PT95996B - Processo de preparacao de hexapeptidos com grupos ester sulfato e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMÓRIA
DESCRITIVA
Hexapéptidos......ÇQffl grupos éster.......sulfato
Esta é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S, 07/441275 co-pendente, depositado ern 27 de Novembro de 1989.
Este invento refere-se a hexapéptidos que contêm ésteres sulfato que possuem propriedades de inibição da alimentação e que são capazes de estimular a contração da vesícula biliar.
Antec©dentesdo invento
Estes péptidos têm seis aminoácidos. Todos diferem estrutura 1 mente dos péptidos que se sabe terem propriedades de inibição da alimentação (eq CCK-8, que tem a estrutura: Asp-Tir(SO3H)-Met-Gli-Trp-Met-Asp-Fen-NHg e ceruletido, que tem a estrutura: Glp-Gln-Asp-Tir (SO3H)-Tre-Gl i-Trp-Met-Asp-Fen-NI-^. Os péptidos deste invento não se encontram na natureza tendo que ser sintetizados. Conhecem-se alguns péptidos que têm propriedades de inibição da alimentação, por exemplo os descritos nos Pedidos de Patente Europeia nS 86117612 e 87117096. Os péptidos do presente invento diferem desses em que a tirosina sulfatada do terminal N foi substituído por ãcido hidroxifeni1 acético sulfatado.
Descrição pormenori zada
De acordo com o invento, proporeiona-se um composto de fórmula I:
OSOgH
ch2
F
CHCO-------------M-----------6-----------W----------------X —J----------F 'CHCO— -2 na qual
M é Met, DMet, MeMet, MetO, Ahx, DAhx, MeAhx, Leu, MeLeu, Pro, Ile, Melle, Ala ou Lis;
838
IR 39S6A
G é Gl i , D AU.3 Pro, Ala, (SAla ou Sar;
W é Trp, MeTrp, Ala, ou Nal;
J é Asp, DAsp, MeAsp, Ala ou Asn;
F1 é (S)~NH, (R)-NH, (S)~R1N ou (R)-R2N;
F2 é H, Cl, I, Br, F, N02, NH2, R3 ou OR.4;
Z é NH2, NHR5 ou NR5R6;
pj , R2, R3, R5 e R5 sao alquilos C-j a Cg; e R4 é H ou alquilos C-j a Cg, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e
De acordo com o invento, também se proporciona um processo de prevenção ou de tratamento da obesidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, a um mamífero que sofra desse estado.
Preferem-se compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que;
M é Met, Ahx, Leu, Ala ou Ile, de preferência Met, Ahx, Ala ou Ile;
G é Gli ou DAla, de preferência Gli;
W é Trp;
X é Met, Ahx, Leu ou Ile, de preferência Met ou Ahx;
•J é Asp;
F1 é (S)-NH ou (S)-R2N;
F2 é H, N02, R3 ou OR4, de preferência H ou OR4; Z é NH2.
Um subgrupo de compostos que são preferidos são aqueles em que R1, R2, ou R4 representam metilo.
838 IR 399(5A
(R) e (S) referem-se às configurações absolutas em redor do ãtomo de carbono do metino adjacente.
Todos os aminoâcidos ópticamente activos são da configuração L, a não ser que seja indicado de outro modo.
Hpa(SOqH) é a fórmula
coOs sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos I incluem sais de adição de bases. Estes incluem os derivados tanto de bases orgânicas como inorgânicas, por exemplo, amónia, hidróxido de sódio, hidróxido de bário, hidróxido de tetraeti1amóni o, etilamina, díetilamina, trietilamina e similares.
Para fins de brevidade, os pêptidos de fórmula I podem ser representados por, por exemplo:
Hpa (SOgH) -Met“61 i -Trp~Met-Asp~Fen--NH2 , que se refere ao composto de fórmula I em que M é Met, β é 61 i, W
Quando, nesta especificação e nas reivindicações apensas, os aminoâcidos, pêptidos, grupos protectores, grupos activos, etc,, forem representados por símbolos, utilizam-se os símbolos usuais tal como definidos pela TUPAC e IUB ou tal como são usados na arte. Dão-se abaixo exemplos de símbolos.
Abu ácido 2-aminobutTrico
Ahx ácido 2-amino-hexanóico
Aib ãcido 2~®minoisobufTrico
Ala alanina
Arg arginina
Asn asparagina
Asp ácido aspártico
838
IR 3S96A
| jiÂsp | ácido (3-aspártico |
| Boc | t-but11 oxi carboni 1 |
| BrCH2~Fam | 4-(bromometi1)feni1acetamidometi 1 |
| Cis(Me) | S-metiIcisteína |
| DAI a | D-alanina |
| DAhx | ácido D,2-amino-hexanóico |
| DAsp | ácido D-aspártico |
| D Met | D-metionina |
| D Fen | D-fenilaianina |
| QFen-NH2 | D-fenilaianina-amida |
| D T r p | D~triptofano |
| D T i r | D-tirosina |
| EtFen | N-etiIfenilalanina |
| FtFen-NH2 | N-et i1fen i1 a1an i na-am i d a |
| Fmoc | 9-f1uoreniΊ meti Ί oxi carboni 1 |
| Gin | glutamina |
| 61 u | ácido glutâmico |
| 61 i | gl iciria |
| His | histidina |
| Hf a | ácido 4-hidroxifeni1 acético |
| Hfa(SO3H) | Q-sulfo-4-oxifenilaceti1 |
| lie | isoleucina |
| Leu | leucina |
| Lis | 1isina |
| MeAhx . | ácido N-meti1-2-amino-hexanóico |
| MeAsp | ácido N-meti1aspártico |
| Me Leu | N-meti1-1eucina |
| Me 11 e | N-meti1isoleucina |
| Me Met | N-meti1metionina |
| MeFen | N-metiIfenilalanina |
| MeFen-NH2 | N-meti1feni1alani na-amida |
| Met | metionina |
| MetO | met i on i n a -su 1foxi d o |
| Me Trp | N-Á-meti1triptofano |
| MeTir | N-meti1 ti rosi na |
| MeT i r(Me) | Ν,0-di met i11 i ros ina |
| MeTir(Me)-NH2 | Ν,0-di meti 1 tirosina-amida |
838 IR 3936Á
| Μοκ | metoxinina |
| Nal | 3“(2-nafti1)alanina |
| OBt | 1-benzotriazoli1-éster |
| 0CH2~Fam | 4-oximeti1feni1aeetamidometi1 |
| OSu | succinimidiloxi-éster |
