JPH05500962A - 硫酸エステル基を有するヘキサペプチド - Google Patents
硫酸エステル基を有するヘキサペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
硫酸エステル基を有するヘキサペプチド本出願は1989年11月27日出願の
同時係属の米国出願第07/441275号の一部継続出願である。
本発明は摂食抑制性質を有し、かつ胆のうの萎縮を刺激することのできる、硫酸
エステル含有のへキサペプチドに関する。
発明の背景
これらのペプチドは6個のアミノ酸を有する。それらは全て、摂食抑制性質を有
することが知られているペプチド(例えば構造: Asp −Tyr(So、H
) −let −Gly −Trp −1et−Asp−Phe−N[I、を有
するC(J−8、および構造:Glp−Gln −Asp −Tyr(SO,H
) −Thr −Gly −Trp −let −Asp −Phe−NH,を
有するセルレチド)とは構造を異にする。本発明のペプチドは天然には見出され
ず、むしろ合成されなければならない。摂食抑制性質を有するいくつかの合成ペ
プチド、例えばヨーロッパ特許出願第86117612号および第871170
96号に開示されたペプチドが知られている。本発明のペプチドはこれらとは、
そのN−末端硫酸化チロジンが硫酸化ヒドロキシフェニル酢酸により置換されて
いる点において相違している。
詳細な説明
本発明により式I
LeuSleLeuSPro、 Ile、 Melle、AlaまたはLysで
あり;GはGlySDAla、 Pro、^la、βAlaまたはSarであり
:WはTrpSMeTrp、AlaまたはNalであり;XはMetllleM
etSMeto、 Ahx、 l1eAhx、 Leu、菖eLeu。
Pro、 Ile、 Melle、 AlaまたはLysであり;JはAspS
DAsp、 MeAsp、AlaまたはAsnであり;FIは(S)−NHl(
R)−NU、(S)−RINまたは(R)−R”Nであり;F2はH,C111
1Or、F、 NOl、NU2、RsまたはOR4であり;
ZはNU2、NHR’またはNR5R’であり:gl、 R’l、R3、R’オ
cJ−ヒR’ハCl−5−71LtキJIiテアリ; ソして
R4はHまたはC1〜6−アルキルである〕を有する化合物およびその製薬的に
許容しつる塩が提供される。
また、本発明により肥満の予防または治療方法も提供される。それはそのような
状態を患う哺乳動物に式■の化合物またはその製薬的に許容しつる塩の治療上有
効な量を投与することからなる。
式■の好ましい化合物は式中、
Mがlet、^hx、 Leu、 AlaまたはIle、好ましくはlet。
^hx、 AlaまたはIleであり;GがGlyまたはDAla、好ましくは
ctyであり;WがTrpであり:
XがMet、 Ahx、 LeuまたはIle、好ましくは1letまたはAh
xであり:
JがAspであり:
Flが(S)−Nllまたは(S)−RINであり;F2がH,NO2、R3ま
たはOR4、好ましくはHまたはOR’であり;
ZがN■。
である化合物またはその製薬的に許容しつる塩である。
より好ましい化合物のサブグループはgl、 R1またはR4がメチルを示す化
合物である。
(R)および(S)は隣接メチン炭素原子についての絶対配置を意味する。
全ての光学活性アミノ酸は、特記しない限りL−配置である。
1[pa(SOJ)は式
式!の製薬的に許容しつる塩としては塩基付加塩がある。これらには有機および
無機の両塩基例えばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化テ
トラエチルアンモニウム、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等
から誘導される塩がある。
簡略化のために、式Iのペプチドは例えばHpa(SOsH) −11et−G
ly −Trp −Net −Asp −Phe −Writとして表すことが
でき、これは式中Mが菖et、 Gがciy。
WがTrpSXが1letSJが^’ps plが(S)−NllSF”がHそ
して2がNH!である式■の化合物を示す。
アミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等を本明細書および請求の範囲中で記号に
より示す場合には、I UPACおよびIUBにより定義されているか、または
本技術分野で使用されている慣用の記号が用いられる。記号の例は下記に示すと
おりである。
Abu 2−アミノ酪酸
Ahx 2−アミノヘキサン酸
Aib 2−アミノイソ酪酸
Ala アラニン
Arg アルギニン
Asn アスパラギン
Asp アスパラギン酸
βAsp β−アスパラギン酸
B o c tcrt−ブチルオキシカルボニルBrCT11−Pa間 4−(
ブロモメチル)フェニルアセトアミドメチル
Cys(Me) S−メチルシスティンDAla D−アラニン
DAhx D、2−アミノヘキサン酸
DAsp D−アスパラギン酸
DMet D−メチオニン
DPhe D−フェニルアラニン
DPhe−NH,D−フェニルアラニンアミドDTrp D−)リプトファン
DTy r D−チロシン
EtPhe N−エチルフェニルアラニンEtPhe−NU、 N−エチルフェ
ニルアラニンアミドFmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Gin グルタミン
Glu グルタミン酸
cty グリシン
His ヒスチジン
Hpa 4−ヒドロキシフェニル酢酸
Hpa(SOsH) O−スルホ−4−オキシフェニルアセチル
lie イソロイシン
Leu ロイシン
Lys リジン
11eAhx N−メチル−2−アミノへキサン酸
墓eAsp N−メチルアスパラギン酸MeLeu N−メチルロイシン
11e11e N−メチルイソロイシン11eMet N−メチルメチオニン
MePhe N−メチルフェニルアラニン11ePhe−Nil、 N−メチル
フェニルアラニンアミド
Met メチオニン
Meto メチオニンスルホキシド
MeTrp N −A−メチルトリプトファン11eTyr N−メチルチロシ
ン
MeTyr(菖e) N、 0−ジメチルチロシンMeTyr(lie)−NH
,N、0−ジメチルチロシンアミドM o x メトキシニン
Nal 3−(2−ナフチル)アラニンOBt 1−ベンゾトリアゾリルエステ
ル
0CR1−Pa■ 4−オキシメチルフェニルアセトアミドメチル
O3u スクシンイミジルオキシエステル
Ot B u tert−ブチルエステルPhe フェニルアラニン
Phe−Ntll フェニルアラニンアミドPhe−NHEt フェニルアラニ
ンエチルアミドPhe−NtlMe フェニルアラニンメチルアミドPhe−N
(Et)z フェニルアラニンジエチルアミド
Phe−N(Me) z フェニルアラニンジメチルアミド
Phe−OHフェニルアラニン酸
