JPH05506638A - カルシトニン坐薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシトニン生薬製剤 関連分野 本発明は、患者にカルシトニンを投与する新しい方法、および直腸および膣内投 与に適した製剤に関する。特に、本発明はカルシトニンの吸収を促進し、それに よりそのバイオアベイラビリティを増加するカプリル酸モノグリセリドを含むカ ルシトニン含有医薬製剤に関する。

関連技術 医薬的に活性なカルシトニンの投与は主に注射で行われるが、従来技術において は他の投与法を使用する努力がなされた。注射による投与は短期間の治療に対し ては許容できるが、長期間のカルシトニン治療を必要とする患者への注射による 投与は重大な問題がある。長期間に渡る医師による投与は患者にとって経費がか かるばかりでなく、痛みもあるし、簡便性に欠ける。また、経口投与はカルシト ニンの分解が起こるので、カルシトニンを経口投与することは出来ない。

最近、直腸からカルシトニンを投与しうろことが分かった。しかしまた、ある吸 収促進剤が直腸粘膜からのカルシトニンの吸収を促進し、これを用いることがカ ルシトニン坐薬に都合が良いことが分かった。吸収を増加する吸収促進剤には界 面活性剤１、アミノ酸誘導体、およびエチルアセトアセテート、ジメチノ！トキ シメチレンマロネート、サリチル酸ナトリウム等の特定の非界面活性Ｍｙユバン ト（ａｄ　ｊｕｖｅｎａｎｔｓ）が含まれる。

発明の概要 本発明は生薬製剤であって、ペプチドｍｇ当たり約２５から１３，０００１Ｕ（ 後に定義する）以上の能力を有する約０．０００４％（ｗ／ｗ）から約０．２％ （Ｗ／Ｗ）　、望ましくは約０．００５％（ｗ／ｗ）から０．０５％（Ｗ／Ｗ） のカルシトニン、約２．５％（ｗ／ｗ＞から約５０．０％（ｗ／ｗ）　、望まし くは約１０％（Ｗ／Ｗ）から約４０％＜Ｗ／Ｗ＞のカプリル酸モノグリセリドお よび医薬的に許容しつる生薬媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む製剤に関する。また 、本発明は、座薬製剤中にカプリン酸モノグリセリドを含めることによる直腸お よび／または膣粘膜を通してのカルシトニンの吸収を増加する方法に関する。以 下に直腸投与に関して本発明を説明するが、本発明には膣投与も含まれることに 注意すべきである。

また、本発明は上皮小体機能亢進症、幼児の特発性過カルシウム血症、バグエツ ト病、ビタミンＤ中毒、または骨溶解性骨転移のヒト患者の治療法を提供する。

これらの病気には過カルシウム血症および高濃度リン酸の特徴があり、治療は粘 膜透過作用でこれらの病気をコントロールしつるカルシトニン含有組成物を直腸 に適用することにより血清カルシウムおよび血中のリン酸濃度を減少させること で行われる。

本明細書で使用する用語カルシトニンは、天然に存在するホルモンの一つに対応 する構造を有し、かつ、自然界で、または化学合成で生産されるポリペプチドば かりでなく、その類似体およびカルシトニン活性を有する関連合成ペプチドを意 味する。

発明の詳細な説明 本発明に従い、直腸粘膜を通してのカルシトニンの吸収を促進することを目的さ したカプリル酸モノグリセリドを含めた生薬医薬製剤が提供される。該製剤カル シトニンは、体内のカルシウム代謝のコントロールに関するポリペプチドホルモ ンの一つである。現在知られている天然のカルシトニンペプチドは全て３２個の アミノ酸のアミノ酸配列を含んで方り、そのうち該ポリペプチド鋼のアミノ末端 の７個は硫黄または炭素の架橋による環状構造を取り、かつカルボキシル末端残 基はプロリンアミドから成る。天然のカルシトニンには、サケ、ウナギ、ウシ、 ブタ、ヒツジ、ラットおよびヒトのカルシトニンが含まれる。該ホルモンのペプ チド鎖の詳細な構造は異なる生物種間で異なり、また、種々の生物種に見られる 該ホルモンおよびその誘導体や類似体は本発明における使用に関して興味深いも のであるが、比較的に疎水的な特性および安定性の観点からサケのカルシトニン が特に興味深い。サケのカルシトニンは以下の配列式：で表される。

アメリカ特許第３，９２６，９３８号、第４，０６２，８１５号、第３，９２９ ．７５８号、第４，０３３，９４０号、篤４．３３６，１８７号、第４，３８８ ．２３５号、第４，３９１，７４７号および第４，４０１，５９３号は、先に述 べたサケのカルシトニンを含むカルシトニンの合成に関する改良法を公開してい る。

数年前から治療への使用を目的としたヒト、サケおよびブタのカルシトニンが入 手可能となっている。例えば、骨関連病の治療を目的とした皮下または血管注射 用に再構成可能な無菌、凍結乾燥型の合成サケ・カルシトニンが、商標カルシマ ー（ＣＡＬＣＴＭＡＲ）としてアルマ−・ファーマシューティカル社カラ市販さ れている。

カルシトニンのハイポカルセミツク活性レベルは生物種により異なる。サケおよ びニワトリのカルシトニンは、ペプチド１ｍｇ当たり約４，０００から６゜００ ０ＭＣＲ（メディカル・リサーチ・カランシル）ユニットの能力を有し、ウナギ のカルシトニンは約２０００から４０００　ＭＲＣＵ／ｍｇ−ペプチド、ラット のカルシトニンは４００　ＭＲＣＵ／ｍｇ、ウシ、ヒツジ、ブタおよびヒトのカ ルシトニンは約１００から２００　ＭＲＣＵ／ｍｇ−ペプチドの能力を有する。

