JPH05507928A - Ｐｇｆ１―アルコールおよび眼圧低下剤としてのこれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＧＦｌ−アルコールおよび眼圧低下剤としてのこれらの使用発明の分野 本発明は、Ｆ系のプロスタグランジン１−アルコールおよびこれらのエステルに 関する。さらに詳しくは、本発明は強力な眼圧低下剤でありそして特に緑内障の 管理に適するプロスタグランジンＦ　（ＰＧＦ）アルコールおよびエステルに関 する。

発明の背景 眼圧低下剤は多数の様々な高眼圧症状たとえば手術後およびレーザー柵状織切除 後、高眼圧エピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）、緑内障の治療においておよび術前助 剤として有用である。

緑内障は眼圧上昇が特徴の眼の病気である。その病因に基づいて、緑内障は原発 性または続発性に分類される。たとえば、成人にあける原発性緑内障（先天性緑 内障）は開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発 性緑内障は、先に存在する眼病たとえばぶどう震災、眼内腫瘍または拡大した白 内障から生じる。

原発性緑内障の基本的原因はいまだにわかっていない。眼圧上昇は房水流出の閉 塞が原因である。慢性開放隅角緑内障において、前房およびその解剖上の構造は 正常にみえるが、しかし房水の排出は妨害される。急性または慢性閉塞隅角緑内 障において、前房が浅く、虹彩角膜角は狭く、そして虹彩はシュレム管入口で小 柱網を妨害するであろう。瞳孔の散大は隅角に対して虹彩の基底を前方に押し、 瞳孔ブロックを起こし、したがって急な発病を引き起こし得る。前房隅角の狭い 眼は様々な程度の強さの急性閉塞隅角緑内障にかかりやすい。

続発性緑内障は、房水の後戻から前房内へ、続いてシュレム管内への流入が妨害 されることにより起こされる。前房部分の炎症性疾患は膨隆虹彩において完全な 後癒着を起こすことにより水様液排出を妨害し、そして滲出物で排出管をふさぐ であろう。他の一般的原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、中心性網膜静脈閉塞 、眼に対する外傷、手術および眼内出血である。

すべてのタイプを一緒に考えれば、緑内障は４０歳以上の全人口の約２％に生じ 、そして視覚が急速に損なわれるまで進行する前に幾年もの間漸近的である。

手術が必要とされない場合、従来は局所β−アドレナリン受容体拮抗薬が緑内障 の治療薬として選択されてきた。

ある種のエイコサノイドおよびその誘導体が眼圧低下活性を有することが報告さ ね、そして緑内障の管理に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよ び誘導体は多数の生物学的に重要な化合物、たとえばプロスタグランジンおよび これらの誘導体を含む。プロスタグランジンは、以下の構造式：を有するブロス タン酸の誘導体として記載することができる。

ブロスタン酸骨格の脂環式環における構造および置換基に応じて様ｌなタイプの プロスタグランジンが知られている。別の分類は、プロスタグランジンの一般型 の後の下付き数字で示される側鎖における不飽和結合の数〔たとえば、プロスタ グランジンＥ、（ＰＧＥ、）　、プロスタグランジンＥ、（ＰＧＥ２）］と、α またはβで示される脂涌式環にあける置換基の立体配置に基づく〔たとえば、プ ロスタグランジンＦａ、（ＰＧＦ−ｃｔ））。

プロスタグランジンは早くから強い眼圧上昇物質であると考えられていたが、し かしながら最近の１０年間に蓄積された証拠によれば、プロスタグランジンの中 には非常に効果的な眼圧低下剤であって、実際に緑内障の長期間にわたる治療に 適するものがあるということが示されている（たとえば、ピトー、エル、ゼット 　（Ｂｉｔｏ、　Ｌ：、　Ｚ、）　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏ ｎ　Ｗｉｔｈ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、：Ｉ−ｘ刀Aエ ム、エム（Ｃｏｈｅｎ、　Ｍ、　Ｍ、）編、ボカラトン（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ ）、フラー（Ｐｌａ）、　ＣＲＣブレス社、１９８５、ｐ、　２３１−２５２； 　およびピトー、エル、ゼット、　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈａｒｌｌｌａ−ｃｏｌ ｏｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｅａｔｓ＋ｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｌａ ｕｃｏｍａｓ、トランス、ニス、エム（口ｒａｎｃｅB ｓ、ｉｔ＞およびノイフエルド、ニー、エッチ（Ｎｅｕｆｅｌｄ、入Ｈ，）編、 −ニーヨーク、グルーネ　アンド　ストラットン（Ｇｒｕｎｅ　＆　５ｔｒａｔ ｔｏｎ）、　１９８４．　Ｉ）、　４７７〜５０５参別。このようなプロスタグ ランジンにはＰＧＦ、、、ＰＧＦ、ｃｒ、ＰＧＥ、ｉ−よびこのような化合物の 特定の脂溶性エステル、たとえばＣ１〜Ｃ２アルキルエステルたとえば１−イソ プロピルエステルが含まれる。

