JPH0531551B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、抗不安定症又は抗痙攣剤並びに鎮痛
−催眠剤及び骨格筋弛緩剤として有用であるアリ
ール又はヘテロアリール〔7−(アリール又はヘ
テロアリール)−ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノンの新規な有機化合物に
関する。更に本発明は、これらの新規な化合物の
使用法、これを活性成分として含有する組成物、
及びその製造法に関する。 本発明によると、新規な化合物は次の構造式 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換ビフエニル;及び置換ピリジニルからな
る群から選択され、但し最後の4つの基の置換基
はハロゲン、アルコキシ(C1〜C3)及びアルキ
ル(C1〜C3)からなる群の1つ又は2つから選
択され;R2、R4及びR5はそれぞれ水素及びアル
キル(C1〜C3)からなる群から選択され;及び
R3は未置換フエニル;ハロゲン、トリフルオル
メチル、アルコキシ(C1〜C3)、アミノ、アルキ
ル(C1〜C3)、アルキルアミノ(C1〜C6)、ジア
ルキルアミノ(C1〜C3)アルカノイルアミノ
(C1〜C6)、N−アルキル(C1〜C6)アルカノイ
ルアミノ(C1〜C6)、シアノ又はアルキルチオ
(C1〜C3)でモノ置換されたフニエル;フラニ
ル;チエニル;ピリジニル;及びピリジン−1−
オキシドからなる群から選択される〕 によつて表わされる。 特に興味ある本発明の最も好適な化合物は、特
にR1が2−フラニルであり、またR2、R4及びR5
がそれぞれ水素であるときR3が3−(トリフルオ
ルメチル)フエニル、3−ピリジニル又は4−ピ
リジニルである上式の化合物である。また主に興
味ある化合物は、R1が未置換フエニル;4−メ
チル、4−エチル、4−メトキシ、3,4−ジメ
トキシ又は4−ジメチルアミノで置換されたフエ
ニル;2−フラニル;2−チエニル;2−ピリジ
ニル;又は4−ピリジニルであり、またR2、R4
及びR5がそれぞれ水素である時、R3が3−(トリ
フルメチル)フエニル、3−ピリジニル、4−ピ
リジニル、3−〔N−アルキル(C1〜C6)アルカ
ノイルアミノ(C1〜C6)〕フエニル又は3−〔ア
ルキルアミノ(C1〜C6)〕である上式から選択さ
れる。 本発明の他の代表的な化合物は次の通りであ
る: 2−フラニル〔7−(2−フラニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 2−フラニル〔7−(2−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 〔7−(2−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕
ピリミジン−3−イル〕−2−ピリジニル−メタ
ノン 〔7−(2−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕
ピリミジン−3−イル〕−3−ピリジニル−メタ
ノン 〔7−(2−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕
ピリミジン−3−イル〕−4−ピリジニル−メタ
ノン 〔4−(ジメチルアミノ)フエニル〕〔7−(2
−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン 2−チエニル〔7−(2−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピラミジン−3−イル〕メタノン 3−ピリジニル〔7−(2−チエニル)ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 〔4−(ジメチルアミノ)フエニル〕〔7−(2
−チエニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン 2−フラニル〔7−(3−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 2−チエニル〔7−(3−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 3−ピリジニル〔7−(3−チエニル)ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 4−ピリジニル〔7−(3−チエニル)ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 〔4−(ジメチルアミノフエニル〕〔7−(3−
チエニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3,4−ジメチルフエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (3,4−ジメチルフエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (3,4−ジメチルフエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (4−ジメチルアミノフエニル)〔7−(4−ピ
リミジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−ジメチルアミノフエニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (4−ジメチルアミノフエニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 2−チアゾリル〔7−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ン−3−イル〕メタノン (5−メチル−2−チエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−メチル−2−チエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−メチル−2−チエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−クロル−2−チエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−クロル−2−チエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−クロル−2−チエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−ブロム−2−チエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−ブロム−2−チエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−ブロム−2−チエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (3−クロム−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−クロル−2−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−クロル−2−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−フルオル−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−フルオル−2−ピリジニル〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (3−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(4−