JPH05339287A - ヘパリン結合活性を有する新規な蛋白質 - Google Patents
ヘパリン結合活性を有する新規な蛋白質Info
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- JPH05339287A JPH05339287A JP4145125A JP14512592A JPH05339287A JP H05339287 A JPH05339287 A JP H05339287A JP 4145125 A JP4145125 A JP 4145125A JP 14512592 A JP14512592 A JP 14512592A JP H05339287 A JPH05339287 A JP H05339287A
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- heparin
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記配列表に示す、幼若ラットの脳から分離
された５９個のアミノ酸残基の配列からなるヘパリン結
合活性を有する新規な蛋白質。 【効果】 細胞増殖剤、創傷治療剤および骨疾患治療剤
として有用である。
された５９個のアミノ酸残基の配列からなるヘパリン結
合活性を有する新規な蛋白質。 【効果】 細胞増殖剤、創傷治療剤および骨疾患治療剤
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヘパリン結合活性を有す
る新規な蛋白質に関する。
る新規な蛋白質に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまで、細胞の増殖を調節する生体由
来の蛋白質として、種々の成長因子が発見され、その一
次構造（アミノ酸配列）や性質が明らかにされてきた。
それらの成長因子の中に、ヘパリンと高い親和性を持つ
ヘパリン結合性成長因子（ＨＢＧＦｓ）とよばれる一群
の蛋白質が知られている。ＨＢＧＦｓの中で最も良く知
られているものに、1930年代に発見された酸性繊維芽細
胞成長因子（ａＦＧＦ）や塩基性繊維芽細胞成長因子
（ｂＦＧＦ）があげられる。また最近発見されたＨＢＧ
Ｆ−８またはＯＳＦ−１とよばれる成長因子もヘパリン
結合能を有する蛋白質である。
来の蛋白質として、種々の成長因子が発見され、その一
次構造（アミノ酸配列）や性質が明らかにされてきた。
それらの成長因子の中に、ヘパリンと高い親和性を持つ
ヘパリン結合性成長因子（ＨＢＧＦｓ）とよばれる一群
の蛋白質が知られている。ＨＢＧＦｓの中で最も良く知
られているものに、1930年代に発見された酸性繊維芽細
胞成長因子（ａＦＧＦ）や塩基性繊維芽細胞成長因子
（ｂＦＧＦ）があげられる。また最近発見されたＨＢＧ
Ｆ−８またはＯＳＦ−１とよばれる成長因子もヘパリン
結合能を有する蛋白質である。
【０００３】これらの蛋白質は、神経細胞の分化促進作
用や骨芽細胞の増殖促進作用が知られており、神経機能
の低下や骨形成能の低下を伴う疾患の治療への応用が期
待されている。またこれらのヘパリン結合性成長因子の
有する繊維芽細胞の増殖促進能より、これらの蛋白質は
外傷や火傷による創傷の治療剤としての応用も期待され
ている。しかし、これまでに見いだされたヘパリン結合
性成長因子は、必ずしも目的とするこれらの治療剤とし
ての特性を十分に有しているわけではなく、更に新しい