正確な機序はいまだに明らかでないが、最近の実験結果によればプロスタグラン ジンにより起こされる眼圧低下は卵形強膜（ｏｖｅｏｓｃｌｅｖａｌ＞の流出物 が増加する結果であることが示されている〔ニルッフン（Ｎｉ１ｓｓｏｎ）ら、 Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ。

Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、　２８　（別冊）　、２８４　（１９８７））。

ＰＧＦ、、のイソプロピルエステルは、多分その角膜を介してより有効に浸透す る結果であろうが、鋭化合物よりも著しく強力な眼圧低下作用を有することが示 されている。１９８７年に、この化合物は“今まで報告された°うち最も強力な 眼圧低下剤”として記載された〔たとえば、ビ）−、エル、ゼット、Ａｒｃｈ、 ０ｐｈｔｈａｌＬＩｌｏｌ−１０５，１０３６（１９８７）およびシーボルド（ Ｓｉｅｂｏｌｄ）ら、Ｐｒｏｄｒｕｇ　５．３（１９８９）参照〕。

プロスタグランジンには著しい眼内副作用がないように見えるが、その一方でヒ トにおけるこのような化合物、特にＰＧＦ２．およびそのプロドラッグ、たとえ ばその１−イソプロピルエステルの局所眼球使用には、常に眼球表面（結膜）充 血および異物感がつきまとう。眼圧上昇に関連する症状、たとえば緑内障の治療 におけるプロスタグランジンの臨床的可能性は、これらの副作用により著しく制 限される。

アラガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ　Ｉｎｃ、）に譲渡された同時係属中の一連の米 国特許出願において、副作用が全く無いかまたは殆んどなく向上した眼圧低下活 性を存するプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属中の米国特 許出願第３８６．８３５号（１９８９年７月２７日出願）は特定の１１−アシル −プロスタグランジン類、たとえば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１− イソブチリル、１１−バレリルおよび１１−イソバレリルＰＧＦ２ｅｔに関する 。眼圧低下性の１５−アシルプロスタグランジンは同時係属中の米国特許出願第 ３５７．３９４号（１９８９年５月２５日出願）に開示されている。同様に、プ ロスタグランジン類の１１．１５−１９．１５−および９．１１−ジエステルた とえば１１゜１５−ジピバロイルＰＧＦ、、は眼圧低下活性を有することが知ら れている。同時係属中の米国特許出願第３８５．６４５号、同第３８６．３１２ 号および同第３８６、８３４号（すべて１９８９年７月２７日出願）を参照のこ と。これらの特許出願のすべての開示を参考として本明細書に明確に含める。

発明の概略 驚くべきことに、我々は、Ｆ型プロスタグランジンの１−カルボキシル基を−Ｃ Ｈ，ＯＨへ還元することによりＰＧＦ２．よりも著しく強力でそしてかなり長い 活性期間を示す眼圧低下剤が得られることを見出した。高眼圧疾病は、これらの ＰＧ化合物、類似物およびそれらの特定エステル誘導体のより長い持続時間によ り一層効果的にそして都合良く処置される。

本発明は、次式（■）　： （式中、波線結合はアルファ（α）またはベータ（β）配置のいずれかを示し： ハッチ線はα配置を示し、三角形の実線はβ配置を示すのに用いられ、ダッシュ 結合は二重結合または単結合を表わし、５，６−二重結合はシス配置であり；Ｒ は水素原子または−（Ｃｏ）Ｒ，基であり；Ｒ１、Ｒ２１６よびＲ１は独立して ヒドロキシル基または一層　（Ｃｏ）Ｒｇ基であり、その際Ｒ１よびＲ３は独立 して炭素原子数１〜２０の飽和または不飽和非環式炭化水素を表わし、または− （ＣＨｔ）、Ｒｇを表わしその際ｎは０〜１０であり、Ｒ６は脂肪族、芳香族も Ｃ＜は複素環式還を表わし、Ｒ７およびＲ１は独立して水素原子または炭素原子 数１〜６のアルキル基である。）で表わされる化合物またはその薬剤上許容され つる塩の治療有効量を高眼圧の哺乳動物へ投与することを含む高眼圧の治療方法 に関する。

別の見地において、本発明は非毒性の眼科上許容されつる液状ビヒクルと混合さ ＞計量投与に適する容器中に包装された式（Ｉ）（式中、記号は上記意味を有す る）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩の治療有効量を含む眼 用液剤に関する。