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−クロル−2−ピリミジン)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−クロル−2−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニルピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−クロル−2−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (5−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−フルオル−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−メチル−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−メチル−2−ピリジニル〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−メチル−2−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (5−メチル−2−ピリジニル)〔7−(3−ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (2−フルオルフエニル)〔7−〔3−(トリフ
ルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (2−フルオルフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ルピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イ
ル〕メタノン(2−フルオルフエニル)〔7−(4
−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ン−3−イル〕メタノン (3−ピリジニル)〔7−〔3−(トリフルオル
メチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン−3−イル〕メタノン (3−ピリジニル)〔7−(3−ピリジニル)ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン (2−ピリジニル)〔7−(4−ピリジニル)ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン (5−メチル−3−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−メチル−3−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (5−メチル−3−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (6−メチル−3−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (6−メチル−3−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (6−メチル−3−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−チエニル)〔7−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノン 〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリミジン−3−イル〕−3−チエニル−メ
タノン (3−フラニル)〔7−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノン (3−フラニル)〔7−(4−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン (3−メトキシ−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−メトキシ−2−ピリミジン)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−メトキシ−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (4−メトキシ−2−ピリジニル(7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−メトキシ−2−ピリジニル)〔7−(4−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−メチル−2−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (4−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−メトキシ−2−ピリジニル(7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジニル
−3−イル〕メタノン (5−エトキシ−3−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−エトキシ−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−メトキシ−3−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (6−メトキシ−3−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (6−メトキシ−3−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 4−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン 4−ピリジニル〔7−〔−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ン−3−イル〕メタノン。 本発明は、更に上述の化合物を用いることによ
り不安症又は痙攣を処置する方法及び鎮痛−催眠
又は骨格筋弛緩の効果を誘導する方法に関し、こ
れらの化合物を含有する組成物及びその製造法に
関する。 本発明の新規な化合物は次の反応式に示すよう
に容易に製造することができる: 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は上述の通りで
ある。〕 適当に置換されたピラゾール(1)及び適当に置換
された3−ジメチルアミノ−1−(アリール)又
は(ヘテロアリール)−2−プロペン−1−オン
(2)を、氷酢酸中還流温度で数時間反応させ、次い
で溶媒を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム及び塩化メチレン間に分配させ、有機層を水
和珪酸マグネシウム中を通過させ、そして還流流
出物にヘキサンを添加することによつて所望の生
成物を得る。 R3がピリジン−1−オキシドである生成物は、
R3がピリジンである化合物(3)を、塩化メチレン
で撹拌しながらm−クロル過安息香酸と数時間反
応させ、固体を集め、これを飽和水性炭酸水素ナ
トリウム中にスラリーとし、水中で沸とうさせる
ことによつて製造できる。 置換3−ジメチルアミノ−1−(アリール)又
は(ヘテロアリール)−2−プロペン−1−オン
(2)は米国特許第4178449号、第4281000号及び第
4236005号の1つ又はそれ以上に開示されている。 置換ピラゾール(1)は1983年6月23日付けの関連
特許願第507317号の主題である。 ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、J.Med.