| OtBu | t-buti1 éster |
| Fen | fenilalanina |
| Fen-MH? | •fen i1alani ria-amida |
| Fen-NHEt | fenilalanina-etilamida |
| Fen-NHMe | fen i1 a1an i na-meti1ami da |
| Fen-N(Et)2 | fenilalanina-dieti lamida |
| Fen~N(Me)2 | fenilaianina-dimetilamida |
| Fen-OH | ácido feni1alanínico |
| Fen(4-Cl) | 3~ (4-clorofeni1)alanina |
| Fen(4~C1)-NH2 | 3-(4-clorofenil)alanina-amida |
| Feri (4-Me) | 3-(4-metiΊ feni1)alanina |
| Fen(4~Me)-NH2 | 3-(4-metiΊ feni1)alani na-amida |
| Fen(4-N02) | 3“(4-nitrofeni1)alanina |
| Fen (4-NQ2)-NM2 | 3-(4-nitrofeni 1 )alanina~amida |
| Fen(4-NH2) | 3-(4-aminofeni1)a!anina |
| Fen(4-NH2)”NH2 | 3-(4-aminofeni1)alanina-amida |
| Pro | prolina |
| resina | poliestireno |
| Sar | sarcosina |
| Ser | ser ina |
| tBu | t“buti1 |
| Tre | treonina |
| Trp | tri ptofano |
| Trp(5-F) | 5-f1uorotriptofano |
| Trp(6~F) | 6-f1uorotriptofano |
| Trp(Me) | 1“meti 1tr iptofano |
| Tir | tirosina |
| Tir-NH2 | tirosina-amida |
| Tir(Me) | Q-meti1tirosina |
| Tir(Me)-NH2 | 0-meti1tirosina-amida |
| Tir(SO3H) | Q-sulfotirosina |
| Vai | vaiina |
838 IR 3996A
Preparaçâo de p égt i d o s
Os novos péptidos com ésteres sufato deste 'invento e os novos intermediários para esses podem ser preparados por processos bem conhecidos na arte.
De acordo com o invento, proporciona-se um processo para a preparação de compostos de fórmula í ou de um sai farmaceuticamente aceitável destes, que compreende.
a.) sulfatar um composto de fórmula II:
CO------------M........-Ό------------W----------X-----------J--------------F1CHCO--------------Pc p1 p1 %
| na M, | qual Θ, W, X, J, F1, | h e Z | são como definidos | acima, | ||
| p-, | representa um | grupo | protector de amino | sempr | e que M | ou X |
| representarem Lis, | ||||||
| Pa C{ | representa um | grupo | protector de carboxilo | sempre | que J |
representar Asp, D-Asp ou Me-Asp,
Pn representa um grupo protector de hidroxilo ou um grupo o protector de amino sempre que F representar NHg ou OH, e Pc representa Z ou um grupo protector de carboxilo,
b) remover um ou mais grupos protectores de um composto correspondente de fórmula III
838
IR 3896A
η
III co
M —Θ-—W - X-—J F1CHCO..............P
na qual M
acima desde que pelo menos um dos Pp PQ, Pn e Pc represente um grupo protector, e quando se deseje ou seja necessário, converter o composto resultante de fórmula I num sal farmaceuticamente aceitável deste ou vi c e versa.
No processo a) o agente sulfatante pode ser por exemplo, trióxido de enxofre ou um complexo deste, como, por exemplo, trioxido de enxofre de piridina. Prefere-se particularmente efectuar a sulfatação num solvente polar aprótico, por exemplo dimetilformamida ou piridina. A reacçao é preferencialmente executada utilizando um excesso de agente sulfatante, por exemplo um excesso molar de 10 - 40 vezes.
Nos processos a) e b) os grupos protectores para os péptidos e os processos para a sua remoção são bem conhecidos na arte, por exemplo, T W Greens, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981). A escolha de grupos protectores e dos processos utilizados para a sua remoção dependerão, inter........alia, do processo de síntese utilizado para a preparação do péptido de fórmula III e dos aminácidos do péptido.
Os grupos protectores de amino adequados incluem, por exemplo., benzí-loxi carboni 1 o, que pode ser rapidamente removido por hidrogeriól ise ou brometo de hidrogénio em ãcido acético;
838 IR 3S96A t-butiloxicarbonílo (Boc) que se remove pondo o péptido em ãcido trifluoroacético frio; Fmoc, que pode ser removido por tratamento com piperidina diluída (20?ó em DMF); (4-metoxibenzi1 )oxicarbonilo e 2-nitrofenilsulfenilo. Os grupos Boc e Fmoc são particular™ mente preferidos.
Os grupos protectores de carboxilo que o Pc pode representar incluem, por exemplo, metilo, t-butilo, benzilo e 4-metoxibenzilo» Prefere-se particularmente o benzilo, que pode ser rapidamente removido por tratamento com amina ou amónia alcoólicas.. Podem utilizar-se grupos similares para proteger o grupo fenol da tirosina, o grupo amino da lisina, os grupos hidroxilo ou amino das feni1 a 1aninas substituídas e o grupo carboxilo do aspartato.
Quando o péptido for preparado utilizando técnicas de fase sólida, eg aquelas em que o terminal carboxilo do péptido está ligado a uma resina de fase sólida, a ligação do péptido à resina actua como um grupo protector do carboxilo,
A cisão da ligação peptidi1o-resina desprotegerá o terminus carboxilo dos compostos de fórmula II, Uma vez que os produtos finais péptidos que contêm ésteres sulfato deste invento são amidas do terminal carboxilo, a ligação química 'que liga a cadeia peptídica à resina deve ser tal. que a sua cisão com reagentes adequados proporcione rapidamente amidas. Devido à labilidade do grupo éster sulfato a ácidos fortes (por exemplo, fluoreto de hidrogénio líquido), a ligação peptidilo-resina deve ser cindível quer com ácidos mais fracos (por exemplo, tratamento breve com ácido trifluoroacético, TFA) e/ou nucleófilos (por exemp1 o, amónia, aminas, hidróxido e alcóxidos).
