KR100196769B1 - 프로스타글란딘 에프 1- 알콜 및 에스테르를 함유한 안내압 강하조성물 - Google Patents

프로스타글란딘 에프 1- 알콜 및 에스테르를 함유한 안내압 강하조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 눈의 저혈압계로서 F-형태 프로스타글란딘의 알콜 유도체 및 에스테르를 함유한 안내압 강하제 약제 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 사용된 PGF 유도체는 다음 일반식(Ⅰ) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기식에서, 물결선 결합은 알파(α) 또는 베타(β) 배위를 나타내고, 해치선은 α배위를 나타내고, 입체 삼각형선은 β배위를 나타내고, 파단선은 2중결합 또는 단일결합을 나타내고, 5,6-2중결합은 시스-배위에 존재하고; R은 수소 또는 -(CO)R4그룹이고, R1, R2및 R3은 독립적으로 하이드록실 또는 -O(CO)R5그룹이고, 여기에서 R4및 R5는 탄소수 1내지 20의 포화 또는 불포화된 비환식 탄화수소 또는 -(CH2)nR6(여기에서 n은 0내지 10이고 R6은 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족환이다)을 나타내고, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이다.

Description

[발명의 명칭]
프로스타글란딘 에프 1-알콜 및 에스테르를 함유한 안내압강하 조성물
[발명의 분야]
본 발명은 F계열의 프로스타글란딘 1-알콜 및 이의 에스테르에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 본 발명은 효능이 우수한 안내압강하제이고 특히 녹내장의 치료에 적합한 프로스타글란딘 F(PGF) 의 알콜 및 에스테르를 함유한 약제 조성물에 관한 것이다.
[발명의 배경]
안내압강하제(Ocular hypotensive agent)는 수술 후 및 레이저후 안내 고혈압 증상, 녹내장 같은 수많은 여러 가지의 고안내압 증상의 치료제로서 및 수술전 보조제로서 사용할 수 있다.
녹내장은 안내압의 증가로 나타나는 안질이다. 이의 병인을 기준으로 하여, 녹내장은 제1차 원발성 녹내장 또는 제2차 속발성 녹내장으로 분류되어 왔다. 예를 들면, 성인의 경우 원발성 녹내장(선천성 녹내장)은 만성의 개방각증(open-angle)이거나, 급성 또는 만성의 각 폐쇄증(angle-closure)일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내암 또는 비후된 백내장과 같은 기존의 안질병으로부터 발생한다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 잘 알려져 있지 않다. 증가된 안내압은 수성체액 박출량의 저해로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에 있어서, 전안방(anterior chamber) 및 그의 해부구조는 정상적인 것 같지만, 수성체액의 배출은 저해된다. 급성 및 만성 각 폐쇄 녹내장 (angle-closure glaucoma)에 있어서, 전안방은 얕고, 여과각은 좁으며, 홍채는 쉴렘(schlemm)의 도관입구에서 주의방(trabe-cular meshwork)을 억제할 수 있다. 동공의 팽창은 홍채의 뿌리를 각에 대하여 전안방으로 밀 수 있거나, 동공을 폐색시켜 급성 발작을 촉진시킬 수 있다. 좁은 전방 소실각을 갖는 눈은 병세의 정도가 다양한 급성 각폐색 녹내장 발작의 소인을 가지고 있다.
속발성 녹내장은 수성체액이 후안방으로부터 전안방으로 유동하고, 이어서 쉴렘의 도관으로 유동하는 것에 어떤 지장을 초래함으로써 야기된다. 전안방 부분의 염증성 질명은 홍채 봄베(iris bombe)내에서 완전한 후안방 유착증을 야기시켜 수성도피를 억제할 수 있으며 배액 체널을 삼출물로 충전시킬 수 있다. 기타 통상적인 원인으로는 안내종양, 확장된 백내장, 중앙망막 혈관폐색, 눈에 대한 외상, 수술절차 및 안내출혈이 있다.
모든 형태를 함께 고려할 때, 백내장은 40세 이상의 모든 사람중 약 2%에서 발생하며, 시력을 급격히 상실하게 되기전 수년동안 비증후적일 수 있다. 수술이 요구되지 않는 경우에, 국부적인 β-아드레노셉터 길항체는 전통적으로 백내장을 치료하기 위한 것으로 추천되어 왔다.