Chem.、18、645(1974);J.Med.Chem.、18、460
(1975);J.Med.Chem.、20、386(1977);
Synthesis、673(1982)及びこれに引用されてい
る参考文献に記述されているように3−アミノピ
ラゾール及び置換3−アミノ−ピラゾールを1,
3−ジカルボニル化合物と縮合させることによつ
て製造される。 3−アロイル基を含有する本発明の7−アリー
ル及び7−ヘテロアリール[1,5−a]ピリミ
ジンは、1−アリール又は1−ヘテロアリール−
1,3−ジカルボニル化合物を3−アミノ−4−
アロイピラゾールと縮合させることによつて合成
される。 適当な3−アミノ−4−アロイルピラゾールと
の縮合に有用な3−アリール−1,3−ジカルボ
ニル化合物は次の構造式(4〜8)で表わされ
る:
−催眠剤及び骨格筋弛緩剤として有用であるアリ
ール又はヘテロアリール〔7−(アリール又はヘ
テロアリール)−ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノンの新規な有機化合物に
関する。更に本発明は、これらの新規な化合物の
使用法、これを活性成分として含有する組成物、
及びその製造法に関する。 本発明によると、新規な化合物は次の構造式 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換ビフエニル;及び置換ピリジニルからな
る群から選択され、但し最後の4つの基の置換基
はハロゲン、アルコキシ(C1〜C3)及びアルキ
ル(C1〜C3)からなる群の1つ又は2つから選
択され;R2、R4及びR5はそれぞれ水素及びアル
キル(C1〜C3)からなる群から選択され;及び
R3は未置換フエニル;ハロゲン、トリフルオル
メチル、アルコキシ(C1〜C3)、アミノ、アルキ
ル(C1〜C3)、アルキルアミノ(C1〜C6)、ジア
ルキルアミノ(C1〜C3)アルカノイルアミノ
(C1〜C6)、N−アルキル(C1〜C6)アルカノイ
ルアミノ(C1〜C6)、シアノ又はアルキルチオ
(C1〜C3)でモノ置換されたフニエル;フラニ
ル;チエニル;ピリジニル;及びピリジン−1−
オキシドからなる群から選択される〕 によつて表わされる。 特に興味ある本発明の最も好適な化合物は、特
にR1が2−フラニルであり、またR2、R4及びR5
がそれぞれ水素であるときR3が3−(トリフルオ
ルメチル)フエニル、3−ピリジニル又は4−ピ
リジニルである上式の化合物である。また主に興
味ある化合物は、R1が未置換フエニル;4−メ
チル、4−エチル、4−メトキシ、3,4−ジメ
トキシ又は4−ジメチルアミノで置換されたフエ
ニル;2−フラニル;2−チエニル;2−ピリジ
ニル;又は4−ピリジニルであり、またR2、R4
及びR5がそれぞれ水素である時、R3が3−(トリ
フルメチル)フエニル、3−ピリジニル、4−ピ
リジニル、3−〔N−アルキル(C1〜C6)アルカ
ノイルアミノ(C1〜C6)〕フエニル又は3−〔ア
ルキルアミノ(C1〜C6)〕である上式から選択さ
れる。 本発明の他の代表的な化合物は次の通りであ
る: 2−フラニル〔7−(2−フラニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 2−フラニル〔7−(2−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 〔7−(2−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕
ピリミジン−3−イル〕−2−ピリジニル−メタ
ノン 〔7−(2−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕
ピリミジン−3−イル〕−3−ピリジニル−メタ
ノン 〔7−(2−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕
ピリミジン−3−イル〕−4−ピリジニル−メタ
ノン 〔4−(ジメチルアミノ)フエニル〕〔7−(2
−フラニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン 2−チエニル〔7−(2−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピラミジン−3−イル〕メタノン 3−ピリジニル〔7−(2−チエニル)ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 〔4−(ジメチルアミノ)フエニル〕〔7−(2
−チエニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン 2−フラニル〔7−(3−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 2−チエニル〔7−(3−チエニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 3−ピリジニル〔7−(3−チエニル)ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 4−ピリジニル〔7−(3−チエニル)ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 〔4−(ジメチルアミノフエニル〕〔7−(3−
チエニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3,4−ジメチルフエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (3,4−ジメチルフエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (3,4−ジメチルフエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (4−ジメチルアミノフエニル)〔7−(4−ピ
リミジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−ジメチルアミノフエニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (4−ジメチルアミノフエニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 2−チアゾリル〔7−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ン−3−イル〕メタノン (5−メチル−2−チエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−メチル−2−チエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−メチル−2−チエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−クロル−2−チエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−クロル−2−チエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−クロル−2−チエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−ブロム−2−チエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−ブロム−2−チエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−ブロム−2−チエニル)〔7−(4−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (3−クロム−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−クロル−2−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−クロル−2−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−フルオル−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−フルオル−2−ピリジニル〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (3−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(4−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−クロル−2−ピリミジン)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−クロル−2−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニルピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノン (5−クロル−2−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (5−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−フルオル−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−メチル−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−メチル−2−ピリジニル〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−メチル−2−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (5−メチル−2−ピリジニル)〔7−(3−ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (2−フルオルフエニル)〔7−〔3−(トリフ
ルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (2−フルオルフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ルピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イ
ル〕メタノン(2−フルオルフエニル)〔7−(4
−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ン−3−イル〕メタノン (3−ピリジニル)〔7−〔3−(トリフルオル
メチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン−3−イル〕メタノン (3−ピリジニル)〔7−(3−ピリジニル)ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン (2−ピリジニル)〔7−(4−ピリジニル)ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン (5−メチル−3−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (5−メチル−3−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (5−メチル−3−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (6−メチル−3−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (6−メチル−3−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (6−メチル−3−ピリジニル)〔7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (3−チエニル)〔7−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノン 〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリミジン−3−イル〕−3−チエニル−メ
タノン (3−フラニル)〔7−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノン (3−フラニル)〔7−(4−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン (3−メトキシ−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (3−メトキシ−2−ピリミジン)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−メトキシ−2−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン (4−メトキシ−2−ピリジニル(7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−メトキシ−2−ピリジニル)〔7−(4−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (4−メチル−2−ピリジニル)〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン (4−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−メトキシ−2−ピリジニル(7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−フルオル−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジニル
−3−イル〕メタノン (5−エトキシ−3−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−エトキシ−2−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (5−メトキシ−3−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (6−メトキシ−3−ピリジニル)〔7−(3−
ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−イル〕メタノン (6−メトキシ−3−ピリジニル)〔7−〔3−
(トリフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン 4−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン 4−ピリジニル〔7−〔−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ン−3−イル〕メタノン。 本発明は、更に上述の化合物を用いることによ
り不安症又は痙攣を処置する方法及び鎮痛−催眠
又は骨格筋弛緩の効果を誘導する方法に関し、こ
れらの化合物を含有する組成物及びその製造法に
関する。 本発明の新規な化合物は次の反応式に示すよう
に容易に製造することができる: 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は上述の通りで
ある。〕 適当に置換されたピラゾール(1)及び適当に置換
された3−ジメチルアミノ−1−(アリール)又
は(ヘテロアリール)−2−プロペン−1−オン
(2)を、氷酢酸中還流温度で数時間反応させ、次い
で溶媒を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム及び塩化メチレン間に分配させ、有機層を水
和珪酸マグネシウム中を通過させ、そして還流流
出物にヘキサンを添加することによつて所望の生
成物を得る。 R3がピリジン−1−オキシドである生成物は、
R3がピリジンである化合物(3)を、塩化メチレン
で撹拌しながらm−クロル過安息香酸と数時間反
応させ、固体を集め、これを飽和水性炭酸水素ナ
トリウム中にスラリーとし、水中で沸とうさせる
ことによつて製造できる。 置換3−ジメチルアミノ−1−(アリール)又
は(ヘテロアリール)−2−プロペン−1−オン
(2)は米国特許第4178449号、第4281000号及び第
4236005号の1つ又はそれ以上に開示されている。 置換ピラゾール(1)は1983年6月23日付けの関連
特許願第507317号の主題である。 ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、J.Med.