Phe(4−C/) 3− (4−クロロフェニル)アラニン
Phe(4−(J)−Nut 3− (4−クロロフェニル)アラニンアミド
Phe(4−Me) 3− (4−メチルフェニル)アラニン
Phe(4−Me)−NJ 3− (4−メチルフェニル)アラニンアミド
Phe(4−NOx) 3− (4−二トロフェニル)アラニン
Phe(4−NOt)−NH23−(4−ニトロフェニル)アラニンアミド
Phe(4−Nus) 3− (4−アミノフェニル)アラニン
Phe(4−Nllz)−Nf12 3− (4−アミノフェニル)アラニンア
ミド
Pro プロリン
resin ポリスチレン
Sar サルコシン
Ser セリン
t B u tert−ブチル
Trp(5−F) 5−フルオロトリプトファンTrp(6−F) 6−フルオ
ロトリプトファンTrp()le) 1−メチルトリプトファンTyr チロシ
ン
Tyr−Nut チロシンアミド
Tyr(菖e) O−メチルチロシン
Tyr(菖e)−NHz O−メチルチロシンアミドTyr(SOsH) 0−
スルホ、チロシン本発明の新規硫酸エステルペプチドおよびそのための新規中間
体は、本技術分野でよく知られた方法により製造することができる。
本発明により式Iの化合物またはその製薬的に許容しつる塩の製造方法が提供さ
れる。それはa)式■
M、G、W、X、J、F電、F2およびZは前述の定義を有し、
F4は、MまたはXがLysを示す場合にはアミノ保護基を示し、
Paは、Jが^sp、D−Aspまたはlie −Aspを示す場合にはカルボ
キシル保護基を示し、
Pnは、F2がNU、または0■を示す場合にはヒドロキシル保護基またはアミ
ノ保護基を示し、そしてPoは、Zまたはカルボキシル保護基を示す〕の化合物
を硫酸化し、
b)対応する式■
(式中、MSGSW%XSJ 1Fl、F!、Pl、Pa、 P、およびPcは
前述の定義を有するが、ただしP、、 P、、PoおよびPCのうち少なくとも
1つは保護基を示す)の化合物から1つ以上の保護基を除去し、次に所望または
必要により、得られた式1の化合物をその製薬的に許容しつる塩に変換するかま
たはその逆を行うことからなる。
前記方法a)において、硫酸化剤は例えば二酸化硫黄またはその錯体例えば二酸
化硫黄ピリジンであるのがよい。
硫酸化は極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはピリジン中で
実施するのが特に好ましい。該反応は過剰の、例えば10〜40モル過剰の硫酸
化剤を用いて実施するのが好ましい。
前記方法a)およびb)において、ペプチド用の保護基およびそれらの除去方法
は本技術分野で、例えばT、WGreene、 Protective Gro
ups in Organic 5ynthesis。
1Fi1ey−Interscience(1981)中でよく知られている。
保護基の選択およびそれらの除去に用いる方法はとりわけ、式■のペプチドの製
造に用いられる合成方法およびペプチド中のアミノ酸による。
適当なアミノ保護基としては例えば、水素化分解または酢酸中の臭化水素により
容易に除去されつるベンジルオキシカルボニル:ペプチドを冷トリフルオロ酢酸
中に放置することにより除去されるt−ブチルオキシカルボニル(Boc) ;
希ピペリジン(DMF中の20%)での処理により除去されうるFmoc;(4
−メトキシベンジル)オキシカルボニルおよび2−ニトロフェニルスルフィニル
がある。BocおよびF■OC基が特に好ましい。
Pわが表すことのできる適当なカルボキシル保護基としては例えば、メチル、t
ert−ブチル、ベンジルおよび4−メトキシベンジルがある。特に好ましいの
はベンジルであるが、これはアルコール性アミンまたはアンモニアでの処理によ
って容易に除去されうる。同様の基を用いて、チロシンにおけるフェノール基、
リジンにおけるアミノ基、置換フェニルアラニンにおけるヒドロキシルまたはア
ミノ基およびアスパルテートにおけるカルボキシル基を保護することができる。
ペプチドが固相技法、例えばペプチドのカルボキシル末端が固体樹脂に結合され
る技法を用いて製造される場合には、該樹脂へのペプチドの結合がカルボキシル
保護基として作用する。ペプチジル−樹脂結合の開裂は式■のカルボキシル末端
を脱保護する。本発明の目的生成物である硫酸エステル含有ペプチドはカルボキ
シル末端アミドであるので、ペプチド鎖を樹脂に結合させる化学結合は、適当な
試薬によるその開裂により容易にアミドが得られるような結合でなければならな
い。硫酸エステル基の強酸(例えば液体フッ化水素)に対する不安定性のために
、ペプチジル−樹脂結合はより弱い酸(例えば、トリフルオロ酢酸、TF^によ
る簡単な処理)および/またはヌクレオフィル(例えばアンモニア、アミン、水
酸化物およびアルコキシド)のいずれかを用いて開裂するの適当な樹脂誘導体と
してはオキシメチル−ポリスチレン、4−(オキシメチルフェニル) −(CH
z)n−アミノメチル−ポリスチレン(n=0〜3)および4−(オキシメチル
フェニル)−オキシメチル−ポリスチレンを挙げることができる。同様に置換さ
れたポリアクリルアミド樹脂は、上記のポリスチレンに基づく樹脂のように同様
に十分好都合である。“ポリスチレン”の用語は少量、通常は1%の不飽和モノ
マー例えばジビニルベンゼンとのコポリマーを包含する。
ペプチドアミドの生成には4−(オキシメチルフェニル) CH2C0−アミノ
メチル−ポリスチレン〔以下、4−(オキシメチルフェニル)アセトアミドメチ
ル−ポリスチレンまたは0CH1−PC鳳−樹脂と称する〕が特に好ましい。
この結合は必要に応じたアンモニアのメタノール溶液、アルキルアミンまたはジ
アルキルアミンとの反応により容易に開裂され得て、式■のペプチドが得られる
。
式■のペプチドは、式■の対称する保護ペプチドの硫酸化によって製造すること
ができる。
式■の未保護ペプチドは式■の対応するペプチドの脱保護により製造することが
できる。
式■の新規保護ペプチドおよびそのための新規中間体は、本技術分野でよ(知ら
れた方法によって製造することができる。例えば、それらは個々のアミノ酸を固
相樹脂上に段階的に結合させるか、あるいはまたアミノ酸のグループを固相樹脂
上に結合させて所望のペプチジル−樹脂中間体を得ることにより製造できる。こ
のような付加は知られているように、アミノ酸のアミノ基またはアミノ酸のグル
ープを例えばそのtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)誘導体または9
−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)誘導体に変換することによ
り保護し、次にかかるアミノ酸またはアミノ酸のグループのカルボキシル基を例
えばその1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)またはN−ヒドロキシ
スクシンイミド(110su)エステル誘導体に変換することにより活性化させ
