JPH05339288A - Ｈｉｖ感染阻止活性を有するペプチド - Google Patents

Ｈｉｖ感染阻止活性を有するペプチド

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JPH05339288A
JPH05339288A JP4170206A JP17020692A JPH05339288A JP H05339288 A JPH05339288 A JP H05339288A JP 4170206 A JP4170206 A JP 4170206A JP 17020692 A JP17020692 A JP 17020692A JP H05339288 A JPH05339288 A JP H05339288A
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Japan
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thr
ala
gly
peptide
met
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JP4170206A
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English (en)
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Minoru Akamatsu
穣 赤松
Masahiro Nishijima
正弘 西島
Nobuyuki Kobayashi
信之 小林
Yasuko Watanabe
泰子 渡辺
Hiroyuki Kai
啓幸 甲斐
Akiko Watanabe
晶子 渡辺
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】下記のアミノ酸配列よりなるペプチド、または
その塩。 H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O)-R （式中、ＲはＯＨ、ＮＨ2 またはＡＡ−Ｒ1 を示す。但
し、ＡＡはThr 、Thr Leu 、Thr Leu Thr 、Thr Leu Th
r Val 、Thr Leu Thr Val Gln 、Thr Leu Thr Met(o) T
yrおよびThr Leu Thr Val Gln Ala からなる群の中から
選ばれるアミノ酸配列を示し、Ｒ1 はＯＨまたはＮＨ2
を示す。） 【効果】本発明のペプチドは、水溶性が向上し、かつ、
高いＨＩＶ感染阻止活性を有し、ＨＩＶ感染治療剤ある
いは予防剤の有効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なペプチドまたはそ
の用途に関する。詳しくは、後天性免疫不全症候群（エ
イズ）の病原ウイルス（ＨＩＶ）と細胞との細胞融合を
阻害することにより細胞のＨＩＶ感染を阻止するペプチ
ド、即ちＨＩＶ感染阻止活性を有するペプチドに関する
ものである。本発明のペプチドはエイズ予防薬または治
療薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】現在、抗
エイズ薬として使用されている薬剤は、ＨＩＶ粒子の複
製に必要な逆転写酵素を阻害する作用を有するＡＺＴの
みである。しかしＡＺＴは正常細胞に対する細胞毒性が
強く、その毒性のために長期投与が不可能である。ま
た、ウイルスによる疾患に対する有効な対応手段として
ワクチンによる感染予防が考えられるが、ＨＩＶの外膜
タンパク質の抗原性は突然変異によって変化しやすいた
めに、ワクチンの開発も困難な状況である。そこで毒性
のより低いエイズ治療薬および予防薬の開発研究が、Ｈ
ＩＶ吸着阻害作用、ｇａｇプロセシングプロテアーゼ阻
害作用、細胞膜融合阻害作用、逆転写酵素阻害作用など
を指標として種々行われているが、ほとんど実用的な段
階に達していないのが現状である。
【０００３】その中で細胞膜融合阻害作用については、
Gallaherが、carbobenzoxy-D-Phe D-Phe Gly, L-Phe G
ly Gly L-Phe についていずれも最小有効濃度0.3mM で
阻害活性を示すことを報告(EP-0301570)している。また
Compans,R.W.らがＨＩＶ−１のｇｐ４１のアミノ末端
（Ｎ末端）から約３０のアミノ酸からなる疎水性領域の
断片ペプチドに阻害活性があることを報告しており、例
えばBH10株のｇｐ４１のＮ末端１位〜６位のL-Ala L-Va
l Gly L-Ile Gly L-Ala （ＩＣ50=0.75mM ）、Ｎ末端１
位〜３位のL-Ala L-Val Gly （ＩＣ50＝0.75mM）、など
について阻害活性があることを報告している(AIDS Rese
arch And Human Retroviruses ，第６巻，1289頁（1990
年）、特表平3ー504722号公報）。ところが、疎水性領域
のアミノ酸配列を持つＮ末端１位〜２７位の、L-Ala L-
Val Gly L-Ile Gly L-Ala L-Leu L-Phe L-Leu Gly L-Ph
e L-Leu Gly L-Ala L-Ala Gly L-Ser L-Thr L-Met Gly
L-Ala L-Arg L-Ser L-Met L-Thr L-Leu L-Thr よりなる
ペプチドは、後述の比較例に示すように細胞膜融合阻害
活性を示さない。この原因は疎水性領域のペプチドの水
溶性の低さにあるのではないかと推測され、水溶性が高
く、かつＨＩＶ感染阻止活性の高い誘導体の創製が望ま
れていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を行った結果、前記の疎水性領
域のペプチドにおいてメチオニン（Met ）残基に代えて
メチオニンスルホキシド(Met(O) ）を導入することによ
り、水溶性を向上させ、かつ、高いＨＩＶ感染阻止活性
を有するペプチドを得ることができることを見い出し、
本発明を完成するに到った。すなわち本発明は、 （１）下記のアミノ酸配列よりなるペプチド、またはそ