さらに別の見地にふいて、本発明は、 計量された形態の容器内容物を施用するために選択された容器；および前記で定 義したその中の眼用液剤 とを含む薬剤製品に関する。

発明の詳細な記載 本発明は眼圧低下剤としてのＦ型プロスタグランジンのアルコール誘導体の使用 に関する。

本発明にしたがって使用されるＰＧＦ誘導体は、以下の構造式：（式中、置換基 および記号は前記で定義されたものである）により包含される。

炭素原子５および６の間（Ｃ−５＞、炭素原子１３および１４の間（Ｃ−１３） ならびに炭素原子１７および１８の間（Ｃ−１７＞の結合における点線は単結合 または二重結合を示し、そのうち少なくとも５．６−二重結合はシス配置である 。

二本の実線がＣ−５，Ｃ−１３またはＣ−１７で使用される場合、これはその二 重結合に対し特定の立体配置を示す。Ｃ−９，Ｃ−１１右よびＣ〜１５で使用さ れるハツチ線はα配置を示す。１つがβ配置を描く場合、三角形の実線はこれら の３つの位置のいずれかで使用されるであろう。

本発明化合物の好ましい群は、以下の構造式（ＩＩ）を有するＰＧＦ２ｃｔ誘導 体を含む。

別の好ましい群は式（Ｉｎ） を有するＰ　Ｇ　Ｆ　ｓ　ａを含む。

上記式において、置換基および記号は前記定義のものである。

本発明の１−ＯＨ化合物およびエステルは当該技術で公知であり、これらはたと えば米国特許第４．２５６．７４５号に開示されている。第一アルコールは、相 当するＰＧＦ化合物の１−カルボキシル基の還元により都合良く製造されつる。

たとえば、２５℃にてエーテル中でＰＧＦ、、メチルエステルを水素化ジイソブ チルアルミニウムで還元することがマドツクｘ　（Ｍａｄｄｏｘ）ら、Ｎａｔｕ ｒｅ　２７３．５４９（１９７ｇ）により開示されている。

一般に、還元はカルボン酸をアルコールへ転化するために通常使用される化学的 還元剤により行なわれる。化学的還元剤は、水素化物に制限するものではないが 、たとえば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム を含む。直接還元に代わるものとして、ＰＧＦ酸を還元する前に相当する１−エ ステルへ転化し、得られた１−エステルを化学還元により還元してもよい。

９．１１および１５位のいずれかに存在するヒドロキシル基を当該技術で公知の 基を保護することにより還元から保護する。

第二および第三アルコールは、通常、相当する第一アルコールからアノげヒトま たはケトンへの酸化と次いで適当なグリニヤール試薬との反応を経て製造される 。これらの反応は有機化学において周知である。

ＰＧＦｌ−アルコールのエステル化はさらに眼圧低下活性を向上し、それゆえ式 （１）中Ｒが水素原子以外である化合物が特に好ましい。

式（Ｉ）で表わされるＰＧＦ化合物のさらに好ましい群において、９，１１およ び／または１５位におけるヒドロキシル基がエステル化される。特に１１−エス テル、１５−エステル、１１．１５−１９，１５−および９．１１−ジエステル が好ましい。これらの位置におけるエステル化は、適当に保護した１−カルボキ シル基を還元後に実施されうる。

本発明によるプロスタグランジンエステルは様々なアシル置換基を含むことがで きる。式（１）において炭素原子数１〜２０までを有する非環式炭化水素として のＲ４およびＲ３は好ましくは炭素原子数１〜１０の直鎮または枝分れ鎖のアル キル、アルケニルまたはアルキニル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブ チル、ペンチル基等、またはその異性体形；ビニル、プロペニル基等である。

最も好ましくは、Ｒ１および／またはＲ２は−ＣＨｓ、−（ＣＨＩ）、ＣＨ，。

−ＣＨ（ＣＨ，）！または−Ｃ（ＣＨｓ）ｓである。

代わりに、Ｒ１およびＲ３は環状成分（Ｒ６）を含み、これは好ましくは３〜７ 個の炭素原子を有する飽和または不飽和環；または好ましくは５〜１０個の炭素 原子を有しそして存在する場合には異原子として酸素、窒素または硫黄原子を含 む芳香族もしくは複素環式環である。好ましくは、ｎは０〜４０間の整数である 。

式（１）で表わされる化合物の別の好ましい群において、Ｒ７によびＲ６は両方 とも水素原子であり、またはＲ１は水素原子でありＲ１は炭素原子数１〜６、好 ましくは１〜４のアルキル基である。

薬剤上許容されつる塩は、鋭化合物の活性を保持しそしてこれを投与される患者 においてそしてこれが投与される関係において何らの有害なまたは望ましくない 効果を与えないいずれかの塩である。特に興味深いのは無機イオン、たとえばナ トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛とともに形成される 塩である。

