JPH05500673A - 高脂血症及び／又はアテローム硬化症の治療のための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高脂血症及び／又はアテローム硬化症の治療のための医薬詳細な説明 本発明は、代謝疾患、特に、脂質及びコレステロール代謝に影響を及ぼす、いわ ゆる、高脂血症及びアテローム硬化症の治療及び予防のための経口投与可能な医 薬に関する。

西側工業諸国では、代謝疾患、特に脂質代謝疾患の急速な増加が、度々観察され ている。この代謝疾患の主な原因は、過食であると同時に運動不足である。アテ ローム硬化性の心臓及び末梢血管の疾病の危険性を増加させる特定の脂質の血中 濃度の上昇か徐々に進行する。ついでながら、この脂質は、蛋白質膜（α−又は β−グロブリン）により安定化された非常に小さい小滴（カイロミクロン）の状 態で、循環器中を移動する。

肉の激しい消費は、しばしば、コレステロールの過剰をもたらす。なぜならば、 このステロイドが、すでにヒトの肝臓いおいて十分な量で生合成されているから である。食物が脂質を豊富に含んでいる場合に、コレステロール濃度調節の自然 的機構が損なわれ、血漿コレステロールが永続的に上昇する結果になる。溶解し たコレステロールは、特に、大動脈のライニング膜、角膜及び眼のレンズに徐々 に沈着する。高い血中コレステロール濃度は、少なくとも一部は動脈血管硬化を 進行させる原因である。高コレステロール血症は、常に高脂血症を伴い、かつ、 例えば糖尿病の場合に極めて顕著な代謝疾患である。

高トリグリセリド血症−高脂血症の臨床的な特徴、すなわち、カイロミクロン（ 天然脂質に富み直径が１．ｎｍを越える小滴）による血清の濁り、及び高コレス テロール血症の臨床的な特徴、即ち、血漿中のコレステロール含量が２００ｍｇ を越えて上昇することは、夫々、高リポ蛋白質血症及び高脂血症の集合的な用語 で表される（参考　Ｐｓｃｈｙ＋ｅｍｂｅｌ、　Ｋ１１ｎＷ６ｒｔｅｒｂｕｃｈ 　）。両方の臨床的な特徴は、病因は異なるか同様の症候を有する。

今日まで、高リポ蛋白質血症の治療のために使用されているものは、主に、エチ ルα−（ｐ−クロロフェノキシ）イソブチレート、α−（ｐ−クロロフェノキシ ）イソブチル酸並びにニコチン酸の塩、ニコチン酸誘導体、合成陰イオン交換樹 脂及び多数の組合わせたものである。

合成陰イオン交換樹脂は、しばしば、それらの化学的又は物理的特性のため、無 視できない消化管症候を誘導する。この合成陰イオン交換樹脂は、その陰イオン 交換特性のために、他の医薬及び天然ミネラルの吸収に不利な影響を及ぼし得る 。

前記代謝疾患の治療に使用できる植物由来の医薬は、従来開示されていない。驚 くべきことに、ガラクツロン酸か低コレステロール血作用を有することか、今、 見出された。後述する実験により、ガラクツロン酸又はこの酸の特定の誘導体の 服用によって、血清コレステロールが顕著に低下すること、すなわち、この化合 物及びこの化合物類が高脂血症の治療に極めて適していることか証明された。す なわち、本発明は、ガラクツロン酸、特に、下記一般式のα−〇−ガラクツロン 酸、の高脂血症の治療及び予防のための医薬の調製への使用Ｒ，＝Ｈ及び Ｒ３＝Ｈ） 加えて、本発明は、ガラクツロン酸のポリマー、特に、下記一般式のα−Ｄ−ガ ラクツロン酸のポリマーの請求の範囲ｎは整数である。） 本発明は、ガラクツロン酸のメチルエステル及びそれらのポリマー、特にα−Ｄ −ガラクツロン酸のそれの請求の範囲第１項に示す目的及びアテローム硬化症の 予防並びに治療への使用も同様に含む。ここで、式中、 Ｒ、−ＣＨ３，Ｒ−１＝　ＣＨ、又はＨ１Ｒ２＝ＨＲ−、＝Ｈ Ｒ３＝　ＨＲ−ｑ　＝　Ｈである。

本発明の範囲は、ガラクツロン酸、特にα−Ｄ−ガラクツロン酸並びにそのポリ マー、の三級若しくは四級アミン陰イオン交換基を何するエステル、エーテル及 び／又はアセタールの請求の範囲第３項に示す目的への使用に及ぶ。