특정한 에이코사노이드 및 이의 유도체는 안내압강하 활성을 지니는 것으로 보고되어 왔고 녹내장 치료의 용도로 추천되어 왔다. 에이코사노이드 및 유도체에는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 수많은 생물학적으로 중요한 화합물이 포함된다. 프로스타글란딘은 다음 화학식의 프로스탄산의 유도체로 기재할 수 있다:
프로스탄산의 골력의 알리사이클릭 고리에 연결된 구조 및 치환체에 따라서 여러 가지 형태의 프로스타글란딘이 알려져 있다. 또 다른 분류는 일반적인 형태의 프로스타글란딘 뒤에 숫자로 밑에 쓴 부호에 의하여 표시된 측쇄에서의 불포화결합의 수에 기초에 의하거나[예, 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘 E2(PGE2)] , α 또는 β로 표시된 알리사이클 고리에 연결된 치환체의 배위에 따른다[예, 프로스타글란딘 F2α(PGF2α)].
프로스타글란딘은 이전부터 효능적인 안내압 상승제로 알려져 있으나 가장 최근에 축적된 증거로는 특정 프로스타글란딘이 매우 효과적인 안내압 강하제이고 녹내장의 오랜 기간동안의 치료에 이상적으로 적합한 것으로 나타났다(참조예,Bito, L, Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; 및 Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune Stratton, 1984, pp. 477-505). 프로스타글란딘에는 PGF2α, PGF1α, PGE2및 이들 화합물의 C1내지 C2알킬에스테르(예,1-이소프로필에스테르)와 같은 특정 지질-용해성 에스테르가 포함된다.
정확한 메카니즘은 아직까지 알려져 있지 않지만 최근 실험결과에서 프로스타글란딘-유도된 안내압의 감소가 증가된 포도막공막의 박출량으로부터 생긴다는 것이 알려져 있다[참조예:Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.28(suppl), 284(1987)].
PGF2α의 이소프로필에스테르는 각막을 통한 보다 효과적인 관통의 결과로서 모 화합물보다 현저하게 보다 큰 안내압 강하 효능을 지니는 것으로 나타나 있다. 1987년에 이 화합물은 지급까지 보고된 가장 강력한 안내압 강하제로서 기재되어 있다[참조예, Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105,1036(1987) 및 Siebold et al., Prodrug 5,3 (1989)].
프로스타글란딘은 눈안에 부작용이 전혀 없는 것 같지만 눈 표면(결막)의 충혈 및 외부몸체 흥분은 이들 화합물, 특히 인체내에 있는 PGF2α및 이의 프로드러그(예; 이의 1-이소프로필에스테르)의 국소적 눈의 용도와 일관되게 연관되어 있다. 증가된 안내압(예, 녹내장)과 연관된 증상의 치료에 있어서 프로스타글란딘의 치료 학상 잠재력은 이들 부작용에 의하여 상당히 제한되어 있다.
알러간사에 양도되어 공동 출원중인 미합중국 특허출원의 계열에는 실질적으로 부작용을 전혀 수반하거나 부작용을 현저히 감소시킨 안내압 강하 활성을 지닌 프로스타글란딘에스테르가 공개되어 있다. 공동 출원중인 USSM 제 386,835호(1989년 7월 27일 출원)는 11-피발로일, 11-아세틸, 11-이소부티릴, 11-발레릴 및 11-이소발레릴 PGR2α와 같은 특정한 11-아실-프로스타글란딘에 관한 것이다. 안내압 감소시키는 15-아실 프로스타글란딘이 공동 출원 USSN 제357,395호(1989년 5월 25일 출원)에 공개되어 있다. 유사하게 프로스타글란딘의 11,15-, 9,15- 및 9,11-디에스테르(예; 11,15-디피발로일 PGF2α)는 안내압 강하 활성을 지니는 것으로 알려져 있다. [참조: 공동출원된 특허출원 USSN 제385,645호, 제386.312호 및 제386,834호(모두 1989년 7월 27일 출원)]. 공개된 모든 이들 특허출원은 본원에 참고로 인용된다.
[발명의 요약]
우리는 놀랍게도 F-형태 프로스타글란딘의 1- 카르복실그룹이 -CH2OH로 환원된 것이 PGF2α보다 더 강력하고 실질적으로 오래 지속되는 활성을 나타내는 안내압 강하제로 이용될수 있음을 발견하였다. 고안내압 질병은 이들 PG 화합물, 동족체 및 이들의 특정 에스테르 유도체는 더욱 오랫동안 지속적이고 유효하게 고안내압 질병을 쉽게 치료할 수 있다.