Dentre os derivados com resina adequados podem mencionar—se oxi meti 1-poliestireno, 4-(oximeti 1feni1)— (CH^)n-aminometi 1-poliestireno (n = 0-3) e 4-(oximeti1feni1)-oximeti1-poliestireno. As resinas de poliacrilamida substituídas de modo semelhante são igualmente adequadas, como as resinas à base de poliestireno supra, 0 termo poliestireno inclui copolímeros com quantidades ) pequenas, geralmente 1%, de monómeros insaturados como o
838 IR 3996A divinilbenzeno.
4™(oximeti 1feniΊ)CHgCO-aminometi1-poliestireno [aqui referido por 4-(oximeti 1 feni1)acetamidometi1poliestir©no ou OCH^-Pam-resina] é particularmente preferido para a produção de amidas de péptidos. Essa ligação deve ser rapidamente cindida para dar os péptidos de fórmula I, por reaeção com soluções metanólicas de amónia, alquilaminas ou dialqui1aminas, conforme seja necessário.
Os péptidos de fórmula III podem ser preparados por sulfatação de um péptido protegido correspondente da fórmula II.
Os péptidos não-protegid os de fórmula II podem ser produzidos por desprotecção de um péptido correspondente de fórmula II.
Os novos péptidos protegidos da fórmula II e os novos intermediários destes podem ser preparados por processos bem conhecidos na arte, podendo ser preparados, por exemplo, combinando aminoácidos individuais numa resina de fase sólida numa base passo-a-passo, ou, em alternativa, combinando grupos de aminoácidos numa resina de fase sólida para se obter o intermediário peptídilo-resina desejado. Essas adições, como é sabido, conseguem-se protegendo o grupo amino do aminoácido ou grupo de aminoácidos, convertendo-o, por exemplo, no seu derivado t-buti1oxicarboni1 o (Boc) ou 9-f1uoreniImeti1oxicarboni1 o (Fmoc), e, depois, activando o grupo carboxílico desse aminoácido ou grupo de aminoácidos, convertendo-o, por exemplo, no seu derivado éster 1-hidroxibenzotriazolo (HOBt) ou N-hidroxissuecinimida (HOSu). A seguir, deixa-se esse intermediário protegido-activado reagir com um aminoácido-resina ou peptidilo-resina com um grupo amino livre, ampliando assim a cadeia peptídica para se obter o peptidi1o-resina de fórmula II.
aminoácido do terminal C da fórmula II pode ser ligado ao
OCH2”Psm-resina de diversas maneiras. a) Por exemplo, pode reagir-se N-meti1feni1 aΊanina Boc-protegida com um éster 4-(bromometil)fenilacetato adequado (por exemplo, éster
fenscí1ico), processando-se depois para se obter ácido Boc-MeFen(4-oximeti1feni1)acético, o qual pode ser· acoplado a aminometil-poliestireno para se obter Boc-MeFen-(4-oximet1 1 feni Ί ) acetamidometi Ipoliestireno (Boc-MeFen-OCh^-Pam-resina) , b) Em alternativa, pode acoplar-se ácido 4-(bromometi1 )fenilacético a aminometilpoliestire.no para se obter 4-(bromometil )fenilacetamiciometí Ipol iestireno (BrCHg-Pam-resina), o qual pode reagir-se com o sal de césio de Boc-MeFen-QH para se obter Boc-Fen-QCHg-Pam-resi na.
De entre os grupos activadores adequados pode ser mencionada qualquer combinação de grupos que torrea função ácido do aminoácido mais reactiva, tal como cloretos ácidos, anidridos mistos e sintéticos, produto da reacção com carbodiimida-- (por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida DCC) e ésteres activos (por exemplo, ésteres derivados de Η 0 B t, .HQSu, 2- ou 4-nitrofenol e 2,4,5-triclorofenol ) . É particularmente. preferida a utilização de DCC e de ésteres de HOBt e HQSu, do ponto de vista do rendimento, da ausência de produtos laterais e da consequente facilidade de purificação.
Pode utilizar-se um sintetizador automático de pêptidos para a síntese em fase sólida das amidas de pêptidos sulfatados deste invento. Qs pêptidos que contêm ésteres sulfato, de fórmula I, podem dessalificar e purificar-se pelos processos usuais. Por exemplo, o produto pode ser purificado por cromatografia de permuta iónica, utilizando Trisacril M DEAE, DEAE-celulose e similares, por cromatografia - de partição, utilizando Sephadex LH-20, Sephadex G-25 ou similares, por cromatografia de fase inversa, utilizando Amberlite XAD-2, QDS-sí1ica-gel ou similares, por cromatografia de fase normal, utilizando sílica-gel ou similares, ou cromatografia líquida de elevada eficiência (HPLC).
Q protocolo de acoplamento numa aminometí1-resina ou pep t i d i 1 o-QC H 2 ~P a rn-r es i n a (1 mmol de azoto disponível), desprotecção, sulfatação, cisão e purificação do produto é delineado na Tabela 1.
838 IR 3S96A
P £ .2.t· .2.5..9..1 ° P a£® síntese de fase sólida de.....a m 1 d as.......de _ péptido sulfatados
Tempo de
| Passo | Reagente ou Solvente | Final idade | mistura |
| 1 2 | DCM Passar para o passo | Lavagem | 1 mi n |
| 3, 5 ou 8 | ..... | ..... | |
| 3 | Adicionar uma mistura filtrada, pré-activada (0°C5 1 h) de aminoácido protegido (ou dipéptido protegido, 3 mmol), HOBt (4,5 mmol) e DCC (3 mmol) em DMF/DCC 1:4. | Acoplamento de DCC/ /HOBt pré- -activado. | 2-15 h |
| 4 | Passar para o passo 10, 16, 21 ou 26 | ..... | ..... |
| 5 | Ad I c i on a r aminoácido protegido (ou dipéptido protegido, 3 mmol) e HOBt (4,5 mmol) em 30 ml de DMF/DCM 1:2 e, a seguir DCC (3 mmol) em 20 ml de DCM. | Acoplamento de DCC/HOBt activado, in situ | 2-15 h |
| 6 | 2-propanol | Lavagem | 1 min. |
| 7 | Passar para o passo 10, 16, 21 ou 26. | ..... | |
| 8 | Adicionar éster ou anidrido activos (3 mmol) em DCM, DMF ou numa mistura destes. | Acop1amento activado sem DCC/HOBt. | 2-15 h |
838
IR 3996A “14 lahelaJ. (cont.)