て遂行される。次にこのような保護された活性化中間体をアミノ酸樹脂、または
遊離アミノ基を有するペプチジル−樹脂と反応させ、そのペプチド鎖を延長して
式■のペプチジル−樹脂が得られる。
式■のC−末端アミノ酸はいくつかの手法でOCR,−Pas−樹脂に結合され
つる。(a)例えば、Boc−保護されたN−メチルフェニルアラニンが適当な
4−(ブロモメチル)フェニルアセテートエステル(例えばフェナシルエステル
)と反応しついでさらに反応進行するとBoc −MePhe (4−オキシメ
チルフェニル)酢酸が得られ、それをアミノメチル−ポリスチレンに結合させる
とBoa −璽ePhe−(4−オキシメチルフェニルルポリスチレン(Boc
− MePhe− OCR.− Paw−樹脂)を得ることができる。(b)あ
るいはまた、4−(ブロモメチル)フェニル酢酸をアミノメチルポリスチレンと
結合させると4−(ブロモメチル)フェニルアセトアミドメチルポリスチレン(
BrCH,−Pa−−樹脂)が得られ、されをBoc −IePhe −OHの
セシウム塩と反応させるとBoc −Phe −0Ctl。
−Pa閣−樹脂が得られる。
適当な活性化基としては、アミノ酸の酸官能基をより反応性にさせる基例えば酸
クロリド、混合および対称無水物、カルボジイミド(例えば、ジシクロへキシル
カルボジイミド、DCC)との反応生成物および活性エステル(例えば、HOB
t、 HOSu、 2−または4−ニトロフェノールおよび2,4.5−)ジシ
クロフェノールから誘導されるエステル)のいずれかの組み合わせを挙げること
ができる。DCC並びにHOBtおよびHOSuの各エステルの使用は収率、副
生成物の欠除およびその結果による精製の容易性の見地から特に好ましい。
本発明の硫酸化ペプチドアミドの固相合成にはペプチド自動シンセサイザーを用
いることができる。硫酸エステル含有の式Iのペプチドは、慣用手法で脱塩およ
び精製することができる。例えば、生成物はTrisacryl MDEAEl
DEAE−セルロース等の使用によるイオン交換クロマトグラフィー、5eph
adex Lll−20,5ephadex G−25等の使用による分配クロ
マトグラフィー、Amberlite XAD−2,0DS−シリカゲル等の使
用による逆相クロマトグラフィー、シリカゲル等の使用による順相クロマトグラ
フィーまたは高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製することが
できる。
アミノメチル−樹脂またはペプチジル−0CJ −Paw −樹脂(利用しつる
窒素 1ミリモル)上への結合、脱保護、載のとおりである。
表1
硫酸化ペプチドアミドの固相合成のプロトコルI DCM 洗浄 1分
2 工程3.5または8に進む − −DCC中における保護アミノ酸(ま D
CC/HOBtたは保護ジペプチド、3 mmole)、 の結合HOBT(4
,5m+5ole)およびDCC(3■醜ale)の混合物を加える
4 工程10.16.21または26に進む − −ジペプチド、31s+ol
e)および 化したDCC/HOBt(4,5mmole)を、次に2hl l
l0Btの結合DCM中のDCC(3+nole)を加える6 2−プロパツー
ル 洗浄 1分
7 工程l0116.21または26に進む −−物(3mmole)を加える
9 工程10.16.21または26に進む − −10DCM 洗浄 1分
11 49:I TF^/アニソール/ DCIIで Bocおよび 30分処
理する tBuの除去
12 DcM 洗浄 1分
13 1 : 19 DIEA/DCMで処理する 中和する 1分14 0C
M 洗浄 1分
15 工程10.16.21または26に進む −−16DMF 洗浄 1分
17 1:4 ピペリジン/DMFで処理 F璽ocの除去 3分する
18 1:4 ピペリジン/DMFで処理 F■OCの除去 7分する
19 DMF 洗浄 1分
20 工程10.16.21または26に進む −−21DMF 洗浄 1分
22 1:2 ピリジン/DIIF 洗浄 1分23 60m1の1=2 ピリ
ジン/DMF中 硫酸化 20〜24の二酸化硫黄ピリジン錯体(40時間
−謹o1e)を加える
24 DMF 洗浄 1分
25 工程10.16.21または26に進む −−26メタノール 洗浄 1
分
27 アンモニア飽和の(−20℃)メタ 樹脂の開裂 2〜5日ノールまたは
20%メタノール性
アミン(250■1)
28 メタノール 洗浄 1分
29 工程27〜28からの濾液を合一し 単離 一ついで濃縮する
30 残留物を、AmberLite XD^−2精製 −(Rohm and
Hass、2.5X60cm。
アンモニア中のメタノール勾配
0.1M)、Trisacryl M DEAE(LKBInc、、 2.5X
47cm、炭酸水素アンモニウム勾配)、および/ま
たはP−400DS−3(Whatmann、 4.8X 50c4 酢酸アン
モニウム中に
おけるメタノール勾配0.2%)の
カラム上でクロマトグラフィー
処理する
前記の各反応を固相成分(樹脂)なしで実施する類似の操作は技術上よ(知ら杆
ており、しかも大規模製造によ(適している〔例えば米国特許第3.892.7
26号を参照さ本発明のペプチドは哺乳動物において摂食活性を抑制しつる能力
を有する。その結果、それらは肥満の予防および治療において有用性を有する。
摂食抑制作用はラットで、以下のようにして証明することができる。
雄Spraque−Dawleyラット(重量300〜3509)を個別にカゴ
の中に入れ、12時間の明、暗サイクルに維持し、次に暗サイクルの3時間中は
摂食させるが、その3時間に先立つ21時間は摂食させないように、少な(とも
14日間訓練する。調査日に、ラットの腹腔内に塩水(対照)または供試化合物
(塩水中に溶解させた二通常はラット重量の&g当たり供試化合物0.3〜30
0gの濃度)を投与する。塩水または供試化合物投与の10分後に食物を導入す
る。供試化合物は、食物を与えてから0.5時間または3時間のいずれかで終了
する摂食期間中に試験群が塩水対照よりもはるかに少ない食物を消費する場合に
は活性であると考えられる。
本発明のペプチドは哺乳動物において胆のう萎縮を刺激しつる能力を有する。す
なわち、それらはまた胆のうのX線検査における診断助剤としても有用である。
診断助剤としての胆のう萎縮剤の使用は、十分に確立された医療手法である。
本発明のペプチドはコレシストキニンレセプターに結合しつる能力を有する。末
梢組織および脳組織中にある別個のCCKレセプターは、それぞれCCK −A
およびCCK −Bレセプターとして分類されている。CCKレセプターにおけ
るアゴニスト相互作用とアンタゴニスト相互作用との間の差異もまた機能アッセ
イにより決定されつる。末梢組織中にあるC(J−Aレセプターの活性化は膵臓
分泌、腸運動性および胆のう萎縮の抑制に重要な役割を果たす。
すなわち、CCK −Aレセプターでアゴニスト活性を有する化合物は肥満およ