薬剤組成物は、有効成分として本発明による化合物の少なくとも１種もしくはそ の薬剤上許容されうる酸付加塩の治療有効量と通常の眼科上許容されうる薬剤賦 形剤とを組合せ、そして局所眼用途に適する単位投与形態を調製することにより 製造しつる。治療有効量は典型的には液剤巾約０．０００１〜約５％（ｗ／　ｖ 　）、好ましくは約０．００１〜約１．０％（Ｗ／Ｖ）である。

眼科用途のために、好ましい溶液は主なビヒクルとして生理食塩水を用いて調製 される。このような眼用溶液のｐＨは適当な緩衝系を用いて６．５〜７．２の間 に維持されるのが好ましい。該製剤はまた通常の薬剤上許容されうる保存剤、安 定剤および界面活性剤を含んでもよい。

本発明の薬剤組成物に用いられつる好ましい保存剤としては、これらに限られる わけではないが、ベンザルコニウムクロリド、クロロブタノール、チノロザル、 酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。好ましい界面活性剤としては 、たとえばツイーン８０である。同様に、様々な好ましいビヒクルが本発明の眼 用製剤に使用されつる。これらのビヒクルとしては、これらに限られるわけでは ないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース および純水がある。

張度調節剤を必要に応じまたは都合により添加してもよい。これらには、塩、特 に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の 適当な眼科上許容されうる張度調節剤があるが、これらに限定されることはない 。

ＰＨを調節するための様々な緩衝剤および手段を、得られた製剤が眼科上許容さ れうる限り使用してもよい。したがって、緩衝剤には酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩 緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤がある。酸または塩基を使用し必 要に応じてこれらの製剤のｐＨを調節してもよい。

同様に、本発明で使用するための眼科上許容されうる抗酸化剤としては、これら に限定されるわけではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、 アセチルシスティン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシ トルエンがある。

眼科製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分にキレート剤がある。好ましいキレー ト剤はエデンテートジナトリウムであるが、他のキレート剤もまたこれに代えて またはこれとともに使用しつる。

有効成分　約０．００１〜５ 保存剤　０−０．１０ ビヒクル　０〜４０ 張度調節剤　１〜１０ 緩衝剤　０．０１〜１０ ＰＨ調節剤　適量ｐＨ４５〜７．５ 抗酸化剤　必要に応じて 界面活性剤　必要に応じて 精製水　必要に応じて１００％になるまで本発明の活性化合物の実際的投与量は 、特定の化合物および治療されるべき症状によるが、適当な投与量の選択は当業 者の知識の範囲内で十分である。

本発明の眼用製剤は眼への投与を容易にするために計量投与に適する形態、たと えば滴下部を備えた容器中に包装されるのが都合良い。滴下投与に適する容器は 通常は不活性で非毒性の好適なプラスチック材料から作らねへ一般に約０，５〜 約１５１１の溶液を含む。

本発明は以下の実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限 定されるものではない。

実施例１ １−デカルボキシルー１−ヒドロキシメチルプロスタグランジンＦ　２　Ｈｌの 製造プロスタグランジンＦ２ｃｒメチルエステル（４６，１ｔａｇ、０．１２５ ミリモル）を塩化メチレン（１＋＋＋Ａ）に溶かしそして乾燥氷−アセトン浴中 で一７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　Ｂ　Ａ、 Ｈ）の塩化メチレン溶液（ＬＭ、０．７５＋ｗβ、０．７５ミＩＪモル）を次い で加え、得られた溶液をアルゴン下に１時間攪拌した。次いでフラスコを水浴中 に置き、さらに６時間攪拌した。

次いで溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル５−１！へ吸収させそして０． ２５Ｍ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム 上で乾燥した。次いで酢酸エチルを減圧下に除去して粗製黄色油状物を得、これ を溶出液としてメタノール／塩化メチレン（２：　８）を用いたシリカゲル上の 調製用薄層クロマトグラフィにかけることにより精製した。所望の生成物はＲｆ 値０．２３であり、重さ１５．３ｍｇ（収率３６％）であった。

ｌＨＮＭＲ（３００Ｍ）１２．　ＣＤＣＩＩ　ｓ　）　’δ５．３−５．６　（ ４Ｈ，膳）、　４．１７　（ＩＨ，歪曲したｔ、　Ｊ＝４　Ｈｚ　）、　４０７ 　（ＩＨ，（１，Ｊ＝７　）１ｚ　）、　３．９−４．０　（ＬＨ，ｓ　）、　 ３．６５　（３８，ｔ、@Ｊ− ６，３Ｈｚ）、　３．０−３．２　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ　）、　１．２−２．４　 （２３Ｎ、　＠　）　＄よび０．８９　ｐｐｔａ　（３Ｈ。