上記の諸活性を有する蛋白質が求められていた。
用や骨芽細胞の増殖促進作用が知られており、神経機能
の低下や骨形成能の低下を伴う疾患の治療への応用が期
待されている。またこれらのヘパリン結合性成長因子の
有する繊維芽細胞の増殖促進能より、これらの蛋白質は
外傷や火傷による創傷の治療剤としての応用も期待され
ている。しかし、これまでに見いだされたヘパリン結合
性成長因子は、必ずしも目的とするこれらの治療剤とし
ての特性を十分に有しているわけではなく、更に新しい
上記の諸活性を有する蛋白質が求められていた。
【０００４】一方、本発明の蛋白質と同一のアミノ酸配
列が既に知られているか否かを調べるために、最新の蛋
白質配列データベースを用いて検索したところ、本発明
の蛋白質と同一の既知蛋白質は存在しなかった。
列が既に知られているか否かを調べるために、最新の蛋
白質配列データベースを用いて検索したところ、本発明
の蛋白質と同一の既知蛋白質は存在しなかった。
【０００５】さらに、最新のＤＮＡ配列データベースで
既知のＤＮＡ配列の検索を行ったところ、本発明の蛋白
質に関連したＤＮＡ配列が、1984年に Van Beveren ら
（Virology，135，p229〜243）により報告されたゲッ歯
類の骨肉腫ウィルスであるＦＢＲ−ＭＳＶのプロウィル
スのＤＮＡ配列中の一部に見つかった。即ち、ＦＢＲ−
ＭＳＶプロウィルスの、上記文献第２図中の塩基番号で
第２７１９番目の“Ｔ”から第３１６８番目の“Ｔ”ま
での４５０塩基長の、上記文献の筆者らによりｖ−ｆｏ
ｘと名付けられた遺伝子部分のアンチセンス鎖中のオー
プンリーディングフレーム（ＯＲＦ：Open Reading Fra
me）を翻訳したところ、本発明の蛋白質によく似たアミ
ノ酸配列をコードしている部分があることがわかった。
既知のＤＮＡ配列の検索を行ったところ、本発明の蛋白
質に関連したＤＮＡ配列が、1984年に Van Beveren ら
（Virology，135，p229〜243）により報告されたゲッ歯
類の骨肉腫ウィルスであるＦＢＲ−ＭＳＶのプロウィル
スのＤＮＡ配列中の一部に見つかった。即ち、ＦＢＲ−
ＭＳＶプロウィルスの、上記文献第２図中の塩基番号で
第２７１９番目の“Ｔ”から第３１６８番目の“Ｔ”ま
での４５０塩基長の、上記文献の筆者らによりｖ−ｆｏ
ｘと名付けられた遺伝子部分のアンチセンス鎖中のオー
プンリーディングフレーム（ＯＲＦ：Open Reading Fra
me）を翻訳したところ、本発明の蛋白質によく似たアミ
ノ酸配列をコードしている部分があることがわかった。
【０００６】しかし、ｖ−ｆｏｘのアンチセンス鎖のＯ
ＲＦにコードされているアミノ酸配列はアミノ酸残基で
１３３個の長さを有し、本発明の蛋白質の５９個のアミ
ノ酸残基の約２倍の大きさである。また本発明の蛋白質
はこのｖ−ｆｏｘのアンチセンス鎖由来のアミノ酸配列
の７５番目のＬｙｓ残基からＣ末に相当する１３３番目
のＰｈｅ残基に至る５９個のアミノ酸配列と５９個中５
６個のアミノ酸残基が一致しているものであり同一では
ない。更に、ＦＢＲ−ＭＳＶウィルスの遺伝子が翻訳さ
れる際、このｖ−ｆｏｘのアンチセンス鎖のＯＲＦが実
際に翻訳されて１３３個のアミノ酸の長さを有する蛋白
質が合成されるかどうかは明らかにされていない。
ＲＦにコードされているアミノ酸配列はアミノ酸残基で
１３３個の長さを有し、本発明の蛋白質の５９個のアミ
ノ酸残基の約２倍の大きさである。また本発明の蛋白質