の塩、および、 H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O)-R （式中、ＲはＯＨ、ＮＨ2 またはＡＡ−Ｒ1 を示す。但
し、ＡＡはThr 、Thr Leu 、Thr Leu Thr 、Thr Leu Th
r Val 、Thr Leu Thr Val Gln 、Thr Leu Thr Met(o) T
yrおよびThr Leu Thr Val Gln Ala からなる群の中から
選ばれるアミノ酸配列を示し、Ｒ1 はＯＨまたはＮＨ2
を示す。） （２）前記（１）のペプチド、またはその塩を有効成分
とするＨＩＶ感染治療剤に関する。
【０００５】更に具体的には、本発明のペプチドは配列
番号：１から配列番号：１６に対応する、下記に示され
るアミノ酸配列を持つものが挙げられる。 （１）配列番号：１に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O)-OH （２）配列番号：２に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr-OH （３）配列番号：３に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O)-NH2 （４）配列番号：４に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr-NH2 （５）配列番号：５に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu-OH （６）配列番号：６に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu-NH2
【０００６】 （７）配列番号：７に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr-OH （８）配列番号：８に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr-NH2 （９）配列番号：９に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Val-OH （１０）配列番号：１０に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Val-NH2 （１１）配列番号：１１に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Val Gln-OH （１２）配列番号：１２に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Val Gln-NH2
【０００７】 （１３）配列番号：１３に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Met(O) Tyr-OH （１４）配列番号：１４に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Met(O) Tyr -NH2 （１５）配列番号：１５に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Val Gln Ala-OH （１６）配列番号：１６に対応するペプチド H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O) Thr Leu Thr Val Gln Ala-NH2 本発明のペプチドは前記のように配列番号：１〜１６の
ものが列挙されるが、これらを構成するアミノ酸の部分
的な置換、削除、挿入はＨＩＶ感染阻止活性を有する限
り、本発明のペプチドの範囲内に含まれるものである。
【０００８】本明細書においては、アミノ酸、保護基、
活性基、溶媒等について、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢに基づく
略号および、当該分野における慣用略号で表示する場合
があり、それらを例示すると次の通りである。アミノ酸
残基あるいはアミノ酸誘導体に対する略号は以下の通り
である。 略 号 名 称（構造） Ｇｌｙ グリシン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ａｒｇ アルギニン Ａｌａ アラニン Ｍｅｔ（Ｏ） メチオニンスルホキシド Ｍｅｔ メチオニン Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ スレオニン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｖａｌ バリン 特に断らない限り、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよ
く、Ｌ体は接頭字Ｌ、Ｄ体は接頭字Ｄ、ＤＬ体は接頭字
ＤＬを明記した。他の略号は次の通りである。
【０００９】 略 号 名 称 Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｔｏｓ ｐ−トルエンスルホニル Ｂｚｌ ベンジル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００１０】本発明のペプチドは、通常のペプチド化学
において用いられる方法に準じて合成することができ
る。該公知方法としては例えばM.Bodansky及びM.A.Onde
tti 著「ペプチドシンセシス（Peptide Synthesis
）」，Interscience社New York（1966年）；F.M.Finn
及びK.Hofmann 著、「ザ プロテインズ（The Protein
s) 」、第２巻、H.Neurath, R.L. Hill編集、Academic
Press Inc.,New York（1976年）；泉屋信夫他著、「ペ
プチド合成」、丸善（株）（1975年）；泉屋信夫他著、