歪曲したｔ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ　）、１″ＣＮＭＲ（７５ＭｌムＣＤＣｆ、） ：　δ１３５．５０．１３２．８８゜１３０．６６、１２８．３３．７７．６６ 、７３．２０．７２．５４．６２．２＆　５５．５０．５Ｑ、０７．４１７８． ３７．１４゜３１．９１．３１、？５．２６．７６、２５．６６、２５．３７． ２５．２７．２２．６４および１ｔ０７ｐｐＩＩ＋。

ＭＳ　［Ｅｌ、テトラキス（トリメチルシリル）エーテル上］　：　６２Ｂ　（ ３，６，Ｍ”　）。

５５８　（１６，Ｍ−ＣｓＨｏ＞　５３９　（３６，Ｍ−Ｃ−Ｈ，ＯＳｉ　）　 ４６７　（３５Ｍ−Ｃ，Ｈ，、−Ｃ，Ｉ（，０Ｓｉ）　４４X ［３２，１−（Ｃ−Ｈ−０３ｉ）２１．　３７７　（１７）、３５２　（１７） 、２５６　（１４）、２４３　（Ｉｌｌ）、２１７　（３２j。

１９１　（９１）、　１７３　（５７）、　１４７　（１００）、　１２９　（ ４５）および１１７　（１５）。

ＨＲＭＳ　［テトラキス（トリメチルシリル）エーテル上］：計算値　Ｃ−Ｊ□ ０．Ｓｉ　：　６２ｇ−４１９５実測値：　６２８．４１８６ 実施例２ １−デカルホキルー１−ビバロキシメチルブロスタグランジンＦｚ（ｚの製造プ ロスタグランジンＦ２．メチルエステＪしく１５８１ｇ、０．４３ミリモＪし） 、３゜４−ジヒドロ−２８−ピラン（０，４＋ａｊ！、　４．４ミリモル）およ びピリジニウムトシレート（１１ａ＋ｇ、０．０４ミリモル）を塩化メチレン（ ０，４５ｍ１）に溶かしそして２４時間２５℃にて攪拌した。溶媒を蒸発し、残 渣を酢酸エチルに溶かし、そして１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび ブラインで連続して洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃 縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ　（２０−４０％酢酸エチル−へキ サン）にかけると、プロスタグランジンＦｉｚメチルエステルトリス−ＴＨＰエ ーテル＜Ｒｒ　Ｏ，３５）　４　ａ　７ｍｇ（７６％）が得られた。

上記から得られたトリス−ＴＨＰエーテル（４０１ａ＋ｇ、　０．６５　ミリモ ル）を塩化メチレン（１＋ａｊりに溶かし、氷浴中で０℃まで冷却した。塩化メ チレン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１，０Ｍ溶液１．９４ｓ１ ．１．９４ミリモル）を次いで加え、得られた溶液を０℃にて１時間アルゴン下 に攪拌した。０．５Ｍ水酸化ナトリウムを加えそして混合物を酢酸エチル（３Ｘ 　１０ｇ＋ｊりで抽出した。有機抽出液を集め、１０％クエン酸、水およびブラ インで洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで酢酸エチルを減圧下 に除去し、粗生成物を溶出液として３０〜４０％酢酸エチル−ヘキサンを用いた シリカゲルカラムクロマトグラフィにかけることにより精製した。所望の生成物 はＲｆ値０．１５を有しそして重さ２１９ｍｇ（収率５７％）であった。

上記のように製造された精製アルコール（１１４ｓｉｇ、０．１９３−：リモル ）をピリジン＜０．９ｍＪ）に溶かしそして０℃にて１０分間攪拌した。塩化ト リメチルアセチル（０，０４８１１１ｆ、　０．３８６ミリモル）を、次いで４ −（ジメチルアミノ）ピリジン（１ｍｇ）を加えた。混合物を０℃にて１．５時 間攪拌した。揮発物を減圧下に蒸発した。残渣を酢酸エチル（２０ｉ１）に溶か しそして１０％クエン酸とブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上 で乾燥し濃縮すると粗生成物１３８ｍｇが得られた。溶出液として２５％酢酸エ チル−ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製を行 なうと純粋なピバレート（Ｒｆ　Ｏ，２６）　５７ｍｇ　（４４％）が得られた 。

上記で得られた生成物をメタノール（２ｍｊ２）中のピリジニウムトシレート（ １２，４＋＋ｇ、　０．０５ミリモル）とともに、２５℃で１８時間そして５０ ℃にて４時間攪拌した。溶媒および揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収 させた。

