JPH05397B2 - - Google Patents
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- JPH05397B2 JPH05397B2 JP61247288A JP24728886A JPH05397B2 JP H05397 B2 JPH05397 B2 JP H05397B2 JP 61247288 A JP61247288 A JP 61247288A JP 24728886 A JP24728886 A JP 24728886A JP H05397 B2 JPH05397 B2 JP H05397B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
発明の分野
本発明はピリドン誘導体、さらに詳しくはピリ
ドン環の１位に置換フエニル基を有する化合物に
関する。本発明はさらにそれらの製造方法、それ
らの製造における中間体、治療剤としてそれらの
使用およびそれらを含有する医薬組成物に関す
る。 発明の開示 本発明の化合物は選択的なホスホジエステラー
ゼタイプ抑制物質であり、かかる抑制が有効と
考えられるような症状に対して使用される。かく
して、本発明の化合物は陽性変力剤および血管拡
張剤であり、従つて心血管病、特にうつ血性心疾
患に対して価値がある。加えて、本発明の化合物
は血小板凝集を抑制し、従つて抗血栓性効果を有
する。さらに、本発明の化合物は気管支拡張剤で
あり、従つて、喘息および気管支炎の如き慢性の
可逆的閉塞性肺疾患に対して用いられる。本発明
の化合物の主要な用途はうつ血性心疾患の治療に
おけるものであり、かかる治療に対し該化合物は
非常に望ましい活性特性を有する。 従つて、本発明は式 (1)： 〔式中、Ａは式(a)、(b)、(c)または(d)：
ドン環の１位に置換フエニル基を有する化合物に
関する。本発明はさらにそれらの製造方法、それ
らの製造における中間体、治療剤としてそれらの
使用およびそれらを含有する医薬組成物に関す
る。 発明の開示 本発明の化合物は選択的なホスホジエステラー
ゼタイプ抑制物質であり、かかる抑制が有効と
考えられるような症状に対して使用される。かく
して、本発明の化合物は陽性変力剤および血管拡
張剤であり、従つて心血管病、特にうつ血性心疾
患に対して価値がある。加えて、本発明の化合物
は血小板凝集を抑制し、従つて抗血栓性効果を有
する。さらに、本発明の化合物は気管支拡張剤で
あり、従つて、喘息および気管支炎の如き慢性の
可逆的閉塞性肺疾患に対して用いられる。本発明
の化合物の主要な用途はうつ血性心疾患の治療に
おけるものであり、かかる治療に対し該化合物は
非常に望ましい活性特性を有する。 従つて、本発明は式 (1)： 〔式中、Ａは式(a)、(b)、(c)または(d)：
【式】
【式】で示される基、
ＸはCHR1、硫黄、酸素またはNH、
R1は水素、またはR1とR2が一緒になつて結合
を形成する、 R2は水素またはメチル、またはR1とR2が一緒
になつて結合を形成する、 R3は水素またはR4と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 Ｙは硫黄、酸素またはNH、 Ｚは硫黄または酸素、 R4は水素またはR3と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 但し、R3がR4と一緒にメチレンまたは１，２
−エタンジイル基を形成する場合、ＸはCHR1ま
たは硫黄である〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩
を提供するものである。 適当には、Ａは式(a)の基であり、かくして、 ピリダジン−３−オン、 ジヒドロピリダジン−３−オン、 １，３，４−チアジアジン−２−オン、 １，３，４−オキサジアジン−２−オン、 ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−オ
ン、 ジヒドロインデノ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−
３−オン、 インデノ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−３−オ
ン、 テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３−オ
ン、 ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３−オン、 ジヒドロインデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕
チアジアジン−２−オン、または ジヒドロナフト〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕
チアジアジン−２−オン環系 を形成する。 適当には、ＸはCHR1、硫黄またはNHであり、
好ましくは、ＸはCHR1またはNHである。 特に好ましくは、ＸはCHR1である。 適当には、ＸがCHR1である場合、R1とR2は一
緒に結合を形成する。 好ましくは、R2はメチルである。 適当には、R3とR4は一緒にメチレン基を形成
する。 好ましくは、R3は水素である。 適当には、Ａは式(b)の基であり、かくして、 １，３，４−チアジアジン−５−オン、 １，３，４−オキサジアジン−５−オンまたは
ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−オン環
系を形成する。 適当には、Ｙは硫黄または酸素であり、好まし
くは、Ｙは硫黄である。 適当には、Ａは式(c)の基であり、かくしてピラ
ジン−２−オン環系を形成する。 適当には、Ａは式(d)の基であり、かくして１，
３，４−チアジアゾール−２−オンまたは１，
３，４−オキサジアゾール−２−オン環系を形成
する。 本発明の特に好ましい化合物は： ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−３（2H）−ピリダジ
ノン、 ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，３，
４−チアジアジン−５−オン、 ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，３，
４−オキサジアジン−５−オン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−４，５−ジヒドロ
−１，２，４−トリアジン−３（2H）−オン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３
（2H）−オン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−9a−メチル−９，9a−ジヒドロ−
インデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジア
ジン−２（3H）−オン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−９，9a−ジヒドロインデノ−〔１，
２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジアジン−２（3H）−
オン、 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−６−メチル−3H，
6H−１，３，４−チアジアジン−２−オン、 ５−「４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−２（1H）−ピラジノ
ン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−〔5H〕インデノ〔１，２−ｃ〕ピ
リダジン−３〔2H〕−オン、 ８−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−チア
ジアゾール−２（3H）−オン、および ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−オキ
サジアゾール−２（3H）−オン、およびその医薬
上許容される塩である。 本発明は式(1)の化合物の全互変異体形を包含す
る。本発明は、また、R2が水素であつてR3がR4
と一緒にメチレンまたは１，２−エタンジイル基
を形成するか、あるいはR2がメチルである分割
されたあるいはラセミ体の状態にある式(1)の化合
物の全光学異性体形を包含する。特にR2がメチ
ルであつてR1，R3およびR4が全て水素である場
合、式(1)の化合物の（Ｒ）異性体が好ましい。
R2がメチルであり、R3とR4が共に水素であつて
Ｘが硫黄、酸素またはNHである場合、式(1)の化
合物の（Ｓ）異性体が好ましい。 式(1)の化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸の
如き酸とで医薬上許容される塩を形成できる。 ＸがCHR1であつてR1とR2が一緒に結合を形成
するかあるいはＡが(c)または(d)の基である式(1)の
化合物はアルカリ金属、例えばナトリウムおよび
カリウム、またはアルカリ土類金属、例えばカル
シウムおよびマグネシウムの如き金属、あるいは
アンニモウムイオンとで医薬上許容される塩を形
成できる。 式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩を
ヒトおよび他の哺乳動物の治療用に用いるために
は、それは、通常、医薬組成物として標準的な医
薬慣例に従つて処方される。 式(1)の化合物およびその医薬上許容される塩は
該示した疾患の治療用に標準的な方法で、例え
ば、経口、非経口、経皮、経直腸、吸入またはバ
ツカル投与で投与できる。 経口またはバツカル投与された場合活性である
式(1)の化合物およびその医薬上許容される塩は液
体、シロツプ、錠剤、カプセルおよびロゼンジと
して処方できる。経口用液体処方物は、一般に、
液体担体、例えばフレーバー剤または着色剤を含
むエタノール、グリセリンまたは水中の該化合物
もしくは塩の懸濁液もしくは溶液より成る。組成
物が錠剤の形態である場合、固体処方物を調製す
るのに通常用いられるいずれの医薬担体も使用で
きる。かかる担体の例はステアリン酸マグネシウ
ム、スターチ、セルロース、ラクトースおよびス
クロースを包含する。組成物がカプセルの形態で
ある場合、例えばハードゼラチンカプセル殻中の
前記担体を用いるいずれの通常のカプセル化も適
当である。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの
形態である場合、分散液または懸濁液を調製する
のに通常用いられるいずれの医薬担体も考えら
れ、例えば水性ガム、セルロース、シリケートま
たは油がソフトゼラチンカプセル殻中に一体化さ
れる。 典型的な非経口用組成物は、所望により非経口
用に許容される油、例えばポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生
油、または胡麻油を含有していてよい滅菌水性も
しくは非水性担体中の該化合物もしくは塩の溶液
もしくは懸濁液より成る。 典型的な坐薬処方物は結合剤および／または潤
滑剤、例えば高分子グリコール、ゼラチン、カカ
オバターまたは他の低融点の植物性ワツクスもし
くは脂肪と共にこのようにして投与された場合に
活性である式(1)の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩より成る。 典型的な経皮処方物は通常の水性もしくは非水
性のビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローシヨ
ンまたはペーストより成るかまたは医薬用プラス
ター、パツチまたは膜の形態である。 吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオ
ロメタンまたはトリクロロフルオロメタンの如き
通常のプロペラントを用いてエアロゾルの形態で
投与できる溶液、懸濁液またはエマルジヨンの形
態であるか、あるいは吸入剤用粉末の形態であ
る。 好ましくは、組成物は患者が単一用量を服用で
きるように、単位投与形態、例えば錠剤、カプセ
ルまたは計量エアロゾルとされる。 経口投与用の各投与単位は、適当には式(1)の化
合物または遊離塩基として計算したその医薬上許
容される塩の0.001mg／Kg〜３mg／Kg、好ましく
は0.005mg／Kg〜1.5mg／Kgを含有し、非経口投与
用の各投与単位は、適当には0.001mg／Kg〜１
mg／Kgを含有する。 経口投与用の毎日の投与法は、適当には、式(1)
の化合物または遊離塩基として計算したその医薬
上許容される塩の約0.001mg／Kg〜12mg／Kgであ
る。非経口投与用の毎日の投与法は、適当には、
式(1)の化合物または遊離塩基として計算したその
医薬上許容される塩の約0.005mg／Kg〜１mg／Kg、
例えば約0.005mg／Kg〜１mg／Kgである。活性成
分は心臓の拍出を増加させるのに十分なように１
日当たり１〜４回投与してよい。本発明の組成物
は陽性変力活性および血管拡張活性を有し、これ
らの活性のいずれかまたは双方を有する化合物に
よつて治療できる心血管疾患の治療に用いられ
る。かかる疾患の１つはうつ血性心疾患である。
本発明の化合物は、また、気管支拡張剤であり、
慢性の可逆的閉塞性肺疾患、例えば喘息および気
管支炎において有用である。かかる疾患は経口、
局所、経直腸、非経口または吸入による投与によ
つて治療できる。吸入による投与では投与量はバ
ブルによつて制御され、必要なだけ投与され、成
人については、都合よくは式(1)の化合物またはそ
の医薬上許容される塩の0.1〜5.0mgの範囲であ
る。 本発明の化合物は他の医薬的に活性な化合物と
共に、例えば、組合せて、同時にまたはひき続い
て投与してもよい。都合よくは、本発明の化合物
および他の活性な化合物または化合物類は医薬組
成物に処方される。式(1)の化合物と共に医薬組成
物に包含されてよい化合物の例は血管拡張剤、例
えばヒドララジン、アンギオテンシン変換酵素抑
制剤、例えばカプトプリル、抗狭心症剤、例えば
イソソルビドニトレート、グリセリルトリニトレ
ートおよびペンタエリスリトールテトラニトレー
ト、抗不整脈剤、例えばキニジン、プロカインア
ミドおよびリグノカイン、強心配糖体、例えばジ
ゴキシンおよびジギトキシン、カルシウム拮抗物
質、例えばベラパミルおよびニフエジピン、チア
ジドおよび関連化合物、例えばベンドロフルアジ
ド、クロロチアジド、クロロサリドン、ヒドロク
ロロチアジドの如き利尿剤、および他の利尿剤、
例えばフルセミドおよびトリアムテレン、および
鎮静薬、例えニトラゼパム、フルラゼパムおよび
ジアゼパムである。 もう１つの態様において、本発明は、工程が ａ 式 (2)： 〔式中、R4とＡは前記で定義したと同じ〕 で示される化合物を4H−ピラン−４−オンま
たはその化学的均等物と反応させ； ｂ 式 (3)： 〔式中、R4とＡは前記で定義したと同じ〕 で示される化合物を４−ヒドロキシピリジンと
反応させ； ｃ ＸがCHR1であつてR1が前記で定義したと同
じである化合物については、式 (4)： 〔式中、R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じであり、Ｂは
を形成する、 R2は水素またはメチル、またはR1とR2が一緒
になつて結合を形成する、 R3は水素またはR4と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 Ｙは硫黄、酸素またはNH、 Ｚは硫黄または酸素、 R4は水素またはR3と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 但し、R3がR4と一緒にメチレンまたは１，２
−エタンジイル基を形成する場合、ＸはCHR1ま
たは硫黄である〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩
を提供するものである。 適当には、Ａは式(a)の基であり、かくして、 ピリダジン−３−オン、 ジヒドロピリダジン−３−オン、 １，３，４−チアジアジン−２−オン、 １，３，４−オキサジアジン−２−オン、 ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−オ
ン、 ジヒドロインデノ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−
３−オン、 インデノ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−３−オ
ン、 テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３−オ
ン、 ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３−オン、 ジヒドロインデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕
チアジアジン−２−オン、または ジヒドロナフト〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕
チアジアジン−２−オン環系 を形成する。 適当には、ＸはCHR1、硫黄またはNHであり、
好ましくは、ＸはCHR1またはNHである。 特に好ましくは、ＸはCHR1である。 適当には、ＸがCHR1である場合、R1とR2は一
緒に結合を形成する。 好ましくは、R2はメチルである。 適当には、R3とR4は一緒にメチレン基を形成
する。 好ましくは、R3は水素である。 適当には、Ａは式(b)の基であり、かくして、 １，３，４−チアジアジン−５−オン、 １，３，４−オキサジアジン−５−オンまたは
ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−オン環
系を形成する。 適当には、Ｙは硫黄または酸素であり、好まし
くは、Ｙは硫黄である。 適当には、Ａは式(c)の基であり、かくしてピラ
ジン−２−オン環系を形成する。 適当には、Ａは式(d)の基であり、かくして１，
３，４−チアジアゾール−２−オンまたは１，
３，４−オキサジアゾール−２−オン環系を形成
する。 本発明の特に好ましい化合物は： ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−３（2H）−ピリダジ
ノン、 ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，３，
４−チアジアジン−５−オン、 ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，３，
４−オキサジアジン−５−オン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−４，５−ジヒドロ
−１，２，４−トリアジン−３（2H）−オン、 ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３
（2H）−オン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−9a−メチル−９，9a−ジヒドロ−
インデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジア
ジン−２（3H）−オン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−９，9a−ジヒドロインデノ−〔１，
２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジアジン−２（3H）−
オン、 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−６−メチル−3H，