Chem.、18、645(1974);J.Med.Chem.、18、460
(1975);J.Med.Chem.、20、386(1977);
Synthesis、673(1982)及びこれに引用されてい
る参考文献に記述されているように3−アミノピ
ラゾール及び置換3−アミノ−ピラゾールを1,
3−ジカルボニル化合物と縮合させることによつ
て製造される。 3−アロイル基を含有する本発明の7−アリー
ル及び7−ヘテロアリール[1,5−a]ピリミ
ジンは、1−アリール又は1−ヘテロアリール−
1,3−ジカルボニル化合物を3−アミノ−4−
アロイピラゾールと縮合させることによつて合成
される。 適当な3−アミノ−4−アロイルピラゾールと
の縮合に有用な3−アリール−1,3−ジカルボ
ニル化合物は次の構造式(4〜8)で表わされ
る:
【式】
【式】
[式中、R4及びR5は水素又は又はアルキル(C1
〜C3)であり;R6はアルキル(C1〜C6)、シクロ
ヘキシル、シクロペンチル、フエニル又は−
(CH2)m−フエニルであり、但しmは1〜3の
整数であり;Xはクロル、ブロム、OR7又はSR7
であり、但しR7はアルキル(C1〜C6)であり;
Zは−SR7、−OR8、−NR9R10又は−NHR6であ
り;R8は水素、アルキル(C1〜C10)、−(CH2)
m−フエニル、但しmは1〜3の整数、アルカノ
イル(C2〜C10)、ベンゾイル又はカルボアルコキ
シ(C2〜C10)であり;R9及びR10はそれぞれ水
素、アルキル(C1〜C10)又はフエニルであり或
いはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて
〜C3)であり;R6はアルキル(C1〜C6)、シクロ
ヘキシル、シクロペンチル、フエニル又は−
(CH2)m−フエニルであり、但しmは1〜3の
整数であり;Xはクロル、ブロム、OR7又はSR7
であり、但しR7はアルキル(C1〜C6)であり;
Zは−SR7、−OR8、−NR9R10又は−NHR6であ
り;R8は水素、アルキル(C1〜C10)、−(CH2)
m−フエニル、但しmは1〜3の整数、アルカノ
イル(C2〜C10)、ベンゾイル又はカルボアルコキ
シ(C2〜C10)であり;R9及びR10はそれぞれ水
素、アルキル(C1〜C10)又はフエニルであり或
いはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて
【式】但しpは4〜6の整数、又は
【式】但しGはO又はN−D、なおDはア
ルキル(C1〜C6)、ベンジル、ベンゾイル又はア
ルカノイル(C2〜C7)、を形成する]。 式(4)で表わされる構造式は1−アリール−1,
3−ジカルボニル誘導体であり、これはエノール
化により式(4a)及び(4b)で表わされる2つ
のエノール構造式を与える。このエノール化の程
度は置換基R5に異存するR5が水素である時、構
造式(4)は主にエノール化された形(4a)として
存在するα−ホルミルケトンを表わす。そのよう
なヒドロキシメチレンケトン(4a)はアリール
ケトン(6)をアルカリ金属アルコキシド及びアルキ
ルホーメート例えばぎ酸メチル、ギ酸エチルなど
でホルミル化することによつて製造される。ヒド
ロキシメチレンケトンの製造法をスキーム1に例
示する: ヒドロキシメチレンケトン(10)の中間体アルカリ
金属塩は、酸クロライド又は無水物、例えばアル
カノイルクロライド、ベンゾイルクロライド、ア
ルカン酸無水物又は安息香酸無水物との反応でア
シル化してO−アシル誘導体(12)とすることができ
る。アルカリ金属塩(10)の酸例えば酢酸、塩酸など
での中和はヒドロキシメチレンケトン(11)を与え