「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善（株）（1985
年）；日本生化学会編、生化学実験講座、第一巻、「タ
ンパク質の化学４」、第２部、矢島治明著、ペプチド合
成（1977年）などに記載されている方法が挙げられる。
すなわち、液相法，固相法のいずれかを選択して合成す
ることができる。例えば固相法により合成を行う場合、
Ｃ末端アミノ酸（アミノ基を保護したもの）をそのカル
ボキシル基によって、まず不溶性担体に結合させる。次
いで、アミノ保護基を除去した後、目的ペプチドのアミ
ノ酸配列に従い、順次アミノ基保護アミノ酸）をその反
応性カルボキシル基と反応性アミノ基との縮合反応によ
り結合させ、一段階ずつ合成する。全配列を合成した
後、ペプチドを不溶性担体からはずすとともに保護基を
除去することにより目的のペプチドを得ることができ
る。
【００１１】上記各種方法において、反応性の官能基は
保護しておくことが好ましい。アミノ基の保護基として
は、例えば、ベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブチルオ
キシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル，２−クロルベンジルオキシカルボニル，ｐ−トルエ
ンスルホニル，トリフルオロアセチル，フタリル，ホル
ミル，ｏ−ニトロフェニルスルフェニル，３−ニトロ−
２−ピリジンスルフェニル，ジフェニルホスフィノチオ
イル基などが挙げられる。Ser,Thr 等の水酸基は必要で
あれば、ベンジル，２，６−ジクロルベンジル，ｔ−ブ
チル，ベンジルオキシカルボニル，アセチル基などで保
護することができる。Arg のグアニジノ基は塩酸等でプ
ロトン化させた状態で、保護基としての役目をもたせる
ことができるが、必要であれば、例えばｐ−トルエンス
ルホニル，ニトロ，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−メ
トキシベンゼンスルホニル，メシチレン−２−スルホニ
ル基等で保護することができる。上記各種方法におい
て、ペプチド結合形成方法としては、例えばジシクロヘ
キシカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド
型縮合剤を用いる方法，対称型酸無水物法，混合酸無水
物法，アジド法，活性エステル法，酸化還元法，ジフェ
ニルホスホリルアジド法，カルボジイミド型縮合剤＋添
加物（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドなど）法など既知の手法があげられ
る。保護基の除去法としては、例えば、トリフルオロ酢
酸法，メタンスルホン酸法，トリフルオロメタンスルホ
ン酸法，フッ化水素法，液体アンモニアナトリウム法，
接触還元法，アルカリけん化法など既知の手法が挙げら
れる。
【００１２】本発明によって製造されるペプチドの精製
は、例えばイオン交換樹脂，分配クロマトグラフィー，
ゲルクロマトグラフィー，逆相型液体クロマトグラフィ
ーなどのペプチド化学の分野で通常用いられる方法を単
独にまたは組み合わせて用いることにより行うことがで
きる。
【００１３】本発明のペプチドはＨＩＶ感染治療剤ある
いは予防剤として使用するために、薬学的に許容し得る
塩の形態で使用することができる。薬学的に許容しうる
塩としては、これらのペプチド類の慣用的無毒性塩また
は四級アンモニウム塩があるが、これらは例えば無機ま
たは有機酸あるいは塩基から形成される。このような酸
付加塩の例としては、酢酸，酪酸，クエン酸，乳酸，酒
石酸，シュウ酸，マレイン酸，コハク酸，フマール酸，
塩酸，臭化水素酸，硫酸の塩がある。塩基の塩として
は、アンモニウム塩，ナトリウムおよびカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩，カルシウムおよびマグネシウム塩
のようなアルカリ土類金属塩，アルギニン，リジンのよ
うなアミノ酸との塩等がある。かかる塩は自体既知の手
段によって容易に製造することができる。
【００１４】このようにして得られる本発明のペプチド
およびその塩は、ＨＩＶ感染阻止活性を有する。本発明
におけるＨＩＶ感染阻止活性とは、細胞膜融合阻害活性
および細胞障害阻害活性を有することをいう。即ち、細
胞膜融合阻害活性とはＨＩＶの外膜蛋白質を細胞膜上に
発現しているＨＩＶ感染細胞とＨＩＶ非感染ＣＤ４陽性
細胞が融合を起こし、多核の巨細胞を形成するＨＩＶ特
有の現象を阻害する活性をいい、細胞障害阻害活性と
は、ＨＩＶ高感受性であるＭＴ−４細胞への細胞障害を
阻害する活性をいう。例えば、配列番号：８で示される
ペプチドである後述の化合物Ｉ（実施例１参照）は、Ｈ
ＩＶ外膜糖蛋白を発現する組み換えワクシニアウイルス
およびＣＤ４陽性ＨｅＬａ細胞を用いた細胞膜融合阻害
活性測定系において最小有効濃度50μM で阻害活性を示
し、またＭＴ−４細胞を用いた細胞障害阻害実験におい
て、最小有効濃度16μM で細胞障害阻害活性を示した。
【００１５】また、本発明のペプチドはポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）誘導体により、ペプチドを修飾する
ことにより、水溶性をさらに向上させることもできる。
ＰＥＧ誘導体としては、アミノ基を修飾する誘導体とし
て、カルボン酸誘導体(Cancer Biochem. Biophys. ，第
７巻，175 頁（1984年）など）、トリアジン誘導体(J.B
iol.Chem. ，第252 巻，3578頁（1977年）など）等が知
られており、カルボキシル基を修飾する誘導体として
は、アミノ誘導体（特公昭56-23587号公報) がある。こ
れらＰＥＧ誘導体は通常のアミド結合形成反応（例えば
M.Bodansky及びM.A.Ondetti 著「ペプチドシンセシス
（Peptide Synthesis ）」，Interscience社New York
（1966年）；F.M.Finn及びK.Hofmann 著、「ザ プロテ
インズ（The Proteins) 」、第２巻、H.Neurath, R.L.