び運動性疾患の治療において効能を有し、CCIC−Aレセプターでアンタゴニ
スト活性を有する化合物は胃腸疾患例えば過敏性腸症候群、潰瘍、膵臓および胃
の過剰分泌、急性膵炎および運動性疾患において効能を有することができる。
インビトロアッセイ
ラット膵臓膜にあるCCK−Aレセプターに結合しつる能力についての供試化合
物の評価は、Chang、Lotti。
Chan and Kunkel (llolecular Pharmaco
logy、 30:212−216、 1986)の手法に従って、ラット膵臓
へのBoltonHunter ’ ” I −CCK−8および311−L3
64718の結合に対して測定した。
CCK−B結合
ラット大脳皮質膜にあるCCK−8−Bレセプターに結合しうる能力についての
供試化合物の評価は、Changand Lotti(Sac、 Natl、
Acad、 Sci、 Vol、 83.4923−4926) (7)手法i
、:従ッテ、I”l−CCl3 に対しr測定り。
た。
CCK −Aアゴニスト/アンタゴニスト活性についての機能アッセイ
ラット膵臓組織断片(腺房細胞)によるアミラーゼ放出を抑制または刺激しつる
能力についての供試化合物の評価は、Lin et al、(J of Pha
rm、 and Exper、 Therape−utics、1986. 7
29−734)およびJung (C1inica Chema^eta、19
80.100.7−11)の手法に従って測定した。
式Iの化合物およびその製薬的に許容しつる塩は、いくらかの薬理学的モデルに
おいて式■の化合物と類似の構造を有する化合物と比較した場合、より多(の効
能があり、より強力であり、より長期にわたって作用し、特に酵素分解に対して
より安定であり、より選択性であり、より少ない毒性であり、より少ない副作用
例えば嘔吐の欠除が得られ、より容易に吸収され、より速やかに作用しまたはそ
の他の有利な作用を有する。
本発明によりまた、肥満治療用医薬の製造における式Iの化合物およびその製薬
的に許容しつる塩の使用も提供される。
本発明によりまた、製薬的に許容しつる補助剤、希釈剤または担体と組み合わせ
て、式lの化合物またはその製薬的に許容しつる塩(好ましくは80重量%以下
、より好ましくは50重量%以下)を含有する医薬組成物も提供される。
式Iのペプチドまたはその製薬的に許容しうる塩は種々の経路により、例えば腹
腔内、静脈内、筋肉内、皮下または鼻内に投与されつる。式Iの化合物の投与量
はい(つかの要因例えば患者の要求および使用する個々の化合物により左右され
るが、しかし代表的には、単一投与量の場合または2〜4回の投与量に分けた場
合のいずれでも1日当たり体重1kqについて0.3ay〜3. Qmgである
。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明は決してそれらに限定されるも
のではない。
本発明の硫酸化ペプチドアミドの固相合成にはペプチド自動シンセサイザーを使
用した。アミノメチル−樹脂またはペプチジル−0CR,−Paw−樹脂(利用
しうる窒素1 +wmole)上への結合、脱保護、硫酸化、開裂および生成物
精製のプロトコルは前記表1に示したとおりである。
ペプチド合成は、特記しない限り、1ミリ当量のアミノメチル−樹脂を用いて開
始され、その際該樹脂は重量基準で99.1のスチレン;ジビニルベンゼンコポ
リマーであつた。反応は特記しない限り室温で実施した。洗浄工程は特記しない
限り、具体的に明記された溶媒50■lを用いて3回実施した。
実施例 I
Boc −11ePhe −(4−オキシメチルフェニル)酢酸アセトニトリル
(100(]+A’)中に溶解したBoc −MePhe −0H(27,93
q )および4−(ブロモメチル)フェニル酢酸フェナシルエステル(33,3
2y )の溶液にフッ化カリウム2水和物(18,28y )を加えた。その懸
濁液を一夜撹拌し、濾過し次いで濾液を蒸発乾固した。残留物のBoa −Me
Phe−(4−オキシメチルフェニル)酢酸フェナシルエステルを85%酢酸(
1200m1り中に溶解し、亜鉛末(128g)で処理し次いで2〜4時間撹拌
した。濾過した反応混合物を約400m1に濃縮し、水3200mjで希釈して
油状物を得、それを酢酸エチル中に溶解し次いでジシクロヘキシルアミン(DC
HA)で処理して標記化合物のDCHA塩41.319を得た。■p、 120
〜122℃。
本質的に上記と同一の操作を用いて、下記化合物が製造された。
Boc −EtPhe −(4−オキシメチルフェニル)酢酸、腸p。
137〜141℃ (DC[IA塩);Boc−Phe(4−C/)(4−オキ
ジメチルフェニル)酢酸;3oc −Tyr(lle) −(4−オキシメチル
フェニル)酢酸、mp、 64〜67℃ (遊離塩基)′;Fmoc−Tyr(
tBu)−(4−オキシメチルフェニル)酢酸、192〜195℃(遊離塩基)
。
実施例 2
Fmoc −11et −Asp(OtBu) −OHT[IF(200m/)
中においてFmoc−1et−OH(14,87g)、HO3u(5,529)
およびジシクロへキシルカルボジイミド(DCC。
8.269)を0℃で3.5時間反応させることにより、Fmoc−1et −
O3uを反応系中で製造した。沈殿したジシクロヘキシル尿素(CCU)を濾過
により除去し、そのTHF濾液をIN水酸化ナトリウム40諺lを加えた220
m/のlO:1 水/THF中に溶解したH−Asp(OtBu) −OHの冷
溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した後に、固形クエン酸(20g)
を酢酸エチル(600m1’)と共に加えた。酢酸エチル層ヲ分llし、10%
クエン酸およびブラインで洗浄し次に乾燥した(硫酸マグネシウム)。酢酸エチ
ル溶液を蒸発させて残留物を得、それを酢酸エチル(2000mJ)中に溶解し
次いでDC■^(7,84m/)で処理して標記化合物のDC[l^塩17、9
2 yを沈殿させた。mp、 159〜162℃。
実施例 3
H−Phe −0CHI −Paw−樹脂Boc−Phe −(4−オキシメチ
ルフェニル)酢酸(0,839,2■■ale)、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(tlOBt。
0、469.3 mmole)およびDCC(0,419,2mmole)を5
0.1の4 : I DC)I/DIIF中に溶解しついで0℃で1時間撹拌し
た。濾過した反応混合物(沈殿したDCUが除去された)中にアミノメチル−樹
脂(1,34q、利用しつる窒素 1s醜ote)を懸濁し、2〜15時間振盪
した。生成物のBoc −Phe −0CR1−Paw−樹脂を濾過により単離
し、前記表1(工程10〜14)により処理して、標記化合物を得た。
本質的に同様の操作を用いて、■−Phe(4−CI) −OCR。
−Paw−樹脂およびH−Tyr(lie) −0CJ −Paw−樹脂が製造