6H−１，３，４−チアジアジン−２−オン、 ５−「４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−２（1H）−ピラジノ
ン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−〔5H〕インデノ〔１，２−ｃ〕ピ
リダジン−３〔2H〕−オン、 ８−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−チア
ジアゾール−２（3H）−オン、および ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−オキ
サジアゾール−２（3H）−オン、およびその医薬
上許容される塩である。 本発明は式(1)の化合物の全互変異体形を包含す
る。本発明は、また、R2が水素であつてR3がR4
と一緒にメチレンまたは１，２−エタンジイル基
を形成するか、あるいはR2がメチルである分割
されたあるいはラセミ体の状態にある式(1)の化合
物の全光学異性体形を包含する。特にR2がメチ
ルであつてR1，R3およびR4が全て水素である場
合、式(1)の化合物の（Ｒ）異性体が好ましい。
R2がメチルであり、R3とR4が共に水素であつて
Ｘが硫黄、酸素またはNHである場合、式(1)の化
合物の（Ｓ）異性体が好ましい。 式(1)の化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸の
如き酸とで医薬上許容される塩を形成できる。 ＸがCHR1であつてR1とR2が一緒に結合を形成
するかあるいはＡが(c)または(d)の基である式(1)の
化合物はアルカリ金属、例えばナトリウムおよび
カリウム、またはアルカリ土類金属、例えばカル
シウムおよびマグネシウムの如き金属、あるいは
アンニモウムイオンとで医薬上許容される塩を形
成できる。 式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩を
ヒトおよび他の哺乳動物の治療用に用いるために
は、それは、通常、医薬組成物として標準的な医
薬慣例に従つて処方される。 式(1)の化合物およびその医薬上許容される塩は
該示した疾患の治療用に標準的な方法で、例え
ば、経口、非経口、経皮、経直腸、吸入またはバ
ツカル投与で投与できる。 経口またはバツカル投与された場合活性である
式(1)の化合物およびその医薬上許容される塩は液
体、シロツプ、錠剤、カプセルおよびロゼンジと
して処方できる。経口用液体処方物は、一般に、
液体担体、例えばフレーバー剤または着色剤を含
むエタノール、グリセリンまたは水中の該化合物
もしくは塩の懸濁液もしくは溶液より成る。組成
物が錠剤の形態である場合、固体処方物を調製す
るのに通常用いられるいずれの医薬担体も使用で
きる。かかる担体の例はステアリン酸マグネシウ
ム、スターチ、セルロース、ラクトースおよびス
クロースを包含する。組成物がカプセルの形態で
ある場合、例えばハードゼラチンカプセル殻中の
前記担体を用いるいずれの通常のカプセル化も適
当である。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの
形態である場合、分散液または懸濁液を調製する
のに通常用いられるいずれの医薬担体も考えら
れ、例えば水性ガム、セルロース、シリケートま
たは油がソフトゼラチンカプセル殻中に一体化さ
れる。 典型的な非経口用組成物は、所望により非経口
用に許容される油、例えばポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生
油、または胡麻油を含有していてよい滅菌水性も
しくは非水性担体中の該化合物もしくは塩の溶液
もしくは懸濁液より成る。 典型的な坐薬処方物は結合剤および／または潤
滑剤、例えば高分子グリコール、ゼラチン、カカ
オバターまたは他の低融点の植物性ワツクスもし
くは脂肪と共にこのようにして投与された場合に
活性である式(1)の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩より成る。 典型的な経皮処方物は通常の水性もしくは非水
性のビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローシヨ
ンまたはペーストより成るかまたは医薬用プラス
ター、パツチまたは膜の形態である。 吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオ
ロメタンまたはトリクロロフルオロメタンの如き
通常のプロペラントを用いてエアロゾルの形態で
投与できる溶液、懸濁液またはエマルジヨンの形
態であるか、あるいは吸入剤用粉末の形態であ
る。 好ましくは、組成物は患者が単一用量を服用で
きるように、単位投与形態、例えば錠剤、カプセ
ルまたは計量エアロゾルとされる。 経口投与用の各投与単位は、適当には式(1)の化
合物または遊離塩基として計算したその医薬上許
容される塩の0.001mg／Kg〜３mg／Kg、好ましく
は0.005mg／Kg〜1.5mg／Kgを含有し、非経口投与
用の各投与単位は、適当には0.001mg／Kg〜１
mg／Kgを含有する。 経口投与用の毎日の投与法は、適当には、式(1)
の化合物または遊離塩基として計算したその医薬
上許容される塩の約0.001mg／Kg〜12mg／Kgであ
る。非経口投与用の毎日の投与法は、適当には、
式(1)の化合物または遊離塩基として計算したその
医薬上許容される塩の約0.005mg／Kg〜１mg／Kg、
例えば約0.005mg／Kg〜１mg／Kgである。活性成
分は心臓の拍出を増加させるのに十分なように１
日当たり１〜４回投与してよい。本発明の組成物
は陽性変力活性および血管拡張活性を有し、これ
らの活性のいずれかまたは双方を有する化合物に
よつて治療できる心血管疾患の治療に用いられ
る。かかる疾患の１つはうつ血性心疾患である。
本発明の化合物は、また、気管支拡張剤であり、
慢性の可逆的閉塞性肺疾患、例えば喘息および気
管支炎において有用である。かかる疾患は経口、
局所、経直腸、非経口または吸入による投与によ
つて治療できる。吸入による投与では投与量はバ
ブルによつて制御され、必要なだけ投与され、成
人については、都合よくは式(1)の化合物またはそ
の医薬上許容される塩の0.1〜5.0mgの範囲であ
る。 本発明の化合物は他の医薬的に活性な化合物と
共に、例えば、組合せて、同時にまたはひき続い
て投与してもよい。都合よくは、本発明の化合物
および他の活性な化合物または化合物類は医薬組
成物に処方される。式(1)の化合物と共に医薬組成
物に包含されてよい化合物の例は血管拡張剤、例
えばヒドララジン、アンギオテンシン変換酵素抑
制剤、例えばカプトプリル、抗狭心症剤、例えば
イソソルビドニトレート、グリセリルトリニトレ
ートおよびペンタエリスリトールテトラニトレー
ト、抗不整脈剤、例えばキニジン、プロカインア
ミドおよびリグノカイン、強心配糖体、例えばジ
ゴキシンおよびジギトキシン、カルシウム拮抗物
質、例えばベラパミルおよびニフエジピン、チア
ジドおよび関連化合物、例えばベンドロフルアジ
ド、クロロチアジド、クロロサリドン、ヒドロク
ロロチアジドの如き利尿剤、および他の利尿剤、
例えばフルセミドおよびトリアムテレン、および
鎮静薬、例えニトラゼパム、フルラゼパムおよび
ジアゼパムである。 もう１つの態様において、本発明は、工程が ａ 式 (2)： 〔式中、R4とＡは前記で定義したと同じ〕 で示される化合物を4H−ピラン−４−オンま
たはその化学的均等物と反応させ； ｂ 式 (3)： 〔式中、R4とＡは前記で定義したと同じ〕 で示される化合物を４−ヒドロキシピリジンと
反応させ； ｃ ＸがCHR1であつてR1が前記で定義したと同
じである化合物については、式 (4)： 〔式中、R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じであり、Ｂは
【式】Ｒは前
記で定義したと同じ基R1またはR2が水素であ
る場合は、ＲはOHであつてもよく、X1は置換
可能な基を意味する〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学
的均等物と反応させ、次いでＲがOHである場
合は脱水を行い； (d) ＸがNHである化合物については、式 (5)： 〔式中、R2は前記で定義したと同じであり、
Ｂは
る場合は、ＲはOHであつてもよく、X1は置換
可能な基を意味する〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学
的均等物と反応させ、次いでＲがOHである場
合は脱水を行い； (d) ＸがNHである化合物については、式 (5)： 〔式中、R2は前記で定義したと同じであり、
Ｂは
【式】X2は脱離基を意味す
る〕
で示される化合物をヒドラジンまたはその化学
的均等物と反応させ； (e) Ｘが硫黄である化合物については、式 (6)： 〔式中、Ｘはハロゲン、R2，R3およびR4は
前記で定義したと同じ、ただし、R3がR4と一
緒にメチレンまたは１，２−エタンジイル基を
形成する場合はR2は水素である〕 で示される化合物を式 (7)： 〔式中、R5は炭素原子数１〜６のアルキル
を意味する〕 で示される化合物と反応させ、 (f) Ｘが硫黄である化合物については、式 (8)： 〔式中、R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じ、R6は所望により保護されていてよい
アミノを意味する〕 で示される化合物を、酸の存在において環化
し； ｇ Ｘが酸素である化合物については、式 (9)： 〔式中、R2とR5は前記で定義したと同じ〕 で示される化合物を環化し、 ｈ Ｙが硫黄である化合物については、式 (10)： で示される化合物をハロ酢酸で処理し； ｉ Ｙが酸素である化合物については、式 (11)： 〔式中、X3はハロゲンを意味する〕 で示される化合物を環化し；または ｊ ＹがNHである化合物については、式(12)： 〔式中、R5は前記で定義したと同じ〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学
的均等物で処理し； 次いで、所望により： ＸがCHR1であり、R1が水素であつてR2が水
素である式(1)の化合物を脱水素してR1とR2が
一緒に結合を形成する対応する化合物とし、 医薬上許容される塩を形成することより成る
式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩の
製造方法を提供するものである。 式(2)の化合物と4H−ピラン−４−オンまたは
その化学的均等物間の反応は、適当には、室温ま
たは高温、例えば15°〜190℃、好ましくは30℃〜
100℃または適当な溶媒の還流温度で行う。該反
応は、都合よくは、炭素原子数１〜４のアルカノ
ール、例えばエタノールまたはｎ−プロパノノー
ル、水性酢酸もしくは氷酢酸、水またはジメチル
スルホキシドの如き溶媒中で行う。適当には該反
応は酸性条件下で行い、好ましくは該反応は塩酸
または酢酸で酸性化した水中で行う。 「4H−ピラン−４−オンの化学的均等物」は
第一級アミンと反応してＮ−置換ピリジン−４−
オン化合物を提供できる試薬を意味するものとす
る。4H−ピラン−４−オンの化学的均等物の例
はケリドン酸（13）、１，５−ビス（ジメチルア
ミノ）−１，４−ペンタジエン−３−オン（14）
（シンセテイツク・コミユーニケイシヨンズ
（Synth.Commun.1983、13、1137）または１，４
−ペンタジイン−３−オン（15）（ベル（Ber.）
1963、96、2504）：
的均等物と反応させ； (e) Ｘが硫黄である化合物については、式 (6)： 〔式中、Ｘはハロゲン、R2，R3およびR4は
前記で定義したと同じ、ただし、R3がR4と一
緒にメチレンまたは１，２−エタンジイル基を
形成する場合はR2は水素である〕 で示される化合物を式 (7)： 〔式中、R5は炭素原子数１〜６のアルキル
を意味する〕 で示される化合物と反応させ、 (f) Ｘが硫黄である化合物については、式 (8)： 〔式中、R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じ、R6は所望により保護されていてよい
アミノを意味する〕 で示される化合物を、酸の存在において環化
し； ｇ Ｘが酸素である化合物については、式 (9)： 〔式中、R2とR5は前記で定義したと同じ〕 で示される化合物を環化し、 ｈ Ｙが硫黄である化合物については、式 (10)： で示される化合物をハロ酢酸で処理し； ｉ Ｙが酸素である化合物については、式 (11)： 〔式中、X3はハロゲンを意味する〕 で示される化合物を環化し；または ｊ ＹがNHである化合物については、式(12)： 〔式中、R5は前記で定義したと同じ〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学
的均等物で処理し； 次いで、所望により： ＸがCHR1であり、R1が水素であつてR2が水
素である式(1)の化合物を脱水素してR1とR2が
一緒に結合を形成する対応する化合物とし、 医薬上許容される塩を形成することより成る
式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩の
製造方法を提供するものである。 式(2)の化合物と4H−ピラン−４−オンまたは
その化学的均等物間の反応は、適当には、室温ま
たは高温、例えば15°〜190℃、好ましくは30℃〜
100℃または適当な溶媒の還流温度で行う。該反
応は、都合よくは、炭素原子数１〜４のアルカノ
ール、例えばエタノールまたはｎ−プロパノノー
ル、水性酢酸もしくは氷酢酸、水またはジメチル
スルホキシドの如き溶媒中で行う。適当には該反
応は酸性条件下で行い、好ましくは該反応は塩酸
または酢酸で酸性化した水中で行う。 「4H−ピラン−４−オンの化学的均等物」は
第一級アミンと反応してＮ−置換ピリジン−４−
オン化合物を提供できる試薬を意味するものとす
る。4H−ピラン−４−オンの化学的均等物の例
はケリドン酸（13）、１，５−ビス（ジメチルア
ミノ）−１，４−ペンタジエン−３−オン（14）
（シンセテイツク・コミユーニケイシヨンズ
（Synth.Commun.1983、13、1137）または１，４
−ペンタジイン−３−オン（15）（ベル（Ber.）
1963、96、2504）：
を包含する。
式(2)の化合物とケリドン酸間の反応は２つの脱
カルボキシル化工程より成る。好ましくは、該反
応はカトリツキイら（Katritzky et al.）（ジヤ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケミストリ
ー（Journal Heterocyclic Chemistry）21、
1465〜７、（1984））により記載されているのと同
様にして、例えば還流下、ジメチルスルホキシド
中で行う。 式(3)の化合物と４−ヒドロキシリジン間の反応
は、都合よくは、高温、例えば80°〜150℃間で行
う。適当には、該反応は水素化ナトリウムまたは
カリウムtert−ブトキシドの如き塩基の存在にお
いて、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピ
ロリジン−２−オンの如き非プロトン性溶媒中で
行う。 式(4)、(5)または(12)の化合物とヒドラジンまた
はその化学的均等物間の反応は、適当には、室温
または高温、例えば15°〜120℃、好ましくは約
30°〜80℃または適当な溶媒の還流温度で行う。
該反応は、都合よくは、水、炭素原子数１〜４の
アルカノール、例えばメタノール、エタノールま
たはｎ−プロパノール、または水性酢酸もしくは
氷酢酸の如き溶媒中で行う。適当には、式(4)の化
合物において、X1はヒドロキシ、炭素原子数１
〜６のアルコキシ、アミノまたは炭素原子数１〜
６のアルキルアミノである。式(4)の化合物におい
てＲがOHである場合、該反応の間に脱水が起こ
るかまたはさらに脱水の工程（例えば、酸、例え
ば酢酸中の塩酸での処理）を行う。適当には、式
(5)の化合物において、X2は炭素原子数１〜６の
アルコキシである。適当には、式(12)の化合物に
おいて、R5はメチルまたはエチルである。 「ヒドラジンの化学的均等物」はヒドラジン水
和物、ヒドラジンエタノレートまたは同様の溶媒
和物を意味するものとする。好ましくはヒドラジ
ンはヒドラジン水和物の形態で用いる。 適当には、式(6)および(7)の化合物の反応は有機
溶媒、例えばエタノールの如き炭素原子数１〜４
のアルカノール、またはアセトニトリル中で行
う。該反応は、都合よくは、高温、例えば還流条
件下で行う。適当には、X3はブロモまたはクロ
ロ、好ましくはブロモである。適当にはR5はメ
チルである。 適当には、式(8)の化合物の還化は水性無機酸、
例えば塩酸、または水性無機酸を含む有機溶媒、
例えば塩酸を混合したエタノールの如き炭素原子
数１〜４のアルカノール中で行う。該還化は、都
合よくは、高温、例えば60℃〜140℃、好ましく
は便宜のために還流温度で行う。 還化はR6がアミノである式(8)の化合物、また
は例えば酸で化学変化を起こし易い保護基、例え
ばイソプロピリデンまたはベンジリデンによつて
ヒドラジンの機能について保護された、すなわち
R6が−Ｎ＝Ｃ（CH3）2または−Ｎ＝CHC6H5であ
る式(8)の化合物の保護された変形物について行い
得る。 適当には、式(9)の化合物の還化は室温にて溶
媒、例えばエタノール中で、塩基、例えばナトリ
ウムエトキシドの存在において行う。 式(10)の化合物は、適当には、室温にて塩基、例
えば、水酸化ナトリウムの存在において水性溶液
中でクロロ−またはブロモ酢酸で処理し、ついで
反応混合物を例えば酢酸で酸性化する。 一般に式(11)の化合物の環化は高温、例えば還流
条件下で、ジメチルホルムアミドの如き双極性非
プロトン性溶媒中で塩基、例えば水素化ナトリウ
ムの存在において行うか、あるいはアセトン中で
炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩で行う。
適当には、式(11)の化合物におけるX3ブロモまた
はクロロである。 ＸがCHR1であり、R1とR2が共に水素である式
(1)の化合物の脱水素化の方法はｍ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸と塩基での、あるいは酢酸中の臭素
での処理を包含する。 ＸがCHR1であつてR1，R2，R3およびR4が前
記で定義したと同じである式(2)および(3)の化合物
は公知であるか、またはカランら（Curran
etaq.）（ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（J.Medicinal Chemistry）、17、273
（1974））およびヨーロツパ特許出願第0150937号
および第0181145号から常法で調製可能である。 Ｘが酸素、硫黄またはNHであつてR3とR4が
共に水素であるか、またはＹが酸素、硫黄または
NHである式(2)および(3)の化合物は公知である
か、またはヨーロツパ特許出願第52442号および
第123254号から常法で調製可能である。 Ｘが硫黄であつてR3がR4と一緒になつてメチ
レンまたは１，２−エタンジイル基である式(2)お
よび(3)の化合物は公知であるか、またはヨーロツ
パ特許出願第145236号から常法で調製可能であ
る。 Ａがピラジノン環である式(2)および(3)の化合物
は公知であるか、またはヨーロツパ特許出願第
96517号から常法で調製可能である。 Ｚが酸素または硫黄である式(2)の化合物は式
（１６） 〔式中、Ｚは酸素または硫黄を意味する〕 で示される化合物を還元することによつて調製で
きる。 適当には、Ｚが硫黄である場合、該還元はジオ
キサンと水の混合物中で硫化ナトリウムで行う。
適当には、Ｚが酸素である場合、該還元はエタノ
ールの如き適当な溶媒中で炭素上のパラジウムの
存在において水素を行う。 Ｚが硫黄である式(3)および(16)の化合物は公知
であるか、またはユアローピーアン・ジヤーナ
ル・オブ・メデイカル・ケミストリー（Eur.J.