る。アルカリ金属塩(10)、ヒドロキシメチレンケト
ン(11)或いはヒドロキシメチレンケトンのO−アシ
ル化誘導体(12)は不活性な溶媒中、酸性又は中性条
件下に3−アミノ−4−アロイルピラゾール(1)と
縮合して、R4が水素又はアルキル(C1〜C3)で
あり、またR5が水素である本発明の新規な3−
アロイル−7−アリール(又はヘテロアリール)
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13)を与える。 ヒドロキシメチレンケトン(11)は、スキーム2の
方法によつて他のアルデヒド同等物例えばアルコ
キシメチレンケトン(14)、アルキルチオメチレンケ
トン(15)又はアミノメチレンケトン(16)に転化でき
る: これらのヒドロキシメチレンケトンのアルデヒ
ド同等物は3−アミノ−4−アロイルピラゾール
と縮合した時、R4が水素又はアルキル(C1〜C3)
であり、またR5が水素である3−アロイル−7
−アリール(又はヘテロアリール)ピラゾロ
[1,5−a]ピリジミン(13)を与える。 即ち、ヒドロキシメチレンケトン及びヒドロキ
シメチレンケトンの化学的な同等物である誘導体
は、酸性又は中性条件下に3−アミノ−4−アロ
イルピラゾールと反応して新規な3−アロイル−
7−アリール(又はヘテロアリール)ピラゾール
[1,5−a]ピリミジンを与える。 ヒドロキシメチレンケトン(11)の化学的な同等物
である他の中間体は3−(ジアルキルアミノ)−1
−アリール又は(ヘテロアリール)−2−プロペ
ン−1−オン(17)である。そのようなN,N(ジア
ルキルアミノ)メチレンケトン(エナミノン)(17)
は、アリールケトン(9)のN,N−ジメチルホルム
アミド−ジアルコキシアセタール又はN,N−ジ
メチルアセトアミド−ジアルコキシアセタールと
の反応で製造される。他のN,N−ジアルキルホ
ルムアミドのアセタール又はN,N−ジアルキル
アセトアミドのアセタール、例えばN,N−ジエ
チルホルムアミド−ジメトキシアセタール、N,
N−ジブチルホルムアミド−ジエトキシアセター
ル、N,N−ジエチルアセトアミド−ジエトキシ
アセトアミドなども、アミノメチレンケトン誘導
体(17)、(20)及び(21)を得るためにアリールケトン
との反応に使用することができる。これらの誘導
体はヒドロキシメチレンケトン(α−ホルミルケ
トン)の化学的な同等物であり、それらは3−ア
ミノ−4−アロイルピラゾール(1)と反応して、ス
キーム3に示すように3−アロイル−7−アリー
ル(又はヘテロアリール)ピラゾロ[1,5−
a]ピリミジンを与える: スキーム3における反応は、ピラゾロ[1,5
−a]ピリミジン核のC−5位[R5、式(23)]
又はC−6位[R4、式(18)]にアルキル基を有す
る誘導体を合成するための方法を例示する。この
方法によれば、式(13)のR4及びR5が共に水素であ
る誘導体(22)も製造できる。ケトン(9)及び(19)
の、N,N−ジアルキルホルムアミドのアセター
ル又はN,N−ジアルキルアセトアミドのアセタ
ールとの反応は不活性な溶媒中において或いは溶
媒なしに行なうことができる。 3アリール−3−クロルアクロレイン(24)
も、スキーム4に示されるように3−アミノ−4
−アロイル(又はヘテロアロイル)ピラゾロンの
縮合でピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを製造
するための中間体として使用できる: 中間体(24)は、J.A.Virgilo及びE.Heilweil、
Org.Prep.、Proced.Int.14(1−2)、9〜20頁
(1982)及びこれに引用される文献、及びM.