Passar para o passo 10,
16, 21 ou 26.
| 10 | DCM | Lavagem | 1 min. |
| 11 | Tratar com TFA/anisolo/ | Remoção de | 30 min. |
| /DCM 49:1:50 | Boc e tBu. | ||
| 12 | DCM | Lavagem | 1 min. |
| 13 | Tratar com DIEA/DCM | Neutrali zação | 1 m I n . |
| 1:19. | |||
| 14 | DCM | Lavagem | 1 min. |
| 15 | Passar para o passo 10, | * ... - | ..... |
| 16, 21 ou 26. | |||
| 16 | DMF | Lavagem | 1 min. |
| 17 | Tratar com piperidina/ | Remoção de Fmoc | 3 m i n |
| /DMF 1:4. | |||
| 18 | Tratar com piperidina/ | Remoção de Fmoc | 7 min. |
| /DMF 1:4. | |||
| 19 | DMF | Lavagem | 1 min. |
| 20 | Passar para o passo 10, | ..... | ..... |
| 16, 21 ou 26. | |||
| 21 | DMF | Lavagem | 1 min. |
| 22 | Piridina/DMF 1:2. | Lavagem | 1 min. |
| O O A/' | Adicionar complexo de | Sulfatação | 20-24 |
| trióxido de enxofre de | |||
| piridina (40 mmol) em | |||
| 60 ml de piridina/DMF 1:2. | |||
| 24 | DMF | Lavagem | 1 min. |
| 25 | Passar para o passo 10, | ..... | ♦ . 4 , . |
| 16, 21 ou 26. | |||
| 26 | Metanol | Lavagem | 1 min. |
838
IR 3996A
TahêlâJ, (cont.)
Metanol saturado com amónia (-20°C) ou amina metanólica a 20% (250 ml),
Metanol
Combinar e concentrar os filtrados dos passos 27-28.
Cromatografar o resíduo em coluna(s) de Amberlite XAD-2 (Rohm and Haas.,
2,5 x 60 cm, gradiente de metanol 0,1M em amónia), Trisacril M DEA.E (LKB Inc,, 2,5 x 47 cm, gradiente de bicarbonato de amónio) e/ou P-40 ODS-3 (Whatman,
4,8 x 50 cm, gradiente de metanol 0,2% em acetato de amóni o).
Processos análogos, nos quais o componente fase sólida (resina) são apropriados para exemplo, a Patente US 3
Cisão da resina 2-5 dias
Lavagem 1 min.
Isolamento .....
Purificação ..,..
as reacções são efectuadas sem bem conhecidos na arte e escala. (Ver, por sao produção em grande 892 726).
Actividade Biológica
Os péptidos deste invento têm a capacidade de inibir a actividade de alimentação em mamíferos. Corno resultado, têm utilidade na prevenção e no tratamento da obesidade,
A. actividade de inibição da alimentação pode ser demonstrada em ratazanas como se segue:
Mantêm-se ratazanas Sprague-Qawley macho (pesando 300-350 g) engaiolados individualmente sob um ciclo de luz/escuridão de 12 horas e treinam-se durante pelo menos 14 dias para se alimentarem durante um período de três horas do ciclo de escuridão mas não
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durante ss 21 horas que precedem esse período de três horas.. No dia do estudo, doseism-ss as ratazanas infraperitonealmente com solução salina (controlos) ou com composto de teste (dissolvido sm solução salina; em geral, numa concentração de 0,3 a 300 g de composto de teste por kg de peso: de ratazana). Introduz-se comida 10 minutos depois da administração da solução salina ou do composto de teste. Conclui-se que os compostos de teste são activos se o grupo de teste consumir significativamente menos comida do que os controlos com solução salina, durante o período de alimentação, que termina quer 0,5 quer três horas depois da apresentação da comida.
Os péptidos do invento têm a capacidade de estimular a contracção da vesícula biliar em mamíferos. Portanto, também são úteis como auxiliares de diagnóstico no exame da vesícula biliar por raios-X. A utilização de agentes contractores da vesícula biliar como auxiliares de diagnóstico é um procedimento médico bem estabelecido.
Os péptidos do invento têm a capacidade de se ligarem aos receptores de co1ecistoquinina (CCK). Os receptores CCK distintos dos tecidos cerebrais e periféricos foram classificados como receptores CCK-A e CCK-B, respectivamente. A diferenciação entre interacçoes agonistas : e antagonistas... nos receptores CCK também pode ser determinada por ensaios funcionais. A activação de receptores de CCK-A em tecidos periféricos desempenha um papel importante no controlo da secreção pancreática, motilidade dos intestinos e contracção da vesícula biliar. Portanto, os compostos com actividade agonista ... em receptores de CCK-A têm utilidade no tratamento de obesidade e desarranjos de motilidade e os compostos com actividade antagonista. em receptores de CCK-A podem ter utilidade em desarranjos gastrintestinais, tais como o síndroma do intestino irritável, úlceras, secreção pancreática ou gástrica em excesso, pancreatite aguda e desarranjos de motilidade.
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Erisaiosinvitro
LigagãodeÇÇK-A
A avaliação dos compostos de teste quanto à sua capacidade de se ligarem a receptores de CCK-A em membranas pancreáticas de ratazana foi feita em relação à ligação de ^°I-CCK-8 e -Ή-L364718 de Boiton-Hunter a pâncreas de. ratazana, de acordo com o processo de Chang, Lotti, Chan e Kunkel (Molecular Pharmacolgy, 30:212-216, 1986).
Ligação deÇÇK-B
A avaliação dos compostos de teste quanto à sua capacidade de se ligarem a receptores de CCK-8-B em membranas de córtex cerebral de ratazanas foi feita em relação a ^'^^I-CCK-8, de acordo com o processo de Chang e Lotti (Soc, Natl. Acad. Sei, Vol. 83, 4923-4926).
Ensaio funcional da.......actividade......agonfsta/antagonista em rei ação aÇÇK-A.
A avaliação dos compostos de teste quanto à sua capacidade para inibirem ou estimularem a libertação de amilase por fragmentos de tecido pancreático de ratazana (células acinares) foi feita de acordo com os processos de Lin et.....a 1 . (J of Pharm.
and Exper, Therapeutics, 1986, 729-734) e Jung (Clinica Chema
Ac ta, 1980, 1.00, 7-11).
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm a vantagem de que, em determinados modelos farmacológicos, são mais eficazes, mais potentes, actuam durante mais tempo, são mais estáveis, parti cu 1armente em relação â degradação enzimática, são mais selectivos, menos tóxicos, dão origem e menos efeitos laterais, por exemplo ausência de emese, são absorvidos mais rapidamente, actuam mais rapidamente ou têm outros efeitos vantajosos quando comparados com compostos de estrutura similar à dos compostos de fórmula I,
De acordo com o invento, também se proporciona a utilização dos compostos de fórmula I e de saís farmaceuticamente aceitáveis
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destes na produção . de um medicamento para utilização no tratamento da obesidade.