Med.Chem.）−シユミク・テラペテイク（Chim.
Ther.）、1985、20、No.１、33〜36から常法で調
製可能である。 Ｚが酸素である式(3)および(16)の化合物は、適
当には）ヒドラジンまたはその化学的均等物、
および）カルボニルジイミダゾールでの連続処
理によつて式 (17)： 〔式中、Ｃはフルオロまたはニトロ、R5は炭
素原子数１〜６のアルキルを意味する〕 で示される化合物から調製される。 R2が水素であつてR3がR4が一緒にメチレンま
たは１，２−エタンジイル基を形成するか、ある
いはR2がメチルである式(2)の化合物の（−）お
よび（＋）異性体はラセミ体化合物をキラル相ク
ロマトグラフイーカラム上に通すことによつて分
離できる。適当なフラクシヨンを集め、要すれば
再度クロマトグラフイーに付し、溶媒を蒸発さ
せ、常法により所望する異性体が単離される。
R2がメチルであつてR1，R3およびR4が全て水素
である式(2)の化合物の（−）および（＋）異性体
は各々、（Ｒ）および（Ｓ）異性体である。 式(1)の化合物の分割形は対応する式(2)の化合物
の分割形を4H−ピラン−４−オンまたはその化
学的均等物と反応させることにより調製できる。 Ｂが
カルボキシル化工程より成る。好ましくは、該反
応はカトリツキイら（Katritzky et al.）（ジヤ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケミストリ
ー（Journal Heterocyclic Chemistry）21、
1465〜７、（1984））により記載されているのと同
様にして、例えば還流下、ジメチルスルホキシド
中で行う。 式(3)の化合物と４−ヒドロキシリジン間の反応
は、都合よくは、高温、例えば80°〜150℃間で行
う。適当には、該反応は水素化ナトリウムまたは
カリウムtert−ブトキシドの如き塩基の存在にお
いて、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピ
ロリジン−２−オンの如き非プロトン性溶媒中で
行う。 式(4)、(5)または(12)の化合物とヒドラジンまた
はその化学的均等物間の反応は、適当には、室温
または高温、例えば15°〜120℃、好ましくは約
30°〜80℃または適当な溶媒の還流温度で行う。
該反応は、都合よくは、水、炭素原子数１〜４の
アルカノール、例えばメタノール、エタノールま
たはｎ−プロパノール、または水性酢酸もしくは
氷酢酸の如き溶媒中で行う。適当には、式(4)の化
合物において、X1はヒドロキシ、炭素原子数１
〜６のアルコキシ、アミノまたは炭素原子数１〜
６のアルキルアミノである。式(4)の化合物におい
てＲがOHである場合、該反応の間に脱水が起こ
るかまたはさらに脱水の工程（例えば、酸、例え
ば酢酸中の塩酸での処理）を行う。適当には、式
(5)の化合物において、X2は炭素原子数１〜６の
アルコキシである。適当には、式(12)の化合物に
おいて、R5はメチルまたはエチルである。 「ヒドラジンの化学的均等物」はヒドラジン水
和物、ヒドラジンエタノレートまたは同様の溶媒
和物を意味するものとする。好ましくはヒドラジ
ンはヒドラジン水和物の形態で用いる。 適当には、式(6)および(7)の化合物の反応は有機
溶媒、例えばエタノールの如き炭素原子数１〜４
のアルカノール、またはアセトニトリル中で行
う。該反応は、都合よくは、高温、例えば還流条
件下で行う。適当には、X3はブロモまたはクロ
ロ、好ましくはブロモである。適当にはR5はメ
チルである。 適当には、式(8)の化合物の還化は水性無機酸、
例えば塩酸、または水性無機酸を含む有機溶媒、
例えば塩酸を混合したエタノールの如き炭素原子
数１〜４のアルカノール中で行う。該還化は、都
合よくは、高温、例えば60℃〜140℃、好ましく
は便宜のために還流温度で行う。 還化はR6がアミノである式(8)の化合物、また
は例えば酸で化学変化を起こし易い保護基、例え
ばイソプロピリデンまたはベンジリデンによつて
ヒドラジンの機能について保護された、すなわち
R6が−Ｎ＝Ｃ（CH3）2または−Ｎ＝CHC6H5であ
る式(8)の化合物の保護された変形物について行い
得る。 適当には、式(9)の化合物の還化は室温にて溶
媒、例えばエタノール中で、塩基、例えばナトリ
ウムエトキシドの存在において行う。 式(10)の化合物は、適当には、室温にて塩基、例
えば、水酸化ナトリウムの存在において水性溶液
中でクロロ−またはブロモ酢酸で処理し、ついで
反応混合物を例えば酢酸で酸性化する。 一般に式(11)の化合物の環化は高温、例えば還流
条件下で、ジメチルホルムアミドの如き双極性非
プロトン性溶媒中で塩基、例えば水素化ナトリウ
ムの存在において行うか、あるいはアセトン中で
炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩で行う。
適当には、式(11)の化合物におけるX3ブロモまた
はクロロである。 ＸがCHR1であり、R1とR2が共に水素である式
(1)の化合物の脱水素化の方法はｍ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸と塩基での、あるいは酢酸中の臭素
での処理を包含する。 ＸがCHR1であつてR1，R2，R3およびR4が前
記で定義したと同じである式(2)および(3)の化合物
は公知であるか、またはカランら（Curran
etaq.）（ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（J.Medicinal Chemistry）、17、273
（1974））およびヨーロツパ特許出願第0150937号
および第0181145号から常法で調製可能である。 Ｘが酸素、硫黄またはNHであつてR3とR4が
共に水素であるか、またはＹが酸素、硫黄または
NHである式(2)および(3)の化合物は公知である
か、またはヨーロツパ特許出願第52442号および
第123254号から常法で調製可能である。 Ｘが硫黄であつてR3がR4と一緒になつてメチ
レンまたは１，２−エタンジイル基である式(2)お
よび(3)の化合物は公知であるか、またはヨーロツ
パ特許出願第145236号から常法で調製可能であ
る。 Ａがピラジノン環である式(2)および(3)の化合物
は公知であるか、またはヨーロツパ特許出願第
96517号から常法で調製可能である。 Ｚが酸素または硫黄である式(2)の化合物は式
（１６） 〔式中、Ｚは酸素または硫黄を意味する〕 で示される化合物を還元することによつて調製で
きる。 適当には、Ｚが硫黄である場合、該還元はジオ
キサンと水の混合物中で硫化ナトリウムで行う。
適当には、Ｚが酸素である場合、該還元はエタノ
ールの如き適当な溶媒中で炭素上のパラジウムの
存在において水素を行う。 Ｚが硫黄である式(3)および(16)の化合物は公知
であるか、またはユアローピーアン・ジヤーナ
ル・オブ・メデイカル・ケミストリー（Eur.J.
Med.Chem.）−シユミク・テラペテイク（Chim.
Ther.）、1985、20、No.１、33〜36から常法で調
製可能である。 Ｚが酸素である式(3)および(16)の化合物は、適
当には）ヒドラジンまたはその化学的均等物、
および）カルボニルジイミダゾールでの連続処
理によつて式 (17)： 〔式中、Ｃはフルオロまたはニトロ、R5は炭
素原子数１〜６のアルキルを意味する〕 で示される化合物から調製される。 R2が水素であつてR3がR4が一緒にメチレンま
たは１，２−エタンジイル基を形成するか、ある
いはR2がメチルである式(2)の化合物の（−）お
よび（＋）異性体はラセミ体化合物をキラル相ク
ロマトグラフイーカラム上に通すことによつて分
離できる。適当なフラクシヨンを集め、要すれば
再度クロマトグラフイーに付し、溶媒を蒸発さ
せ、常法により所望する異性体が単離される。
R2がメチルであつてR1，R3およびR4が全て水素
である式(2)の化合物の（−）および（＋）異性体
は各々、（Ｒ）および（Ｓ）異性体である。 式(1)の化合物の分割形は対応する式(2)の化合物
の分割形を4H−ピラン−４−オンまたはその化
学的均等物と反応させることにより調製できる。 Ｂが
【式】である式(4)の化合物は次
の一般的な経路：
ａ 式(2)の化合物を4H−ピラン−４−オンまた
はその化学的均等物と反応させるについて記載
したのに類似の方法で式 (18)： 〔式中、Ｒ，R2，R3，R4およびX1は前記の
定義と同じ〕 で示される化合物を4H−ピラン−４−オンま
たはその化学的均等物と反応させることによ
り；または ｂ X1がアミノ、ヒドロキシまたは炭素原子数
１〜６のアルコキシである化合物については、
式 (4)： 〔式中、Ｂはフルオロ、Ｘはアミノ、ヒドロ
キシまたは炭素原子数１〜６のアルコキシを意
味し、Ｒ，R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じ〕 で示される化合物を４−ヒドロキシピリジンと
反応させることにより調製できる。適当には、
該反応は高温、例えば約80〜150℃、特に好ま
しくは100〜140℃で行う。適当には、該反応は
水酸化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキ
シドの如き塩基の存在においてジメチルホルム
アミドの如き非プロトン性溶媒、好ましくはＮ
−メチルピロリジン−２−オン中で行う。別法
として、該反応は高温、例えば還流条件下で水
酸化ナトリウムの如き塩基の存在において、水
性の炭素原子数１〜４のアルカノール、例えば
ｎ−ブタノール中で行う。好ましくは、X1が
ヒドロキシである場合、該反応は高温、例えば
還流条件下または約140℃の温度にてオートク
レーブ中で、水酸化ナトリウムの如き塩基の存
在において、水中で行う。 Ｂがフルオロまたは
はその化学的均等物と反応させるについて記載
したのに類似の方法で式 (18)： 〔式中、Ｒ，R2，R3，R4およびX1は前記の
定義と同じ〕 で示される化合物を4H−ピラン−４−オンま
たはその化学的均等物と反応させることによ
り；または ｂ X1がアミノ、ヒドロキシまたは炭素原子数
１〜６のアルコキシである化合物については、
式 (4)： 〔式中、Ｂはフルオロ、Ｘはアミノ、ヒドロ
キシまたは炭素原子数１〜６のアルコキシを意
味し、Ｒ，R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じ〕 で示される化合物を４−ヒドロキシピリジンと
反応させることにより調製できる。適当には、
該反応は高温、例えば約80〜150℃、特に好ま
しくは100〜140℃で行う。適当には、該反応は
水酸化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキ
シドの如き塩基の存在においてジメチルホルム
アミドの如き非プロトン性溶媒、好ましくはＮ
−メチルピロリジン−２−オン中で行う。別法
として、該反応は高温、例えば還流条件下で水
酸化ナトリウムの如き塩基の存在において、水
性の炭素原子数１〜４のアルカノール、例えば
ｎ−ブタノール中で行う。好ましくは、X1が
ヒドロキシである場合、該反応は高温、例えば
還流条件下または約140℃の温度にてオートク
レーブ中で、水酸化ナトリウムの如き塩基の存
在において、水中で行う。 Ｂがフルオロまたは
【式】である式
(4)の化合物は次の一般的な経路により調製でき
る： ａ X1がヒドロキシであり、Ｒがヒドロキシで
あつてR2が水素であるか、あるいはＲとR2が
一緒に結合を形成する化合物については、式
（１９）： 〔式中、Ｂはフルオロまたは
る： ａ X1がヒドロキシであり、Ｒがヒドロキシで
あつてR2が水素であるか、あるいはＲとR2が
一緒に結合を形成する化合物については、式
（１９）： 〔式中、Ｂはフルオロまたは
【式】を意味し、R3とR4は前記で定
義したと同じ〕
で示される化合物をグリオキシル酸またはその
化学的均等物と反応させることによる。「グリ
オキシル酸の化学的均等物」は水和物の如き溶
媒和物または系内でグリオキシル酸を生成でき
る試薬の組合せ、例えば酒石酸とメタ過ヨウ素
酸ナトリウムを意味するものとする。好ましく
は、式(19)の化合物をグリオキシ酸と縮合して
式(4)の化合物を得、それを水性アンモニア中に
溶解してPH８とし、次いで高温でヒドラジンと
反応させてＸがCHR1であり、R1とR2が一緒に
結合を形成し、およびR3とR4が前記で定義し
たのと同じである式(1)または(3)の化合物を得
る； X1が炭素原子数１〜６のアルコキシまたはヒ
ドロキシであつてＲが水素である化合物について
は、式 (20)： 〔式中、Ｂはフルオロまたは
化学的均等物と反応させることによる。「グリ
オキシル酸の化学的均等物」は水和物の如き溶
媒和物または系内でグリオキシル酸を生成でき
る試薬の組合せ、例えば酒石酸とメタ過ヨウ素
酸ナトリウムを意味するものとする。好ましく
は、式(19)の化合物をグリオキシ酸と縮合して
式(4)の化合物を得、それを水性アンモニア中に
溶解してPH８とし、次いで高温でヒドラジンと
反応させてＸがCHR1であり、R1とR2が一緒に
結合を形成し、およびR3とR4が前記で定義し
たのと同じである式(1)または(3)の化合物を得
る； X1が炭素原子数１〜６のアルコキシまたはヒ
ドロキシであつてＲが水素である化合物について
は、式 (20)： 〔式中、Ｂはフルオロまたは
【式】
を意味し、R2，R3およびR4は前記で定義したと
同じ〕 で示される化合物のナトリウム誘導体を形成し、
次いでブロモ酢酸アルキル（アルキルの炭素原子
数１〜６）と反応させ、ひき続いて所望により加
水分解することによる。適当には、該ナトリウム
誘導体は水素化ナトリウムとの反応により形成さ
れる。好ましくは、該ブロモ酢酸アルキルはブロ
モ酢酸エチルである。適当には、該加水分解は水
性酸性条件下で行う； (c) X1がヒドロキシまたはアミノであり、Ｒが
水素であつてR2，R3およびR4が前記で定義し
たと同じであるがR3がR4と一緒にメチレンま