された。
実施例 4
H−11ePhe−0C11,−Paw−樹脂4Qwrlのl : 3 DIF
/DCI中に入れたBoc −MePhe −(4−オキシメチルフェニル)酢
酸(そのDCHA塩1.82 q、3s醜ote)およびll0Bt(6,9q
、4−5s醜ote) 、次にDCM ’lQml中のDCC(0,62q、3
m5ole)をアミノメチル−樹脂(1,34す、利用しうる窒素1 mmo
le)に加えて懸濁液を得、それを2〜15時間振盪した。Boc −11eP
he −0CII z −Paw−樹脂を濾過により単離し、2−プロパツール
およびDCIIで洗浄し次いで前記表1(工程lO〜14)により処理して、標
記化合物を遊離塩基として得た。
本質的に同一の操作を用いて、H−EtPhe −0CH2−Paw−樹脂が製
造された。
実施例 5゛
H−Phe(4−NOx) −0CH!−Paw−樹脂Boc −Phe(4−
Now) −0H(1,39g)を70%メタノール(100mj)中に溶解し
、IN重炭酸セシウムの添加でpt17に調整した。溶液を蒸発乾固し、残留物
を添加したDIIFで3回以上蒸発させた。乾燥して得られたBoc−Phe(
NOx)−OHのセシウム塩をDIF (60諺り中に溶解し次いでBrCII
z−Pam−樹脂(1meqのBr)と共に一夜振盪した。Boc−Phe(4
−N0x) −0CHz −Paw−樹脂を濾過により単離し、DCIIで洗浄
し次いで前記表1(工程10〜14)により処理して、標記化合物を遊離塩基と
して得た。
実施例 6
H−Tyr(tBu) −0CH1−Paw−樹脂Fmoc −Tyr(tBu
) −(4−オキシメチルフェニル)酢酸(1,829,3s醜ote) 、1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0,699,4,5s醜ote)およびDC
C(0,629,3mmole)を50鳳!の4 : I DCM/DMF中に
溶解し次いで0℃で1時間撹拌した。濾過した反応混合物(沈殿したDCUが除
去された)中にアミノメチル−樹脂(1,349、利用しつる窒素1 geso
le)を懸濁し、2〜15時間振盪した。Fmoc −Tyr(tBu) −0
CRs −Paw−樹脂を濾過により単離し次0で前記表1(工程16〜20)
により処理して、標記化合物を遊離塩基として得た。
本質的に同一の操作を用いて、■−璽eTyr(lle) −0CH!−Pam
−樹脂が製造された。
実施例 7
Hpa(SO,H) −Met −Gly −Trp −Met−Asp −P
he −NH4I −Phe −0Ct1.− Paw−樹脂を表1(結合工程
5〜7、次にFsoc除去工程16〜20)に従ってFmoc −Asp(Ot
Bu) −OHlFmoc−1et −OHSFmoc −Trp −OHlF
moc −Gly −0■およびFmoc−1et−ORと逐次結合させて、H
−菖et −Gly −Trp −Met−Asp(OtBu) −Phe −
0CH2−樹脂を得、それを表1(工程10〜15、工程21〜25、次にアン
モニアを用いる工程26〜29)に従って4−ヒドロキシフェニル酢酸N−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル(Hpa −03u)と結合させて標記化合物を
得、それを表1(工程30)に従つて逐次A■ber−1ite XAD−2、
Trisacryl I DEAEおよびP−400DS−3上でクロマトグラ
フィー処理して精製を行うことにより標記化合物のアンモニウム塩1100II
を得た。酸分解によるアミノ酸分析より Asp 1.03(1)、let 1
.98(2)、Guy 1.02(1)およびPhe O,98(1)が得られ
た。赤外吸収スペクトルは105105O鳴こおいて硫酸エステルを代表する強
いピークを示した。
実施例 8
Hpa(SOsH)−^1a−Gly−Trp−let −Asp−Phe−N
U。
H−Phe −DCII −Paw−樹脂を表1(結合工程5〜7、次にFmo
c除去工程16〜20)に従ってFmoc −Asp(OtBu) −〇■、F
moc−1et−OHlFmoc −Trp −OH,Fmoc −Gly −
OHおよびFmoc−^1a−011と逐次結合させてH−Ala −Gly
−Trp−厘et −Asp(OtBu) −Phe −0CRs −Paw−
樹脂を得、ソレヲ表1(工程8〜9)に従ってHpa −OSuと結合させてt
lpa −Ala −Gly −Trp −11et−Asp(OtBu) −
Phe −OCL −Paw−樹脂を得、それを表1(工程10〜15、工程2
1〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護し、硫酸化し
ついで樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)に従ッT、逐
次Asberlite XAD−2およびP−400DS−3上でクロマトグラ
フィー処理して精製を行うことにより標記化合物のアンモニウム塩150Bを得
た。酸分解によるアミノ酸分析よりAsp 1.18(1)、璽et O,85
(1)、Ala 0.94(1)、Gly 1.09(1)およびPhe O,
92(1)が得られた。赤外吸収スペクトルは1050c11−1において硫酸
エステルを代表する強いピークを示した。
実施例 9
Hpa(SO2計) −Met−Gly−Trp −11et −Asp−Me
Phe−NH2I −MePhe −0CH2−Paw−樹脂を表1(結合工程
5〜7、次にF!IOc除去工程16〜20)に従ってFwoc−菖et −A
sp(OtBu)−OHlFmoc −Trp −0H1Ftaoc −Gly
−OHおよびFmoc−Met−onと逐次結合させてH−Met −Gly
−Trp −Met −Asp(OtBu) −11ePhe−0CH2−P
aw−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってBpa −OSuと結合さ
せてHpa −Met −Gly−Trp −Met −Asp(OtBu)
−MePhe −0CH2−Paa+−樹脂を得、それを表1(工程10〜15
、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護し、
硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)に従
って逐次Amberlite XAD−2およびP−400DS−3上でのクロ
マトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩130meを得た
。酸分解によるアミノ酸分析よりl1et 1.95(2)、Asp 1.00
(1)、cty O,97(1)および11ePhe 1.08(1)が得られ
た。赤外吸収スペクトルは1050c’s−’において硫酸エステルを代表する