De acordo com o invento, também se proporciona uma composição farmacêutica que compreende (de preferência menos de 80%! e mais preferencialmente menos de 5 ΟΧ, em peso , de) um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável»
0© péptidos de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser ministrados através de uma diversidade de vias, por exemplo, intraperitonea1 mente, intravenosamente, intramuscu1armente, subcutaneamente ou intranssa1 mente. A dosagem do composto de fórmula I dependerá de vários factores, incluindo os requisitos do recipiente e do composto particular empregue, mas estará tipicamente na gama de 0,3 pg a 3,0 mg por kg de peso corporal, por dia, quer numa dose única quer dividida em duas a quatro doses..
invento é ilustrado mas não é de modo nenhum limitado pelos exemplos seguintes.
Utilizou-se um siritetizador automático de péptidos para a síntese em fase sólida das amidas de péptidos su1fatados·do invento» 0 protocolo de acoplamento em .aminometi1-resina ou peptidi1-OCH2~Pam-resina (1 mmol de azoto disponível), desprotecção, sulfatação, cisão e purificação do produto é delineado na Tabela 1.
A© sínteses peptídicas, a não ser que se indique de outro modo, foram iniciadas com 1 miliequivalente de aminometi!-resina, sendo a resina um copolímero de estireno:divini1benzeno 99:1 em psso „ As reacçoes foram efectuadas à temperatura ambiente a não ser que se indique de outro modo» Os passos de lavagem foram efectuados por três vézes com 50 ml do solvente especificado, a não ser que se indique de outro modo.
Exemplo.......1
ÁcidoBoc-MeFen-(4-oximeti1feni1)acético
A uma solução de Boc-MeFen-OH (27,93 g) e éster fenacílico
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--19de ãcido 4-(bromometi 1) f ení 1 acético (33,32 g)
(1 000 ml), adíciortou-se fluoreto de potássio di-hidratado (18,28 g) .. Agitou-se a suspensão durante a noite, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o resíduo, éster fertacílie© do ácido Boc~MeFen~(4-©ximeiilfenil)acético, em ácido acético a 85% (1 200 ml), tratou-se com zinco em pó (128 g) e agitou-se durante 2-4 horas. A concentração da mistura reaccional filtrada até cerca de 400 ml e a diluição com 3 200 ml de água produziu um óleo que se dissolveu em acetato de etilo e se tratou com diciclo-hexilamina (DCHA) para dar 41,31 g do sal de DCHA do composto do título, oom pf de 120-122°C.
Os compostos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo processo:
Ácido Boc-EtFen-(4-oximetilfeni1)acéfico, com pf de 137-141°C (sal de DCHA);
Ácido Boc-Fen(4-C1)-(4-oximeti1feni1)acético;
Ácido Boc-Tir(Me)-(4-oximeti1feni1)acético, com pf de 64-67°C (base livre);
Ácido Fmoc-Tir (tBu) - (4~ox.í meti 1 feni 1) acético, com pf de 192-195°C (base 1ivre);
Exemplo 2
Fmoc-Met-Asp(QtBu)-QH
Preparou-se Fmoc-Met-QSu in situ por reacção de Fmoc-Met-OH (14,87 g) , HOSu (5,52 g) e dicielo-hexilcarbodiimida... , (DCC; 8,26 g) em THF (200 ml), a 0°C, durante 3,5 horas. Removeu-se a diciclo-hexilureia (DCU) precipitada por filtração e adicionou-se o filtrado em THF a uma solução fria de H-Asp(QtBu)-OH em 220 ml de água/THF 10:1 è qual tinham sido adicionados 40 ml de hidróxido de sódio 1N. Depois de se agitar a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite, adicionou-se ácido cítrico sólido (20 g) juntamente com acetato de etilo (600 ml). Separou-se a fase de acetato de etilo, lavou-se com ácido cítrico a 10% e salmoura e, depois, secou-se (sulfato de magnésio). A evaporação da solução de acetato de etilo produziu um resíduo que se dissolveu em acetato de etilo (200 ml) e se tratou com DCHA
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(7,84 ml) para se precipitar 17,93 g do sal de DCHA do composto do título, com pf de 159-162°C.
Hx®fppl 2,,,.3
H-Fen-OCHg-Pam-resina
Dissolveram-se ácido Boc-Fen-(4~oximetilfértil)acético (0,83 g; 2 mmol), l-hidroxibenzotriazolo (HOBt; 0,46 g; 3 mmol) e DCC (0,41 g; 2 mmol) em 50 ml de DCM/DMF 4:1 e agitou-se a 0°C durante 1 hora. Suspendeu-se amiriometil-resina (1,34 g; 1 mmol de azoto disponível) na mistura reaccional filtrada (removeu-se o DCU precipitado) e agitou-se durante 2-15 horas. 0 produto, Boc-Fen~OCH2-Pam~resina, foi isolado por filtração e foi tratado de acordo com a Tabela 1 (passos 10-14), para dar o composto do título.
Prepararam-se os H-Fen(4-C1)-OCH2“Pam-resina e H-Tir(Me)-OCHp-Pam-resina, utilizando processos essencial mente similares. Exemplo 4
H-MeFen-QCHg-Pam-reslna
Adicionou-se ácido Boc-Me-Fert-(4-oximetilfenil)acético (de 1,82 g; 3 mmol do seu sal de DCHA) e HOBt (6,9 g; 4,5 mmol) em 40 ml de DMF/DCM 1:3, seguido por DCC (0,62 g; 3 mmol) em 20 ml de DCM, a aminometi1-resina (1,34 g; 1 mmol de azoto disponível), para se obter uma suspensão que foi agitada durante 2 a 15 horas. 0 Boc-MeFen-OCH2-Pam-resina foi isolado por filtração, foi lavado com 2-propanol e DCM e foi tratado de acordo com a Tabela 1 (passos 10-14), para dar o composto do título na forma de base livre.
Preparou-se ο Η-EtFen-0CΗ 2-Pam-r es i na , utilizando essencialmente o mesmo processo.