たは１，２−エタンジイル基を形成する場合は
R2が水素であるものとする化合物については、
前記で定義したと同じであるがR3がR4と一緒
にメチレンまたは１，２−エタンジイル基を形
成する場合はR2が水素であるものとする式(20)
の化合物をマンニツヒ試薬と反応させてR5が
水素原子数１〜６のアルキルである式(21)の中
間体を得、ついで、所望により第四級化して
X4がハライドまたは硫酸メチルである式(22)の
中間体を得、シアン化カリウムで処理して式(2
３）のニトリルを得、次いで加水分解することに
よる。 マンニツヒ試薬の例にはジメチルアミンとホル
ムアルデヒドの混合物、およびビス（ジメチルア
ミノ）メタンがある。好ましくは、わずかに過剰
の、例えば1.3モル等量のマンニツヒ試薬を用い
る。好ましくは該反応は不活性な有機溶媒、例え
ば炭素業子数１〜４のアルカノールの存在におい
て行う。好ましくは、該反応は高温、例えば60〜
100℃、好ましくは反応混合物の還流温度で行う。 好ましくは、第四級化はハロゲン化アルキルま
たは硫酸ジアルキルとの反応によつて行う。 好ましくは、シアン化カリウムでの処理は溶
媒、例えば炭素原子数１〜４のアルカノール、酢
酸またはその水性混合物の存在において行う。 X1がヒドロキシである酸４は水性の酸もしく
は塩基を用いて高温、例えば100℃で行うニトリ
ル２３の加水分解によつて調製できる。 X1がアミノであるアミド４は濃酸、好ましく
は濃硫酸を用いて中温で行うニトリル２３の加水
分解によつて調製される； (d) ＸがヒドロキシであつてＲが水素である化合
物については、Ｂがフルオロまたは
同じ〕 で示される化合物のナトリウム誘導体を形成し、
次いでブロモ酢酸アルキル（アルキルの炭素原子
数１〜６）と反応させ、ひき続いて所望により加
水分解することによる。適当には、該ナトリウム
誘導体は水素化ナトリウムとの反応により形成さ
れる。好ましくは、該ブロモ酢酸アルキルはブロ
モ酢酸エチルである。適当には、該加水分解は水
性酸性条件下で行う； (c) X1がヒドロキシまたはアミノであり、Ｒが
水素であつてR2，R3およびR4が前記で定義し
たと同じであるがR3がR4と一緒にメチレンま
たは１，２−エタンジイル基を形成する場合は
R2が水素であるものとする化合物については、
前記で定義したと同じであるがR3がR4と一緒
にメチレンまたは１，２−エタンジイル基を形
成する場合はR2が水素であるものとする式(20)
の化合物をマンニツヒ試薬と反応させてR5が
水素原子数１〜６のアルキルである式(21)の中
間体を得、ついで、所望により第四級化して
X4がハライドまたは硫酸メチルである式(22)の
中間体を得、シアン化カリウムで処理して式(2
３）のニトリルを得、次いで加水分解することに
よる。 マンニツヒ試薬の例にはジメチルアミンとホル
ムアルデヒドの混合物、およびビス（ジメチルア
ミノ）メタンがある。好ましくは、わずかに過剰
の、例えば1.3モル等量のマンニツヒ試薬を用い
る。好ましくは該反応は不活性な有機溶媒、例え
ば炭素業子数１〜４のアルカノールの存在におい
て行う。好ましくは、該反応は高温、例えば60〜
100℃、好ましくは反応混合物の還流温度で行う。 好ましくは、第四級化はハロゲン化アルキルま
たは硫酸ジアルキルとの反応によつて行う。 好ましくは、シアン化カリウムでの処理は溶
媒、例えば炭素原子数１〜４のアルカノール、酢
酸またはその水性混合物の存在において行う。 X1がヒドロキシである酸４は水性の酸もしく
は塩基を用いて高温、例えば100℃で行うニトリ
ル２３の加水分解によつて調製できる。 X1がアミノであるアミド４は濃酸、好ましく
は濃硫酸を用いて中温で行うニトリル２３の加水
分解によつて調製される； (d) ＸがヒドロキシであつてＲが水素である化合
物については、Ｂがフルオロまたは
【式】であり、R2，R3およびR4が
前記で定義したのと同じであつてX5が脱離基
である式(24)の化合物をマロン酸ジアルキル
（好ましくはマロン酸ジエチル）のナトリウム
誘導体と反応させてR5が炭素原子数１〜６の
アルキルである式(25)の化合物を得、次いで加
水分解し、脱カルボキシル化を行うことによ
る。 適当にはX5はクロロまたはブロモであり、好
ましくはクロロである。 適当には該加水分解は水性酸性条件下、好まし
くはＢがフルオロである場合はジオキサンの如き
共溶媒と共に行う。 X5がブロモである式(24)の化合物は式(20)の化
合物の臭素化によつて調製できる。適当には、該
臭素化は適当な溶媒中の臭素またはＮ−ブロモス
クシンイミドを用いて、好ましくは酢酸中の臭素
を用いて行う。 X5がクロロであつてR3とR4が共に水素である
式(24)の化合物は式 (26)： 〔式中、R2は水素またはメチルを意味する〕 で示されるα−クロロアシルクロリドを用いるフ
ルオロベンゼンまたはＮ−フエニルピリジン−４
−オンのアシル化によつて調製できる。 適当には、該アシル化は三塩化アルミニウムの
如きルイス酸触媒の存在において行う。適当に
は、該アシル化はジクロロメタンまたはトリクロ
ロベンゼンの如き適当な溶媒中で行う。 Ｂが
である式(24)の化合物をマロン酸ジアルキル
（好ましくはマロン酸ジエチル）のナトリウム
誘導体と反応させてR5が炭素原子数１〜６の
アルキルである式(25)の化合物を得、次いで加
水分解し、脱カルボキシル化を行うことによ
る。 適当にはX5はクロロまたはブロモであり、好
ましくはクロロである。 適当には該加水分解は水性酸性条件下、好まし
くはＢがフルオロである場合はジオキサンの如き
共溶媒と共に行う。 X5がブロモである式(24)の化合物は式(20)の化
合物の臭素化によつて調製できる。適当には、該
臭素化は適当な溶媒中の臭素またはＮ−ブロモス
クシンイミドを用いて、好ましくは酢酸中の臭素
を用いて行う。 X5がクロロであつてR3とR4が共に水素である
式(24)の化合物は式 (26)： 〔式中、R2は水素またはメチルを意味する〕 で示されるα−クロロアシルクロリドを用いるフ
ルオロベンゼンまたはＮ−フエニルピリジン−４
−オンのアシル化によつて調製できる。 適当には、該アシル化は三塩化アルミニウムの
如きルイス酸触媒の存在において行う。適当に
は、該アシル化はジクロロメタンまたはトリクロ
ロベンゼンの如き適当な溶媒中で行う。 Ｂが
【式】である式(20)の化合物は
次の一般的な経路により調製できる：
ａ Ｂがフルオロである式(20)の化合物と４−ヒ
ドロキシピリジンとの反応による。適当には、
該反応は高温、例えば約80〜150℃で行う。適
当には、該反応は水素化ナトリウムまたはカリ
ウムtert−ブトキシドの如き塩基の存在におい
て、ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチル
ピロリジン−２−オンの如き非プロトン性溶媒
中で行う。または、 ｂ 式(2)の化合物と4H−ピラン−４−オンまた
はその化学的均等物との反応に類似した方法
で、式 (27)： 〔式中、R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じ〕 で示される化合物を4H−ピラン−４−オンま
たはその化学的均等物と反応させることによ
る。 Ｂがフルオロである式(20)の化合物および式(1
８）および(27)の化合物は公知であるか、またはカ
ランら（Curran et al.）、ジヤーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（J.Medicinal
Chemistry）、17，273，（1974）およびヨーロツ
パ特許出願第0150937号および第0181145号から常
法で調製可能である。 Ｂが
ドロキシピリジンとの反応による。適当には、
該反応は高温、例えば約80〜150℃で行う。適
当には、該反応は水素化ナトリウムまたはカリ
ウムtert−ブトキシドの如き塩基の存在におい
て、ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチル
ピロリジン−２−オンの如き非プロトン性溶媒
中で行う。または、 ｂ 式(2)の化合物と4H−ピラン−４−オンまた
はその化学的均等物との反応に類似した方法
で、式 (27)： 〔式中、R2，R3およびR4は前記で定義した
と同じ〕 で示される化合物を4H−ピラン−４−オンま
たはその化学的均等物と反応させることによ
る。 Ｂがフルオロである式(20)の化合物および式(1
８）および(27)の化合物は公知であるか、またはカ
ランら（Curran et al.）、ジヤーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（J.Medicinal
Chemistry）、17，273，（1974）およびヨーロツ
パ特許出願第0150937号および第0181145号から常
法で調製可能である。 Ｂが
【式】である式(5)の化合物は、
Ｂがフルオロである式(4)の化合物と４−ヒドロキ
シピリジンの反応について前記したのに類似した
方法で、Ｂがフルオロである式(5)の化合物を４−
ヒドロキシピリジンと反応させることによつて調
製できる。 Ｂが
シピリジンの反応について前記したのに類似した
方法で、Ｂがフルオロである式(5)の化合物を４−
ヒドロキシピリジンと反応させることによつて調
製できる。 Ｂが
【式】またはフルオロである式
(5)の化合物はヨーロツパ特許出願第52442号に記
載されているのと同様の方法で、例えばアジ化ナ
トリウムと反応させ、ひき続いてアジド中間体を
還元してアミノ化合物を形成し、それをクロロギ
酸アルキルと反応させることによつて、Ｂ，R2
およびX5が前記で定義したのと同じであつてR3
とR4が共に水素である式(24)の化合物から調製で
きる。 式(8)の化合物はＢが
載されているのと同様の方法で、例えばアジ化ナ
トリウムと反応させ、ひき続いてアジド中間体を
還元してアミノ化合物を形成し、それをクロロギ
酸アルキルと反応させることによつて、Ｂ，R2
およびX5が前記で定義したのと同じであつてR3
とR4が共に水素である式(24)の化合物から調製で
きる。 式(8)の化合物はＢが
【式】である式
(24)の化合物と式 (28)：
M+-OCSNHR6 (28)
〔式中、66は前記で定義したと同じであつて
M+は対イオン、例えばカリウムまたはナトリウ
ムの如きアルカリ金属イオンであるかまたはアン
モニウムイオンを意味する〕 で示される化合物とをヨーロツパ特許出願第
52442号および第Ａ−145236号に記載されている
のと同様の方法で反応させることによつて調製で
きる。 （Ｂが
M+は対イオン、例えばカリウムまたはナトリウ
ムの如きアルカリ金属イオンであるかまたはアン
モニウムイオンを意味する〕 で示される化合物とをヨーロツパ特許出願第
52442号および第Ａ−145236号に記載されている
のと同様の方法で反応させることによつて調製で
きる。 （Ｂが
【式】であり、X5がハロゲン
であつてR2，R3およびR4が前記で定義したのと
同じであるが、R3がR4と一緒にメチレンまたは
１，２−エタンジイル基を形成する場合はR2が
水素であるものとする式(24)の化合物である）式
(6)の化合物は式(24)の化合物について前記した如
くに調製できる。 式(9)の化合物はヨーロツパ特許出願第52442号
に記載されているのと同様の方法で、例えば酢酸
中の酢酸カリウムと反応させてアセトオキシ化合
物を得、それを水性塩酸で処理することによつて
加水分解し、次いでアルキルカルバザードと反応
させることによりＢが
同じであるが、R3がR4と一緒にメチレンまたは
１，２−エタンジイル基を形成する場合はR2が
水素であるものとする式(24)の化合物である）式
(6)の化合物は式(24)の化合物について前記した如
くに調製できる。 式(9)の化合物はヨーロツパ特許出願第52442号
に記載されているのと同様の方法で、例えば酢酸
中の酢酸カリウムと反応させてアセトオキシ化合
物を得、それを水性塩酸で処理することによつて
加水分解し、次いでアルキルカルバザードと反応
させることによりＢが
【式】であつて
R3とR4が共に水素である式(24)の化合物から調製
できる。 式(10)の化合物はヨーロツパ特許出願第52442号
に記載されているのと同様の方法で、例えば）
硫黄とピペリジン、）ブロモ酢酸、）硫化水
素および）ヒドラジンまたはその化学的均等物
で順次処理することによつて４−（４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）ベンズア
ルデヒドから調製できる。４−（４−オキソ−１，
４−ジヒドロピリジン−１−イル）ベンズアルデ
ヒドは４−フルオロベンズアルデヒドを４−ヒド
ロキシピリジンと反応させることによつて調製で
きる。 式（）の化合物は米国特許第4508718号およ
びヨーロツパ特許出願第52442号に記載されてい
るのと同様の方法で、例えば）水素化ナトリウ
ムの如き塩基の存在における４−ヒドロキシピリ
ジン、）ヒドラジンまたはその化学的均等物お
よび）炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの
如き塩基の存在におけるクロロアセチルクロリド
の如きハロアセチルハライドで順次処理すること
により４−フルオロ安息香酸エチルから調製でき
る。 式(12)の化合物はヨーロツパ特許出願第52442
号に記載されているのと同様の方法で、例えば
）アルキルグリシネートおよび）R5が炭素
原子数１〜６のアルキルである式（R5）3OBF4の
硼弗化オキソニウムで順次処理することにより塩
化４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）ベンゾイルから調製できる。適当に
は、該塩化４−置換ベンゾイルは４−アミノ安息
香酸を4H−ピラン−４−オンまたはその化学的
均等物で処理して４−（４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロピリジン−１−イル）安息香酸を得、それ