本発明で使用するカルシトニンは、アルマー−ファーマシューティカル社から、 天然の原料から、または当分野で知られている合成経路により入手しうる。

合成は、古典的ペプチド合成並びに固相合成により行いつる。

本発明には、上述のカルシトニンに加えて、これらと同じタイプの生物学的活性 を有する合成カルシトニンが含まれる。このような合成カルシトニンは、その合 成工程とともに以下のアメリカ特許に公開されている。

第４．３８８．２３５号　第４．６０４，２３８号第４’、３９１．７４７号　 第４，６０５．５１４号第４，３９７，７８０号　第４，６０５，５１５号第４ ，４０１．５９３号　第４．６０６．８５６号第４，４１４，１４９号　第４． ６２２，３８６号第４，４４４，６８１号　第４，６２２，３８７号第４，４５ １．３９５号　第４，６２２，３８８号第４．４６９，６３６号　第４，６３２ ，９７８号第４，４９７，７３１号　第４，６３９，５０９号第４，４９７．７ ３２号　第４，６３９，５１０号第４．５２８，１３２号　第４，６３９，５１ １号第４，５３７．７１６号　第４．６５０，８５４号第４，５９７，９００号 　第４．６５９，８０４号第４，６０４，２３６号　第４，７３２，９６９号第 ４，６０４．２３７号　第４，７４６，７２８号これらの特許に公開されている 合成カルシトニン類似体は、本明細書に全て記述した場合と同様に参考文献とし て本明細書に組み込まれている。このリストは合成カルシトニン類似体をカバー する全てのアメリカ特許を包括するものではなく、本発明に有用な類似体の代表 例を含むものと考えるべきである。すなわち、本発明はリストした特許に公開さ れた化合物に限定されるものではない。

上記に従い、以下のカルシトニン類似物が本発明の種々の座薬製剤に使用する特 定の活性成分を構成する。

１４以下の構造を有するＤｅｓ　アスパラギン−３−カルシトニン：（ａ）　Ｈ −Ｃｙｓ−５ａｒ−Ｌ４ｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｉ−Ｖａｌ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ −Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ａｉｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ −８１２゜２、以下の構造を有する〔１６−アラニン〕カルシトニン：Ｔｈｒ− Ｔ’１ｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｑ−τｈｒ−Ａｇｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ａｒ−Ｇｌｙ −Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＨＮ３　（サケ）ｉ （ｂｌＣｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌ ｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＴＡｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｌｓ−Ｌ ｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−人１ｐ−Ｖ ａｌ−ｃ１ｙ−＾Ｌａ−Ｇｌｙ−ｒｈｒ−ＰｒＯ−ＮＯ３（ウナ杓　、および（ Ｃ１（ｙｓ−Ｇｌｙ−＾５ｎ−Ｌ＠ｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｌ−Ｍａｔ−Ｌａ ｕ−Ｇｌｙ−τｈｒ−τｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−＾５ｐ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｌｙ ｓ−Ｐｈａ−）１ｉｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈ＠−ｊＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−八１ａ− １１ａ−ＧＬｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−＾１ａ−Ｐｒｏ−ＨＨ２（ヒ））　。

３、以下の構造を有するＤｅｓ２−グリシン’−Ｄｅｓ”−力ルシトニン：（ａ ｌ　Ｈ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｌ；−Ｇｌｙ−Ｌａｕ −Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ７ＧＬｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｌｓ−４、以 下の構造を有するＤｅｓ−１３−セリン−カルシトニン：（ａ）　Ｃｙｓ−５ａ ｒ−＾５ｎ−Ｌａｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙ ｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｌｓ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｉｎ　−” １−ｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−人５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ −ＧＬｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＯ３； Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−ＰＭ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈａ−Ｈｉｇ−Ｔ ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ａ”Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇ ｌｙ−八ｌａ−Ｐｒｏ−ＭＨ２゜ ５、以下の構造を有するＤｅｓ−２１−スレオニン−カルシトニン：Ｐｒｏ−Ｎ Ｏ３（サケ）； ’ｒｙｒ−ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−＾５ｐ−１／ａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌ ｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）＋２．　（つ＋ｎ　：オヨびＰｒｏ−ＮＯ３（ヒト） 　。

６、以下の構造を有する［Ｇｌｙ２、Ｓｅｒ’、ｃｒｙ”、ｄ　ｅ　ｓ　−Ｔｙ 　ｒ２２］カルシトニン： （ａｌ　Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｌｅｕ７Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ− Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌ４ｕ−５ａｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ− Ｌｙｓ−Ｌａｕ−ｃｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔｈｒ− Ｇｌｙ−５ａｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２；　ｍよＵ（ｂ）　Ｃｙｓ＝ Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｌａｕ−５ｅｒ−’ｒｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｇｌｙ −Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ａｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ 　−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−＾５ｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＡＬ ａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２゜ ７、以下の構造を有するＤｅｓ−４−ロイシン−カルシトニン：（ａｌ　Ｃｙｓ −５ｅｒ−＾５ｎ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｉｙ−Ｌｙｓ −Ｌａｕ−５ｅｔ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｌ　Ｓ　−ＬｙＳ　−Ｌａｕ− Ｇ　１ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ＜１ｙ −５ａｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｇ　ｌ　ｕ　− Ｌｍ　ｕ　−Ｈｉ　５−　ＬｙＳ−ｒＡｕ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｔｈ　ｒ　−Ｔｙ １ニーＰｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔ ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２　（ウナ杓　、および （ｃ）　Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−八ｓｎ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｍａｔ−Ｌｅｕ− ｃｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−ＧＬｎ−人５ｐ−Ｐｈｅ−＾５ｎ−Ｌｙｓ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈａ−８、以下の構造を有するカルシトニン−（１ −２３）−ペプチドアミド・７’ｈｒ−ＴＹｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２゜ ９、以下の構造を有する［Ｄｅｓ−１−アミノ、８−グリシン〕カルシトニン（ ａｌ　Ｂｍｐ−５＠ｒ−＾５ｎ−Ｌ＠ｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｇ＜１ｙ−Ｌｅ ｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２　（サケ）、およびＴｈｒ−Ｐｒｏ−８８ ２にＨ−１）。