ここで、エステルの場合、式中、 Ｒ，＝−ＣＨＩ　−Ｒ４Ｒ−１＝Ｒ１又はＨであり、エーテルの場合、式中、 Ｒ，＝Ｈ又はＣＨ３Ｒ″１−Ｒ５ Ｒ２又はＲ３＝　ＣＨ２Ｒ４Ｒ−２＝Ｒ２又はＨＲｌ　＝Ｒ３又はＨｌ であり、アセタールの場合、式中、 一般式中のアミン陰イオン交換基は、 により形成され、三級アミンの場合、式中、Ｒ５＝Ｈ であり、四級アミンの場合、式中、 Ｒ５＝ＣＨ３又は Ｒ６＝　ＥＣＨ２］。−ＣＨ３又は Ｒ５＝　［ＣＨ２Ｆ　ｍ　ＣＭ　（ＯＨ）−ＣＨ３Ｒ６＝　［ＣＨ２Ｆ　ｍ−Ｃ Ｈ３であり、ｍは、１〜５の整数である。

特に好ましい本発明の態様は、請求の範囲第１項及び第３項に示す目的への発酵 させたペクチンの使用から生じる。このペクチンは、発酵により、実質上α−Ｄ −ガラクツロン酸に比較的簡単に変換できる。

ついには、本発明は、高脂血症及び／又はアテローム硬化症の治療のために経口 投与可能な医薬にも関する。この医薬は、請求の範囲第１項及び第２項又は第３ 項ないし第５項に記載された構成の化合物を、活性物質として少なくとも１つ含 むことを特徴とする。

上述の物質は、純粋な合成医薬とは著しく異なり、食物中の天然成分の一つであ る。ガラクツロン酸ポリマーは、実質的に全ての植物成分に由来するペクチンに 親密に関連する。

これらの化合物は、顆粒剤、シロップ剤又は懸濁剤として経口投与可能である。

代謝障害のような生体異常変異（ｂｉｏｒｎｏｒｐｈｓｉｓ　）の病因的過程（ 特に、脂質平衡）及びアテローム硬化症に関係する血管変化、糖尿病性血管変化 、網膜血流の妨害の治療及び防止のために、本発明の活性物質を１日ごとに平均 的１０〜５０ｇで投与する。これらは、主食と共に服用される。

以後で報告する実験により、α−Ｄ−ガラクツロン酸、ペクチンのモノマーが低 コレステロール血作用を示すことか証明された。ガラクツロン酸は、ペクチンと 異なり、水に容易に溶解し、従って上述のように難なく服用できる。α−Ｄ−ガ ラクツロン酸によりコレステロール血症を治療することは比較的簡単である。中 毒作用は知られていない。α−Ｄ−ガラクツロン酸は、植物界において極めて頻 繁に見出だされる糖である。ＤＥＡＥ陰イオン交換基をペクチンモノマーガラク ツロン酸の３つのＣ−Ｏ基のうち２つにアセタール様連結させることにより、ハ ムスターモデルにおけるコレスロール低下反応を約２倍にすることか可能であっ た。

例えば、β−Ｄ−ガラクツσン酸を、本発明に従い、α−Ｄ−ガラクツロン酸に 代えて使用することも可能であることも同様に説明すべきであろう。しかしなが ら、前者は、後者よりもかなり費用がかかるため、一般的に、α−Ｄ−ガラクツ ロン酸が本発明に従って使用されるであろう。

以下報告する実施例は、ガラクツロン酸の服用により、少なくとも一部は高脂血 症及び／又はアテローム硬化症を進行させる原因であるコレステロール及び脂質 の濃度か著しく減少することを不明瞭でなく証明する。

以下に紹介する本実施例の結果は、α−Ｄ−ガラクツロン酸を含む、ここで研究 された全ての物質か有効であることを示す。ガラクツロン酸の酸基のメチル化は 、α−Ｄ−ガラクツロン酸の作用に僅かな影響を及ぼすだけである。α−Ｄ−ガ ラクツロン酸のモノマー及びポリマーは、両方とも略同じ効果を有する。

さらに、ペクチンは、発酵によって殆どガラクツロン酸になるので、このように して発酵させたペクチンを使用できる。

しかしながら、陰イオン交換基の置換により、さらに著しい活性の増加が起こる 。この増加は、ＤＥＡＥ側鎖基の三級窒素の陰イオン交換能力により起こる。こ の活性の増加は、三級又は四級アミンを含むその他の陰イオン交換基によっても 確実に達成できる。