強いピークを示した。
実施例 10
Hpa(SOJ) −Ala−GLy−Trp −11et−Asp−MePh
e−NH4I −11ePhe −0CH2−Paw−樹脂を表1(結合工程5
〜7、次にFwoc除去工程16〜20)に従ってFmoc −)let−As
p(OtBu)−〇■、Fmoc −Trp −0■、F+soc −Gly
−OHおよびFmoc−^1a−OHと逐次結合させてH−Ala −Gly
−Trp −let −Asp(OtBu) −11ePhe −0CHz −
Paw−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってflpa−OSuと結合
させてHpa −Ala −Gly−Trp −Met −Asp(OtBu)
−1ePhe −0CH2−Paw−樹脂を得、それを表1(工程10〜15
、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護し、
硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)に従
って逐次^mberlite XAD−2およびP−400DS−3上でのクロ
マトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩180鳳りを得た
。酸分解によるアミノ酸分析によりAla 0.97(1)、Met O,82
(1)、cty 1.00(1)、Asp1、10(1)およびMePhe 1
.11(1)が得られた。赤外吸収スペクトルは105105O’において硫酸
エステルを代表する強いピークを示した。
実施例 11
[1pa(SO2計)−蓋et −DAla −Trp −11st−^sp−
蓋ePhe−NH4I −1ePhe −0CH2−Paw+−樹脂を表1(結
合工程5〜7、次にFmoc除去工程16〜20)に従ってFmoc −Met
−Asp(OtBu)−〇■、Fmoc −Trp −Otl、Fmoc−DA
la−OtfおよびFmoc −11et−Ollと逐次結合させてH−Met
−DAla −Trp −11et−^sp程8〜9)に従ってHpa −OS
uと結合させて1lpa −Met −DAla −Trp −Met−Asp
(OtBu) −MePhe −OCH,−Paw−樹脂を得、それを表1(工
程10〜15、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従っ
て脱保護し、硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工
程30)に従って逐次Amberlite XAD−2およびP−400DS−
3上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩40
諺9を得た。酸分解によるアミノ酸分析より Asp 1.10(1)、Met
1.79(2)、Ala O,98(1)およびMePhe 1.13(1)
が得られた。赤外吸収スペクトルは105105O’において硫酸エステルを代
表する強いピークを示した。
実施例 12
Hpa(SO5計)−11et −Gly −Ala−菖et−^sp −Me
Phe −NH4I −11ePhe −OCH! −Paw−樹脂を表1(結
合工程5〜7、次にFmoc除去工程16〜20)に従ってFsoc −let
−Asp(OtBu)−on、Fsoc −Ala −OHlFmoc −G
ly −OHおよびFsoc−11et−OHと逐次結合させてH−let −
Gly−Ala −Met −Asp(OtBu) −1[ePhe −0CH
I −Pan−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってHpa −OSu
と結合させてHpa −let −Gly−Ala−菖et−^5p(OtBu
) −MePhe −OCHz−Paw−樹脂を得、それを表1(工程10〜1
5、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護し
、硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)に
従って逐次Amberlite XAD−2およびP−400DS−3上でのク
ロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩30慮9を得た
。酸分解によるアミノ酸分析より、菖et 1.76(2)、Asp 1.12
(1)、ciy 1.07(1)、Alal、 03(1)および1IePhe
1.02(1)が得られた。赤外吸収スペクトルは105105O’において
硫酸エステルを代表する強いピークを示した。
実施例 13
Hpa(SO2計) −11et−Gly−Trp−Ala −Asp −Me
Phe −NH4I −11ePhe −0CH2−Paw−樹脂を表1(結合
工程5〜7、次にFmoc除去工程16〜20)に従ってFmoc−Ala −
Asp(OtBu)−OHlFmoc −Trp −OHlFmoc −Gly
−OHおよびFmoc −1[et−onと逐次結合させてH−1[et −
Gly −Trp −Ala −Asp(OtBu) −11ePhe −OC
R,−Paw−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってHpa −OSu
と結合させてHpa −Met −Gly−Trp−Ala−Asp(OtBu
) −11ePhe−0CHz −Paw−樹脂を得、それを表1(工程10〜
15、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護
し、硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)
に従って逐次Asberlite XAD−2およびP−400DS−3上での
クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩140119
を得た。酸分解によるアミノ酸分析より、Ala O,97(1)、Net 0
.83(1)、cty O,97(1)、Aspl、 09(1)およびMeP
he 1.15(1)が得られた。赤外吸収スペクトルは105105O’にお
いて硫酸エステルを代表する強いピークを示した。
実施例 14
Hpa(SOJ)−Met −Gly −Trp−菖et−Ala−MePhe
−NO。
H−MePhe −OCH2−Pa膳−樹脂を表1(結合工程5〜7、次にFm
oc除去工程16〜20)に従ってFmoc−Net−^1a−OR1Fg+o
c −Trp −0[1、Fmoc −Gly −OHおよびFw+oc −M
et −OBと逐次結合させてH−Met−Gly−Trp−Net−Ala
−MePhe −0CHI −Paw−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に