본 발명은 고안내압증을 앓고 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하여 고안내압증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, 물결선 결합은 알파(α)또는 베타(β)배위를 나타내고, 해치선은 α배위를 나타내고, 입체 삼각형선은 β배위를 나타내고, 파단선은 2중결합 또는 단일결합을 나타내고, 5,6-2중결합은 시스-배위에 존재하고; R은 수소 또는 -(CO)R4그룹이고; R1, R2및 R3은 독립적으로 하이드록실 또는 -O(CO)R5그룹이고, 여기에서 R4및 R5는 탄소수 1내지 20의 포화 또는 불포화된 비환식 탄화수소 또는 -(CH2)nR6(여기에서 n은 0내지 10이고 R6은 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족환이다)을 나타내고, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이다.
다른 관점에서 본 발명은 계량된 용기내에 비독성이고 안과적으로 허용되는 액체 비이클과 혼합하여 치료학적으로 유효량의 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 안과 용액에 관한 것이다.
또 다른 관점에서 본 발명은 내용물을 분산시키기에 적합한 계량 용기 및 이 용기에 상기된 안과 용액이 함유되어 있는 제형에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 안내압강하제로서 F-형태 프로스타글란딘의 알콜 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 의하여 사용된 PGF 유도체는 다음 화학식으로 표시된다:
상기식에서, 치환체 및 부호는 상기에서 정의된 바와 같다.
5번탄소와 6번탄소 사이(C-5), 13번탄소와 14번탄소 사이(C-13) 및 17번탄소와 18번탄소 사이(C-17)의 결합에 있어서 점선은 단일결합 또는 시스 또는 트랜스 배위일 수 있는 이중결합을 나타낸다. 2개의 직선이 C-5, C-13 또는 C-17에서 사용되면, 그것은 그 이중결합에 대한 특정 배위를 나타낸다. 위치 C-9, C-11 및 C-15에서 사용되는 해치선은 α배위를 나타낸다. 하나가 β배위라면, 입체삼각형선은 이들 3개의 위치중 어느 위치에서 사용될 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 그룹에는 다음 화학식(Ⅱ)의 PGF2α유도체가 포함된다:
상기식에서, 치환체 및 부호는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 그룹에는 다음 화학식(Ⅲ)의 PGF3α유도체가 포함된다:
상기식에서, 치환체 및 부호는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 1-OH 화합물 및 에스테르는 당 기술분야에 알려져 있고 예를 들면 미합중국 특허 제 4,256,745호에 공개되어 있다. 1차 알콜은 상응하는 PGF 화합물의 1-카르복실 그룹을 환원시켜 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면 PGF2α메틸 에스테르를 25℃에서 에테르중의 디이소부틸알루미늄하이드라이로 환원시키는 것이 문헌[참조: Maddox 등, Nature 273, 549(1978)]에 공개되어 있다.
일반적으로 환원은 카르복실산을 알콜로 전환시키는데 있어서 통상적으로 사용되는 화학적 환원제에 의하여 수행할 수 있다. 화학적 환원제는 하이드라이드로 한정되는 것은 아니지만 리튬알루미늄하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄하이드라이드와 같은 것이 포함된다. 직접적인 환원의 대안으로서 PGF 산은 환원전에 상응하는 1-에스테르로 전환시킬 수 있고 수득한 1-에스테르를 화학적 환원에 의하여 환원시킬 수 있다.
위치 9,11 또는 15에 존재하는 하이드록실 그룹은 당 기술분야에 공지된 보호그룹에 의해 환원으로부터 보호된다.
제2 및 제3 알콜은 알데히드 또는 케톤으로 산화하고 이어서 적합한 그리냐드 시약과 반응하여 상응하는 1차 알콜로부터 일반적으로 제조한다. 반응은 유기화학에서 잘 알려져 있다.
PGF1- 알콜의 에스테르화는 안내압 강하 활성을 증가시키며 따라서 R이 수소가 아닌 화학식(Ⅰ)의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식(Ⅰ)의 PGF 화합물의 다른 바람직한 그룹으로는 9,11 및/ 또는 15위치에 존재하는 하이드록실 그룹이 에스테르화된 것이다. 특히 바람직한 것은 11-에스테르, 15-에스테르, 11,15-, 9,15- 및 9,11-디에스테르이다. 이들 위치에서의 에스테르화는 1-카르복실 그룹을 적합한 보호를 사용하여 환원한 후 수행할 수 있다.