を塩化チオニルで処理することにより調製され
る。 式(1)の化合物の医薬上許容される酸付加塩は常
法により対応する式(1)の化合物の塩基から調製で
きる。例えば、該塩基は炭素原子数１〜４のアル
カノール中で酸と反応させることができるか、ま
たはイオン交換樹脂を用いることができる。式(1)
の化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて相互変換
できる。従つて、医薬上許容されない塩は医薬上
許容される塩に変換できるので、該許容されない
塩は使用される。 式(1)の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は
標準法、例えば式(1)の化合物の溶液を塩基の溶液
と反応させることにより調製できる。 以下に生化学テスト法、そのデータ、その説明
および実施例を挙げて本発明をさらに詳しくは説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 強心薬活性−in vivo（麻酔したネコ） 神経節遮断薬（メカミルアミンまたはペンピジ
ン）およびプロプラノールで前処理した麻酔した
ネコにおいて、実施例の化合物は静脈内投与する
と左心室の最大dp／dt（これは左心室の収縮性の
指標である）の増加をひき起こす。左心室最大
dp／dtを50％増加させる投与量をED50として示
す。
できる。 式(10)の化合物はヨーロツパ特許出願第52442号
に記載されているのと同様の方法で、例えば）
硫黄とピペリジン、）ブロモ酢酸、）硫化水
素および）ヒドラジンまたはその化学的均等物
で順次処理することによつて４−（４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）ベンズア
ルデヒドから調製できる。４−（４−オキソ−１，
４−ジヒドロピリジン−１−イル）ベンズアルデ
ヒドは４−フルオロベンズアルデヒドを４−ヒド
ロキシピリジンと反応させることによつて調製で
きる。 式（）の化合物は米国特許第4508718号およ
びヨーロツパ特許出願第52442号に記載されてい
るのと同様の方法で、例えば）水素化ナトリウ
ムの如き塩基の存在における４−ヒドロキシピリ
ジン、）ヒドラジンまたはその化学的均等物お
よび）炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの
如き塩基の存在におけるクロロアセチルクロリド
の如きハロアセチルハライドで順次処理すること
により４−フルオロ安息香酸エチルから調製でき
る。 式(12)の化合物はヨーロツパ特許出願第52442
号に記載されているのと同様の方法で、例えば
）アルキルグリシネートおよび）R5が炭素
原子数１〜６のアルキルである式（R5）3OBF4の
硼弗化オキソニウムで順次処理することにより塩
化４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）ベンゾイルから調製できる。適当に
は、該塩化４−置換ベンゾイルは４−アミノ安息
香酸を4H−ピラン−４−オンまたはその化学的
均等物で処理して４−（４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロピリジン−１−イル）安息香酸を得、それ
を塩化チオニルで処理することにより調製され
る。 式(1)の化合物の医薬上許容される酸付加塩は常
法により対応する式(1)の化合物の塩基から調製で
きる。例えば、該塩基は炭素原子数１〜４のアル
カノール中で酸と反応させることができるか、ま
たはイオン交換樹脂を用いることができる。式(1)
の化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて相互変換
できる。従つて、医薬上許容されない塩は医薬上
許容される塩に変換できるので、該許容されない
塩は使用される。 式(1)の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は
標準法、例えば式(1)の化合物の溶液を塩基の溶液
と反応させることにより調製できる。 以下に生化学テスト法、そのデータ、その説明
および実施例を挙げて本発明をさらに詳しくは説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 強心薬活性−in vivo（麻酔したネコ） 神経節遮断薬（メカミルアミンまたはペンピジ
ン）およびプロプラノールで前処理した麻酔した
ネコにおいて、実施例の化合物は静脈内投与する
と左心室の最大dp／dt（これは左心室の収縮性の
指標である）の増加をひき起こす。左心室最大
dp／dtを50％増加させる投与量をED50として示
す。
【表】
＊＊＊長期：＊短期
血圧または心拍数における最小変化を観察し
た。 強心薬活性−in vivo（意識のあるイヌ） 実施例１の化合物は0.02mg／Kg以下の投与量で
静脈内投与した後、意識のあるイヌにおいて左心
室最大dp／dtを増加させた。経口投与は0.05mg／
Kgおよびそれ以下の投与量で陽性変力応答をひき
起した。これらの陽性変力応答は血圧または心拍
数が変化することなく３時間（測定の最大持続）
以上持続した。従つてこの化合物は「力−拍数」
選択性に関して特に有用である。対照的にアムリ
ノンは活性がよく低くかつ持続がより短かつた。 ホスホジエステラーゼの抑制 ネコの心臓からの環状ヌクレオチドホスホジエ
ステラーゼ活性の３つのピーク物〔PDE（ピーク
）、PDE（ピーク）およびPDE（ピーク）〕
をDEAEセフアロースCL−6B（ビーズサイズが
45〜165μのジエチルアミノエチルセルロース）
上のクロマトグラフイーによつて分離した。セフ
アロースはフアルマシア・フアイン・ケミカルズ
（Pharmacia Fine Chemicals）社の登録商標で
ある。ネコ心臓ホモジネート（20mMPIPES（ピ
ペラジン−Ｎ−N′−ビス〔２−エタンスルホン
酸〕）20ml中の組織２ｇ、50mM酢酸ナトリウム、
PH6.5）からの高速上澄み液を均等化緩衝液で平
衡化したDEAE−セフアロースの15×1.5cmカラ
ムに付した。20mMPIPES中の0.05〜1M酢酸ナ
トリウムのグラジエントで該PDE活性物を溶出
した。以下の特性を有する３つの主ピークを得
た。
血圧または心拍数における最小変化を観察し
た。 強心薬活性−in vivo（意識のあるイヌ） 実施例１の化合物は0.02mg／Kg以下の投与量で
静脈内投与した後、意識のあるイヌにおいて左心
室最大dp／dtを増加させた。経口投与は0.05mg／
Kgおよびそれ以下の投与量で陽性変力応答をひき
起した。これらの陽性変力応答は血圧または心拍
数が変化することなく３時間（測定の最大持続）
以上持続した。従つてこの化合物は「力−拍数」
選択性に関して特に有用である。対照的にアムリ
ノンは活性がよく低くかつ持続がより短かつた。 ホスホジエステラーゼの抑制 ネコの心臓からの環状ヌクレオチドホスホジエ
ステラーゼ活性の３つのピーク物〔PDE（ピーク
）、PDE（ピーク）およびPDE（ピーク）〕
をDEAEセフアロースCL−6B（ビーズサイズが
45〜165μのジエチルアミノエチルセルロース）
上のクロマトグラフイーによつて分離した。セフ
アロースはフアルマシア・フアイン・ケミカルズ
（Pharmacia Fine Chemicals）社の登録商標で
ある。ネコ心臓ホモジネート（20mMPIPES（ピ
ペラジン−Ｎ−N′−ビス〔２−エタンスルホン
酸〕）20ml中の組織２ｇ、50mM酢酸ナトリウム、
PH6.5）からの高速上澄み液を均等化緩衝液で平
衡化したDEAE−セフアロースの15×1.5cmカラ
ムに付した。20mMPIPES中の0.05〜1M酢酸ナ
トリウムのグラジエントで該PDE活性物を溶出
した。以下の特性を有する３つの主ピークを得
た。
【表】
【表】
【表】
PDE（ピーク）は環状AMPと環状GMPに対
して高親和性を示し、それはCa2+／カルモジユ
リン複合体による活性化によつて特徴づけられ
る。 PDE（ピーク）は環状AMPと環状GMPの双
方に対する比較的低い親和性を証明するが、
Ca2+／カルモジユリン複合体によつて影響され
ない。 PDE（ピーク）は環状AMPに対して高親和
性を有する。好ましい基質は環状AMPであるの
にかかわらず、それはまた環状GMPの加水分解
できる。この活性は、また、Ca2+／カルモジユ
リン活性化に対して感受性がない。 酵素検定 〔３−Ｈ〕環状ヌクレオチド（４×105崩壊／
分）および〔14−Ｃ〕ヌクレオチド5′モノホスフ
エート（３×103崩壊／分）と共に50mMトリス、
5mMMgCl2、PH7.5中で37℃において４〜30分間
インキユベートすることにより酵素を検定した。
沸騰することによつて該検定を停止し、硼酸塩カ
ラム上の基質から〔３−Ｈ〕5′モノホスフエート
生成物を分離した（デイビス、シー・ダブリユー
およびダリイ・ジー・ダブリユー（Davis，C.W.
and Daly，J.W.）、（1973）、ジヤーナル・オブ・
サイクリツク・ヌクレオタイド・リサーチ（J.
Cyclic Nucleotide Res.）、５、65〜74）。反応混
合物を100mM HEPES（Ｎ−２−ヒドロキシエチ
ル−ピペラジン−N′−２−エタンスルホン酸）
0.5ml、100mM NaCl、PH8.5で希釈し、該カラム
に付した。該カラムを同一の緩衝液で十分に洗浄
し、0.25M酢酸６mlで5′又クレオチドを溶出し
た。〔14−Ｃ〕の回収によつて判断した生成物の
回収率は約80％であつた。全検定はインキユベー
シヨン時間およびこれらの実験で用いた範囲にわ
たる酵素濃度に関して直線関係にあつた。 IC50値の計算 1μM環状AMP、および0.1×IC50〜100×IC50の
一連の抑制物質濃度における酵素のインキユベー
シヨンにより、IC50値（活性の50％抑制に要する
抑制物質の濃度）をPDE（ピーク）について得
た。
して高親和性を示し、それはCa2+／カルモジユ
リン複合体による活性化によつて特徴づけられ
る。 PDE（ピーク）は環状AMPと環状GMPの双
方に対する比較的低い親和性を証明するが、
Ca2+／カルモジユリン複合体によつて影響され
ない。 PDE（ピーク）は環状AMPに対して高親和
性を有する。好ましい基質は環状AMPであるの
にかかわらず、それはまた環状GMPの加水分解
できる。この活性は、また、Ca2+／カルモジユ
リン活性化に対して感受性がない。 酵素検定 〔３−Ｈ〕環状ヌクレオチド（４×105崩壊／
分）および〔14−Ｃ〕ヌクレオチド5′モノホスフ
エート（３×103崩壊／分）と共に50mMトリス、
5mMMgCl2、PH7.5中で37℃において４〜30分間
インキユベートすることにより酵素を検定した。
沸騰することによつて該検定を停止し、硼酸塩カ
ラム上の基質から〔３−Ｈ〕5′モノホスフエート
生成物を分離した（デイビス、シー・ダブリユー
およびダリイ・ジー・ダブリユー（Davis，C.W.
and Daly，J.W.）、（1973）、ジヤーナル・オブ・
サイクリツク・ヌクレオタイド・リサーチ（J.
Cyclic Nucleotide Res.）、５、65〜74）。反応混
合物を100mM HEPES（Ｎ−２−ヒドロキシエチ
ル−ピペラジン−N′−２−エタンスルホン酸）
0.5ml、100mM NaCl、PH8.5で希釈し、該カラム
に付した。該カラムを同一の緩衝液で十分に洗浄
し、0.25M酢酸６mlで5′又クレオチドを溶出し
た。〔14−Ｃ〕の回収によつて判断した生成物の
回収率は約80％であつた。全検定はインキユベー
シヨン時間およびこれらの実験で用いた範囲にわ
たる酵素濃度に関して直線関係にあつた。 IC50値の計算 1μM環状AMP、および0.1×IC50〜100×IC50の
一連の抑制物質濃度における酵素のインキユベー
シヨンにより、IC50値（活性の50％抑制に要する
抑制物質の濃度）をPDE（ピーク）について得
た。
【表】
【表】
特異性
実施例に記載した化合物はPDE（ピーク）と
共にインキユベートした場合は10-4Ｍまででは抑
制を示さず、PDE（ピーク）に関しては抑制を
示さないかまたは弱い抑制を示すのいずれかであ
つた。すなわちそれらは選択的PDE（ピーク）
抑制物質であつた。この特異性は、該化合物が不
整脈を誘発する可能性が低くて強心薬活性におい
て力／拍数選択性を持つようであることを示す。 血管拡張剤活性 実施例の化合物を自動灌流した麻酔したネコの
後半身（一定の血液流速で自動灌流した）におい
てテストした。後半身灌流圧を15％減少させる
（血管拡張）静脈内投与量をED15として示す。
共にインキユベートした場合は10-4Ｍまででは抑
制を示さず、PDE（ピーク）に関しては抑制を
示さないかまたは弱い抑制を示すのいずれかであ
つた。すなわちそれらは選択的PDE（ピーク）
抑制物質であつた。この特異性は、該化合物が不
整脈を誘発する可能性が低くて強心薬活性におい
て力／拍数選択性を持つようであることを示す。 血管拡張剤活性 実施例の化合物を自動灌流した麻酔したネコの
後半身（一定の血液流速で自動灌流した）におい
てテストした。後半身灌流圧を15％減少させる
（血管拡張）静脈内投与量をED15として示す。
【表】
気管支拡張−in vivo
ダンキン・ハートレイ（Dunkin Hartley）系
統の雄のモルモツト（530ｇ±６ｇ）をサガター
ル（ペントバルビタールナトリウム）（90mg／Kg、
腹腔内投与）で麻酔した。古典的なコンツエツト
−ロスレル（Konzett−Rossler）法（フエアズ
ーハスアンオルドヌング・ツ・ウンターズーフン
ゲン・アン・デル・ブロンキアールムスクラトウ
ール（Versuchsanordnung zu Untersuchungen
an der Bronchialmuskulatur）、ナウンイン−
シユミ−デベルグス・アルヒーフ・フユール・エ
クスペリメンテレ・パトローギイツシユ・フアル
マコロギー（Naunyn−Schmiedebergs Arch.