Hill編集、Academic Press Inc.,New York（1976年）；
泉屋信夫他著、「ペプチド合成」、丸善（株）（1975
年）；泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎と実験」、
丸善（株）（1985年）；日本生化学会編、生化学実験講
座、第一巻、「タンパク質の化学４」、第２部、矢島治
明著、ペプチド合成（1977年）等に記載の方法）によ
り、ペプチドに導入することができる。また反応終了
後、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマト
グラフィー、逆相ＨＰＬＣ等の通常のタンパク質の精製
法で精製して、目的の修飾ペプチドを得ることができ
る。
【００１６】本発明のＨＩＶ感染治療剤は前記のような
本発明のペプチドを有効成分とするものであり、ヒトへ
の投与は通常の投与経路、例えば経口，筋肉内，静脈
内，皮下，腹腔内，および鼻腔内投与により行うことが
できる。投与量および投与回数は、投与経路、症状の程
度、体重等によって異なり特に限定されないが、ヒトに
おいては、通常成人１日あたり本発明のペプチド約50ｍ
ｇ〜５ｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与され
る。投与剤型としては、例えば散剤，細粒剤，顆粒剤，
錠剤，カプセル剤，坐剤，注射剤，経鼻剤などがあげら
れる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法によ
り製造する。即ち、経口用製剤を調剤する場合は、主薬
に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢
剤，着色剤などを加えた後、常法により錠剤，顆粒剤，
散剤，カプセル剤などとする。注射剤を調製する場合
は、必要によりpH調整剤, 緩衡剤，安定化剤，可溶化剤
などを添加し、常法により注射剤とする。
【００１７】
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
りなんら限定されるものではない。 実施例１ （１）H-L-Ala L-Val Gly L-Ile Gly L-Ala L-Leu L-Phe L-Leu Gly L-Phe L-Le u Gly L-Ala L-Ala Gly L-Ser L-Thr L-Met(O) Gly L-Ala L-Arg L-Ser L-Met(O ) L-Thr L-Leu L-Thr-NH2 （化合物Ｉ）の合成 粒径100-200 メッシュの４- メチルベンズヒドリルアミ
ン樹脂（１％ジビニルベンゼンで架橋、樹脂1g当たり0.
54ミリモルのアミノ基を含有)6.0g を使用した。この樹
脂上における逐次的アミノ酸の縮合反応は、ベックマン
社製990 型ペプチド自動合成機を使用した。縮合反応に
用いたＢｏｃアミノ酸誘導体の側鎖保護は、Thr(Bzl),S
er(Bzl),Arg(Tos)である。またGly を除くすべてのＢｏ
ｃアミノ酸誘導体は、そのＬ体を用いた。縮合は後記ス
ケジュール１に従ったが、工程10においてMet(O),Leu,A
rg(Tos) 、は塩化メチレンの代わりに50％DMF-50％塩化
メチレンを用いた。
【００１８】すべてのアミノ酸の縮合反応終了後、ペプ
チド樹脂13.60gが得られた。このペプチド樹脂6.70g に
アニソール11ml、無水フッ化水素70mlを加え、−20℃で
80分間、0 ℃で60分間反応させた。反応混合物を減圧濃
縮し、ジエチルエーテル300ml を加え30分間攪拌し、濾
過しジエチルエーテル100ml で洗浄した。濾上物に10%
酢酸水400ml を加えて30分間攪拌後、樹脂を濾別し、10
% 酢酸水100ml で洗浄した。濾洗液を凍結乾燥後、得ら
れた粗ペプチドの1.07g を6 Ｍ尿素水100ml に溶解した
のち水300ml で希釈し、更にメンブランフィルター（ポ
アサイズ0.45μm ）で濾過した。濾液を予め0.1%TFA 水
で平衡化させた逆相系充填剤YMC-ODS-A120-S5 カラム(3
0 φ×300mm)に注入し、尿素を0.1%TFA 水で溶出後、ア
セトニトリル濃度を300 分で44％まで増加させ、流速7.