１０、以下の構造を有する〔１．７−Ｄｉ−アラニン〕カルシトニン：（ａ）　 ＡＬａ−５ａｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−＾１ａ−Ｖａｌ−ｘＡｕ− Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｒｌ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＨＬＳ−Ｌ＋ ｙＳ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−τｈｒ−Ｔｙｒ−ＰｒＯ−Ａｒｑ−Ｔｈｒ−人５ｎ−Ｔ ｈｒ−Ｇｌｙ−５＠ｒ−Ｃ１；１ｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ｒおよびＴｙｒ− Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ− ＰｒＯ−Ｈｌ２− １１、以下の構造を有する８−メチオニン　カルシトニン：（ａｌ　Ｃｙｓ−５ ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｈｅｔ−Ｌａｕ−ｃｌｙ−Ｌ ｙｓ−Ｌａｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−人 １ａ−ＧＬｙ−Ｔｈｒ−ＰｒＯ−ＮＨ２゜１２、以下の構造を有するＤｅｓ−２ −セリン、３−アスパラギン　ヵルシトニン二 （ａ）　Ｃｙｓ−Ｌａｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ− Ｌｙｓ−Ｌａｕ−ｓ　５ｒ−ｃ　ｌ　ｎ−ｃ　１ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ　−Ｌｙ　 Ｓ　−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−λｓｎ −τｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇ；ｙ−Ｔｈｒ−ＰｒＯ−Ｈｌ２；および（ｂ）　 Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ− Ｌａｕ−５ｃｒ−Ｇｌｎ＜１ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−τ ｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−人ｒｇ−Ｔｈｒ−λ５ｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−人１ａ−Ｇ ｌｙ−Ｔｈ＋”−Ｐｒｏ−８８２゜ １３、以下の構造を有するＧ−−ｔ＝ニリンＤｅｓ−１９−ロイシン　カルシト ニンＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｑ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌ ｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２：　およびＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２゜ １４　以下の構造を有する〔１６．１９−Ｄｉ−アラニン〕カルシトニン。

（ａｌ　Ｃｙｓ−Ｓａｒ−＾５ｎ−Ｌａｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ− Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ａｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−八１ａ−Ｈ１ｓ− Ｌｙｓ−Ａｌａ−にｌｎ−τｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ− Ｔｈｒ−＋１；１ｙ−５ａｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＰｒＯ−Ｈｌ２；および （ｂ）　Ｃ”／５−５ｅｒ−＾５ｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ −Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ＜ｌｕ−＾１ａ−Ｈｉｓ− Ｌｙｓ−人１ａ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｑ−Ｔｈｒ−Ａｇｐ− Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２゜ １５、以下の構造を有する（１−８−アセトアミドメチル　システィン、７−ア ラニン）カルシトニン。