Exemplo5
H-Fen(4-NQ2)-OCH2-Pam-resina
Dissolveu-se Boc-Fen(4-N02)-OH (1,39 g) em metanol a 70^ (100 ml) e ajustou-se a pH 7 por adição de bicarbonato de césio IN. Evaporou-se a solução até à secura, sendo o resíduo evaporado mais três vezes com DMF adicionado, 0 sal de césio de
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Boc-Fen(NOg)-OH, seco, resultante foi dissolvido em DMF (60 ml) e foi agitado com BrCt^-Pam-resina (1 meq de Br) durante a noite, Isolou-se o Boc-Fen(4-N0^)-0CH2”Pam-resina por filtração, lavou-se com DCM e tratou-se de acordo com a Tabela 1 (passos 10-14), para dar o composto do título na forma de uma base livre.
Exemplo 6
H-Tir(tBu)-OCHg-Pam-resina
Dissolveram-se ácido Fmoc-Tir(tBu)-(4-oximeti1feni1)acético (1,82 g; 3 mmol), 1-hidroxibenzotriazolo (0,69 g; 4,5 mmol) e DCC (0,62 g; 3 mmol) em 50 ml de DCM/DMF 4:1 e agitou-se a 0“C durante 1 hora. Suspendeu-se aminometil-resina (1,34 g; 1 mmol de azoto disponível) na mistura de reacção filtrada (removeu-se a DCU precipitada) © agitou-se durante 2-15 horas. Isolou-se o Fmoc-Tir(tBu)-OCH2~P^m-resina por filtração e tratou-se de acordo com a Tabela 1 (passos 16-20), para dar o composto do título na forma de uma base livre.
Preparou-se H-MeTir(Me)-0CH2“Pam-resina, utilizando essencial mente o mesmo processo.
Exemplo 7
Hpa(SOgH)-Met-61i-Trp-Met-Asp-Fen-MH9
Acoplou-se sequericialmente H-Fen-OCP^-Pcim-resina com Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Oli-GH e Fmoc-MetOH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Met-01 i-Trp-Met-Asp(OtBu)-Fen-0CH2-resina, que se acoplou com éster N-hidroxissuccinimidico do ãcido 4-hidroxifenilacético (Hpa-OSu), de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29 com amónia), para se obter o composto do título o qual se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2, Trisacril M DEAE e P-40 ODS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para se obter 100 mg do sal de amónio do composto do título, A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Asp 1,03 (1), Met 1,98 (2), 01i 1,02 (1) e Fen 0,98 (1). 0 espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a
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1050 cm”’.
ExempJo8
Hpa (SQgH)-Ala-Gl i-Trp-Met-Asp-Fen-NHg
Acoplou-se sequencialmente H-Fen-GCHg-Pam-resina com Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Trp-PH, Fmoc-Gli-OH e Fmoc-Ala-OH de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Ala~01i-Trp-Met-Asp(OtBu)-Fen-GCHg-Pam-resina que se acoplou com Hpa-GSu de acordo com a Tabela 1 (passos 8-9), para dar Hpa-Ala-Gli-Trp-Met-Asp-(OtBu)-Fen-OCHg-Pam-resina, que se desprotegeu, sulfatou e- cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10—15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, com amónia), para se obter o composto do título, o qual se purificou cromatograficamenie em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para se obter 150 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Asp 1,18 (1), Met 0,85 (1), Ala 0,94 (1), 01i 1,09 (1) e Fen 0,92 (1).
espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a 1050 crn” .
Exemplo 9
Hpa(SOgH)-Met-GIi-Trp-Met-Asp-MeFen-NHg
Acoplou-se sequencía 1mente H-MeFen-OCHg-Pam-resina com Fmoc-Met-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-0li-0H e Fmoc-Met-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Met-Gli-Trp-Met-Asp(OtBu)-MeFen-OCHg-Pam-resina, o qual se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9), para dar Hpa-Met-Gli-Trp-Met-Asp(OtBu)-MeFen-GCHp-Pam-resina, o qual se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, o qual se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencia 1 mente, de acordo corn a Tabela 1 (passo 30), para dar 130 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Met 1,95 (2), Asp
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1,00 (1), Oli 0,97 (1) e MeFen 1,08 (1). O espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster ds ácido sulfúrico, a 1050 cm™1.
Exemplo 10
Hpa(SOgH)-Ala-θΐi-Trp-Met-Asp-MeFen-NHg
Acoplou-se sequencialmente H-MeFen~0CH2-Pam~resina com Fmoc-Met-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Oli-OH e Fmoc-Ala-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Ala-01i-Trp-Met-Asp (OtBu) -MeFen-OCí-^-Pam-resina, que se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9), para dar Hpa-Ala-ΘΙi-Trp-Met-Asp(OtBu)-MeFen-OCH^-Pam-resina, que se desprotegeu, sulfatou a cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, o qual se purificou cromatograficsmente em Amberlite XAD-2 e P-4 0 ODS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para dar 180 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Ala 0,97 (1), Met 0,82 (1), Gli 1,00 (1), Asp 1,10 (1) e MeFen 1,11 (1).
espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a 1050 cm’. Exemplo11
Hpa(SQ?H)-Met-DA1a-Trp-Met-Asp-MeFen-NH?
Acoplou-se sequencial mente H-MeFen-QCHg-Pam-resina com Fmoc-Met-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-DAla-QH e Fmoc-Met-OH, de acordo com ® Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Met-DÀ1a-Trp-Met-Asp(OtBu)-MeFen-OCHg-Pam-resina, que foi acoplado com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9), para dar Hpa-Met-DAla-Trp-Met-Asp(OtBu)-MeFen-QCH^-Pam-resína, o qual foi desprotegido, sulfatado e cindido da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, que se purificou cr omatograficaments em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencial mente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para dar 40
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IR. 3996A
mg do sai de amónio do composto do título.. A análise de aminoâcidos a seguir à decomposição ácida deu Asp 1,10 (1), Met 1.,79 (2), Ala 0,98 (1) e MeFen 1,13 (1).
espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster do áoido sulfúrico, a 1050 cm”\
Exemplo12
Hpa(SOgH)-Met-01i-ÁIa-Met-Ásp-MeFen-NH?
Acoplou-se sequencialmente H-MeFen-GCHg-Pam-resina oom Fmoc-Met-Asp(OtBu)-QH, Frnoc-ΑΊ a-OH, Fmoc-Gli-OH e Fmoc-Met-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Met-61i-A1a~ -Met-Asp(OtBu)-MeFen-QCH2”Pam-resina, que se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9) para dar Hpa-Met-ΘΊ i-Ala-Met-Asp (OtBu)-MeFen-OCI^-Pam-resina , o qual se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, oom amónia), para dar o composto do título, que se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 QDS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para dar 30 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoâcidos a seguir à decomposição ácida deu Met 1,76 (2), Asp 1,12 (1), Gli 1,07 (1) Ala 1,03 (1) e MeFen 1,02 (1).