はこのｖ−ｆｏｘのアンチセンス鎖由来のアミノ酸配列
の７５番目のＬｙｓ残基からＣ末に相当する１３３番目
のＰｈｅ残基に至る５９個のアミノ酸配列と５９個中５
６個のアミノ酸残基が一致しているものであり同一では
ない。更に、ＦＢＲ−ＭＳＶウィルスの遺伝子が翻訳さ
れる際、このｖ−ｆｏｘのアンチセンス鎖のＯＲＦが実
際に翻訳されて１３３個のアミノ酸の長さを有する蛋白
質が合成されるかどうかは明らかにされていない。
【０００７】また、上記文献中で Van Beveren らは、
宿主の動物細胞が自分の染色体中に本来持っているｃ−
ｆｏｘ遺伝子がＤＮＡ配列から実際に転写され、約１Ｋ
ｂの長さのｍＲＮＡを合成していることを、生後１４日
目の幼若マウスの頭部を含むマウスの各組織で明らかに
した。しかし、この報告者らはｃ−ｆｏｘをコードする
ｍＲＮＡの存在は、ノザンブロットアナリシスで証明し
たが、このｍＲＮＡからどれだけの長さを持つ、Ｎ末端
およびＣ末端がどのようなアミノ酸残基を有する蛋白質
が、実際に動物細胞中で合成されているかは全く明らか
にしていない。
宿主の動物細胞が自分の染色体中に本来持っているｃ−
ｆｏｘ遺伝子がＤＮＡ配列から実際に転写され、約１Ｋ
ｂの長さのｍＲＮＡを合成していることを、生後１４日
目の幼若マウスの頭部を含むマウスの各組織で明らかに
した。しかし、この報告者らはｃ−ｆｏｘをコードする
ｍＲＮＡの存在は、ノザンブロットアナリシスで証明し
たが、このｍＲＮＡからどれだけの長さを持つ、Ｎ末端
およびＣ末端がどのようなアミノ酸残基を有する蛋白質
が、実際に動物細胞中で合成されているかは全く明らか
にしていない。
【０００８】他方、最近になって、Michiels らはマウ
ス細胞由来のｃ−ｆｏｘをクローニングし、そのＤＮＡ
配列を決定し、このｃ−ＤＮＡが１３３個のアミノ酸残
基からなる蛋白質をコードしていることを報告した（Ar
ch. Int. Physiol. Biochim., 1990年, 98, B140）。ま
た、Michiels らはこの報告の中で、ＦＢＲ−ＭＳＶウ
ィルスの宿主細胞の形質転換効率にｖ−ｆｏｘは関与し
ているらしいことを示唆している。しかしながら、Mich
iels らも、ｃ−ｆｏｘ遺伝子が実際にどのような蛋白
質を最終的に合成させるのか、何ら明らかにしていない
し、本発明の５９個のアミノ酸配列を有する蛋白質には
全く言及していない。
ス細胞由来のｃ−ｆｏｘをクローニングし、そのＤＮＡ
配列を決定し、このｃ−ＤＮＡが１３３個のアミノ酸残
基からなる蛋白質をコードしていることを報告した（Ar
ch. Int. Physiol. Biochim., 1990年, 98, B140）。ま
た、Michiels らはこの報告の中で、ＦＢＲ−ＭＳＶウ
ィルスの宿主細胞の形質転換効率にｖ−ｆｏｘは関与し
ているらしいことを示唆している。しかしながら、Mich
iels らも、ｃ−ｆｏｘ遺伝子が実際にどのような蛋白
質を最終的に合成させるのか、何ら明らかにしていない
し、本発明の５９個のアミノ酸配列を有する蛋白質には
全く言及していない。
【０００９】
【問題を解決するための手段】本発明者等は、従来知ら
れていたヘパリン結合性の成長因子が多く脳から単離さ
れていることに注目した。さらに、本発明者等は、脳の
材料として、特に各種成長因子の量と活性が高いことが
予期される生後１４日後の幼若動物の脳を用いた。より
具体的には、生後１４日目の幼若ラットの脳を材料とし