ＬＹｓ−擁ｕ−５ａｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇｌｕ−ＩＡｕ−）１１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇ ｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ＝Ｐｒｏ−Ｈｌ２；および （ｂｌ　−５ＣＨ２Ｈ＋（−Ｃ（０１−ＣＭコｃｙｓ−ｓｉｒ−八５ｎ−Ｌａｕ −５ａｒ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−ＶａＬ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＬｙＳ−Ｌａｕ−５ｅｒ −Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−）１ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−’ｒ ｙｒ−ｐｒｏ−人ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−人１ａ−Ｇｌｙ−Ｔ ｌｌｒ−Ｐ！’０−Ｈｌ２゜ １６、以下の構造を有するＤｅｓ−１９−ロイシン−カルシトニン類似体：（ａ ）Ｃｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ　−Ｌｅ ｕ　−Ｃ１ｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ａｒ−Ｇｌｒ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｉｓ−Ｌ ｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇ ｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２；および（ｂｌ　’Ｃｙｓ−５ ｅｒ−Ａｓｎ−ＩＡｕ−５＠ｒ−τｈｒ−Ｃｙｓ−ｔ／ａｌ−Ｌｅｕ−ｃｌｙ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｍｕ−Ｈｌｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ− ａｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈｌ２゜１７、以下の構造を有する（Ｂｉｓ−Ｃ７− ３−アセトアミドメチル−Ｌ−システィン）サケ・カルシトニン： Ｐｒｏ−へｒｇ−Ｔｈ、ｒ−人５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｉｒ＜１ｙ−Ｔｈｒ− Ｐｒｏ−ＮＨ２Ｘ　ｋよびＰシ０−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− 八１ａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＨＨ２゜１８、以下の構造を有する８−グリ シン、Ｄｅｓ−１９−ロイシンー力ルシトニ（ａ）　Ｃｙｓ−５ａｒ−Ａｓｎ− ＬｅｌＪ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ７Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇ１’ｆ−５＠ｒ−ＣＬＹ−Ｔｈ ｒ−ＰｒＯ−ＮＯ３（サケ）：（ｂ）Ｃｙｓ−５ａｒ−＾５ｎ−Ｌａｕ−５ａｒ −Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ −Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−１°ｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＾【 ｑ−τｈｒ−＾５ｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ　−に１ｙ−ＴＦｌｒ−ＰｒＯ− ＮＯ３（ウナ杓　、および（ｃ）　Ｃｙｓ−＾１　ａ　−５ｅ　ｒ−Ｌａｕ−５ ｅｒ−Ｔｈｒ−ｃｙＳ−Ｇｌｙ−ｒＡｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ｅｒ−Ｇ ｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｌｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−ＴＹｒ−ＰｒＯ−＾ ｒｑ−τｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｈ Ｉ３　（ニアトリ）、１９　以下の構造を有するＤｅｓ−Ｌｅｕ＋６−カルシト ニン：（ａｌ　Ｃｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−５＠ｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖ ａｌ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ａｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｈｌｓ−Ｌ ｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−ｒ ｈｒ−ａ１ｙ−ｓａｒ−Ｃ１ｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−８８２（サケ）；（ｂｌ　Ｃ ｙｓ−５ｅｒ−八ｇｎ７Ｌ＋１ｕ−５ｓｔｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｕ −Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５＠ｒ７ｃＬｎ−Ｇｌｕ−ＨＬｓ−Ｌｙａ−Ｌａｕ −Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ −Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈ？Ｐｒｏ−Ｎ）＋２　（つ＋ａ　：オヨＵ（ｃ）　Ｃｙ ｓ−Ｇｌｙ−＾ｓｎ−Ｉ７ａｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｇ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｙ−Ｔｈｒ−τｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈ ｌｓ−Ｔｈｒ−’Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−工１ａ−Ｇｌｙ− Ｖａｌ−Ｇｌｙ−＾１ａ−Ｐｒｏ−ＨＩ３　（＋＋−ト）。

２０、以下の構造ををするロイシン２２−カルシトニン：（ａ）　Ｈ−Ｃｙｓ− ｓｉｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｕ−に１ｙ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−！３ａｒ−Ｇλｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ −５ａｒ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＯ３（サケ）、および （ｂ）　Ｈ−Ｃｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａ ｌ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ａｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｉ ｓ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓ ｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）［２（ウナ杓。

２１、以下の構造を有するグリシン−８カルシトニン：（ａ）　Ｈ−Ｃｙｓ−５ ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ＜ｌｙ−［ａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙ ｓ−Ｌｅｕ　−５ａ　ｒ＜ｉ　ｎ−Ｇ　Ｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ　−ＬＹＳ　−Ｌ ａｕ−Ｇ　１ｎ　−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−八５ｎ−Ｔｈ ｒへＧｌｙ−５ｅｒ−ＧＩＹ−Ｔｈｒ−ＰｒＯ−ＨＨ２Ｈおよび（ｂｌ　Ｃｙｓ −Ｇｌｙ−人５ｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ −Ｔｈｒ−τｙｒ−Ｔｈｒ−にｌｎ−人５ｐ−Ｐｈｅ−＾５ｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ −ＨＬｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−に１ｎ−Ｔｈｒ−人１ａ−１１ａ−Ｇｌｙ −Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＨＩ３゜２２、以下の構造を有するグリシ ン”−Ｄ−アルギニンハ　カルシトニン：（ａｌ　Ｈ−ＣｙＳ−５ｅｒ−Ａ５ｎ −Ｌａｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃ’７Ｓ−ＧＩＹ−Ｌｅｕ−ｃＬｙ−Ｌｙｓ−Ｌａ ｕ−ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｃ１ｕ−Ｌａｕ−Ｈｌｓ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈ ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｄ−人ｒｇ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ａｒ− ０１１／−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＨＩ２　（サケ）、およびＧｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −９ａｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ −Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｄ−人ｒｇ−Ｔｈｒ−へ５ｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇ ｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−）＋８２　（つ＋−ｎ２３、以下の構造を有するし一チ ロシン２′　カルシトニン：（ａｉ　Ｈ−Ｃｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−５ ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｕ−ｃｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅ＋ｕ−５ｅｒ− Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−１（ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ −Ｐｒｏ−ＮＯ３（サケ）；および（ｂｌ　Ｈ−Ｃｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅ ｕ−Ｓａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ｅ ｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌａｕ−Ｈｘｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙ ｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−ＧＬｙ−Ｔｈ ｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）１２　（ウナキつ。