Q espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster do ácido sulfúrico, a 1050 cnf\ Exemplo.......13
Hpa(SQgH)-Met-Gli-Trp-Ala-Asp-MeFen-NH?
Acoplou-se sequencialmente H-MeFen-OCH2~P®m-resina com Fmoc-Ala-Asp(OtBu)-OH , Frnoc-Trp-OH, Fmoc-Gli-OH e Fmoc-Met-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter Η-Met-Gli-Trp-Ala-Asp (OtBu) -MeFen-QCI^-Pam-resina, que se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9), para dar Hpa-Met-G1i-Trp-Ala-Asp(OtBu)-MeFen-OCHg-Pam-resina, que se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 &, depois, passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, que se purificou
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IR 3996A cr ornatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-4 0 ODS-3, sequencial mente., de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para dar 140 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Ala 0,97 (1), Met 0,83 (1), ΘΤΤ 0,97 (1), Asp 1,09 (1) e MeFen 1,15 (1).
espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a 1050 cm”^. Exemplo 14
Hpa(SO^H)-Met-01i-Trp-Met-Ala-MeFen-NH?
Acoplou-se sequencia 1 mente H-MeFen-GCb^-Pam-resina com Fmoc-Met-Ala-OH, Fmoc-Trp-GH, Fmoc-Gli-OH e Fmoc-Met-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Met-Gli-Trp-Met-ΑΊa-MeFen-OCHg-Pam-resina, que se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9) para dar Hpa-Met-Gli-Trp-Met-Ala-MeFen-QCHg-Pam-resina, que se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, que se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para dar 170 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Met 1,73 (2), Gli 0,98 (1), Ala 0,98 (1) e MeFen 1,31 (1). 0 espectro de absorção de infra -vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a 1050 cm .
Exemplo _1 5
Hpa(SO3H)-Ala-Gli-Trp-ΑΊa-Asp-MeFen-NH?
Acoplou-se sequencialmente H-MeFen-QCI-^-Pam-resiria com Fmoc-Ala-Asp(OtBu)-QH, Fmoc-Trp-GH, Fmoc-Gli-OH e Fmoc-Ala-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Ala-Gli-Trp-Ala-Asp(0tBu)-MeFen-0CH2-Pam-resina, que se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9), para dar Hpa-Ala-Gli-Trp-Ala-Asp(GtBu)-MeFen-0CH2~Pam-resina, o qual se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, com amónia),
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para dar o composto do título, qu® se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencial mente, de acordo oom a Tabela 1 (passo 30), para dar o sal de amónio do composto do título..
Exemplo 16
Hpa(SO3K)-Ahx-Gli-Trp-Ahx-Asp-MeFen-NH?
Acoplou-se sequencialmente H-MeFen-OCHp-Pam-resina com Fmoc-Ahx-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Gli-OH e Fmoc-Ahx-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Ahx-Oli-Trp-Ahx-Asp(OtBu)-MeFen-OCHg-Pam-resina, o qual se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9) para dar h'pa-Ahx-01 i-Trp-Ahx-Asp (OtBu)-MeFen-QCH^-Pam-resina , que se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, que se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencial mente, de acordo com a Tabela 1 (passo-· 30), para dar 80 mg do sal de amónio do composto do título, A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Ahx 1,93 (2), Asp 1,00 (1), ©li 0,97 (1) e MeFen 1,10 (1), 0 espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster d® ácido sulfúrico, a 1050 cmk
.....12.
Hpa(S03 Η) -11e-G11-Trρ-I1e-Asp-MeFen-Ν H ?
Acoplou-se sequencial mente H-MeFen-GCH2“-Pam-resina com Fmoc-11e-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Gli-OH e Fmoc-Ile-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Ile-Gli-Trp-íle-AspíQtBiO-MeFen-OCHg-Pam-resina, o qual se acopolou oom Hpa-OSu de acordo oom a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9) para dar Hpa-I1e-Gli-Trp-I1e-Asp(OtBu)-MeFen-OCHg-Pam-resina, que se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 25-29, com amónia), para dar o composto do título, que se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3,
838
IR 3996A sequencial mente, de acordo com a Tabela 1 (passos 30), para dar 50 mg do sal de amónio do composto do título. Á análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Ile 1,88 (2), Asp 1,02 (1), Gli 0,98 (1) e MeFen 1,12 (1). 0 espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a 1050 cm”^.
Exemplo 18
Hpa (SQgH)-11e-Gli-Trp-Ahx-Ãsp-MeFen-NHg
Acoplou-se sequencialmente H-MeFen-OCHp-Pam-resina com Fmoc-Ahx-Ásp(QtBu)~0H, Fmoc-Trp-OH, Frnoc-Gl i-GH e Fmoc-Ile-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc, 16-20), para se obter H-Ile-ΘΙi-Trp-Ahx-Asp(OtBu)-MeFen-OCHp-Pam-resina, o qual se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9), para dar Hpa-Ile-Gli”Trp-Ahx-Asp(OtBu)-MeFen~OCH2~Pam-resina, que se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, que se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passos 30), para dar 120 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Ile 1,04 (1), Trp 0,82 (1), Asp 1,04 (1), Gli 1,03 (1), Ahx 1,03 (1) e MeFen 0,86 (1). 0 espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a 1050 cm^. Exemplo19
H p a(S02H)-Met-A1a-Tr p-Met-As p-MeFen-N H ?
Acoplou-se sequencialmente H-MeFen-OCH2~Pam-resina com Fmoc-Met-Asp(GtBu)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Ala-GH s Fmoc-Met-QH, de acordo com a. Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7, seguidos pelos passos da remoção de Fmoc 16-20), para se obter H-Met-Ála-Trp-Met-Asp(QtBu)-MeFen~QCH2~Pam-resina, o qual se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9), para dar Hps-Met-Ala-Trp-Met-Asp(QtBu)~MeFen~GCH2~Pam~resina, que se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela 1 (passos 10-15, passos 20-25 e, depois, passos 26-29, com amónia),
838
TR 3996A para dar o composto cromatograficamente em
-28do título, que se purificou Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30) para dar 60 mg do sal de amónio do composto do título. A análise d® aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Met 1,89 (2), Asp
0,99 (1), Ala 0,99 (1) e MeFen 1,12 (1). 0 espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um _ 1 éster de ãcido sulfúrico, a 1050 cm” .