0ml/min.で溶出した。溶出液を吸光度220nm でモニター
し、目的物を含む画分を集め、凍結乾燥した。この操作
の繰り返しにより、目的の化合物Ｉ（0.34g)を得た。得
られた化合物Ｉは、逆相系充填剤YMC-AM303(S-5)-ODSカ
ラム(4.6φ×250mm)を用いた、30% から60% までの0.1%
TFA を含むアセトニトリルの直線濃度勾配溶出法による
分析において保持時間16.0分を示し、そのアミノ酸分析
値は理論値と一致した。
【００１９】アミノ酸分析 加水分解：６Ｎ塩酸、110 ℃、24時間 分析方法：PICO-TAG（逆相-PTCアミノ酸）法 ＊基準アミノ酸 （ ）内理論値 Ｓｅｒ：１．９７（２） Ｇｌｙ：６．２８（６） Ａｒｇ：０．９８（１） Ｔｈｒ：３．１０（３） Ａｌａ：５．０７（５） Ｖａｌ：０．９６（１） Ｍｅｔ：１．９６（２） Ｉｌｅ：０．９２（１） ＊Ｌｅｕ：４．００（４） Ｐｈｅ：２．０７（２）
【００２０】 スケジュール１ 〔工程〕 〔時間（分）×処理回数〕 1.（洗浄）塩化メチレン60ml ２×３ 2.（脱保護）50％TFA −5 ％エタンジチオール− ３×１ 45％塩化メチレン(V/V)60ml 20×１ 3.（洗浄）塩化メチレン60ml ２×２ 4.（洗浄）メタノール60ml ２×２ 5.（中和）10％トリエチルアミン−90％塩化メチレン(V/V)60ml １×１ 6.（洗浄）メタノール60ml ２×１ 7.（中和）10％トリエチルアミン−90％塩化メチレン(V/V)60ml １×１ 8.（洗浄）メタノール60ml ２×２ 9.（洗浄）塩化メチレン60ml ２×３ 10.（縮合）各アミノ基保護アミノ酸（6 ミリモル），添加剤（HOBt）， 塩化メチレン 30ml ５×１ DCC(６ミリモル）の塩化メチレン溶液12ml 120×１ 11.（洗浄）50％DMF-50％塩化メチレン(V/V)60ml ２×２ 12.（中和）10％トリエチルアミン−90％塩化メチレン(V/V)60ml １×１ 13.（洗浄）メタノール60ml ２×２ 14.（洗浄）塩化メチレン60ml ２×２ 15.（再縮合）各アミノ基保護アミノ酸（6 ミリモル），添加剤（HOBt）， 50％DMF-50％塩化メチレン(V/V) 30ml ５×１ DCC(６ミリモル）の塩化メチレン溶液12ml 120×１ 16.（洗浄）50％DMF-50％塩化メチレン(V/V)60ml ２×２ 17.（中和）10％トリエチルアミン−90％塩化メチレン(V/V)60ml １×１ 18.（洗浄）メタノール60ml ２×２ 19.（洗浄）塩化メチレン60ml ２×２ 20.（アセチル化）25％無水酢酸−75％塩化メチレン(V/V)60ml 15 ×１ 21.（洗浄）塩化メチレン60ml ２×２ 22.（洗浄）メタノール60ml ２×２ 但し、工程22終了後、少量の樹脂をニンヒドリンで試験
し、陽性青色となった場合には、必要に応じて同一保護
アミノ酸を用い反応を行った。
【００２１】（２）細胞膜融合阻害活性 化合物ＩをそれぞれF-12 Hamメジウム（フローラボラト
リーズ社製）およびF-12 Hamメジウム−10％ＮＣＳ培養
液（フローラボラトリーズ社製）で希釈して、各種濃度
の薬剤を含むサンプル液を調製した。ＣＤ４分子を構造
的に発現するＨｅＬａ細胞(HeLa/CD4、ナショナル イン
スティチュート オブ ヘルス製）をF-12 Hamメジウム
−10％ＮＣＳ培養液に1.5 ×105 cells ／ml濃度で浮遊
させた。この細胞浮遊液を12穴マイクロプレートの各ウ
ェルに２mlずつ入れ、37℃、 ５％ＣＯ2 存在下、24時間
培養した。細胞をF-12Hamメジウムで２回洗浄後、メジ
ウムを各種濃度のサンプル液を含む0.2ml のF-12 Hamメ
ジウムで置換し、37℃、30 分間保持した。次に、ＨＩＶ
の外膜蛋白質を構造的に発現するワクシニアウイルス組
み換え体の溶液(vPE16、ナショナル インスティチュー
ト オブ ヘルス製、約５m.o.i.）を１μl 加え、37
℃、30 分間保持した。この後、各種濃度のサンプル液
（F-12 Hamメジウム-10 ％ＮＣＳ培養液）0.8ml を加
え、さらに37℃で培養した。培養16〜17時間後の細胞を
倒立顕微鏡で観察した。その結果、化合物Ｉの最小有効
濃度50μM でＨＩＶの外膜蛋白質とＣＤ４分子との細胞
膜融合に対する阻害活性を示した。
【００２２】（３）細胞障害阻害活性 化合物Ｉを RPMI-1640メジウム（ＧＩＢＣＯ社製）−10
%ＦＣＳ培養液（BioWhittaker 社製）で系列希釈で２
倍段階希釈し、各種濃度の薬剤を含むサンプル液を調製
した。96穴マイクロプレートの各ウェルに、サンプル液
100 μl およびＭＴ−４細胞（続「医薬品の開発」、
７、医薬品開発とバイオテクノロジー、第９７〜１３４
頁、広川書店）50μl （５×104 cells ）を加えて、37
℃、30分間保持した。その後ＨＩＶ溶液（２×103 m.o.