て、ヘパリンに高い親和性を有する蛋白質をいくつか分
離し、その中の一つを均一になるまで精製して、全アミ
ノ酸配列を決定し、本蛋白質が全く新規なアミノ酸配列
を有するものであることを見出した。
れていたヘパリン結合性の成長因子が多く脳から単離さ
れていることに注目した。さらに、本発明者等は、脳の
材料として、特に各種成長因子の量と活性が高いことが
予期される生後１４日後の幼若動物の脳を用いた。より
具体的には、生後１４日目の幼若ラットの脳を材料とし
て、ヘパリンに高い親和性を有する蛋白質をいくつか分
離し、その中の一つを均一になるまで精製して、全アミ
ノ酸配列を決定し、本蛋白質が全く新規なアミノ酸配列
を有するものであることを見出した。
【００１０】次いで、本蛋白質の生物学的活性を調べた
ところ、本蛋白質はヘパリン結合活性の他に繊維芽細胞
の増殖を促進する性質を有することを見い出した。本蛋
白質はＨＢＰ−ｐ７と名ずけられた。
ところ、本蛋白質はヘパリン結合活性の他に繊維芽細胞
の増殖を促進する性質を有することを見い出した。本蛋
白質はＨＢＰ−ｐ７と名ずけられた。
【００１１】
【実施例】以下に、実施例により、本発明をさらに具体
的に説明する。 〔実施例１〕 ＨＰＢ−ｐ７の精製 生後１４日目の幼若ラットの脳を採取し、精製に用いる
まで凍結保存（液体窒素で凍結後、−６０℃で保存）し
た。精製には１００ｇの凍結ラット脳を用い、まず組織
破砕用緩衝液（20mM Tris-HCl, pH 7.2, １mM PMSF, ５
mM EDTA）３００ｍｌ中にて３０秒間、３回組織を破砕
をした。次に、この破砕液を１５０，０００×ｇで１時
間遠心分離し、遠心沈殿物を得た。この遠心沈殿物を組
織破砕用緩衝液で洗浄した後、再度１５０，０００×ｇ
で１時間遠心分離した。この沈殿物を可溶化緩衝液（50
mM Tris-HCl, pH 8.5, 50 mM NaCl, 50 mM Octylglucos
ide，１mM PMSF，５mM EDTA）３００ｍｌにて可溶化
し、その溶液について１５０，０００×ｇで１時間遠心
分離した。この遠心沈殿物を再び可溶化緩衝液で可溶化
し、１５０，０００×ｇで１時間遠心分離し、この二つ
の遠心分離の上清を合わせて以下のカラム操作に用い
た。
的に説明する。 〔実施例１〕 ＨＰＢ−ｐ７の精製 生後１４日目の幼若ラットの脳を採取し、精製に用いる
まで凍結保存（液体窒素で凍結後、−６０℃で保存）し
た。精製には１００ｇの凍結ラット脳を用い、まず組織
破砕用緩衝液（20mM Tris-HCl, pH 7.2, １mM PMSF, ５
mM EDTA）３００ｍｌ中にて３０秒間、３回組織を破砕
をした。次に、この破砕液を１５０，０００×ｇで１時
間遠心分離し、遠心沈殿物を得た。この遠心沈殿物を組
織破砕用緩衝液で洗浄した後、再度１５０，０００×ｇ
で１時間遠心分離した。この沈殿物を可溶化緩衝液（50
mM Tris-HCl, pH 8.5, 50 mM NaCl, 50 mM Octylglucos
ide，１mM PMSF，５mM EDTA）３００ｍｌにて可溶化
し、その溶液について１５０，０００×ｇで１時間遠心
分離した。この遠心沈殿物を再び可溶化緩衝液で可溶化
し、１５０，０００×ｇで１時間遠心分離し、この二つ
の遠心分離の上清を合わせて以下のカラム操作に用い
た。
【００１２】ヘパリンカラム緩衝液（50mM Tris-HCl, p
H 8.5, 50mM NaCl，５mM Octylglucoside）で平衡化し