従ってBpa −OSuと結合させてHpa −11et −Gly −Trp
−Met −Ala−MePhe −0CHI −Paw−樹脂を得、それを
表1(工程10〜15、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29
)に従って脱保護し、硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを
表1(工程30)に従って逐次Amber−1ite XAD−2およびP−4
00DS−3上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニ
ウム塩170寓9を得た。酸分解によるアミノ酸分析より、1let 1.73
(2)、ciy O,98(1)、Ala O,98(1)および1IePhe
1.31(1)が得られた。赤外吸収スペクトルは105105O’において
硫酸エステルを代表する強いピークを示した。
実施例 15
flpa(SOsH)−^1a−Gly−Trp−Ala −Asp −MeP
he −NB2H−11ePhe −OCH2−Pag+−樹脂を表1(結合工
程5〜7、次にFmoc除去工程16〜20)に従ってFsoc −Ala−A
sp(OtBu)−OHlFmoc −Trp −0■、Fmoc −GLy
−OHおよびFmoc −Ala−〇■と逐次結合させてH−Ala −Gly
−Trp−Ala −Asp(OtBu) −11ePhe −0Ctll
−Paw−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってHpa −OSuと結
合させてHpa −Ala −Gly−Trp −Ala−Asp(OtBu)
−MePhe −0CH2−Paw−樹脂を得、それを表1(工程10〜15
、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護し、
硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)に従
ッテ逐次^mberIite XAD−2およびP−400DS−3上でのクロ
マトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩を得た。
実施例 16
flpa(SO2計)−Ahx −Gly−Trp −Ahx−Asp −Me
Phe −NH2H−MePhe −OCR,−Paw−樹脂を表1(結合工程
5〜7、次にFmoc除去工程16〜20)に従ってFmoc −Ahx −A
sp(OtBu)−Otl、Fmoc −Trp −0H1Fsoc −Gly
−0■およびFmoc −Ahx−OBと逐次結合させてH−Ahx −Gl
y −Trp −Ahx −Asp(OtBu) −MePhe −0CR2−
Paw−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってtlpa −OSuと結
合させてBpa−^hx−Gly−Trp −Ahx−Asp(OtBu) −
MePh’e −0CH2−Paw−樹脂を得、それを表1(工程10〜15、
工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護し、硫
酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)に従っ
て逐次^mberlite XAD−2およびP−400DS−3上でのクロマ
トグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩80諺9を得た。酸
分解によるアミノ酸分析より、Ahx 1.93(2)、Asp 1.00(1
)、cty O,97(1)および11ePhe 1.10(1)が得られた。
赤外吸収スペクトルは1050Cf’において硫酸エステルを代表する強いピー
クを示した。
実施例 17
Hpa(SO2計) −11e −Gly −Trp −11e−Asp −1
ePhe −N■。
H−MePhe−OCH!−Paw−樹脂を表1(結合工程5〜7、次にFmo
c除去工程16〜20)に従ってFmoc−11e−Asp(OtBu)−OH
SFmoc −Trp−OH,Fmoc −Gly−OHおよびFmoc−11
e−OHと逐次結合させてH−11e −Gly −Trp −11e−Asp
(OtBu) −11ePhe −OCH!−Paw−樹脂を得、それを表1(
工程8〜9)に従ってHpa−OSuと結合させてHpa −IIs −Gly
−Trp −11e−Asp(OtBu) −MePhe −OCH1−Paw
−樹脂を得、それを表1(工程10−15、工程21〜25次にアンモニアを用
いる工程26〜29)に従って脱保護し、硫酸化しそして樹脂から開裂して標記
化合物を得、それを表1(工程30)に従ッテ逐次Amberlite XAD
−2およびP−400DS−3上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記
化合物のアンモニウム塩50りを得た。酸分解によるアミノ酸分析より、Ile
1.88(2)、Asp 1.02(1)、cty O,98(1)および1
1ePhe 1.12(1)が得られた。赤外吸収スペクトルは1050cm−
1において硫酸エステルを代表する強いピークを示した。
実施例 18
Hpa(SO3tl) −11e −Gly −Trp−Ahx −Asp −
MePhe −Nll2H−11ePhe −0CB2− Paw−樹脂を表1
(結合工程5〜7、次にFmoc除去工程16〜20)に従ってFmoc −A
hx−Asp(OtBu)−〇■、Fmoc −Trp −OH,Fmoc −
Gly −OBおよびFmoc−ILe−onと逐次結合させてH−11e −
Gly −Trp −Ahx −Asp(OtBu) −1ePhe −0CH
z −Paw−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってHpa−OSuと
結合させてl1pa −11e −Gly−Trp −Ahx−Asp(OtB
u)−菖ePhe −OCH! −Paw−樹脂を得、それを表1(工程10〜
15、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護
し、硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)
に従って逐次^mberlite XAD−2およびP−400DS−3上での
クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩120mwを
得た。酸分解によるアミノ酸分析より、Ile 1.04(1)、Trp O,
82(1)、Asp 1.04(1)、ctyl、 03(1)、Ahx 1.
