の油はしばらく放置後結晶化する。この物質をア
セトンから再結晶し、真空乾燥する（白色固体、融点55
−56℃）。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30
(56)参考文献 特開 昭53−38637（ＪＰ，Ａ)
特公 昭44−16649（ＪＰ，Ｂ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/164
A61K 31/7008
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式 〔式中、R1はＨ−、CH3−、C2H5−、HOCH2−CH2−また
はHOCH2−CHOH−CH2−基であり、R4は直線状、分枝状ま
たは環構造の炭素原子１から５個および酸素原子１から
５個を有するヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシ
アルキルであり、R5とR6は相互に独立してＨ−またはHO
CH2−である。〕 で示される４−ヒドロキシ酪酸（GHB）の水溶性誘導体
を有効成分とする、GHBの副作用が抑制された、経口ま
たは非経口用神経向性薬剤。 - 【請求項２】４−ヒドロキシ酪酸の水溶性誘導体が、１
−デスオキシ−１−（Ｎ−４−ヒドロキシブチロイル−
Ｎ−メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、Ｎ−２−ヒド
ロキシエチル−４−ヒドロキシブチルアミド、Ｎ−２−
ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシブチル
アミド、N,N−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−４−
ヒドロキシブチルアミドおよびＮ−（１−ヒドロキシメ
チル−２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシブチル
アミドから選ばれたものである、請求項１記載の経口ま
たは非経口用薬剤。 - 【請求項３】麻酔のために使用する、請求項１または２
記載の非経口用薬剤。 - 【請求項４】睡眠導入または長時間鎮静のために使用す
る、請求項１または２記載の非経口用薬剤。 - 【請求項５】アルコール禁断症状治療のために使用す
る、請求項１または２記載の経口用薬剤。 - 【請求項６】脱力発作または嗜眠病の治療のために使用
する、請求項１または２記載の経口用薬剤。 - 【請求項７】睡眠障害症候群の治療のために使用する、
請求項１または２記載の経口用薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4113984A DE4113984C2 (de) | 1991-04-29 | 1991-04-29 | Salze der 4-Hydroxy-Buttersäure |
| DE4113984.4 | 1991-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05508422A JPH05508422A (ja) | 1993-11-25 |
| JP3377525B2 true JP3377525B2 (ja) | 2003-02-17 |
Family
ID=6430605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50843492A Expired - Lifetime JP3377525B2 (ja) | 1991-04-29 | 1992-04-27 | ４―ヒドロキシ酪酸誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5380937A (ja) |
| EP (1) | EP0536369B1 (ja) |
| JP (1) | JP3377525B2 (ja) |
| AT (1) | ATE130290T1 (ja) |
| DE (2) | DE4113984C2 (ja) |
| ES (1) | ES2079865T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992019581A1 (ja) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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