Exp.Path.Pharmak.）、195、71〜74（1940））の
修正法を用いて気道抵抗を測定した。気道抵抗の
約150％増加を与えるヒスタミンの投与量を静脈
内投与について選択した。ヒスタミンでの攻撃の
１分前に実施例１の化合物の大型丸剤投与量を
（静脈内）投与した。 実施例１の化合物はヒスタミン誘発気管支収縮
を減少させた。この化合物についての閾値投与量
は１×10-8mol／Kgであつた。ヒスタミン気管支
収縮を50％減少する実施例１の化合物の投与量
（ED50）は1.8×10-6mol／Kgであつたが、これは
in vivo抗気管支収縮活性を証明するものである。 血小板凝集抑制−in vitro 血小板が豊富な血漿（PRP）を1/10容量のク
エン酸デキストロースで抗凝固処理した全ヒト血
液から調製した。クエン酸添加血液を700Gで５
分間遠心分離し、PRPを取り出した。残存する
赤血球と血漿を900Gでさらに15分間遠心分離し、
血小板が乏しい血漿を除去した。次いでこれを該
PRPと混合して２〜３×108細胞／mlの最終血小
板計数を得た。 PRPを0.5ml分に分け、37℃で２分間予めイン
キユベートし、テエツクマン（Teckman）チヤ
ートヒコーダーに連結したHG凝集検出計の試料
チヤンバー中に入れた。 アスピリンを100μMの濃度まで加えた。 次いで一連の濃度の実施例１の化合物を非存在
および存在において、エンドペルオキシドミメテ
イツクU44069（９，11−エポキシメタノ−
PGH2）に対する凝集を調べた。 IC50値が0.08±0.01μMであるアスピリン処理し
た血小板豊富血漿中で、実施例１の化合物はエン
ドペルオキシドミメテイツクU44069（10μM）に
よつて誘発される凝集を抑制した。 参考例 １ （＋）および（−）−６−（４−アミノフエニ
ル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）
−ピリダジノン アセトニトリル80mlとジクロロメタン30mlの混
合物中に溶解したラセミ体６−（４−アミノフエ
ニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）
−ピリダジノン2.0ｇを、1104KPa（160P.s.i.）で
（ジクロロメタン1.5リツトルと共にスラリー化す
ることによつて）ヨビン−イボン（Jobin−
Yvon）中圧液体クロマトグラフイーシステムに
充填した40μｍγ−アミノプロピルシラン化シリ
カ2.1Kg上にイオン結合した（Ｒ）−Ｎ−（３，５
−ジニトロベンゾイルフエニル）グリシンのカラ
ムに加えた。該カラムを液速80ml／分で９時間に
わたつてジクロロメタン／メタノール（199：１）
で溶出した。検出は280nmにおけるUVで行つ
た。ブロードなピークが得られ、そこからフラク
シヨンを収集した。初期フラクシヨンは（−）鏡
像異性体に富むものであつた。これらのフラクシ
ヨンを合し、同一の溶出液で同一のカラムに通し
て再度クロマトグラフイーに付した。 選択したカラムフラクシヨンを蒸発させ、ジエ
チルエーテルでトリチユレートし、過し、得ら
れた固体をジエチルエーテルで洗浄し、80℃で18
時間乾燥して約100％鏡像異性体的に過剰の（−）
−６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを得た。
融点203〜４℃；〔α〕25 D＝−399°〔エタノール：
水：濃塩酸（17：２：１）中の濃度0.74％〕 （−）異性体の試料を塩化３−ブロモプロピオ
ニルと反応させて鏡像異性体的に純粋な（−）−
６−〔４−（３−ブロモプロピオンアミド）フエニ
ル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノンを得たが、その絶対立体配置はＸ線
回折法によつて（Ｒ）であることが示された。 第１のカラムからの後期フラクシヨンは（＋）
鏡像異性体に富む（約75％豊富）ものであり、そ
れを25〜40μｍγ−アルノプロピルシラン化シリ
カ55ｇ上にイオン結合した（Ｓ）−Ｎ−（３，５−
ジニトロベンゾイル）フエニルグリシンのカラム
上の中圧液体クロマトグラフイー（ヨビン−イボ
ン（Jobin−Yvon）システム）に付し、ジクロロ
メタン／メタノール（199：１）で溶出した。適
当なフラクシヨンをもう１つのバツチからのフラ
クシヨンと合し、同一カラムを通して再度クロマ
トグラフイーに付した。 選択したカラムフラクシヨンを蒸発させ、ジエ
チルエーテルでトリチユレートし、過し、得ら
れた固体をジエチルエーテルで洗浄し、80℃で18
時間乾燥して約100％鏡像異性体的に過剰な（＋）
−６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを得た。
融点206〜８℃；〔α〕25 D＝＋376°〔エタノール：
水：濃塩酸（17：２：１）中の濃度0.74％〕 実施例 １ ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン1.0ｇ、
4H−ピラン−４−オン0.52ｇ、水20mlおよび濃
塩酸0.41mlの攪拌混合物を還流下で３1/2時間加
熱した。得られた固体を最小量の熱水に溶解し、
溶液を水性アンモニアで中和して粗生成物1.16ｇ
を得た（融点249〜256℃）。生成物をまず少量の
2N NaOHを加えた水から、次いで水単独から再
結晶し、（融解して約150℃で再固化させた後）、
純粋な表記の化合物0.82ｇを得た。融点254〜256
℃ 実施例 ２ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（４−アミノフエニル）４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン塩酸塩1.5ｇ、4H−ピ
ラン−４−オン0.7ｇ、および水20mlの攪拌混合
物を還流下で４1/2時間加熱した。得られた固体
を最小量の熱水に溶解し、溶液をアンモニアで中
和して粗生成物を得た。水から再結晶して表記の
化合物0.73ｇを得た。融点270〜272℃ 実施例 ３ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−３（2H）−ピリダ
ジノン ６−（４−アミノフエニル）−３（2H）−ピリダ
ジノン塩酸塩1.5ｇ、4H−ピラン−４−オン0.71
ｇ、および水20mlの攪拌混合物を還流下で２時間
加熱した。熱溶液のPHを水性アンモニアで８に調
整し、混合物を冷却して粗生成物1.80ｇ（融点
338〜340℃）を得た。水性エタノールから再結晶
して表記の化合物1.4ｇを得た。融点339〜341℃ 実施例 ４ ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，
３，４−チアジアジン−５−オン ２−（４−アミノフエニル）−4H，6H−１，
３，４−チアジアジン−５−オン1.0ｇ、4H−ピ
ラン−４−オン0.51ｇ、水20mlおよび濃塩酸0.42
mlの攪拌混合物を還流下で３時間加熱した。温溶
液を濃水性アンモニアで中和し、冷却して固体
1.33ｇを得た。メタノールから再結晶して表記の
化合物0.89ｇを得た。融点289〜291℃ 実施例 ５ ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，
３，４−オキサジアジン−５−オン 実施例４と同様の方法で２−（４−アミノフエ
ニル）−4H，6H−１，３，４−オキサジアジン
−５−オン1.4ｇから粗生成物を得、それをエタ
ノールから再結晶して表記の化合物0.48ｇを得
た。融点（＞290℃で分解） 実施例 ６ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕４，５−ジヒドロ
−１，２，４−トリアジン−３（2H）−オン 窒素雰囲気下以外は実施例４と同様の方法で６
−（４−アミノフエニル）−４，５−ジヒドロ−
１，２，４−トリアジン−３（2H）−オン0.7ｇか
ら固体0.95ｇ（融点285〜290℃（分解））を得た。
水性エタノールから再結晶して表記の化合物0.67
ｇを得た。融点334〜335℃（分解） 実施例 ７ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３
（2H）−オン 実施例６と同様の方法で６−（４−アミノフエ
ニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，２，
４−トリアジン−３（2H）−オン0.7ｇから固体
0.83ｇ（融点314〜317℃（分解））を得た。水性
エタノールから再結晶して表記の化合物0.57ｇを
得た。融点330〜331℃（分解） 実施例 ８ ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−9a−メチル−９，9a−ジヒドロ
−インデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チア
ジアジン−２（3H）−オン ７−アミノ−9a−メチル−９，9a−ジヒドロ
−インデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジ
アジン−２（3H）−オン塩酸塩1.4ｇ、4H−ピラ
ン−４−オン0.55ｇおよび水20mlの攪拌混合物を
還流下で５1/2時間加熱した。熱水中の粗製固体
の部分溶液を水性アンモニアで中和し、得られた
固体を水性ジメチルホルムアミドから２回再結晶
して表記の化合物0.45ｇを得た。融点（＞250℃
で分解） 実施例 ９ ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−９，9a−ジヒドロインデノ
〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジアジン−２
（3H）−オン 実施例８と同様の方法で７−アミノ−９，9a
−ジヒドロインデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕
チアジアジン−２（3H）−オン塩酸塩1.0ｇから固
体0.87ｇを得、それを水性酢酸から再結晶して表
記の化合物0.38ｇを得た。融点（＞245℃で分解） 実施例 10 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−６−メチル−
3H，6H−１，３，４−チアジアジン−２−オ
ン ５−（４−アミノフエニル）−６−メチル−3H，
6H−１，３，４−チアジアジン−２−オン0.54
ｇ、4H−ピラン−４−オン0.26ｇ、氷酢酸0.15ｇ
および水20mlの攪拌混合物を還流下で24時間加熱
して固体0.54を得た。水性エタノールから再結晶
して表記の化合物0.28ｇを得た。それは265℃で
暗色化し、273〜275℃で昇華した。 実施例 11 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−２（1H）−ピラジ
ノン （対応するアセトアミド誘導体の塩酸による加
水分解からの）５−（４−アミノフエニル）−２
（1H）ピラジノン塩酸塩1.5ｇ、4H−ピラン−４
−オン0.71ｇおよび水15mlの攪拌混合物を窒素雰
囲気下、還流下で２1/2時間加熱した。得られた
溶液を中和して固体1.79ｇ（融点345℃（分解））
を得た。水性エタノールから再結晶して表記の化
合物0.93ｇを得た。融点354〜357℃（分解） 実施例 12 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−〔5H〕インデノ〔１，２−ｃ〕−
ピリダジン−３（2H）−オン 水10ml中の７−アミノ−〔5H〕インデノ〔１，
２−ｃ〕−ピリダジン−３（2H）−オン塩酸塩10ｇ
および4H−ピラン−４−オン0.48ｇの攪拌混合
物を窒素雰囲気中で還流下にて１時間加熱した。
温混合物を水性アンモニアで中和して固体0.9ｇ
（融点＞300℃）を得た。この固体を温希塩酸でト
リチユレートし、水で洗浄して表記の化合物0.42
ｇを得た。融点＞300℃ 実施例 13 ８−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン 水40ml中の８−アミノ−４，4a，５，６−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）
−オン塩酸塩1.5ｇおよび4H−ピラン−４−オン
0.84ｇの攪拌混合物を窒素雰囲気中で還流下にて
２時間加熱した。得られた固体を希塩酸で洗浄し
て粗生成物0.5ｇを得た。カラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル、９：１＝クロロホルム：メタ
ノール）による精製により表記の化合物0.18ｇを
得た。融点＞300℃ 実施例 14 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−チ
アジアゾール−２（3H）−オン ジオキサン20mlおよび水20ml中の５−（４−
ニトロフエニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２（3H）−オン2.82ｇおよび硫化ナトリウ
ム2.53ｇの溶液を85℃で２1/2時間攪拌した。
冷却した反応混合物のPHを2N水性水酸化ナト
リウムで14に調整し、得られた溶液をジクロロ
メタンで抽出した（３×20ml）。水性相を希塩
酸で中和し、得られた淡黄色固体を水性塩酸か
ら再結晶して５−（４−アミノフエニル）−１，
３，４−チアジアゾール−２（3H）−オン塩酸
塩1.65ｇを得た。融点＞250℃ ５−（４−アミノフエニル）−１，３，４−チ
アジアゾール−２（3H）−オン塩酸塩1.25ｇ、
4H−ピラン−４−オン0.58ｇ、エタノール10
mlおよび水50mlの混合物を窒素下、還流下にて
３1/2時間攪拌した。冷却した反応混合物を
過し、集めたオレンジ色の固体を水性炭酸水素
カリウムと水で洗浄し、乾燥した。粗生成物
1.35ｇを沸騰するジメチルホルムアミド200ml
で処理し、得られた懸濁液を冷却し、過し
た。集めた固体をエタノールとエーテルで洗浄
し、乾燥し、水100ml中に懸濁した。十分な2N
水性酸化ナトリウムを該懸濁液に加えて溶液を
形成し、それを過した。液を塩酸でPH６と
酸性化し、それにより黄色固体としての表記化
合物の沈殿物0.96ｇが生じた。融点343〜４℃
（分解） 実施例 15 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−オ
キサジアゾール−２（3H）−オン エタノール200ml中の４−ニトロ安息香酸メ
チル20ｇおよびヒドラジン水和物11ｇの溶液を
還流下で５時間攪拌して４−ニトロベンゾイル
ヒドラジド16.8ｇを得た。融点217〜219℃ ジメチルホルムアミド30ml中のカルボニルジ
イミダゾール2.87ｇおよび４−ニトロベンゾイ
ルヒドラジド1.32ｇの溶液を100℃で１時間攪
拌した。溶媒を蒸発によつて除去し、得られた
固体をエタノールから再結晶して５−（４−ニ
トロフエニル）１，３，４−オキサジアゾール
−２（3H）−オン0.75ｇを得た。融点251〜252
℃ エタノール100ml中の５−（４−ニトロフエニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（3H）
−オン0.65ｇをカーボン上のパラジウムの存在
における276KPa（40P.s.i.）にて、室温で１時
間水素化した。反応混合物を過し、液を蒸
発乾固し、得られた黄色固体をエタノールから
再結晶して５−（４−アミノフエニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２（3H）−オン
0.46ｇを得た。融点172〜173℃ 水25ml中の５−（４−アミノフエニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２（3H）−オン
0.41ｇ、4H−ピラン−４−オン0.24ｇおよび
2N塩酸1.15mlの混合物を還流下で３時間攪拌
して黄色固体を得た。この固体を攪拌しながら
熱水に加え、得られた懸濁液を水性アンモニア
でアルカリ性（PH８）とし、次いで過した。
集めた固体を水性炭酸カリウム中に溶解し、得
られた溶液を希酢酸で中和してエマルジヨンを
得、それから遠心分離後に酢酸カリウムで汚染
した表記の化合物0.47ｇを得た。融点220℃
（分解） 実施例 16 （Ｒ）−５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）フエニ
ル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン 水1.3ml中の（Ｒ）−６−（４−アミノフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン100mg、4H−ピラン−４−オン52mgお
よび0.1N塩酸１mlの混合物を窒素下、還流板下
で３時間攪拌した。水性アンモニア0.01ml（880）
を冷却した反応混合物に加えて表記の化合物を
得、これを集め、水で洗浄し、乾燥した（91mg）。
融点257〜８℃（120℃で軟化）、〔α〕25 D＝−369.5°
（ジメチルホルムアミド中で1.07％） 実施例 17 （Ｓ）−５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）フエニ
ル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン 水２ml中の（Ｓ）−６−（４−アミノフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン147mg、4H−ピラン−４−オン78mgお
よび0.1N塩酸1.5mlの混合物を窒素下、還流下で
３時間攪拌した。反応混合物を冷却して表記の化
合物を得、これを集め、水で洗浄し、乾燥した
（110mg）。融点256〜７℃（80℃で軟化）、〔α〕25 D
＝＋354°（ジメチルホルムアミド中で1.03％） 実施例 18 ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン ジクロロメタン50ml中の塩化２−クロロプロ
ピオニル49mlの溶液をジクロロメタン120ml中
の無水三塩化アルミニウム55.5ｇの混合物に加
えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いでジ
クロロメタン30ml中のフルオロベンゼン39.5ml
の溶液を滴下した。得られた混合物を１時間攪
拌し、16時間放置し、次いで氷−塩酸混合物に
注いだ。二相混合物を室温で１1/2時間激しく
攪拌し、相分離し、水性相をジクロロメタンで
洗浄した（２×50ml）。次いで合した有機抽出
物を3N水性水酸化ナトリウム（２×100ml）、
水（１×100ml）および食塩水（１×100ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
て２−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１−プロパノン71.3ｇを得た。 ジメチルホルムアミド10ml中のマロン酸ジエ
チル11.85mlの冷却溶液に水素化ナトリウム3.5
ｇ（50％油状分散）を慎重に加えた。反応混合
物を室温で30分間攪拌し、ジメチルホルムアミ
ド50ml中の２−クロロ−１−（４−フルオロフ
エニル）−１−プロパノン12.13ｇの溶液を少量
ずつ加えた。得られた反応混合物を室温で２時
間攪拌し、次いで水3.5mlを加えた。混合物を
石油エーテル（沸点40〜60℃）で抽出し（３×
50ml）、合した有機抽出物を減圧下で蒸発させ
て２−エチキシカルボニル−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）酪酸エチル15.92ｇを得た。 ジオキサン50ml中の）からの生成物の一部
10ｇの溶液に50％水性塩酸50mlを加えた。得ら
れた二相混合物を還流下で28時間攪拌し、冷却
し、ジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。
合した有機抽出物を2N水性水酸化ナトリウム
で洗浄し（１×100ml、２×50ml）、合した塩基
性洗液を濃塩酸でPH１に酸性化した。沈降した
油を含有する酸性化した水性混合物をジクロロ
メタンで抽出した（３×50ml）。ジクロロメタ
ン抽出物を合し、水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発乾固して油4.87ｇを得、これ
をシクロヘキサンでトリチユレートして３−
（４−フルオロベンゾイル）酪酸を固体として
得た。融点75〜78℃ 水80ml中の３−（４−フルオロベンゾイル）
酪酸８ｇ、４−ヒドロキシピリジン８ｇおよび
水酸化ナトリウム4.6ｇの溶液をオートクレー
ブ中140℃で20時間加熱した。反応混合物を冷
却し、希塩酸でPH３に酸性化して３−〔４−（４
−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イ
ル）ベンゾイル〕酪酸9.45ｇを白色結晶沈殿物
として得た。融点250〜252℃ ヒドラジン水和物1.8ｇを水60ml中の３−〔４
−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
１−イル）ベンゾイル〕酪酸５ｇの懸濁液に加
えた。得られた溶液を還流下で２時間攪拌し、
冷却して表記の化合物4.45ｇを淡黄色固体とし
て得た。融点255〜258℃ 実施例 19 ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 水1.5ml中の６−（４−アミノフエニル）５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン101mg、１，５−ビス（ジメチルアミノ）−１，
４−ペンタジエン−３−オン84mgおよび1N塩酸
0.5mlの混合物を室温で４時間攪拌した。さらに
1N塩酸0.5mlを加え、反応混合物を室温で18時
間、次いで還流下で４時間攪拌していくらかの赤
色不陽性物質を得た。デカンテーシヨンを行つて
熱水性溶媒を該不溶性物質から除去し、放置して
冷却し、結晶核を加えて表記の化合物41mgを得
た。融点245〜249℃ 実施例 20 実施例１の表記化合物0.025ｇを加熱しながら
水100ml中に溶解することにより非経口投与用医
薬組成物を調製する。溶液を冷却し、次いで0.22
ミクロンのメンブランフイルターを通す過によ
つて滅菌し、ヨーロツパ薬局方の注射に適当な滅
菌容器中にシールする。 水100ml中の実施例１の化合物0.05ｇを含有す
る組成物を類似の方法で調製する。 実施例 21 以下の成分を合することにより経口投与用医薬
組成物を調製する。 ％ ｗ／ｗ ５−メチル−６−〔４−（４− 0.5 3.0 7.14 オキソ−１，４−ジヒドロ−ピ リジン−１−イル）フエニル〕 −４，５−ジヒドロ−３（2H）− ピリダジノン 大豆油中の２％ｗ／ｗ大豆レシチン 90.45 88.2 84.41 水添植物性シヨートニングおよ 9.05 8.8 8.45 び蜜ロウ 次いで、該処方物を個々のソフトゼラチンカプ
セルに充填する。
統の雄のモルモツト（530ｇ±６ｇ）をサガター
ル（ペントバルビタールナトリウム）（90mg／Kg、
腹腔内投与）で麻酔した。古典的なコンツエツト
−ロスレル（Konzett−Rossler）法（フエアズ
ーハスアンオルドヌング・ツ・ウンターズーフン
ゲン・アン・デル・ブロンキアールムスクラトウ
ール（Versuchsanordnung zu Untersuchungen
an der Bronchialmuskulatur）、ナウンイン−
シユミ−デベルグス・アルヒーフ・フユール・エ
クスペリメンテレ・パトローギイツシユ・フアル
マコロギー（Naunyn−Schmiedebergs Arch.