これらの理由により、請求の範囲に記載された物質か全て高脂血症及び高コレス テロール血症の薬剤として同様に有効であることか証明される。

薬理学的試験 ガラクツロン酸及びそれらの誘導体に対し、では、一般的に十分な耐性かある。

ガラクツロン酸ポリマーのＬＤ５ｏは、ラット、ハムスター及びウサギでｌ（ｌ 　ｇ／ｋｇより大きい。その他の上記説明した化合物に対しても、同等に優れた 耐性を示す。

これらの化合物は食物の天然成分に関係かあるか又は天然成分のうちの一つであ るため、これらの化合物の無毒性が保証各２０匹の雄のゴールデンハムスターか らなる３つの群に、４週間、脂血症食（ｌｉｐｉｄａｅｍｉａ　ｄｉｅｔ　）　 （ハムスターの維持食及び２％コレステロール）を与えた。２つの処理群の食物 給与を、夫々、５％ガラクツロン酸又はＤＥＡＥ−ポリガラクツロン酸（ＤＥＡ Ｅ＝ジエチルアミノエチル）で任意に補った。

その給与量は、−日あたり４ないし５ｇ／ｋｇ体重の間であった。

４週間後、これらの動物を犠牲にして、その血清及び肝臓の脂質濃度を測定した 。この検査結果を、表１，２及び３にまとめた。

４週間処理した後、ガラクツロン酸は、全コレステロールについて２０％、ＨＤ Ｌ−コレステロールについて２０％、ＬＤＬ−コレステロールについて２３％、 ｖＬＤＬ−及びＬＤＬ−コレステロ−・−ルについて２０％及び遊離のコレステ ロールについて１９％、血清中濃度を有意に（ｐ≦０．０５）低下させた。さら に、ガラクツロン酸は、血清中の全脂質濃度を１８％及びリン脂質濃度を１７％ 有意に低下させた。その上に、肝臓中の全脂質濃度も同様に３４％有意に減少し た。

４週間処理した後、ＤＥＡＥ−ポリガラクツロン酸は、対照の動物に比べて、全 コレステロールについて４３％、ＨＤＬ−コレステロールについて４７％、ＬＤ Ｌ−コレステロールについて４６％、ＶＬＤＬ−ニア　１ｉステＣＩ−ル（：ッ Ｌ’Ｔ：２４％、ＶＬＤＬ−＋　（ｐｉｕｓ）　ＬＤＬ−コレステロールについ て４１％、血清中濃度を有意に（ｐ≦０．０５）低下させた。さらに、対照の動 物に比べて、全脂質濃度が３７％及びリン脂質濃度が４１％同様に有意に減少し た。

ＤＥＡＥ−ポリガラクツロン酸で処理した動物では、対照の動物に比べて、肝臓 のコレステロール濃度が２１％及び肝臓全脂質濃度が４４％有意に減少した。

実験２二 各２０匹の雄のゴールデンハムスターからなる３つの群に、４週間、実験１で記 載した動物と同様に処理した。食事供与において、群２を５％ポリガラクツロン 酸で処理し、群３を５％ポリガラクツロン酸メチルで処理した。群ｌは高脂血症 の対照であった。処理４週間後の血清及び肝臓の脂質濃度を表４．５．６にまと めた。

４週間処理した後、ポリガラクツロン酸は、対照の動物に比べて、血清中の全コ レステロールを１３％、ＢＤＬ−コレステロールを１５％並びに遊離のコレステ ロールを３２％、及び、全脂質濃度を１４％並びにリン脂質濃度を１９％有意に （ｐ≦０．０５、表４及び５）低下させた。さらに、ポリガラクツロン酸での処 理によって、肝臓のコレステロール濃度が２６％及び肝臓の全脂質濃度が２５％ 有意に低下した。

４週間処理した後、ポリガラクツロン酸メチルは、全コレステロール（−２４％ ）、ＨＤＬ−コレステロール（−２４％）、ＬＤＬ−コレステロール（−２３％ ）　、ＶＬＤＬ−コレステロール（−４４％）　、ＶＬＤＬ−コレステロール＋ ＬＤＬ−コレステロール（−２２％）及び遊離のコレステロール（−４１％）の 血清中濃度を有意に低下させた（表４）。