i.）50μl を加え、全量を200 μlとして、37℃、５％
ＣＯ2 存在下培養した。対照としてＨＩＶ溶液を添加し
なかったＭＴ−４細胞をＨＩＶ非感染細胞として同様に
培養した。培養３日目に各検体に10μl のＭＴＴ液（シ
グマ社製）（5mg ＭＴＴ／1ml ＰＢＳ）を加え、37℃、
４時間反応させた。100 μl のイソプロパノール液(400
mlイソプロパノール、2.4ml 12N 塩酸,20ml Triton X-
100 ）を加えよく撹拌後、560nm の比色計で定量した。
その結果を図１に示す。図中の■はＨＩＶ感染細胞に対
する細胞増殖率、□はＨＩＶ非感染細胞に対する細胞増
殖率を示す。図１に示すように化合物Ｉには最小有効濃
度16μM で細胞障害阻害活性が認められた。
【００２３】実施例２ H-L-Ala L-Val Gly L-Ile Gly L-Ala L-Leu L-Phe L-Leu Gly L-Phe L-Leu Gly L-Ala L-Ala Gly L-Ser L-Thr L-Met(O) Gly L-Ala L-Arg L-Ser L-Met(O) L-Th r L-Leu L-Thr-OH（化合物IIの合成） 粒径100-200 メッシュのクロロメチル化されたポリスチ
レンビニルベンゼン樹脂（１％ジビニルベンゼンで架
橋、樹脂１ｇあたり0.68ミリモルのクロライドを含有）
にBoc-Thr-OHを導入した、Boc-Thr-O-樹脂6.0gを使用し
た。この樹脂上における逐次的アミノ酸の縮合反応は、
ベックマン社製990 型ペプチド自動合成機を使用した。
縮合反応に用いたＢｏｃアミノ酸誘導体の側鎖保護は、
Thr(Bzl),Ser(Bzl),Arg(Tos)である。またGly を除くす
べてのＢｏｃアミノ酸誘導体は、そのＬ体を用いた。縮
合は前記スケジュール１に従ったが、工程10において、
Met,Leu,Arg(Tos)は、塩化メチレンの代わりに50％DMF
−50％塩化メチレンを用いた。
【００２４】すべてのアミノ酸の縮合反応終了後、ペプ
チド樹脂14.82gが得られた。このペプチド樹脂7.5gにア
ニソール11ml、エチルメチルスルフィド2ml 、無水フッ
化水素75mlを加え、−20℃で90分間、0 ℃で60分間反応
させた。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル30
0ml を加え、30分間攪拌し、濾過しジエチルエーテル10
0ml で洗浄した。濾上物に10% 酢酸水400ml を加えて30
分間攪拌後、樹脂を濾別した。この操作を再度繰り返
し、濾洗液をあわせて凍結乾燥した。得られた粗ペプチ
ドの53mgを0.01N 酢酸水60mlに溶解し,35 ％過酸化水素
水10mlを加え、室温で20分間撹拌した。アスコルビン酸
4.6gを含む水100ml を加えて反応を中止し、反応液を予
め0.1%TFA 水で平衡化させた逆相系充填剤YMC-ODS-A120
-S5 カラム(20 φ×300mm)に注入し、アセトニトリル濃
度を240 分で43％まで増加させ、流速6.0ml/min.で溶出
した。溶出液を吸光度220nm でモニターし、目的物を含