본 발명에 따르는 프로스타글란딘 에스테르는 여러가지 아실 치환체를 포함할 수 있다. 화학식(Ⅰ)에서 탄소수 1내지 20의 비환식 탄화수소 R4및 R5은 직쇄 또는 탄소수 1 내지 10의 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알킬닐, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 등과 또는 이의 이성체 형태, 비닐, 프로페닐 등이 바람직하다. 가장 바람직하게는 R4및/또는 R5가 -CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2또는 -C(CH3)3이다.
또한 R4및 R5는 고리성분 (R6), 바람직하게는 탄소수 3내지 7의 포화 또는 불포화 환; 또는 헤테로원자로서 산소, 질소 또는 황을 함유하고 탄소수 5내지 10의 방향족 또는 헤테로방향족환을 포함할 수 있다. 바람직하게는 n이 0내지 4의 정수이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 다른 바람직한 그룹중에서, R7및 R8은 모두 수소이거나 R7이 수소이고 R8이 탄소수 1내지 6의 알킬, 바람직하게는 탄소수 1내지 4인 알킬이다.
약제학적으로 허용되는 염은 모화합물의 활성을 보유하면서, 이를 투여하는 환자에 대하여 그리고 이를 투여하는 배경에서 해롭거나 바람직스럽지 못한 효과를 전혀 갖지 않는 염이다. 특히 무기이온인 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 아연을 예로 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료 유효량의 본 발명 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 활성성분으로 하여 통상적인 안과적으로 허용되는 약제학적 부형제과 혼합하고 국소 안과용에 적합한 단위투여형태로 제형함으로써 제조할 수 있다. 치료 유효량은 전형적으로 액체제형으로서 약 0.0001 내지 약 5%(w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0%(w/v)이다.
안과적용에서 바람직한 용액은 주요 비이클로서 생리학적 식염용액을 사용하여 제조한다. 이들 안과용액의 pH는 바람직하게는 적합한 완충제를 사용하여 6.5 내지 7.2로 유지하는 것이 바람직하다. 제형에는 또한 통상적이고 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정제 및 계면활성제가 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 보존제로는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 염화벤잘코니움, 클로로부타놀, 티메로살, 페닐초산수은과 페닐질산수은이다. 바람직한 계면활성제는 예를 들면 트윈 80이다. 유사하게 여러 가지 바람직한 비이클이 본 발명의 안과 제제에 사용되어질 수 있다. 이러한 비이클로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 정제수가 포함된다.
삼투압조정제는 필요에 따라 첨가할 수 있다. 이들에는 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 글리세린 또는 기타 다른 적합한 안과적으로 허용되는 삼투압조정제가 포함된다. 그러나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
여러 가지 완충제 및 pH를 조절하기 위한 수단이 생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한 사용될 수 있다. 완충제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제가 포함된다. 산과 염기가 필요에 따라 이들 제제의 pH를 조절하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 안과적으로 허용되는 산화방지제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨,아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔과 부틸화된 하이드록시톨루엔이 포함된다.
안과 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 바람직한 킬레이트화제는 에덴테이트 이나트륨(edentate disodium)이다. 그러나, 다른 킬레이트화제가 사용되거나 에덴테이트 이나트륨과 혼합하여 사용될 수 있다.
보통 사용되는 성분 및 양은 다음과 같다.
본 발명의 활성 화합물의 용량은 화합물 및 질환증세에 따라 변할 수 있으나 적합한 투여량의 선택은 당업자에 지식에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 안과제제는 눈에 적용이 용이하도록 적하기가 달린 용기와 같은 계량 용기에 충진하는 것이 편리하다. 적하 적용에 적합한 용기에는 보통 불활성이고 비독성이 플라스틱 물질로 만들어지고 일반적으로 약 0.5 내지 약 15ml 용액이 함유된다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의하여 좀더 예시될 것이다.
[실시예 1]
[1-데카르복실-1-하이드록시메틸프로스타글란딘 F의 제조]
프로스타글란딘 F메틸에스테르(46.1mg, 0.125mmol)를 염화메틸렌(1ml)중에 녹이고 드라이아이스-아세톤 욕조중에서 -78℃로 냉각시킨다. 염화메틸렌(1M, 0.75ml, 0.75mmol)에 녹인 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAH)를 이어서 가하고 생성용액을 아르곤하에서 1시간동안 교반시킨다. 플라스크를 이어서 얼음욕조에 놓고 6시간동안 추가로 교반시킨다. 이어서 용매를 진공제거하고 잔유물을 5ml의 에틸아세테이트로 취하여 0.25M의 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고 MgSO로 건조시킨다. 그후 에틸아세테이트를 진공제거하여 조황색오일을 얻어 용출제로서 메탄올/염화메틸렌(2:8)을 사용하는 실리카겔상에서 박층 크로마토그라피로 정제한다. 목적 생성물은 0.23의 R값을 가지며 15.3mg(36% 수율)이다.