03(1)およびMePhe O,86(1)が得られた。赤外吸収スペクトル
はtosoc冨−鳳において硫酸エステルを代表する強いピークを示した。
実施例 19
Hpa(SOJ)−1et−Ala −Trp −let −Asp −1eP
he −Nfl*H−1ePhe −OCH!−Paw−樹脂を表1(結合工程
5〜7、次にFmoc除去工程16〜20)に従ってFmoc −let −A
sp(OtBu)−OH,Fmoc −Trp −Otl、Fmoc −Ala
−OHおよびFmoc−11et−011と逐次結合させてH−11et−A
la −Trp −11et −Asp(OtBu) −11ePhe −OC
H! −Pan−樹脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってHpa −O3
uと結合させてHpa −11et −Ala−Trp −1et−Asp(O
tBu) −MePhe −OCR,−Paa+−樹脂を得、それを表1(工程
lO〜15、工程21〜25次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って
脱保護し、硫酸化しそして樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程
30)に従ッテ逐次^5berlite XAD−2およびP−4000S−3
上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のアンモニウム塩60m
gを得た。酸分解によるアミノ酸分析より、1let 1.89(2)、Asp
O,99(1)、Ala O,99(1)および11ePhe 1.12(1
)が得られた。赤外吸収スペクトルは105105O’において硫酸エステルを
代表する強いピークを示した。
実施例 20
Hpa(SO2計) −Met−βAla −Trp −11et−^sp−M
ePhe−Nu。
H−11ePhe −0CH2−Paa−樹脂を表1(結合工程5〜7、次にF
moc除去工程16〜20)に従ってFmoc−Met−Asp(OtBu)−
〇■、F+*oc −Trp −Otl、F+*oc−βAla−OHおよびF
moc −墓et −OHと逐次結合させてH−11et−β^la −Trp
−11et −Asp(OtBu) −MePhe −0CH2−Paw−樹
脂を得、それを表1(工程8〜9)に従ってHpa−O3uと結合させてBpa
−璽et−β^la −Trp −Met−Asp(OtBu) −MePhe
−OCH,−Pa5−樹脂を得、それを表1(工程10〜15、工程21〜2
5次にアンモニアを用いる工程26〜29)に従って脱保護し、硫酸化しそして
樹脂から開裂して標記化合物を得、それを表1(工程30)に従って逐次Amb
erlite XAD−2およびP−400DS−3上でのクロマトグラフィー
により精製して、標記化合物のアンモニウム塩41m9を得た。酸分解によるア
ミノ酸分析より、Met 1.94(2)、Asp 1.02(1)、β^la
O,84(1)および)IePhe 1.01(1)が得られた。赤外吸収ス
ペクトルは105105O’において硫酸エステルを代表する強いピークを示し
た。
実施例 21
Hpa(3031) −Met −Gly −Trp −Met −DAsp
−11ePhe −NIT!実施例9の合成中におけるラセミ化の結果として、
Hpa(SO2計)−Met −Gly −Trp−璽et −DAsp −1
1ePhe −NH2が、表1(工程30)による実施例9の精製中に副生成物
として単離されて、標記化合物のアンモニウム塩47m9を得た。
酸分解によるアミノ酸分析より、Met 1.80(2)、ctyl、 03(
1)、Asp (1,06)、およびMePhe 1.11(1)が得られた。
赤外吸収スペクトルは1050cm+−’において硫酸エステルを代表する強い
ピークを示した。DAspの存在はMarfey(P、 Marfey、 Ca
rlsberg Res、 Commun、、 1984.49.591−59
6)の手法により証明された。
補正書の翻訳文提出書
(特許法第184条の8)
平成4年5月26日
Claims (10)
- 1.式I ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中: MはMet、DMet、MeMet、Meto、Ahx、DAhx、MeAhx 、Leu、MeLeu、Pro、Ile、MeIle、AlaまたはLysであ り; GはGly、DAla、Pro、Ala、βAlaまたはSarであり; WはTrp、MeTrp、AlaまたはNalであり;XはMet、MeMet 、Meto、Ahx、MeAhx、Leu、MeLeu、Pro、Ile、Me Ile、AlaまたはLysであり;JはAsp、DAsp、MeAsp、Al aまたはAsnであり;F1は(S)−NH、(R)−NH、(S)−R1Nま たは(R)−R2Nであり; F2はH、Cl、I、Br、F、NO2、NH2、R■またはOR4であり; ZはNH2、NHR5またはNR5R6であり;R1、R2、R3、R5および R6はC1−6−アルキルであり;そして R4はHまたはC1−6−アルキルである〕を有する化合物およびその製薬的に 許容しりる塩。
- 2.MがMet、Ahx、Leu、AlaまたはIleである請求項1記載の化 合物。
- 3.XがMet、Ahx、LeuまたはIleである前記請求項のいずれか1項 に記載の化合物。
- 4.F1が(S)−NHまたは(S)−R2Nである前記請求項のいずれか1項 に記載の化合物。
- 5.ZがNH2である前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 6.式Iの化合物がHpa(SO3H)−Met−Gly−Trp−Met−A sp−MePhe−NH2またはその製薬的に許容しうる塩である請求項1記載 の化合物。
- 7.式Iの化合物が 【配列があります】 またはその製薬的に許容しうる塩である請求項1記載の化合物。
- 8.請求項1記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容しうる塩を製薬的に許 容しうる担体と混合して含有する医薬組成物。
- 9.肥満の治療または予防用医薬の製造における、請求項1記載の式Iの化合物 またはその製薬的に許容しうる塩の使用。
- 10.請求項1記載の式Iの化合物の製造において、a)式II ▲数式、化学式、表等があります▼(II)〔式中、 M、G、W、X、J、F1、F2およびZは前述の定義を有し、 P■は、MまたはXがLysを示す場合にはアミノ保護基を示し、 Paは、JがAsp、D−A3pまたはMe−Aspを示す場合にはカルボキシ ル保護基を示し、 Pnは、F2がNH2またはOHを示す場合にはヒドロキシル保護基またはアミ ノ保護基を示し、そしてPcは、Zまたはカルボキシル保護基を示す〕の化合物 を硫酸化し、 b)対応する式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III)(式中、M、G、W、X、J、F 1、P2、P■、Pa、PnおよびPcは前述の定義を有するが、ただしP■、 Pa、PnおよびPcのうち少なくとも1つは保護基を示す)の化合物から1つ 以上の保護基を除去し、次に所望または必要により、得られた式Iの化合物をそ の製薬的に許容しうる塩に変換するかまたはその逆を行うことからなる上記化合 物の製造方法。
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