有機溶液を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると粗 生成物２７ｍｇが得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１％酢酸− 酢酸エチル）にかけると１−デカルボキシ−１−ピバロキシメチルＰＧＦ、、１ ６−ｇ（収率４４％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩＩ、　）　：δ５．３−５．６　（４Ｈ， 閤＞、　ｔ　１７　（ＩＨ，歪曲したｔ、　Ｊ＝４　Ｈｚ　）、　４．０２　（ ３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ上下方多重線を有する）、　３．８５−３．９５ ＜’１１（、ｓ　）、　２．０−２．５　（１０８，＠　）、　１．２−１．８ 　（１３８，ｓ）、　１．１６　（９Ｂ、　ｓ）および（１８５ＰＪＭＩ　（３ Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ　）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣＩＩ−）　：　δ１７９．２０．１３５．４ ８．１３２．８６．１３０．６３．１２８．５７゜７７．９８．７３．０３．７ ２．９６．６４１０．５５．７９．５０．１７．４２．６７、３ｇ、６０．３７ ．１１．３１．５５゜２８．０１．２７．０１．２６．５４．２５．６３．２５ ．４９．２５．０１．２２．４０および１３．７９　ｐｐｍ−ＩＲ（Ｏｌ、ＣＬ ）　：　１７３５　ｃａ−’ＭＳ　（Ｃ１，ＮＨ−）　：　園／ｚ　６５８　（ ０，４，Ｍ＋ＮＨ，＞、６４１　（Ｍ＋１．　０．２　）、５５１　（１３）、 ４６２（１５１，４６１（４３）、　３７１　（３３）、　２６９　（１４）、 　１４５　（１００）および９０　（６０）。

実施例３ １−デカルボキシルー１−（１−ヒドロキシエチル）プロスタグランジンＦ２゜ の製造（反応式１） ＰＧＦａ、メチルエステル（ＰＧＦ、、＃よびジアゾメタンから製造、１．２４ ５ｇ、３．３８ミリモル）を、ＣＨｚＣｊ！ｔ　３．４ｓｊ！に溶かした。１． ２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラン（３，１ｓｊ！、３３．８ミリモル）を、次いでピ リジニウムトシレート（８５ｍｇ１０．３４　ミリモル）を加えた。反応物を２ ５℃で１９時間攪拌し、１０％クエン酸で急冷した。酢酸エチルへ抽出後、粗生 成物溶液を飽和重炭酸す）ＩＪウムとブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濃縮すると粗ＰＧＦ、。

メチルエステル、９．１１．１５−）リス（ＴＨＰ）エーテルが得られた。

１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレノ溶液（１３，５■１１ １３．５ミリ千Ｊりを、上記で得られた粗生成物へ一７８℃にて加えた。得られ た溶液を一７８℃にて４時間攪拌しそしてロッシェル塩の飽和溶液を加えること により処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液をブラインで 洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発すると粗生成物１．９９ｇが 得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィ（４０〜５０％酢酸エチル−ヘキサ ン）にかけると純粋な１−デカルボキシルー１−（ヒドロキシメチル）ＰＧＦ２ ．９゜１１．１５−トリス（ＴＨＰ）エーテル１．８１ｇが得られた。

上記からの１−デカルボキシルー１−（ヒドロキシメチル）ＰＧＦ、、９．１１ ゜１５−トリス（ＴＨＰ）エーテルを塩化メチレン６．１ｓｊ！に溶かし、幾ら かの微粉砕した４Ａ分子篩を加えｆ、懸濁液を室温で１０分間攪拌しテトラプロ ビルアンモニウムベルルテナート（５４■ｇ、０．１５ミリモル）を加えた。２ ５℃で１０分後、反応物を亜硫酸ナトリウム溶液へ注入した。水層を酢酸エチル で抽出し、有機層を硫酸銅およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、濃縮すると粗生成物１．８５２ｇが得られた。シリカゲルフラッ シニクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆｏ、５１）にかける とＰＧＦ２．１−アＪげヒト９，１１．１５−トリス（ＴＨ円エーテル１．０１ ７ｇ（収率５６％）が得られた。

乾燥ＴＨＦ０．２５ｓｊｉ中に溶解したＰＧＦ２．１−アノげヒト９．１１．１ ５−トリス（ＴＨＰ）エーテル（７２腸ｇ、０．１２２ミリモル）を−７８℃ま で冷却した。ＴＨＰ中のメチルマグネシウムプロミド（３Ｍ、（Ｌ４９■ｌ、０ ．１４７ミリモル）を加えた。反応物が固化し、２５℃まで温めそして１時間攪 拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで処理し、エーテルで３回抽出した。有 機抽出液を集め、ブラインで洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒 を除去すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製すると１ −デカルボキシルー１−（１−ヒドロキシエチル）ＰＧＦ、、９，１１．１５− ）リス（ＴＨＰ）エーテル４７ｍｇ（収率６４％）が得られた。この生成物をメ タノール（４ｍＡ）に溶かしピリジニウムトシレート　（２０ｍｇ＞を加えた。