２４、以下の構造を有するＤ−アルギニン２４　カルシトニン。

（ａｌ　Ｈ−Ｃｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａ ｌぺＪｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ ”Ｌｙｓ−（ｂｌ　Ｈ−Ｃｙｓ−５ｅｒ−＾５ｎ−Ｌａｕ−９ａｒ−Ｔｈｒ−Ｃ ｙｓ−ＶａＬ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−５ｅｒ−ＧＬｎ−Ｇｌｕ−Ｌ ｅｕ−Ｈｌｓ−Ｌｙｓ−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ −Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−人１ａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ （ウナ杓２５、以下の構造を育するカルシトニンのアミド類似体：（ａｌ　Ｙ− Ｃｙｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−ｓａｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｕ− Ｇｌｙ−１２，３４５６７ＩＩ　９　１０ ２６、以下の構造を有する〔Ｎ−アルファ、Ｃ７−Ｄｉ−アラニン、Ｄｅｓ−１ ９−ロイシン〕カルシトニン： （ａ）　ＣＮ−γルフ７−Ｘ、１、？　Ｄｉ−アラ−７（８−Ｙ）　Ｄｅｓ＝１ ９−ロイシン〕カルシトニン（ＸはＨ１遊離アミノ基またはアシル−アミノ基で あって、アシル基は１−１０個の炭素原子を有するカルボン酸、旦−乳酸、また はマロン酸、コハク酸、グルタル酸またはアジピン酸のハーフアミドに由来する もの；ＹはＬ−バリン、グリシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシ ンまたはＬ−イソロイシンである。）、および （ｂ）　〔Ｎ−アル７ｙ−Ｘ、１．７−Ｄｉ−アラニン、Ｄｅｓ−１９−ロイシ ン’Ｊ　（Ｘは１−５個の炭素原子を有するカルボン酸に由来するアシル基であ る。） ２７、以下の構造を有する１、？−Ｄｉ−アラニン、８−グリシン、Ｄｅｓ−１ ９−ロイシン　カルシトニン： ８２Ｎ−Ａｌａ−５ｅｒ−人５ｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ− Ｌｅｕ−に１ｙ−Ｌｙｓ−２８、以下の構造を有するＮα−プロピオニル、Ｃ７ −Ｄｉ−アラニン、Ｄｅｓ−１９−ロイシン　カルシトニン： 直腸粘膜を通したカルシトニンの吸収は、本発明の製剤中のカプリル酸モノグリ セリドの存在により促進される。カプリル酸モノグリセリド、もしくはグリセリ ル　カブリレートは従来法により合成しうるし、または商標イムライタ−（Ｉｍ ｗｉ　ｔａｒ）３０８として販売するグイナミット・ノーペル社のような製遺業 者から入手しつるが、これには典型的に６０：３０：１０の比率のカプリル酸の モノ−、ジーおよびトリグリセリドの混合物が含まれている。本発明の明細書お よび請求の範囲で使用しているカプリル酸モノグリセリドという用語は、市販さ れているカプリル酸のモノ−、ジーおよびトリグリセリドの混合物を示している 。

生薬媒体 これまでに定義した生物学的／医薬的に活性なカルシトニスおよびカプリル酸モ ノグリセリドは、直腸投与に適した生薬媒体とともに配合される。

生薬媒体には、このような製剤を製造するのに適した坐薬基剤および特定のアジ ュバントおよび添加物が含まれる。坐薬基剤には水性または油性の基剤物質があ るが、配合および投与の容易性から後者の方が好ましい。本発明で使用する油性 基剤物質には、ココナツツバター、パームオイル、ココナツツオイル、ラード等 の脂肪オイルおよび脂肪、ラノリンおよびワセリン等のワックス、オレイン酸、 ステアリン酸およびラウリン酸等の脂肪酸が含まれる。本発明では基本的にポリ エチレングリコールまたはＣ１゜−Ｃ３゜鎖長の脂肪酸のモノ−、ジー、および トリグリセリドの混合物から本質的に成る坐薬基剤を使用することが好ましい。

これらは、ポリエチレングリコール１，０００−８，０００　（ＰＥＧ＝エチレ ンオキサイドのポリマー、分子量１，０００−８，０００）；ココアバター、Ｎ Ｆ（セオブロマ・ココアの種子をローストして得られる脂肪）；サポシレＡＩＸ （ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ　Ａ　ＩＸ）　（９５％モノ−、ジーおよびトリグリセリ ドおよび５％ポリソルベート６５を含むエトキシ化脂肪酸エステルを含む半合成 グリセリド）：ウィテプソルＳ　５５　（ＷｉｔｅｐｓｏｌＳ　５５）　（９８ ％モノ−、ジーおよびトリグリセリドおよび２％ＰＥＧ２５−セチル・ステアリ ル・アルコールを含むエトキシ化脂肪酸エステルを含む半合成グリセリド）およ びウィテブソルＥ７５（ダイナミツト・ノーペル社から市販、鎖長Ｃ＋　ａ　− Ｃ１ｍの飽和脂肪酸のグリセリルエステル）として入手しつる。

また、本発明の製剤には、抗酸化剤、安定剤、粘性ビルダー、保存剤等の他の添 加物を含めつる。これらの添加物の濃度は、使用する添加物および所望する結果 に従って変化しつる。使用する添加剤の種類および濃度の選択は、当業者の能力 の範囲内にある。

本発明は、カルシトニンを米菓系に取り込ませる３つの方法、即ち、１）バッフ ァ系、２）ゼラチン安定剤、および３）充填剤の使用による方法に関する。

ｌ）本方法に従い、カルシトニンに安定性を提供し、かつ生薬媒体との混合ヲ容 易にするバッファ系をカルシトニンのキャリヤーとして使用する。

本方法のバッファ系は、０．ＯＩＭから０．５Ｍ、望ましくは０．０５Ｍから０ ．２Ｍの範囲のリン酸ナトリウムまたはカリウム／リン酸バッファ、または酢酸 ナトリウムまたはカリウム／酢酸バッファ、またはクエン酸ナトリウムまたはカ リウム／クエン酸バッファを含むことが望ましい。これらのバッファのｐＨ範囲 は、２．　０−８．　０である。この濃度は、媒体中に溶解しているカルシトニ ンに安定性を提供するのに効果的であることが分かった。