Exp.Path.Pharmak.）、195、71〜74（1940））の
修正法を用いて気道抵抗を測定した。気道抵抗の
約150％増加を与えるヒスタミンの投与量を静脈
内投与について選択した。ヒスタミンでの攻撃の
１分前に実施例１の化合物の大型丸剤投与量を
（静脈内）投与した。 実施例１の化合物はヒスタミン誘発気管支収縮
を減少させた。この化合物についての閾値投与量
は１×10-8mol／Kgであつた。ヒスタミン気管支
収縮を50％減少する実施例１の化合物の投与量
（ED50）は1.8×10-6mol／Kgであつたが、これは
in vivo抗気管支収縮活性を証明するものである。 血小板凝集抑制−in vitro 血小板が豊富な血漿（PRP）を1/10容量のク
エン酸デキストロースで抗凝固処理した全ヒト血
液から調製した。クエン酸添加血液を700Gで５
分間遠心分離し、PRPを取り出した。残存する
赤血球と血漿を900Gでさらに15分間遠心分離し、
血小板が乏しい血漿を除去した。次いでこれを該
PRPと混合して２〜３×108細胞／mlの最終血小
板計数を得た。 PRPを0.5ml分に分け、37℃で２分間予めイン
キユベートし、テエツクマン（Teckman）チヤ
ートヒコーダーに連結したHG凝集検出計の試料
チヤンバー中に入れた。 アスピリンを100μMの濃度まで加えた。 次いで一連の濃度の実施例１の化合物を非存在
および存在において、エンドペルオキシドミメテ
イツクU44069（９，11−エポキシメタノ−
PGH2）に対する凝集を調べた。 IC50値が0.08±0.01μMであるアスピリン処理し
た血小板豊富血漿中で、実施例１の化合物はエン
ドペルオキシドミメテイツクU44069（10μM）に
よつて誘発される凝集を抑制した。 参考例 １ （＋）および（−）−６−（４−アミノフエニ
ル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）
−ピリダジノン アセトニトリル80mlとジクロロメタン30mlの混
合物中に溶解したラセミ体６−（４−アミノフエ
ニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）
−ピリダジノン2.0ｇを、1104KPa（160P.s.i.）で
（ジクロロメタン1.5リツトルと共にスラリー化す
ることによつて）ヨビン−イボン（Jobin−
Yvon）中圧液体クロマトグラフイーシステムに
充填した40μｍγ−アミノプロピルシラン化シリ
カ2.1Kg上にイオン結合した（Ｒ）−Ｎ−（３，５
−ジニトロベンゾイルフエニル）グリシンのカラ
ムに加えた。該カラムを液速80ml／分で９時間に
わたつてジクロロメタン／メタノール（199：１）
で溶出した。検出は280nmにおけるUVで行つ
た。ブロードなピークが得られ、そこからフラク
シヨンを収集した。初期フラクシヨンは（−）鏡
像異性体に富むものであつた。これらのフラクシ
ヨンを合し、同一の溶出液で同一のカラムに通し
て再度クロマトグラフイーに付した。 選択したカラムフラクシヨンを蒸発させ、ジエ
チルエーテルでトリチユレートし、過し、得ら
れた固体をジエチルエーテルで洗浄し、80℃で18
時間乾燥して約100％鏡像異性体的に過剰の（−）
−６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを得た。
融点203〜４℃；〔α〕25 D＝−399°〔エタノール：
水：濃塩酸（17：２：１）中の濃度0.74％〕 （−）異性体の試料を塩化３−ブロモプロピオ
ニルと反応させて鏡像異性体的に純粋な（−）−
６−〔４−（３−ブロモプロピオンアミド）フエニ
ル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノンを得たが、その絶対立体配置はＸ線
回折法によつて（Ｒ）であることが示された。 第１のカラムからの後期フラクシヨンは（＋）
鏡像異性体に富む（約75％豊富）ものであり、そ
れを25〜40μｍγ−アルノプロピルシラン化シリ
カ55ｇ上にイオン結合した（Ｓ）−Ｎ−（３，５−
ジニトロベンゾイル）フエニルグリシンのカラム
上の中圧液体クロマトグラフイー（ヨビン−イボ
ン（Jobin−Yvon）システム）に付し、ジクロロ
メタン／メタノール（199：１）で溶出した。適
当なフラクシヨンをもう１つのバツチからのフラ
クシヨンと合し、同一カラムを通して再度クロマ
トグラフイーに付した。 選択したカラムフラクシヨンを蒸発させ、ジエ
チルエーテルでトリチユレートし、過し、得ら
れた固体をジエチルエーテルで洗浄し、80℃で18
時間乾燥して約100％鏡像異性体的に過剰な（＋）
−６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを得た。
融点206〜８℃；〔α〕25 D＝＋376°〔エタノール：
水：濃塩酸（17：２：１）中の濃度0.74％〕 実施例 １ ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン1.0ｇ、
4H−ピラン−４−オン0.52ｇ、水20mlおよび濃
塩酸0.41mlの攪拌混合物を還流下で３1/2時間加
熱した。得られた固体を最小量の熱水に溶解し、
溶液を水性アンモニアで中和して粗生成物1.16ｇ
を得た（融点249〜256℃）。生成物をまず少量の
2N NaOHを加えた水から、次いで水単独から再
結晶し、（融解して約150℃で再固化させた後）、
純粋な表記の化合物0.82ｇを得た。融点254〜256
℃ 実施例 ２ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（４−アミノフエニル）４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン塩酸塩1.5ｇ、4H−ピ
ラン−４−オン0.7ｇ、および水20mlの攪拌混合
物を還流下で４1/2時間加熱した。得られた固体
を最小量の熱水に溶解し、溶液をアンモニアで中
和して粗生成物を得た。水から再結晶して表記の
化合物0.73ｇを得た。融点270〜272℃ 実施例 ３ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−３（2H）−ピリダ
ジノン ６−（４−アミノフエニル）−３（2H）−ピリダ
ジノン塩酸塩1.5ｇ、4H−ピラン−４−オン0.71
ｇ、および水20mlの攪拌混合物を還流下で２時間
加熱した。熱溶液のPHを水性アンモニアで８に調
整し、混合物を冷却して粗生成物1.80ｇ（融点
338〜340℃）を得た。水性エタノールから再結晶
して表記の化合物1.4ｇを得た。融点339〜341℃ 実施例 ４ ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，
３，４−チアジアジン−５−オン ２−（４−アミノフエニル）−4H，6H−１，
３，４−チアジアジン−５−オン1.0ｇ、4H−ピ
ラン−４−オン0.51ｇ、水20mlおよび濃塩酸0.42
mlの攪拌混合物を還流下で３時間加熱した。温溶
液を濃水性アンモニアで中和し、冷却して固体
1.33ｇを得た。メタノールから再結晶して表記の
化合物0.89ｇを得た。融点289〜291℃ 実施例 ５ ２−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−4H，6H−１，
３，４−オキサジアジン−５−オン 実施例４と同様の方法で２−（４−アミノフエ
ニル）−4H，6H−１，３，４−オキサジアジン
−５−オン1.4ｇから粗生成物を得、それをエタ
ノールから再結晶して表記の化合物0.48ｇを得
た。融点（＞290℃で分解） 実施例 ６ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕４，５−ジヒドロ
−１，２，４−トリアジン−３（2H）−オン 窒素雰囲気下以外は実施例４と同様の方法で６
−（４−アミノフエニル）−４，５−ジヒドロ−
１，２，４−トリアジン−３（2H）−オン0.7ｇか
ら固体0.95ｇ（融点285〜290℃（分解））を得た。
水性エタノールから再結晶して表記の化合物0.67
ｇを得た。融点334〜335℃（分解） 実施例 ７ ６−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３
（2H）−オン 実施例６と同様の方法で６−（４−アミノフエ
ニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，２，
４−トリアジン−３（2H）−オン0.7ｇから固体
0.83ｇ（融点314〜317℃（分解））を得た。水性
エタノールから再結晶して表記の化合物0.57ｇを
得た。融点330〜331℃（分解） 実施例 ８ ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−9a−メチル−９，9a−ジヒドロ
−インデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チア
ジアジン−２（3H）−オン ７−アミノ−9a−メチル−９，9a−ジヒドロ
−インデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジ
アジン−２（3H）−オン塩酸塩1.4ｇ、4H−ピラ
ン−４−オン0.55ｇおよび水20mlの攪拌混合物を
還流下で５1/2時間加熱した。熱水中の粗製固体
の部分溶液を水性アンモニアで中和し、得られた
固体を水性ジメチルホルムアミドから２回再結晶
して表記の化合物0.45ｇを得た。融点（＞250℃
で分解） 実施例 ９ ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−９，9a−ジヒドロインデノ
〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕チアジアジン−２
（3H）−オン 実施例８と同様の方法で７−アミノ−９，9a
−ジヒドロインデノ〔１，２−ｅ〕〔１，３，４〕
チアジアジン−２（3H）−オン塩酸塩1.0ｇから固
体0.87ｇを得、それを水性酢酸から再結晶して表
記の化合物0.38ｇを得た。融点（＞245℃で分解） 実施例 10 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−６−メチル−
3H，6H−１，３，４−チアジアジン−２−オ
ン ５−（４−アミノフエニル）−６−メチル−3H，
6H−１，３，４−チアジアジン−２−オン0.54
ｇ、4H−ピラン−４−オン0.26ｇ、氷酢酸0.15ｇ
および水20mlの攪拌混合物を還流下で24時間加熱
して固体0.54を得た。水性エタノールから再結晶
して表記の化合物0.28ｇを得た。それは265℃で
暗色化し、273〜275℃で昇華した。 実施例 11 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−２（1H）−ピラジ
ノン （対応するアセトアミド誘導体の塩酸による加
水分解からの）５−（４−アミノフエニル）−２
（1H）ピラジノン塩酸塩1.5ｇ、4H−ピラン−４
−オン0.71ｇおよび水15mlの攪拌混合物を窒素雰
囲気下、還流下で２1/2時間加熱した。得られた
溶液を中和して固体1.79ｇ（融点345℃（分解））
を得た。水性エタノールから再結晶して表記の化
合物0.93ｇを得た。融点354〜357℃（分解） 実施例 12 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−〔5H〕インデノ〔１，２−ｃ〕−
ピリダジン−３（2H）−オン 水10ml中の７−アミノ−〔5H〕インデノ〔１，
２−ｃ〕−ピリダジン−３（2H）−オン塩酸塩10ｇ
および4H−ピラン−４−オン0.48ｇの攪拌混合
物を窒素雰囲気中で還流下にて１時間加熱した。
温混合物を水性アンモニアで中和して固体0.9ｇ
（融点＞300℃）を得た。この固体を温希塩酸でト
リチユレートし、水で洗浄して表記の化合物0.42
ｇを得た。融点＞300℃ 実施例 13 ８−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン 水40ml中の８−アミノ−４，4a，５，６−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）
−オン塩酸塩1.5ｇおよび4H−ピラン−４−オン
0.84ｇの攪拌混合物を窒素雰囲気中で還流下にて
２時間加熱した。得られた固体を希塩酸で洗浄し
て粗生成物0.5ｇを得た。カラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル、９：１＝クロロホルム：メタ
ノール）による精製により表記の化合物0.18ｇを
得た。融点＞300℃ 実施例 14 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−チ
アジアゾール−２（3H）−オン ジオキサン20mlおよび水20ml中の５−（４−
ニトロフエニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２（3H）−オン2.82ｇおよび硫化ナトリウ
ム2.53ｇの溶液を85℃で２1/2時間攪拌した。
冷却した反応混合物のPHを2N水性水酸化ナト
リウムで14に調整し、得られた溶液をジクロロ
メタンで抽出した（３×20ml）。水性相を希塩
酸で中和し、得られた淡黄色固体を水性塩酸か
ら再結晶して５−（４−アミノフエニル）−１，
３，４−チアジアゾール−２（3H）−オン塩酸
塩1.65ｇを得た。融点＞250℃ ５−（４−アミノフエニル）−１，３，４−チ
アジアゾール−２（3H）−オン塩酸塩1.25ｇ、
4H−ピラン−４−オン0.58ｇ、エタノール10
mlおよび水50mlの混合物を窒素下、還流下にて
３1/2時間攪拌した。冷却した反応混合物を
過し、集めたオレンジ色の固体を水性炭酸水素
カリウムと水で洗浄し、乾燥した。粗生成物
1.35ｇを沸騰するジメチルホルムアミド200ml
で処理し、得られた懸濁液を冷却し、過し
た。集めた固体をエタノールとエーテルで洗浄
し、乾燥し、水100ml中に懸濁した。十分な2N
水性酸化ナトリウムを該懸濁液に加えて溶液を
形成し、それを過した。液を塩酸でPH６と
酸性化し、それにより黄色固体としての表記化
合物の沈殿物0.96ｇが生じた。融点343〜４℃
（分解） 実施例 15 ５−〔４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル〕−１，３，４−オ
キサジアゾール−２（3H）−オン エタノール200ml中の４−ニトロ安息香酸メ
チル20ｇおよびヒドラジン水和物11ｇの溶液を
還流下で５時間攪拌して４−ニトロベンゾイル
ヒドラジド16.8ｇを得た。融点217〜219℃ ジメチルホルムアミド30ml中のカルボニルジ
イミダゾール2.87ｇおよび４−ニトロベンゾイ
ルヒドラジド1.32ｇの溶液を100℃で１時間攪
拌した。溶媒を蒸発によつて除去し、得られた
固体をエタノールから再結晶して５−（４−ニ
トロフエニル）１，３，４−オキサジアゾール
−２（3H）−オン0.75ｇを得た。融点251〜252
℃ エタノール100ml中の５−（４−ニトロフエニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（3H）
−オン0.65ｇをカーボン上のパラジウムの存在
における276KPa（40P.s.i.）にて、室温で１時
間水素化した。反応混合物を過し、液を蒸
発乾固し、得られた黄色固体をエタノールから
再結晶して５−（４−アミノフエニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２（3H）−オン
0.46ｇを得た。融点172〜173℃ 水25ml中の５−（４−アミノフエニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２（3H）−オン
0.41ｇ、4H−ピラン−４−オン0.24ｇおよび
2N塩酸1.15mlの混合物を還流下で３時間攪拌
して黄色固体を得た。この固体を攪拌しながら
熱水に加え、得られた懸濁液を水性アンモニア
でアルカリ性（PH８）とし、次いで過した。
集めた固体を水性炭酸カリウム中に溶解し、得
られた溶液を希酢酸で中和してエマルジヨンを
得、それから遠心分離後に酢酸カリウムで汚染
した表記の化合物0.47ｇを得た。融点220℃
（分解） 実施例 16 （Ｒ）−５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）フエニ
ル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン 水1.3ml中の（Ｒ）−６−（４−アミノフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン100mg、4H−ピラン−４−オン52mgお
よび0.1N塩酸１mlの混合物を窒素下、還流板下
で３時間攪拌した。水性アンモニア0.01ml（880）
を冷却した反応混合物に加えて表記の化合物を
得、これを集め、水で洗浄し、乾燥した（91mg）。
融点257〜８℃（120℃で軟化）、〔α〕25 D＝−369.5°
（ジメチルホルムアミド中で1.07％） 実施例 17 （Ｓ）−５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）フエニ
ル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン 水２ml中の（Ｓ）−６−（４−アミノフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン147mg、4H−ピラン−４−オン78mgお
よび0.1N塩酸1.5mlの混合物を窒素下、還流下で
３時間攪拌した。反応混合物を冷却して表記の化
合物を得、これを集め、水で洗浄し、乾燥した
（110mg）。融点256〜７℃（80℃で軟化）、〔α〕25 D
＝＋354°（ジメチルホルムアミド中で1.03％） 実施例 18 ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン ジクロロメタン50ml中の塩化２−クロロプロ