溶液をアルゴン下に１．７５時間５０℃まで加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を 酢酸エチルに吸収させ、クエン酸、炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾 燥しそして濃縮すると粗生成物２６ａ＋ｇが得られた。カラムクロマトグラフィ 　（シリカゲル、１０％メタノール−塩化メチレン、［０，１８）により精製を 行なうと純粋な１−デカルボキシルー１−（ヒドロキシメチル）　Ｐ　Ｇ　Ｆ　 ｚａ　１７ｍｇ　（収率６１％）がジアステレオマーの混合物として得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　、　）　：　６５．５１　（ＩＨ， １／２ＡＢ、　ＪＡｓ＝１５．　ＪＡ−＝６−５　Ｈｚ　＞B ５．２８−５．４３　（３Ｈ，ｓ　＞、　４１０　（ＩＨ，ｓ　）、　３．９８ 　（１８，ｑ、　Ｊ＝７　Ｈｚ　＞、　３．８７　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ　）、　３．７−３．８　（１１（、ｍ、Ｃ）１．−Ｃ−Ｈ−０＞、　 ３．１　（３８，非常に広い！１　）、　１．８５−２．３５　（６Ｈ，ｔｓ　 ＞、　１−６７　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝３．１６　Ｈｚ　）、　１．１５−１． ６　（ＩＩＨ，＠　＞、　１．１R （３８，ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ　＞、　０．８６　ＰｐＩＩＩ　（３Ｈ，歪曲した ｔ、Ｊ＃６　Ｈｚ）　；”ＣＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣ１５）’δ１３６．２０ ．１３６．１０．１３１３０．１３１．２３．１２８．１１１９゜７ｇ、０６． ７３．５７．７２．９４．７２．８５．６８．３０　（ＣＯ，−ＣＨ−０）、　 ６７．８０　（ＣＨ，−ＣＨ−０）。

５５．８０．５０．４０．５０．３０．４３．０７．３８．９＆　３８．Ｋ　３ ７．３９．３１９Ｂ、　２７．４５．２７．１０゜２６．００．２５．８８．２ ５．６ｇ、　２５．４６．２３．６１Ｌ　２２．８３．１ｔ２２　ｐｐｓ　；Ｉ Ｒ（ＣＨＣＣ）　’　３６２０．３２００−３６００．９７８．９３２　ｃｘ− ’　；ＭＳ　（Ｅｌ、　ＴＭＳ　Ｉｓ厚導体　：　ｓ／ｚ　６４２　（Ｍ＋、　 ３％）、　５５２　（２４！％）、　４６２　（１８℃、１９９（１６％）、　 １７３　（５２℃、　１２９　（３０％）、　１１７　（５梯、　１０２　（１ ０（２）；ＨＲＭＳ　（Ｅｌ、　ＴＭＳ誘導体）二計算値（Ｃ３−１１７゜０． ５ｉ４）　：　６４２．４３３１．実測値：　６４２．４３４１゜実施例４ 眼圧低下活性 ＰＧＦ＊ｃｔ−ｔ−ＯＨおよびその１−ピバロイルエステルならびに１−デカル ボキシ−１−（１−ヒドロキシエチル）プロスタグランジンＦ２．の実験量を、 ０．１％ポリソルベート（ツイーン８０）−１０ｍＭ　ＴＲｌ５を含む眼用製剤 中に調製した。各々の実験動物の１つの目に眼球表面へ医薬製剤１滴２５μｌを 加えることにより処置し、対照として対銅の目へビヒクル２５μｌを与えた。薬 剤投与直前およびその後の予め決められた時間にて圧平式圧縮空気眼圧計（ｐｎ ｅｕｍａ−ｔｏｎｏｍｅｔｒｙ）により眼圧を測定した。ウサギ、犬およびカニ クイザルを実験動物として使用した。得られたデータを以下の１〜４のように表 にまとめた。

ウサギ（表１）、犬（表２）およびサル（表３）においてＰＧＦ、、−１−ＯＨ の眼圧低下活性とＰＧＦ、、のそれとを比較することにより、ＰＧＦ２．−１− ロＨがより活性であることが明らかである。実際、ＰＧＦ、、−１−ＯＨはＰＧ Ｆ、。

−１−イソプロピルエステルとほぼ同じ活性である（表１．２）。ＰＧＦ、、− １−ＯＨが同様にエステル化される場合、鋭化合物と比較して活性が実質的に向 上する（表１）。さらに、ＰＧＦ２．−１−ピバレートはＰＧＦ、、−１−イソ プロピルエステルより実質的により活性である（表１）。１−ヒドロキシエチル 化合物の眼圧低下活性を表４に示す。