[실시예 2]
[1-데카르복실-1-피발옥시메틸 프로스타글란딘 F2α의 제조]
프로스타글란딘 F2α메틸 에스테르(158mg, 0.43mmol),3,4-디하이드로-2H-피란(0.4ml, 4.4mmol)및 피리디늄 토실레이트(11mg, 0.04mmol)를 염화메틸렌(0.45ml)중에 녹이고 25℃에서 24시간 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔유물을 에틸 아세테이트중에 녹여 10%의 구연산, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 연속 세척한다. 유기용액을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 잔유물을 실리카겔(헥산에 가한 20 내지 40%의 에틸아세테이트)상에서 크로마토그라피하여 437mg(76%)의 프로스타글란딘 F2α메틸 에스테르 트리스-THP 에테르를 얻는다(Rf0.35).
상기에서 얻은 트리스-THP 에테르(401mg, 0.65mmol)을 염화메틸렌(1ml)중에 녹이고 얼음욕조중에서 0℃로 냉각한다. 염화메틸렌에 가한 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1.94ml의 1.0M용액, 1.94mmol)를 그후 가하고 생성용액을 아르곤하 0℃에서 1시간 교반한다. 0.5M의 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 10ml)로 추출한다. 유기추출물을 합하고 10%의 구연산, 물 및 소금물로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 에틸아세테이트를 그후 진공제거하고 조생성물을 용출제로서 헥산에 가한 30 내지 40%의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 목적 생성물은 0.15의 Rf값을 지니고 219mg이다(57% 수율).
상기에서와 같이 제조된 정제된 알콜(114mg, 0.193mmol)을 피리딘(0.9ml)중에 녹이고 0℃에서 10분간 교반한다. 트리메틸아세틸클로라이드(0.048ml, 0.386mmol)를 가한후 4-(디메틸아미노)피리딘(1mg)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 교반한다. 휘발성 물질을 진공 증류한다. 잔유물을 에틸아세테이트(20ml)에 녹이고 10%의 구연산 및 소금물로 세척한다. 유기용액을 MgSO4로 건조하고 농축하여 138mg의 조생성물을 얻는다. 용출제로서 헥산에 가한 25%의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 57mg(44%)의 순수한 피발레이트를 얻는다.(Rf0.25)
상기에서 얻은 생성물을 메탄올(2ml)중에 가한 피리디늄토실레이트(12.4mg, 0.05mmol)를 사용하여 25℃에서 18시간 50℃에서 4시간 교반한다. 용매 및 휘발성 물질을 증발시키고 잔유물을 에틸아세테이트로 취한다. 유기용액을 물 및 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 농축하여 27mg의 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 에틸아세테이트에 가한 1%의 아세트산)하여 16mg의 1-디카르복시-1-피발옥시메틸 PGF2a를 얻는다.(44% 수율)
[실시예 3]
[1-데카르복실-1-(1-하이드록시에틸)프로스타글란딘 F2α의 제조]
PGF2a메틸에스테르(PGF2a및 디아조메탄으로부터 제조한 것, 1.245g, 3.38mmol)를 3.4ml의 CH2CI2에 녹인다. 1,2-디하이드로-3H-피란(3.1ml, 33.8mmol)을 가한 후 피라디늄 토실레이트(85mg, 0.34mmol)를 가한다. 반응을 25℃에서 19시간 교반하고 10%의 구연산에 담근다. 에틸아세테이트로 추출후 조생성용액을 포화된 중탄산나트륨 및 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 농축하여 조 PGR2a메틸에스테르 9,11,15-트리스(THP)에테르를 얻는다.
염화메틸렌(13.5ml, 13.5mmol)에 가한 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 1.0M용액을 -78℃에서 상기에서 얻은 조생성물에 가한다. 생성용액을 -78℃에서 4시간 교반하고 로첼염의 포화용액을 가하여 처리한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 유기추출물을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 증발하여 1.99g의 조생성물을 얻고 이를 실리카겔(헥산에 가한 40 내지 50%의 에틸아세테이트)상에서 크로마토그라피하여 1.81g의 순수한 1-데카르복실-1-(하이드록시메틸) PGF2a9,11,15-트리스(THP)에테르를 얻는다.