む画分を集めて凍結乾燥し、目的の化合物II（24mg）を
得た。得られた化合物IIは、逆相系充填剤YMC-AM303(S-
5)-ODSカラム(4.6φ×250mm)を用いた、30% から60% ま
での0.1%TFA を含むアセトニトリルの直線濃度勾配溶出
法による分析において保持時間16.0分を示し、そのアミ
ノ酸分析値は理論値と一致した。
【００２５】アミノ酸分析 加水分解：６Ｎ塩酸、110 ℃、24時間 分析方法：PICO-TAG（逆相-PTCアミノ酸）法 ＊基準アミノ酸 （ ）内理論値 Ｓｅｒ：１．７７（２） Ｇｌｙ：６．０７（６） Ａｒｇ：０．９１（１） Ｔｈｒ：２．８８（３） Ａｌａ：５．０７（５） Ｖａｌ：０．９８（１） Ｍｅｔ：１．７８（２） Ｉｌｅ：１．０３（１） ＊Ｌｅｕ：４．００（４） Ｐｈｅ：２．０８（２）
【００２６】実施例３ H-L-Ala L-Val Gly L-Ile Gly L-Ala L-Leu L-Phe L-Leu Gly L-Phe L-Leu Gly L-Ala L-Ala Gly L-Ser L-Thr L-Met(O) Gly L-Ala L-Arg L-Ser L-Met(O) L-Th r L-Leu L-Thr L-Met(O) L-Tyr -NH2 （化合物III の合成） 粒径100-200 メッシュの４- メチルベンズヒドリルアミ
ン樹脂（１％ジビニルベンゼンで架橋、樹脂1g当たり0.
76ミリモルのアミノ基を含有)3.0g を使用した。この樹
脂上における逐次的アミノ酸の縮合反応は、ベックマン
社製990 型ペプチド自動合成機を使用した。縮合反応に
用いたＢｏｃアミノ酸誘導体の側鎖保護は、Thr(Bzl),S
er(Bzl),Arg(Tos),Tyr（Cl2 Bzl)である。またGly を除
くすべてのＢｏｃアミノ酸誘導体は、そのＬ体を用い
た。縮合は前記スケジュール１に従ったが、溶媒、アミ
ノ酸、添加剤、ＤＣＣ等はすべて１／２の量で行い、工
程10において Tyr（Cl2 Bzl)、Met(O),Leu,Arg(Tos) 、
は塩化メチレンの代わりに50％DMF-50％塩化メチレンを
用いた。
【００２７】すべてのアミノ酸の縮合反応終了後、ペプ
チド樹脂8.51g が得られた。このペプチド樹脂4.05g に
アニソール12.8ml、無水フッ化水素85mlを加え、−20℃
で60分間、0 ℃で60分間反応させた。反応混合物を減圧
濃縮し、ジエチルエーテル300ml を加え30分間攪拌し、
濾過しジエチルエーテル100ml で洗浄した。濾上物に10
% 酢酸水400ml を加えて30分間攪拌後、樹脂を濾別し、
10% 酢酸水100ml で洗浄した。濾洗液を凍結乾燥後、得
られた粗ペプチドの1.6gを6 Ｍ尿素水100ml に溶解した
のち水200ml で希釈し、更にメンブランフィルター（ポ
アサイズ0.45μm ）で濾過した。濾液を予め0.1%TFA 水
で平衡化させた逆相系充填剤YMC-ODS-A120-S5 カラム(3
0 φ×300mm)に注入し、尿素を0.1%TFA 水で溶出後、ア
セトニトリル濃度を300 分で43％まで増加させ、流速7.