２）本方法に従い、安定剤系には０．９％（Ｗ／Ｗ）塩化ナトリウム溶液中また は精製水中で水和した約１から約３２％（Ｗ／Ｗ）のゼラチンが含まれている。

この安定剤系のｐＨ範囲は、２．　０−８．　０である。この安定剤系は、溶解 したカルシトニンに安定性を提供するのに非常に効果的であることが分かった。

３）本方法に従い、凍結乾燥または乾燥した混合充填剤をカルシトニンのキャリ ヤーとして使用する。充填剤粉末に対するカルシトニンの比率は、ｍｇ当たり約 １０から６０，０００　１Ｕの範囲である。充填剤の例には、ゼラチン、メチオ ニン、デキストロース、スクロース、マニトール、ソルビトール、ラクトース、 メチルセルロース、ポビドン、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが含まれる が、これらに限定されるわけではない。

共に融解する。ＢＨＡ　（ブチル化ヒドロキシアニソール、ＵＳＰ）およびＢＨ Ｔ（ブチル化ヒドロキシトルエン、ＵＳＰ）等の抗酸化剤をこれに添加し、溶解 して生薬媒体を調製する。カルシトニンをバッファ溶液または安定剤系に溶解す るか、もしくは充填剤粉末混合物に均一に分散し、生薬媒体と混合する。ついで 、この調合物を適当な坐薬型に注ぎ、固化させる。

本発明に関する成分および量を一般的処方Ａ、ＢおよびＣに示す。

カルシトニン２５−６．０００１．Ｕ、　０．００６−３．００．００５−１． ０Ｍ　酢酸バッファ、１−１００μｍ００μｍイムライター３０　３７．５−７ ５０ＢＨＡ　０．０１５−１．５ ＢＨＴ　０．０１５−１．５ ウイテブソルＳ５５またはサボシレＡＩＸまたはＰＥＧＩ、０００−８，０００ 　Ｑｓ　Ａｄ　１．５０（１＊　１，５００ｍｇ量の生薬単位←般的処方Ａ１Ｂ およびＣに示したが、単位当たりの量は５００ｍｇから５，０００ｍｇの範囲で 使用しつる。

カルシトニン２５−６．０００１．Ｕ、　０．００６−３．００．９％（Ｗ／Ｗ ）塩化ナトリウムまたは精製水中で水和した１−３２％（Ｗ／Ｗ）ゼラチン溶液 （ｐＨをＨＣＩまたはＮａＯＨで２．　０−８．　０に調製）の坐薬基剤１グラ ム当たり！−１００μｌイムウィター３０８　３７．５−７５０ＢＨＡ　０．０ １５−１．５ ８ＨＴ　Ｏ，０１５−１，５ ウイテブソルＳ５５またはサボシレＡＩＸまたはＰＥＧＩ、０００−８．０００ 　Ｑｓ　Ａｄ　１，５００＊一般的処方Ｃ カルシトニン２５−６，０ＯＯ１，Ｕ、　０．００６−３．０マンニトール、Ｕ ＳＰ　３７．５−７５０イムウィタ−３０８３７，５−７５０ ＢＨＡ　０．０１５−１．５ ＢＨＴ　０．０１５−１．５ ウイテブソルＳ５５またはサポシレＡＩＸまたは１．０００−８．０ＯＯＱｓ　 Ａｄ　ｌ、５００＊調製の例および典型的製剤を以下に示す。しかし、これらの 例は説明のために提供するものであって、本発明の精神または範囲を制限するも のでは無いと理解すべきであり、多くの修正が可能なことは当業者には明白であ ろう。

実施例１ 約４５°Ｃでイムライタ−３０８（促進剤）をウイテプソルＳ５５基剤とともに 融解させる。抗酸化剤ＢＨＡおよびＢＨＴを添加し、溶解する。ついで、融解混 合物をやや固くなるまで冷やす。溶液３７．５μｍ中にサケ・カルシトニン２５ −６．０ＯＯ１，Ｕ、を含むようにＯ，１Ｍ　酢酸バッファ（ｐＨ４，０）にカ ルシトニン（粉末）を溶かす。このカルシトニン溶液を基剤混合物に添加し混合 する。この混合物を坐薬型に注ぎ、固化させる。

約４５°Ｃでイムライタ−３０８（促進剤）をサボシレＡＩＸ基剤とともに融解 させる。抗酸化剤ＢＨＡおよびＢＨＴを添加し、溶解する。ついで、融解混合物 をやや固くなるまで冷やす。溶液３７．５μｌ中に望ましいカルシトニン効力が 含まれるように０．１Ｍ　酢酸バッファ（ｐＨ４，０）にカルシトニン（粉末） を溶かす。このカルシトニン溶液を基剤混合物に添加し、混合する。この混合物 を坐薬型に注ぎ、固化させる。

実施例３ 約５０°Ｃでイムライタ−３０８（促進剤）をＰＥＧ１４５０基剤とともに融解 させる。抗酸化剤ＢＨＡおよびＢＨＴを添加し、溶解する。ついで、融解混合物 をやや固くなるまで冷やす。溶液３７．５μｍ中に望ましい１．　Ｕ、のカルシ トニンが含まれるように１−３２％ゼラチン１０，９％塩化ナトリウム溶液（ｐ Ｈ３，２）にカルシトニン（粉末）を溶かす。このカルシトニン溶液を基剤混合 物に添加し、混合する。この混合物を坐薬型に注ぎ、固化させる。