0.25ml의 건조 THF에 녹인 PGF2a1-알데히드 9,11,15-트리스(THP)에테르(72mg, 1.122mmol)를 -78℃로 냉각한다. THF에 녹인 메틸마그네슘 브로마이드(3M, 0.49ml, 0.147mmol)를 가한다. 반응을 고체화하고 25℃로 가온하여 1시간동안 교반한다. 반응을 포화된 염화암모늄으로 처리하여 에테르로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하고 소금물로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고 조생성물을 얻어 이를 컬럼크로마토그라피로 정제하여 47mg(64% 수율)의 1-데카르복실-1-(1-하이드록시에틸) PGF2α9,11,15-트리스(THP)에테르를 얻는다. 이 생성물을 메탄올(4ml)에 녹이고 피리디늄토실레이트(20mg)을 가한다. 용액을 아르곤하50℃로 1.75시간 가열하고 용매를 증발시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트로 취하여 구연산,탄산나트륨 및 소금물로 세척하고 건조시켜 농축하여 26mg의 조생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 염화메틸렌에 가한 10%메탄올, Rf0.18)로 정제하여 17mg의 순수한 1-데카르복실-1-(하이드록시메틸) PGF2α(61% 수율)를 디아스테레오머의 혼합물로서 얻는다.
[실시예 4]
[안내합 강하 활성]
PGF2α-1-OH 및 이의 1-피발로일 에스테르 및 1-데카르복시-1-(1-하이드록시에틸)프로스타글란딘 F2α의 실험양을 0.1%의 폴리소르베이트(트윈 80)-10mM 트리스와 혼합하여 안과제제로 제조하였다. 각 실험동물의 한쪽 눈은 눈의 표면에 25㎕방울의 약물제제를 적용하여 처리하고 반대쪽 눈은 대조군으로서 25㎕의 비이클을 주입하였다. 약물 투여직전 및 투여후에 예정시간에 따라 압평 폐활량측정법 (applanation pneumatonometry)으로 안내압을 측정하였다. 토끼, 개 및 원숭이를 실험동물로서 사용하였다. 그 결과로 얻은 데이터는 하기 표2 내지 표 5에 나타내었다.
토끼(표 2), 개(표 3) 및 원숭이 (표 4)에서 PGF2α-1-OH의 안내압 강하 활성을 PGF2α의 안내압 강하 활성과 비교함으로써 PGF2α-1-OH가 더욱 활성적임을 알 수 있다. PGF2α-1-이소프로필에스테르와 비교하여 PGF2α-1-OH는 거의 동일한 활성을 지닌다(표 1,2). PGF2α-1-OH를 에스테르화시킨 경우 모 화합물과 비교한 활성은 현저하게 증가한다.(표 2). 더구나 PGF2α-1-피발레이트는 PGF2α-1-이소프로필에스테르 보다 실질적으로 더 활성을 지닌다(표 2). 1-하이드록시에틸 화합물의 안내압 강하활성은 표 5에 나타나있다.

Claims (8)

  1. 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 고안내압증 치료용의 약제학적 조성물;
    상기식에서, 물결선 결합은 알파(α)또는 베타(β) 배위를 나타내고, 해치선은 α배위를 나타내고, 입체 삼각형선은 β배위를 나타내고, 파단선은 2중결합 또는 단일결합을 나타내고, 5,6-2중결합은 시스-배위에 존재하고; R은 수소 또는 -(CO)R4그룹이고; R1, R2및 R3은 독립적으로 하이드록실 또는 -O(CO)R5그룹이고, 여기에서 R4및 R5는 탄소수 1내지 20의 포화 또는 불포화된 비환식 탄화수소 또는 -(CH2)nR6(여기에서 n은 0내지 10이고 R6은 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족환이다)을 나타내고, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 PGF2α및 PGF3α유도체로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R이 수소인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R7및 R8이 각각 수소인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, R7이 수소이고 R8이 탄소수 1 내지 6의 알킬인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R7이 수소이고 R8이 탄소수 1 내지 4의 알킬인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, R이 -(CO)R4이고 R4가 -C(CH3)3인 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 1-데카르복실-1-피발옥시메틸프로스타글란딘 F2α, 1-데카르복실-1-하이드록시메틸프로스타글란딘 F2α및 1-데카르복실-1-(1-하이드록시에틸)프로스타글란딘 F2α및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹중에서 선택되는 조성물.
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