表１ 表１　（続き） 表２ 表３ 表４ これまでの記載は本発明を実施するために使用されつる特定の方法および組成物 を詳述し、そして意図する最適の態様を表わすものである。しかしながら、所望 の薬理学的性質を備えた別の化合物を同様の方法で製造することができそして開 示された化合物がまた異なった出発化合物から異なった化学反応を経て得られう ることは当業者にとって明らかである。同様に、異なった薬剤組成物が実質的に 同じ結果を持って調製されそして使用されつる。したがって、本明細書において これまでの記載で詳細が明らかであろうが、これはその全範囲を限定するものと 解釈されるものではなく、むしろ本発明の範囲は添付の請求の範囲の法律的解釈 によってのみ決定されるべきである。

要約書 本発明は眼圧低下剤としてのＦ型プロスタグランジンのアルコール誘導体の使用 に関する。本発明で使用されるＰＧＦｉ導体は構造式（Ｉ）（式中、破線結合は アルファ（α）またはベータ（β）配置のいずれかを示し；ハツチ線はα配置を 示し、三角形の実線はβ配置を示すために用いられ、ダッシュ結合は二重結合を 表わし、５．６−二重結合はシス配置であり、または単結合を表わし；Ｒは水素 原子または−（Ｃｏ）Ｒ，基であり：Ｒ，，Ｒ２＃よびＲ８は独立してヒドロキ シル基もしくは−０（Ｃｏ）Ｒｓ基であり、その際Ｒ４およびＲ，は１１して炭 素原子数１〜２０の飽和または不飽和非環式炭化水素を表わし、または−（ＣＨ ，）、Ｒｓ基であり、その際ｎはＯ〜１０でありＲ６は脂肪族、芳香族または複 素溝式還であり、Ｒ１およびＲ，は独立して水素原子または炭素原子数１〜６の アルキル基である。）またはそれらの薬剤上許容されつる塩により包含される。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、波線結合はアルファ（α）またはベータ（β）配置のいずれかを示し； ハッチ線はα配置を示し、三角形の実線はβ配置を示すために使われ、ダッシュ 結合は二重結合を表わし、５，６−二重結合はシス配置であるか、または単結合 を表わし；Ｒは水素原子または一（ＣＯ）Ｒ４基であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ は独立してヒドロキシル基もしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５基であり、その際Ｒ４およ びＲ５は独立して炭素原子数１〜２０の飽和または不飽和非環式炭化水素を表わ し、または−（ＣＨ２）ｎＲ５基であり、その際ｎは０〜１０であり、Ｒ８は脂 肪族、芳香族または複素環式環であり、Ｒ７およびＲ８は独立して水素原子また は炭素原子数１〜６のアルキル基である。）で表わされる化合物またはその薬剤 上許容されうる塩の治療有効量を高眼圧の哺乳動物へ投与することを含む高眼圧 の治療方法。
2. ２．式（Ｉ）で表わされる前記化合物がＰＧＦ２ａおよびＰＧＦ３α誘導体から なる群から選択される請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．Ｒが水素原子である請求の範囲第２項に記載の方法。
4. ４．Ｒ７およびＲａの各々が水素原子である請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．Ｒ７が水素原子でありＲａが炭素原子数１〜６のアルキル基である請求の範 囲第３項に記載の方法。
6. ６．Ｒ７が水素原子でありＲａが炭素原子数１〜４のアルキル基である請求の範 囲第５項に記載の方法。
7. ７．Ｒが−（ＣＯ）Ｒ４でありその際Ｒ４が−Ｃ（ＣＨ３）３である請求の範囲 第２項に記載の方法。
8. ８．式（Ｉ）で表わされる前記化合物が１−デカルボキシル−１−ピバロキシメ チルプロスタグランジンＦ２α、１−デカルボキシル−１−ヒドロキシメチルブ ロスタグランジンＦ２αおよび１−デカルボキシル−１−（１−ヒドロキシエチ ル）プロスタグランジンＦ２αならびにこれらの薬剤上許容されうる塩からなる 群から選択される請求の範囲第２項に記載の方法。
9. ９．非毒性の眼科上許容されうる液体ビヒクルと混合され、計量投与に適する容 器に包装された請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ の薬剤上許容されうる塩の治療有効量を含む眼用液剤。
10. １０．計量された形態の容器内容物を施用するために選択された容器；および非 毒性の眼科上許容されうる液体ビヒクルと混合した請求の範囲第１項に記載の式 （Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうるその塩を含む前記容器 中の眼用液剤 とを含む薬剤製品。