たヘパリンセファロースカラム（1.6cm径×15cm長、フ
アルマシア社、スウェーデン）に、上記の遠心上清をア
プライし、同カラム緩衝液で洗浄し、次に０.５Ｍ Ｎ
ａＣｌを含有する同緩衝液で洗浄後０.５Ｍ〜２.５Ｍの
ＮａＣｌを含有する同緩衝液のリニアグラジェントで溶
出した。溶出した主各画分をＣＭカラム緩衝液（20mMリ
ン酸緩衝液、pH 6.5）で２倍に希釈し、同緩衝液で平衡
化したＣＭ−ＨＰＬＣカラム（8.2mm径×75mm長、ウォ
ーターズ社、アメリカ）にアプライし、ＮａＣｌを含有
する同緩衝液のリニアグラジュエントにより溶出した。
溶出した主画分をさらに、逆相ＨＰＬＣにより疎水性カ
ラム（Cosmosil 5C4-300、4.6mm径×250mm長、ナカライ
社）にアプライし、アセトニトリルによるリニアグラジ
ュエントにより溶出し、ＳＤＳ−アクリルアミド電気泳
動にて、約７Ｋダルトンの分子量を示す単一の蛋白質を
得た。この蛋白質の最終的な収量は約２０μｇであっ
た。
H 8.5, 50mM NaCl，５mM Octylglucoside）で平衡化し
たヘパリンセファロースカラム（1.6cm径×15cm長、フ
アルマシア社、スウェーデン）に、上記の遠心上清をア
プライし、同カラム緩衝液で洗浄し、次に０.５Ｍ Ｎ
ａＣｌを含有する同緩衝液で洗浄後０.５Ｍ〜２.５Ｍの
ＮａＣｌを含有する同緩衝液のリニアグラジェントで溶
出した。溶出した主各画分をＣＭカラム緩衝液（20mMリ
ン酸緩衝液、pH 6.5）で２倍に希釈し、同緩衝液で平衡
化したＣＭ−ＨＰＬＣカラム（8.2mm径×75mm長、ウォ
ーターズ社、アメリカ）にアプライし、ＮａＣｌを含有
する同緩衝液のリニアグラジュエントにより溶出した。
溶出した主画分をさらに、逆相ＨＰＬＣにより疎水性カ
ラム（Cosmosil 5C4-300、4.6mm径×250mm長、ナカライ
社）にアプライし、アセトニトリルによるリニアグラジ
ュエントにより溶出し、ＳＤＳ−アクリルアミド電気泳
動にて、約７Ｋダルトンの分子量を示す単一の蛋白質を
得た。この蛋白質の最終的な収量は約２０μｇであっ
た。
【００１３】〔実施例２〕 ＨＢＰ−ｐ７の物理化学的
性質及び配列決定 ＨＢＰ−ｐ７の全アミノ酸配列は、自動Ｎ末端アミノ酸
配列分析機（アプライドバイオシステム社、アメリカ）
により決定した。配列表１にそのアミノ酸配列を示す。
性質及び配列決定 ＨＢＰ−ｐ７の全アミノ酸配列は、自動Ｎ末端アミノ酸
配列分析機（アプライドバイオシステム社、アメリカ）
により決定した。配列表１にそのアミノ酸配列を示す。
【００１４】〔実施例３〕 ＨＢＰ−ｐ７の生物学的活
性 繊維芽細胞株ＮＩＨ３Ｔ３細胞を用いて、精製ＨＢＰ−
ｐ７の細胞増殖促進活性を測定した。２４穴のプラスチ
ックプレートに１穴当たり１.０×１０4個のＮＩＨ３Ｔ
３細胞を含む１ｍｌの５％のウシ胎児血清を含有するＤ
ＭＥ培地（ダルベコ最小必須培地）を添加しＣＯ2イン
キュベーター中にて３７℃で２４時間培養した。次い
で、０.２％ のウシ血清を含むＤＭＥ培地に培地交換し
さらに２４時間培養した。この後、精製したＨＢＰ−ｐ
７を適当な濃度になるように調製し、細胞培養液に添加
し、さらに１６時間培養を続け、次いで各ウエル当たり
２０ｍＣｉの 3Ｈ−チミジン溶液を５０μｌ（１ｍＣ
ｉ）、培養液に加えさらに４時間培養した。培養後、各
ウエルをリン酸緩衝液を含む生理食塩水で３度、次いで
１０％冷トリクロロ酢酸で２度洗浄し、０.４ｍｌの０.
５Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えて、さらに３０分間、３７℃
で培養した。この結果、得られた上清について放射活性
を測定したところ細胞増殖活性が確認された。
性 繊維芽細胞株ＮＩＨ３Ｔ３細胞を用いて、精製ＨＢＰ−
ｐ７の細胞増殖促進活性を測定した。２４穴のプラスチ
ックプレートに１穴当たり１.０×１０4個のＮＩＨ３Ｔ
３細胞を含む１ｍｌの５％のウシ胎児血清を含有するＤ
ＭＥ培地（ダルベコ最小必須培地）を添加しＣＯ2イン
キュベーター中にて３７℃で２４時間培養した。次い
で、０.２％ のウシ血清を含むＤＭＥ培地に培地交換し
さらに２４時間培養した。この後、精製したＨＢＰ−ｐ
７を適当な濃度になるように調製し、細胞培養液に添加
し、さらに１６時間培養を続け、次いで各ウエル当たり
２０ｍＣｉの 3Ｈ−チミジン溶液を５０μｌ（１ｍＣ
ｉ）、培養液に加えさらに４時間培養した。培養後、各
ウエルをリン酸緩衝液を含む生理食塩水で３度、次いで
１０％冷トリクロロ酢酸で２度洗浄し、０.４ｍｌの０.
５Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えて、さらに３０分間、３７℃
で培養した。この結果、得られた上清について放射活性
を測定したところ細胞増殖活性が確認された。
【００１５】
【発明の効果】本発明により提供されたＨＢＰ−ｐ７
は、細胞の増殖剤に、また創傷治療剤として用いること
ができる。また、骨形成に関与する蛋白質として骨疾患
治療剤として用いることができる。
は、細胞の増殖剤に、また創傷治療剤として用いること
ができる。また、骨形成に関与する蛋白質として骨疾患
治療剤として用いることができる。
【００１６】なお、本発明により見いだされたアミノ酸
配列をコードする任意のＤＮＡ配列を有する遺伝子を用
い、一般の遺伝学的手法により、微生物あるいは動物培
養細胞を用いて、ＨＢＰ−ｐ７の組み替え蛋白質を生産
することは、当業者においては容易なことである。
配列をコードする任意のＤＮＡ配列を有する遺伝子を用
い、一般の遺伝学的手法により、微生物あるいは動物培
養細胞を用いて、ＨＢＰ−ｐ７の組み替え蛋白質を生産
することは、当業者においては容易なことである。
【００１７】
配列番号：１ 配列の長さ：５９ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 起源 生物名：ラット(Rattus norvegicus) 株名：Sprague-Dawley 組織の種類：脳組織 配列 Lys Val His Gly Ser Leu Ala Arg Ala Gly Lys Val Arg Gly Gln Thr 1 5 10 15 Pro Lys Val Ala Lys Gln Glu Lys Lys Lys Lys Lys Thr Gly Arg Ala 20 25 30 Lys Arg Arg Met Gln Tyr Asn Arg Arg Phe Val Asn Val Val Pro Thr 35 40 45 Phe Gly Lys Lys Lys Gly Pro Asn Ala Asn Ser 50 55
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 99:00
Claims (2)
- 【請求項１】 配列表１に示す５９個のアミノ酸残基の
配列を含む蛋白質。 - 【請求項２】 配列表１に示す５９個のアミノ酸残基の
配列より成る蛋白質。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4145125A JPH05339287A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | ヘパリン結合活性を有する新規な蛋白質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4145125A JPH05339287A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | ヘパリン結合活性を有する新規な蛋白質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339287A true JPH05339287A (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=15377984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4145125A Pending JPH05339287A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | ヘパリン結合活性を有する新規な蛋白質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05339287A (ja) |
-
1992
- 1992-06-05 JP JP4145125A patent/JPH05339287A/ja active Pending
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