さらに、ポリガラクツロン酸メチルは、全脂質の血清中濃度を１８％及びリン脂 質の血清中濃度を２３％有意に低下させた（表５）。ポリガラクツロン酸メチル は、肝臓のコレステロール濃度を２９％及び全脂質濃度を３２％低下させた。

発酵させたペクチンの調製： ＮａＨ２ＰＯａ緩衝液（ｐＨ４，５，６０℃）５０［ＧＭ及び１リツトルあたり １ｇのペクチナーゼ（ペクチナーゼ５Ｓ、セルバ（Ｓｅｒｖａ）、アスペルギル ス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌ　１ｕｓ　ｎｉｇｅｒ）、０．６６Ｕ／ｍｇ）を まず誘導した。

この溶液の中に、ペクチンを、最終的な濃度が約５００　ｇ／ｌになるまで数時 間にわたって撹拌滴加し、ペクチン１ｋｇについてペクチナーゼ１０ｇを添加し た。このｐＨを、５ＭＮａＯＨでｐＨ４，５に調節した。

（表１ないし６に続く） 表１：４週間処理後のハムスター（ｎ　＝　２０／群）の血清中のコレステロー ル濃度 平均［ｍｇ／ｄｌ］　士標準偏差（ＳＤ）文寸照　ガラクツロン酸　ＤＥＡＥ− ポリガラクツロン酸 全コレステロール　３４０　２７１ゝ　１９３＊ＳＤ　±５３　±３１　±４０ Ｄ　−２０−４３ １１１ＤＬ−コレステ叶ル　１４８　１１８ゝ　７９″ＳＤ　±２３　±２１　 ±１３ Ｄ　−２０−４７ ＬＤＬ−コレステロール　１５］　１１７”　８２＊ＳＤ　±４２　±２４　± ２４ Ｄ　−２３−４６ ＶＬＤＬ−コレステロール　４２　３６１　３２”ＳＤ　±１０　土１２　±　 ８ Ｄ　−１４−２４ ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ−フレスｙ口４　１９２　１５３”　１１４”ＳＤ　±４７　 ±２２　±３０ Ｄ　−２０−４１ 遊離コレステロール　１１８　９６“　１０３ＳＤ　±２８　±１９　±２０ Ｄ　−１９−１３ Ｄ＝対照群との差（％） “有意性Ｐ≦０．０５ 表２：４週間処理後のハムスター（ｎ＝２０／群）の血清中の脂質濃度　平均　 ［ｍｇ＃ｌ］　士標準偏差（ＳＤ）文・ｔ　照　ガラク加ン酸　ＤＥＡＥ−ポリ ガラクツロン酸 全脂質　１２９５　＋０６０”　８１９”ＳＤ　±１７７　±１５３　±１３５ Ｄ　−１８−３７ リン脂質　３８９　３２２”　２２８”ＳＤ　±４８　±４０　±３１ Ｄ　−１７−４１ トリグリセリド　２０２　２１６”　１８８＊ＳＤ　±７６　±８２　±５５ Ｄ　＋７　−７ 表３＝４週間処理後のハムスター（ｎ＝２０／群）の肝臓の脂質濃度（ｍｇ／ｇ 　湿潤重量） 平均　［ｍｇ／ｄｌ湿潤重量］　士標準偏差（ＳＤ）対照　ガラクツロン酸　Ｄ 　Ｅ　Ａ　Ｅ　−ポリガラクツロン酸 コレステロール　３０　２７　２４” 全脂質　１６９＋１１”　９４” ＳＤ　±２２　±２５　±３３ Ｄ　−３４−４４ Ｄ一対照群との差（％）　′″有意性Ｐ≦０．０５表４：４週間処理後のハムス ター（ｎ−２０／群）の血清中のコレステロール濃度 平均　（ｍｇ／ｄｌ１士標準偏差（ＳＤ）対照　ポリガラクツロン酸　ポリガラ ク加ン酸メチル 全コレステ叶ル　４１４　３１４”　３６１”ＳＤ　土５４　±４４　±４９ Ｄ　−２４−１３ ＨＤＬ−コレステロール　１７５　＋３３”　１４９”ＳＤ　±２６　±１９　 ±２３ Ｄ　−２４−１５ ＬＤＬ−コレステロール　１．９９　１５３”　＋６３ＳＤ　±６３　±３６　 ±３８ Ｄ　−２３−１８ ＶＬＤＬ−コレ１テｏ−ル　５０　２８”　４８ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ−コレステロ ール　２３］、　１８１”　２１２遊離コレステロール　１１７　６９★　８０ ★Ｄ一対照群との差（％） ★釘意性Ｐ≦０．