0ml/min.で溶出した。溶出液を吸光度220nm でモニター
し、目的物を含む画分を集め、凍結乾燥した。この操作
の繰り返しにより、目的の化合物III （0.04g)を得た。
得られた化合物III は、逆相系充填剤YMC-AM303(S-5)-O
DSカラム(4.6φ×250mm)を用いた、30% から70% までの
0.1%TFA を含むアセトニトリルの直線濃度勾配溶出法に
よる分析において保持時間22.5分を示し、そのアミノ酸
分析値は理論値と一致した。
【００２８】アミノ酸分析 加水分解：６Ｎ塩酸、110 ℃、24時間 分析方法：PICO-TAG（逆相-PTCアミノ酸）法 ＊基準アミノ酸 （ ）内理論値 Ｓｅｒ：１．８６（２） Ｇｌｙ：６．２９（６） Ａｒｇ：０．９８（１） Ｔｈｒ：２．８０（３） Ｔｙｒ：０．９１（１） Ａｌａ：４．９０（５） Ｖａｌ：０．８４（１） Ｍｅｔ：２．６３（３） Ｉｌｅ：０．９３（１） ＊Ｌｅｕ：４．００（４） Ｐｈｅ：２．２２（２）
【００２９】比較例１ 疎水性領域のアミノ酸配列を持つＢＨ１０株のｇｐ４１
のＮ末端１位〜２７位を構成するL-Ala L-Val Gly L-Il
e Gly L-Ala L-Leu L-Phe L-Leu Gly L-Phe L-Leu Gly
L-Ala L-Ala Gly L-Ser L-Thr L-Met Gly L-Ala L-Arg
L-Ser L-Met L-Thr L-Leu-L-Thr よりなるペプチドを実
施例１と同様の操作により合成し、同様の条件下で細胞
膜融合阻害活性を調べた。その結果、サンプル濃度２ｍ
Ｍにおいても活性を示さないことが判明した。
【００３０】
【発明の効果】本発明のペプチドは、水溶性が向上し、
かつ、高いＨＩＶ感染阻止活性を有し、ＨＩＶ感染治療
剤あるいは予防剤の有効成分として有用である。
【００３１】
【配列表】
配列番号：１ 配列の長さ：24 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa 20
【００３２】配列番号：２ 配列の長さ：24 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報： Met(O)-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa 20
【００３３】配列番号：３ 配列の長さ：25 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr 20 25
【００３４】配列番号：４ 配列の長さ：25 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：25 他の情報：Thr-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Xaa 20 25
【００３５】配列番号：５ 配列の長さ：26 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu 20 25
【００３６】配列番号：６ 配列の長さ：26 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：26 他の情報：Leu-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Xaa 20 25
【００３７】配列番号：７ 配列の長さ：27 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr 20 25
【００３８】配列番号：８ 配列の長さ：27 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：27 他の情報：Thr-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Xaa 20 25
【００３９】配列番号：９ 配列の長さ：28 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Val 20 25
【００４０】配列番号：１０ 配列の長さ：28 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：28 他の情報：Val-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Xaa 20 25
【００４１】配列番号：１１ 配列の長さ：29 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Val Gln 20 25
【００４２】配列番号：１２ 配列の長さ：29 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：29 他の情報：Gln-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Val Xaa 20 25
【００４３】配列番号：１３ 配列の長さ：29 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：28 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Xaa Tyr 20 25
【００４４】配列番号：１４ 配列の長さ：29 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：28 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：29 他の情報：Tyr-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Xaa Xaa 20 25
【００４５】配列番号：１５ 配列の長さ：30 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Val Gln Ala 20 25 30
【００４６】配列番号：１６ 配列の長さ：30 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：19 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：24 他の情報：Met(O) 特徴を表す記号：modified site 存在位置：30 他の情報：Ala-NH2 配列 Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala 5 10 15 Gly Ser Thr Xaa Gly Ala Arg Ser Xaa Thr Leu Thr Val Gln Xaa 20 25 30
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の（３）で得られたＨＩＶ感染細胞に
対する、化合物Ｉの感染阻止活性を示す。縦軸は、細胞
増殖率（％）を表し、横軸は、化合物濃度を表す。細胞
増殖率は薬剤未処理、ＨＩＶ非感染ＭＴ−４細胞を100
として相対値で示した。
フロントページの続き (72)発明者 甲斐 啓幸 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 渡辺 晶子 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記のアミノ酸配列よりなるペプチド、
    またはその塩。 H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O)-R （式中、ＲはＯＨ、ＮＨ2 またはＡＡ−Ｒ1 を示す。但
    し、ＡＡはThr 、Thr Leu 、Thr Leu Thr 、Thr Leu Th
    r Val 、Thr Leu Thr Val Gln 、Thr Leu Thr Met(o) T
    yrおよびThr Leu Thr Val Gln Ala からなる群の中から
    選ばれるアミノ酸配列を示し、Ｒ1 はＯＨまたはＮＨ2
    を示す。）
  2. 【請求項２】 下記のアミノ酸配列よりなるペプチド、
    またはその塩を有効成分とするＨＩＶ感染治療剤。 H-Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met(O) Gly Ala Arg Ser Met(O)-R （式中、ＲはＯＨ、ＮＨ2 またはＡＡ−Ｒ1 を示す。但
    し、ＡＡはThr 、Thr Leu 、Thr Leu Thr 、Thr Leu Th
    r Val 、Thr Leu Thr Val Gln 、Thr Leu Thr Met(o) T
    yrおよびThr Leu Thr Val Gln Ala からなる群の中から
    選ばれるアミノ酸配列を示し、Ｒ1 はＯＨまたはＮＨ2
    を示す。）
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