実施例４ 約５０’Ｃでイムライタ−３０８（促進剤）をウィテブソルＥ７５基剤またはサ ボシレＡＩＸ基剤とともに融解させる。抗酸化剤ＢＨＡおよびＢＨＴを添加し、 溶解する。ついで、融解混合物をやや固くなるまで冷やす。上述の生薬媒体にカ ルシトニン・マンニトール凍結乾燥粉末混合物としてカルシトニンを添加し、均 一に懸濁する。この懸濁物を坐薬型に注ぎ、固化させる。

０．１Ｍ　酢酸バッファ　（ｐＨ４，０）３７．５μｌ中　０．０２５ｍｇ５Ｃ Ｔ　４５　１．Ｕ。

イムライタ−３０８７５ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨ７０，１５ｍｇ ウィテブソル　Ｓ　５５　ＱＳ　１５００ｍｇｏ、ＩＭ　酢酸バッフｙ　（ｐＨ ４，０）３７．５μｌ中　０．１ｍｇ５ＣＴ　５００１．Ｕ。

イムライタ−３０８１００ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨＴ　０．１５ｍｇ サポシＬ／　ＡＩＸ　ＱＳ　１５００ｍｇｏ、ＩＭ　酢酸バッファ　（ｐＨ４， ０）３７．５ｕｌ中　０．０５０ｍｇ５ＣＴ　５．０００　１．Ｕ。

イムライタ−３０８７００ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨＴ　０．１５ｍｇ ウィテプソル　Ｓ　５５　ＱＳ　１５００ｍｇＳＣＴ　２，０００　１　Ｕ、　 ０．０７５ｍｇマンニトール、ＵＳＰ　７５ｍｇ ５ｍｇイムライター３０　７５ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨＴ　Ｏ，１５°５ サポシレ　ＡＩＸ　ＱＳ　Ａｄ　１５００ｍｇＳＣＴ　４００　１．Ｕ、　０． ０４５ｍｇ７：／二）−ル、ＵＳＰ　２２５ｍｇ イムウィター３０８　７５０ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨＴ　０．１５ｍｇ ウィテブソル　Ｅ　７５　ＱＳ　Ａｄ　１５００ｍｇＳＣＴ　１００　’１．Ｕ 、　０．１ｍｇマンニトール、ＵＳＰ　２５０ｍｇ ５０ｍｇイムライター３０　５００ｍｇＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨＴ　０．１５ｍｇ サポシレ　ＡＩＸ　ＱＳ　Ａｄ　１５００ｍｇＨＣＩでｐＨ３，２に調整した、 ０．　９％塩化ナトリウム　０．　１ｍｇ媒体中で水和した２０％ゼラチン溶液 、生薬基剤１ｇ当だり２５μｍ中のカルシトニン＊ イムライタ−３０８６００ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨ７０，１５ｍｇ サポシＬ／　ＡＩＸ　ＱＳ　Ａｄ　１５００ｍｇ＊１．７−Ｄｉ−アラニン、８ −グリシン、Ｄｅｓ−１９−ｔ：ｌイシン　カルシトＨＣＩでｐＨ３，２に調整 した、精製水媒体中で水和し　０．　１ｍｇだ３２％ゼラチン溶液、生薬基剤１ ｇ当たり２５μｍ中のウシ・カルシトニン４００Ｔ、Ｕ。

イムライタ−３０８７５ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨ７０，１５ｍｇ サポシレ　ＡＩＸ　ＱＳ　Ａｄ　、１５００ｍｇＨＣＩでｐＨ３，２に調整した 、０．９％塩化ナトリウ　０．　１ｍｇム媒体中で水和した１０％ゼラチン溶液 、生薬基剤１ｇ当たり２５μｌ中のカルシトニン＊ イムウィタ−３０８７５０ｍｇ ＢＨＡ　０．１５ｍｇ ＢＨ７０，１５ｍｇ ウィテブソル　Ｓ　５５　１５００ｍｇ＊Ｎａ−プロピオニル、１、？−Ｄｉ− アラニン、Ｄｅｓ−１９−ｔｙグリシン　カルシトニン 以下の操作に従い、本発明の生薬製剤の低カルシウム効果　（ｈｙｐｏｃａｌｃ ｅｍｉｃｃＪｆｅｃｔ）をテストした。

サケ・カルシトニン米菓を含む非促進剤および促進剤をラットに直腸投与し、そ の直腸をシールして座薬の排泄を防いだ。ベースライン、ｌ、２．３および４時 間の時点で血液サンプルの血清カルシウムレベルを分析し、ベースライン値から の血清カルシウムレベルの低下率を計算して低カルシウム応答として表現した。

ベースラインからの血清カルシウムレベルの減少は、サケ・カルシトニン活性の 尺度となる。

得られた結果を第１表に示す。製剤には、実施例５に示したものをイムウィター ３０８の量を変化させて使用した。

算１表 ラットに直腸投与したＳＣＴ坐薬生薬中進剤（イムライタ−３０８）の効果２． ５　２３　１６３　２ ５．０　２８　２５　１５　８ １０．０　２６　３４　３８　３２ ２５．０　２６　３４　３５　３４ ５０．０　２８　３５　３７　３５ 本発明の特定の態様のみ詳細に説明してきたが、その他の多くの特定の態様が実 施可能であり、かつ、本発明の精神および請求の範囲内で多くの変化を行いうろ ことは当業者にとって明白であろう。

平成　年　月　日 ・特許庁長官　麻　生　渡　殿 ３、補正をする者 事件との関係　出　願　人 ７、補正の内容　別紙のとおり 請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし）国際調査報告