Exemplo20
Hpa (SOqli) -Met-βΑΙ a-Trp-Met-Asp-MeFen-NH?
Acoplou-se sequencia1mente H-MeFen-OCHg-Pam-resina com Fmoc-Met-Asp(QtBu)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-ftAla-QH e Fmoc-Met-OH, de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 5-7 seguidos pelos passos da remoção de Fmoc 16-20), para dar H-Met-β,ΑΊa-Trp-Met-Asp(OtBu)-MeFen-OCH?-Pam--resina, o qual se acoplou com Hpa-OSu de acordo com a Tabela 1 (passos de acoplamento 8-9) para dar Hpa-Met-BAIa-Trp-Met-Asp(0tBu)-MeFen-0CH2”Pam-resina, que se desprotegeu, sulfatou e cindiu da resina de acordo com a Tabela .1 (passos 10-15, passos 21-25 e, depois, passos 26-29, com amónia), para dar o composto do título, que se purificou cromatograficamente em Amberlite XAD-2 e P-40 ODS-3, sequencialmente, de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para dar 41 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Met 1,94 (2), Asp 1,02 (1), (3Ala 0,84 (1) e MeFen 1,01 (1). O espectro de absorção de infra-vermelhos revelou um pico pronunciado, típico de um éster de ácido sulfúrico, a 1050 cm’4
Exemplo......21,
Hpa(SOgH)-Met-Gli-Trp-Met-DAsp-MeFen-MHg
Como resultado da racemização durante a síntese do Exemplo 9, isolou-se Hpa(SOgH)-Met-Gli-Trp-Met-DAsp-MeFen-NHg como produto lateral, durante a purificação do Exemplo 9 de acordo com a Tabela 1 (passo 30), para dar 47 mg do sal de amónio do composto do título. A análise de aminoácidos a seguir à decomposição ácida deu Met 1,80 (2), Gli 1,03 (1), Asp 1,06 , e MeFen 1,11 (1). 0 espectro de absorção de infra-vermelhos
838
IR 3996A
| revelou um pico | pr | onunciado, típico | de | um éster | de ácido |
| sulfúrico, a 1050 | cm’ | w -ι A presença de | D Asp | foi verificada pelo | |
| método de Marfey 591-596). | (P. | Marfey, Carlsberçi | Res. | Commun.., | 1984, 49, |
838
IR 3996A
Claims (7)
- R......E.......I......V I.......N.......D........I.......CA Çõ E.....S1 - Processo para a preparação de compostos de fórmula I:CO----------------M--------------0-X.................JI........2 na quai:
M é Met, DMet, MeMet, MetO, Ahx, DAhx, MeAhx, Leu, MeLeu, Pro, Ile, Melle, Ala ou Lys; 0 é Gly, DAI a, Pro, Ala, [3Ala ou Sar; W é Trp, MeTrp, Ala ou Nal ; X é Met, MeMet, MetO, Ahx, MeAhx, Leu , MeLeu, Pro, Ile, MeIle, Al a ou Lys; J ó Asp, DAsp, MeAsp, Ala ou Asn; F1 é (S)-NH, (R)-NH, (S)-R1N ou (R)-R2N;F2 é H, Cl, I, Br, F, NQ2, NH2, R3 ou OR4; - 2 é MH2, NHR5 ou NR5R6;pJ , R2, R3, R5 e R5 são alquilo Cl a 6; e R4 é H ou alquilo Cl a 6, e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:a) sulfatar um composto de fórmula II:na qual ,Μ, Θ, W, X, J, F^ , F^ e Z são definidos como acima,P-j representa um grupo protector de amino quando M ou X r ©pres en ta m Lys,Pa representa um grupo protector de carboxilo quando J representa Asp, D-Asp ou Me-Asp,Pn representa um grupo protector de hidroxilo ou um grupo protector de amino quando F^ representa MH2 ou OH, e Pc representa 2 ou um grupo protector de carboxilo,b) remover um ou mais grupos protectores de um composto correspondente de fórmula IIIOSOoH ch2 ch2 iiiI ~ ICO.................M-----------------0----------------W-.........--X.............J................F1CHCO..................PcI I I P1 P1 pa na qual Μ, 0, W, X, J, FV, F^, P-j, Pq, Pn e Pc são definidos como a c i ma,71 838IR 3996A desde que pelo menos um de Pp PQ, Pn e Pc represente um grupo protector e, quando for desejado ou necessário, converter o composto de fórmula I resultante num seu sal farmaceuticamente aceitável ou viceversa.2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por M ser Met, Ahx, Leu, Ala ou Ile.
- 3 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por X ser Met, Ahx, Leu ou Ile.
- 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por ser (S)-NH ou (S)-R^N.
- 5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por 2 ser NH2.δ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I ser:Hpa(SO^H)-Met-õly~Trp-Met~Asp-MePhe~NH2 ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I ser:Hpa(SOgH)-Met-ΘΙy-Trp-Met~Asp~Phe-NH2 ;Hpa(SO3H)-Ala-ΘΊy-Trp-Met-Asp-Phe-NHg;Hpa(SO3H)-Ala-Gly-Trp-Met-Asp-MePhe-NH^;Hpa(SO3H)-Met-DAla-Trp-Met-Asp-MePhe-NHj;Hpa(SO3H)-Met-61y-Ala-Met-Asp-MePhe-NH?;Hpa(S03H)-Met-61y-Trp-Ala-Asp-MePhe-NH2;Hpa(S03H)-Met-61y-Trp-Met-Ala-MePhe-NH2;Hpa(S03H)-Ala-ΘΙy-Trp-Ala-Asp-MePhe-NH^; Hpa(S03H)-Ahx-61y-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH2; Hpa(SO3H)-ne-Gly-Trp-Ile-Asp~MePhe-NH2;Hpa(S03H)-11e-61y-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH2;Hpa(SO3H)-Met-Ala-Trp-Met-Asp-MePhe-NH2;Hpa(S03H)-Met-fiAla-Trp-Met-Asp-MePhe-NH2;Hpa(S03H)-Met-61y-Trp-Met-DAsp-MePhe-ΝΗρ;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um composto de fórmula I71 838IR 39SSA-33ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, definidos como n reivindicações 1, com transportadores ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
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