０５ 表５：４週間処理後のハムスター（ｎ＝２０／群）の血清中の脂質濃度　平均　 ［ｍｇ／′ｄｌ］士標準偏差（ＳＤ）対　照　ポリガラクツロン酸　ポリガラク ツロン酸メチル 全脂質　＋５６３　１２８６”　＋３３８　”ＳＤ　±１５１　±１８１　±２ ０１ Ｄ　−１８−１４ リン脂質　４７４　３６５”　３８５”トリグリセリド　２７０　２６５　２６ ９”表６：４週間処理後のノ＼ムスター（ｎ＝２０／群）の肝臓の脂質濃度（ｍ ｇ／ｇ　湿潤重量） 平均　［ｍｇ／ｄ１湿潤重量１　士標準偏差（Ｓ　Ｌ’）　）対　照　ボ１ｊガ ラク°加ン酸　ポリがラフ加ン酸メチル 全脂質　５９．４　６１）４”″　６７．４”Ｄ−χ１照群との差（％）　″ｉ 打意性Ｐ　Ｓ　Ｏ，Ｏ５要　約 高脂血症及び／叉はアテローム硬化症の治療のだめの医薬を調製するためのガラ クツロン酸及びそれらの誘導体の使用を説明する。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．ガラクツロン酸、特に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１＝Ｈ， Ｒ２＝Ｈ及び Ｒ３＝Ｈ） で表されるα−Ｄ−ガラクツロン酸の高脂血症の予防及び治療のための医薬の調 製への使用。
2. ２．ガラクツロン酸のポリマー、特に、一般式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、　Ｒ１＝Ｈ，　Ｒ′１＝Ｈ Ｒ２＝Ｈ並びに　Ｒ′２＝Ｈ Ｒ３＝Ｈ　Ｒ′３＝Ｈ及び ｎは整数である。） で表されるα−Ｄ−ガラクツロン酸のポリマーの請求の範囲第１項に示す目的へ の使用。
3. ３．ガラクツロン酸及びそれらのポリマーのメチルエステル、特に、α−Ｄ−が ラクツロン酸のメチルエステルの請求の範囲第１項に示す目的及びアテローム硬 化症の予防並びに治療への使用（式中、 Ｒ１＝ＣＨ３　Ｒ′１＝ＣＨ３又はＨ，Ｒ２＝Ｈ　Ｒ′２＝Ｈ Ｒ３＝Ｈ　Ｒ′３＝Ｈ）。
4. ４．ガラクツロン酸、特に、α−Ｄ−ガラクツロン酸及びそれらのポリマーの、 三級又は四級アミン陰イオン交換基を有するエステル、エーテル及び／又はアセ タールの請求の範囲第１項に示す目的への使用（式中、 エステルの場合、 Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｒ４　Ｒ′１＝Ｒ１又はＨＲ２＝Ｈ　Ｒ′２＝Ｈ Ｒ３＝Ｈ　Ｒ′３＝Ｈ、 エーテルの場合、 Ｒ１＝Ｈ又はＣＨ３　Ｒ′１＝Ｒ１， Ｒ２又はＲ３＝−ＣＨ２−Ｒ４　Ｒ′２＝Ｒ２又はＨＲ′３＝Ｒ３又はＨ、 アセタールの場合、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、一般式中のアミン陰イオン交換基は、▲数式、化学式、表等があります ▼ により形成され、三級アミンの場合、式中、Ｒ５＝Ｈ であり、四級アミンの場合、式中、 Ｒ５＝ＣＨ３又は Ｒ５＝［ＣＨ２］ｍ−ＣＨ３又は Ｒ５＝［ＣＨ２］ｍＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３Ｒ６＝［ＣＨ２］ｍ−ＣＨ３であり、 ｍは、１〜５の整数である）。
5. ５．発酵したペクチンの請求の範囲第１項及び第３項に示す目的への使用。
6. ６．活性物質として請求の範囲第１項及び第２項記載の化合物を少なくとも１つ 含有することを特徴とする高脂血症の予防及び治療のための経口投与可能な医薬 。
7. ７．活性物質として請求の範囲第３項ないし第５項記載の化合物を少なくとも１ つ含有することを特徴とする高脂血症及び／又はアテローム硬化症の予防及び治 療のための経口投与可能な医薬。