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．直腸または膣への投与を目的とした坐薬組成物であって、約０．０００４％ （ｗ／ｗ）から約０．２００％（ｗ／ｗ）のカルシトニン活性を有するポリペプ チド、約２．５％（ｗ／ｗ）から約５０．０％（ｗ／ｗ）のカプリル酸モノグリ セリド、および重みを付けるのに十分な量の医薬的に許容可能な坐薬媒体を含む 組成物。
2. ２．前記ポリペプチドがサケ．カルシトニンである請求の範囲第１項記載の坐薬 組成物。
3. ３．前記ポリペプチドがサケ・カルシトニンの類似体である請求の範囲第１項記 載の坐薬組成物。
4. ４．前記ポリペプチドがウナギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ラット、ニワトリ、およ びヒトのカルシトニンからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の坐薬組成 物。
5. ５．前記ポリペプチドが天然の原料から得られる請求の範囲第１項記載の坐薬組 成物。
6. ６．前記ポリペプチドが合成経路で得られる請求の範囲第１項記載の坐薬組成物 。
7. ７．前記ポリペプチドが、ポリペプチド１ｍｇ当たり約２５から約１０，０００ 国際単位の能力を有する請求の範囲第１項記載の坐薬組成物。
8. ８．直腸または膣粘膜を通してのカルシトニン活性を有するポリペプチドの吸収 の促進方法であって、０．０００４％（ｗ／ｗ）から０．２００％（ｗ／ｗ）の カルシトニン活性を有するポリペプチドおよび重みを付けるのに十分な量の医薬 的に許容可能な坐薬媒体を含む組成物に、約２．５％（ｗ／ｗ）から約５０．０ ％（ｗ／ｗ）のカプリル酸モノグリセリドを添加することを含む方法。
9. ９．過カルシウム血症および患者の血中の高濃度リン酸に特徴がある上皮小体機 能亢進症、幼児の特発性過カルシウム血症、バジェット病、ビタミンＤ中毒、ま たは骨溶解性骨転移の患者の治療方法で、該病気の少なくとも一つをコントロー ルする治療を必要とする患者に有効量の請求の範囲第１項の組成物を投与ること を含む方法。
10. １０．直腸または膣への投与を目的とした坐薬組成物であって、約０．００５％ （ｗ／ｗ）から約０．０５％（ｗ／ｗ）のカルシトニン活性を有するポリペプチ ド、約１０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）のカプリル酸モノグリセリド、 および重みを付けるのに十分な量の医薬的に許容可能な坐薬媒体を含む組成物。
11. １１．前記ポリペプチドが〔Ｎ−アルファーＸ、１、７　Ｄｉ−アラニン（８− Ｙ）Ｄｅｓ−１９−ロイシン）カルシトニン（ＸはＨ、遊離アミノ基またはアシ ル−アミノ基であって、アシル基は１−１０個の炭素原子を有するカルボン酸、 Ｌ−乳酸、またはマロン酸、コハク酸、グルタル酸またはアジピン酸のハーフア ミドに由来するもの；ＹはＬ−バリン、グリシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アラニ ン、Ｌ−ロイシンまたはＬ−イソロイシンである）である請求の範囲第１０項記 載の坐薬組成物。
12. １２．前記ポリペプチドが〔Ｎ−アルファーＸ、１、７−Ｄｉ−アラニン、Ｄｅ ｓ−１９−ロイシン〕カルシトニン（Ｘは１−５個の炭素原子を有するカルボン 酸に由来するアシル基）である請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
13. １３．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
14. １４．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
15. １５． 前記ポリペプチドが以下の配列式： 【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
16. １６．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
17. １７．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
18. １８．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
19. １９．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
20. ２０．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
21. ２１．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
22. ２２．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
23. ２３．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
24. ２４．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
25. ２５．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】；ｗｈｅｒｅ　Ｒ １　ｉｓ　Ｓ−ｎ−ａｌｋｙｌ，Ｃｙｓｏｒ　Ｈ　ａｎｄ　Ｒ２　ｉｓ　Ｓ−ｎ −ａｌｋｙｌ　ｏｒ　Ｈ，Ｒ１　ｂｅｉｎｇ　Ｓ−ｎ−ａｌｋｙｌ，Ｃｙｓ　ｏ ｒ　Ｈ　ｗｈｅｎ　Ｒ２　ｉｓ　Ｈ　ａｎｄ　Ｒ２　ｂｅｉｎｇ　Ｓ−ｎ−ａｌ ｋｙｌ　ｏｒ　Ｈ　ｗｈｅｎ　Ｒ１　ｉｓ　Ｈ．（Ｒ１はＳ−ｎ−アルキル基、 ＣｙｓまたはＨであり、またＲ２はＳ−ｎ−アルキル基またはＨであって、Ｒ２ がＨの場合Ｒ１はＳ−ｎ−アルキル基、ＣｙｓまたはＨであり、またＲ１がＨの 場合Ｒ２はＳ−ｎ−アルキル基である。）で表されるものである請求の範囲第１ ０項記載の坐薬組成物。
26. ２６．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
27. ２７．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
28. ２８．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
29. ２９． 前記ポリペプチドが以下の配列式： 【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
30. ３０．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
31. ３１．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
32. ３２．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
33. ３３．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
34. ３４．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
35. ３５．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
36. ３６．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】（サケ）． で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
37. ３７．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 （式中、ＹはＮ（ａ）デカノイル基およびＸはＮ（ｅ）デカノイル基である。） で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
38. ３８．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。
39. ３９．前記ポリペプチドが以下の配列式：【配列があります】 で表されるものである請求の範囲第１０項記載の坐薬組成物。