ピオニル49mlの溶液をジクロロメタン120ml中
の無水三塩化アルミニウム55.5ｇの混合物に加
えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いでジ
クロロメタン30ml中のフルオロベンゼン39.5ml
の溶液を滴下した。得られた混合物を１時間攪
拌し、16時間放置し、次いで氷−塩酸混合物に
注いだ。二相混合物を室温で１1/2時間激しく
攪拌し、相分離し、水性相をジクロロメタンで
洗浄した（２×50ml）。次いで合した有機抽出
物を3N水性水酸化ナトリウム（２×100ml）、
水（１×100ml）および食塩水（１×100ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
て２−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１−プロパノン71.3ｇを得た。 ジメチルホルムアミド10ml中のマロン酸ジエ
チル11.85mlの冷却溶液に水素化ナトリウム3.5
ｇ（50％油状分散）を慎重に加えた。反応混合
物を室温で30分間攪拌し、ジメチルホルムアミ
ド50ml中の２−クロロ−１−（４−フルオロフ
エニル）−１−プロパノン12.13ｇの溶液を少量
ずつ加えた。得られた反応混合物を室温で２時
間攪拌し、次いで水3.5mlを加えた。混合物を
石油エーテル（沸点40〜60℃）で抽出し（３×
50ml）、合した有機抽出物を減圧下で蒸発させ
て２−エチキシカルボニル−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）酪酸エチル15.92ｇを得た。 ジオキサン50ml中の）からの生成物の一部
10ｇの溶液に50％水性塩酸50mlを加えた。得ら
れた二相混合物を還流下で28時間攪拌し、冷却
し、ジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。
合した有機抽出物を2N水性水酸化ナトリウム
で洗浄し（１×100ml、２×50ml）、合した塩基
性洗液を濃塩酸でPH１に酸性化した。沈降した
油を含有する酸性化した水性混合物をジクロロ
メタンで抽出した（３×50ml）。ジクロロメタ
ン抽出物を合し、水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発乾固して油4.87ｇを得、これ
をシクロヘキサンでトリチユレートして３−
（４−フルオロベンゾイル）酪酸を固体として
得た。融点75〜78℃ 水80ml中の３−（４−フルオロベンゾイル）
酪酸８ｇ、４−ヒドロキシピリジン８ｇおよび
水酸化ナトリウム4.6ｇの溶液をオートクレー
ブ中140℃で20時間加熱した。反応混合物を冷
却し、希塩酸でPH３に酸性化して３−〔４−（４
−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イ
ル）ベンゾイル〕酪酸9.45ｇを白色結晶沈殿物
として得た。融点250〜252℃ ヒドラジン水和物1.8ｇを水60ml中の３−〔４
−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
１−イル）ベンゾイル〕酪酸５ｇの懸濁液に加
えた。得られた溶液を還流下で２時間攪拌し、
冷却して表記の化合物4.45ｇを淡黄色固体とし
て得た。融点255〜258℃ 実施例 19 ５−メチル−６−〔４−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 水1.5ml中の６−（４−アミノフエニル）５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン101mg、１，５−ビス（ジメチルアミノ）−１，
４−ペンタジエン−３−オン84mgおよび1N塩酸
0.5mlの混合物を室温で４時間攪拌した。さらに
1N塩酸0.5mlを加え、反応混合物を室温で18時
間、次いで還流下で４時間攪拌していくらかの赤
色不陽性物質を得た。デカンテーシヨンを行つて
熱水性溶媒を該不溶性物質から除去し、放置して
冷却し、結晶核を加えて表記の化合物41mgを得
た。融点245〜249℃ 実施例 20 実施例１の表記化合物0.025ｇを加熱しながら
水100ml中に溶解することにより非経口投与用医
薬組成物を調製する。溶液を冷却し、次いで0.22
ミクロンのメンブランフイルターを通す過によ
つて滅菌し、ヨーロツパ薬局方の注射に適当な滅
菌容器中にシールする。 水100ml中の実施例１の化合物0.05ｇを含有す
る組成物を類似の方法で調製する。 実施例 21 以下の成分を合することにより経口投与用医薬
組成物を調製する。 ％ ｗ／ｗ ５−メチル−６−〔４−（４− 0.5 3.0 7.14 オキソ−１，４−ジヒドロ−ピ リジン−１−イル）フエニル〕 −４，５−ジヒドロ−３（2H）− ピリダジノン 大豆油中の２％ｗ／ｗ大豆レシチン 90.45 88.2 84.41 水添植物性シヨートニングおよ 9.05 8.8 8.45 び蜜ロウ 次いで、該処方物を個々のソフトゼラチンカプ
セルに充填する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 (1)： ［式中、Ａは式(a)、(b)、(c)または(d)：
【式】【式】【式】 【式】で示される基、 ＸはCHR1、硫黄、酸素またはNH、 R1は水素、またはR1とR2が一緒になつて結合
を形成する、 R2は水素またはメチルまたはR1とR2が一緒に
なつて結合を形成する、 R3は水素またはR4と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 Ｙは硫黄、酸素またはNH、 Ｚは硫黄または酸素、 R4は水素またはR3と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 但し、R3がR4と一緒にメチレンまたは１，２
−エタンジイル基を形成する場合、ＸはCHR1ま
たは硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 ２ ＸがCHR1またはNHである特許請求の範囲
第１項の化合物。 ３ ＸがCHR1であつてR1とR2が一緒に結合を形
成する特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ R2がメチルである特許請求の範囲第１項ま
たは第２項の化合物。 ５ R3がR4と一緒にメチレン基を形成する特許
請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つの化合
物。 ６ R3が水素である特許請求の範囲第１項〜第
４項のいずれか１つの化合物。 ７ Ｙが硫黄または酸素である特許請求の範囲第
１項の化合物。 ８ ５−メチル−６−［４−（４−オキソ−１，４
−ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル］−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−３（2H）−ピリダジ
ノン、 ２−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−4H，6H−１，３，
４−チアジアジン−５−オン、 ２−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−4H，6H−１，３，
４−オキサジアジン−５−オン、 ６−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−４，５−ジヒドロ
−１，２，４−トリアジン−３（2H）−オン、 ６−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３
（2H）−オン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−9a−メチル−９，9a−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｅ］［１，３，４］チアジアジ
ン−２（3H）−オン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−９，9a−ジヒドロインデノ［１，
２−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−２（3H）−
オン、 ５−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−６−メチル−3H，
6H−１，３，４−チアジアジン−２−オン、 ５−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−２（1H）−ピラジノ
ン、 ７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−［5H］インデノ［１，２−ｃ］ピ
リダジン−３［2H］−オン、 ８−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｈ］シンノリン−３（2H）−オン、 ５−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−１，３，４−チア
ジアゾール−２（3H）−オン、または ５−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）フエニル］−１，３，４−オキ
サジアゾール−２（3H）−オン、またはその医薬
上許容される塩である特許請求の範囲第１項の化
合物。 ９ ５−メチル−６−［４−（４−オキソ−１，４
−ジヒドロピリジン−１−イル）フエニル］−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンまたはそ
の医薬上許容される塩である特許請求の範囲第１
項の化合物。 １０ Ｒ−５−メチル−６−［４−（４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）フエニ
ル］−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン
またはその医薬上許容される塩である特許請求の
範囲第１項の化合物。 １１ （Ｒ）−５−メチル−６−［４−（４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）フエ
ニル］−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ンまたは対応する（Ｓ）異性体が実質的に無いそ
の医薬上許容される塩である特許請求の範囲第１
項の化合物。 １２ R2がメチル、R3とR4が共に水素、Ｘが硫
黄、酸素またはNHである特許請求の範囲第１項
の化合物の（Ｓ）異性体。 １３ 式 (1)： ［式中、Ａは式(a)、(b)、(c)または(d)：
【式】【式】【式】 【式】で示される基、 ＸはCHR1、硫黄、酸素またはNH、 R1は水素、またはR1とR2が一緒になつて結合
を形成する、 R2は水素またはメチルまたはR1とR2が一緒に
なつて結合を形成する、 R3は水素またはR4と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 Ｙは硫黄、酸素またはNH、 Ｚは硫黄または酸素、 R4は水素またはR3と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 但し、R3がR4と一緒にメチレンまたは１，２
−エタンジイル基を形成する場合、ＸはCHR1ま
たは硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
および医薬上許容される担体よりなることを特徴
とする選択的ホスホジエステラーゼタイプ抑制
剤。 １４ 経口投与用に適合した単位投与形態である
特許請求の範囲第１３項の医薬組成物。 １５ 式 (1)： ［式中、Ａは式(a)、(b)、(c)または(d)：
【式】【式】【式】 【式】で示される基、 ＸはCHR1、硫黄、酸素またはNH、 R1は水素、またはR1とR2が一緒になつて結合
を形成する、 R2は水素またはメチルまたはR1とR2が一緒に
なつて結合を形成する、 R3は水素またはR4と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 Ｙは硫黄、酸素またはNH、 Ｚは硫黄または酸素、 R4は水素またはR3と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 但し、R3がR4と一緒にメチレンまたは１，２
−エタンジイル基を形成する場合、ＸはCHR1ま
たは硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
および医薬上許容される担体よりなることを特徴
とする陽性変力剤。 １６ 経口投与用に適合した単位投与形態である
特許請求の範囲第１５項の医薬組成物。 １７ 式 (2)： ［式中、R4とＡは後記と同じ］ で示される化合物を4H−ピラン−４−オンまた
はケリドン酸、１，５−ビス（ジメチルアミノ）
−１，４−ペンタジエン−３−オンあるいは１，
４−ペンタジイン−３−オンと反応させ； 次いで、所望により、 ＸがCHR1、R1が水素、R2が水素である後記
式(1)の化合物を脱水素して対応するR1とR2が
一緒に結合を形成する化合物とし、 医薬上許容される塩を形成することを特徴と
する、 式 (1)： ［式中、Ａは式(a)、(b)、(c)または(d)：
【式】【式】【式】 【式】で示される基、 ＸはCHR1、硫黄、酸素またはNH、 R1は水素、またはR1とR2が一緒になつて結合
を形成する、 R2は水素またはメチルまたはR1とR2が一緒に
なつて結合を形成する、 R3は水素またはR4と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 Ｙは硫黄、酸素またはNH、 Ｚは硫黄または酸素、 R4は水素またはR3と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 但し、R3がR4と一緒にメチレンまたは１，２
−エタンジイル基を形成する場合、ＸはCHR1ま
たは硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
の製造方法。 １８ 式 (3)： ［式中、R4とＡは後記と同じ］ で示される化合物を４−ヒドロキシピリジンと反
応させ； 次いで、所望により、 ＸがCHR1、R1が水素、R2が水素である後記
式(1)の化合物を脱水素して対応するR1とR2が
一緒に結合を形成する化合物とし、 医薬上許容される塩を形成することを特徴と
する、 式 (1)： ［式中、Ａは式(a)、(b)、(c)または(d)：
【式】【式】【式】 【式】で示される基、 ＸはCHR1、硫黄、酸素またはNH、 R1は水素、またはR1とR2が一緒になつて結合
を形成する、 R2は水素またはメチルまたはR1とR2が一緒に
なつて結合を形成する、 R3は水素またはR4と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 Ｙは硫黄、酸素またはNH、 Ｚは硫黄または酸素、 R4は水素またはR3と一緒にメチレンまたは１，
２−エタンジイル基を形成する、 但し、R3がR4と一緒にメチレンまたは１，２
−エタンジイル基を形成する場合、ＸはCHR1ま
たは硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858525654A GB8525654D0 (en) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Chemical compounds |
| GB8525654 | 1985-10-17 | ||
| GB8601667 | 1986-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6299374A JPS6299374A (ja) | 1987-05-08 |
| JPH05397B2 true JPH05397B2 (ja) | 1993-01-05 |
Family
ID=10586830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61247288A Granted JPS6299374A (ja) | 1985-10-17 | 1986-10-16 | ピリドン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6299374A (ja) |
| KR (1) | KR870004017A (ja) |
| GB (1) | GB8525654D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA867810B (ja) |
-
1985
- 1985-10-17 GB GB858525654A patent/GB8525654D0/en active Pending
-
1986
- 1986-10-15 ZA ZA867810A patent/ZA867810B/xx unknown
- 1986-10-16 KR KR1019860008664A patent/KR870004017A/ko not_active Ceased
- 1986-10-16 JP JP61247288A patent/JPS6299374A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8525654D0 (en) | 1985-11-20 |
| ZA867810B (en) | 1988-05-25 |
| KR870004017A (ko) | 1987-05-06 |
| JPS6299374A (ja) | 1987-05-08 |
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