Weissenfelsら、Z.Chem.、6、471(1966)に記
述されているようにアリールケトン(9)のN,N−
ジメチルホルムアミド−オキシ塩化燐(ビルスマ
イヤー試薬)との反応によつて合成される。 反応はケトンのホルミル化、続いて最初にホル
ミル化した生成物の塩素化を含む。他に、N,N
−ジアルキルアミノメチレンケトン(エナミノ
ン)(17)の、N,N−ジメチルホルムアミド−オキ
シ塩化燐との反応は中間体(25)を与え、これは
加水分解時に3−アリール−3−クロルアクロレ
イン(24)を与える。スキーム4の反応におい
て、オキシ塩化燐の代りにオキシ臭化燐を用いる
と対応する3−アリール−3−ブロムアクロレイ
ンが得られ、これも3−アミノ−4−アロイル
(又はヘテロアロイル)ピラゾールと縮合してピ
ラゾロ[1,5−a]ピリミジンを生成する。中
間体(25)は3−アミノ−4−アロイル(又はヘ
テロアロイル)ピラゾールと反応してピラゾロ
[1,5−a]ピリミジン(18)を生成する。 スキーム5に示す如き構造式で例示される1−
アリール−1,3−ジケトンはジアルキルアミン
例えばピロジン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ンなどと反応してエナミン(27)を生成する。構
造式(27)の化合物の、酸性反応条件下における
3−アミノ−4−アロイルピラゾール(1)との反応
はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(28)を与
える: 1−アロイル−1−プロピノン(29)は、スキ
ーム6に示されるように酸例えばp−トルエンス
ルホン酸、酢酸、三弗化ホウ素などの触媒作用下
に、アルカノール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール中において3−ア
ミノ−4−アロイルピラゾール(1)と50〜100℃で
反応して7−アリールピラゾロ[1,5−a]ピ
リミジン(30)を生成する。この反応に対する他
の適当な溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどである: ヒドロキシメチレンケトン(11)、3−(ジアルキ
ルアミノ)−1−アリール(又はヘテロアリール)
−2−プロペン−1−オン(17)などの、3−アミノ
−4−アロイルピラゾール(1)との縮合に対する公
的な反応条件は、氷酢酸中で1〜10時間、80〜
130℃に加熱することである。他にこの縮合反応
は、氷酢酸の存在下に不活性な共溶媒を用いて行
なうことができる。適当は溶媒はジオキサン、テ
トラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などである。本発明の新規な
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンは、不活性な
有機溶媒例えば低級アルカノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、トルエン中、1〜10当量の
触媒としての酸の存在下又は不存在下に、3−ア
ミノ−4−アロイルピラゾールを適当な3−アル
コキシ、3−ヒドロキシ、3−アセトキシ、3−
アルキルチオ又は3−ベンジロキシ−1−(アリ
ール又はヘテロアリール)−2−プロペン−1−
オンと還流温度で反応させることによつても製造
しうる。適当な酸触媒は氷酢酸、塩酸、トリフル
オル酢酸などである。 本発明の新規な化合物は、無毒性の投薬量にお
いて中枢神経系活性を有し、そのままで抗不安症
剤として有用である。即ちそれらは人間の不安症
の治癒と良く対応することが知られている実験室
動物を用いる標準試験においてある応答を誘導す
る。更に、これらの化合物は生物学的データによ
ると、特にてんかんの発作の処置における抵抗痙
攣剤並びに鎮痛−睡眠及び骨格筋弛緩剤として有
用であることが示された。 本発明の新規な化合物の抗不安症及び抗てんか
ん症性は、ペンチレンデトラゾールの投与に起因
するてんかんからの保護を測定することにより抗
不安症及び抗痙攣活性を示す試験において見出さ
れる。1回の又は分割の試験化合物の投薬量を、
0.5%v/vのポリエチレングリコール及び1滴
のポリソルベート80を含有する2%澱粉賦形剤中
において、少くとも4匹のネツト群に経口的に又
は腹腔内に投与した。30又は60分において、ラツ
トを23mg/体重Kgの投薬量においてペンチレンテ
トラゾールで静脈内的に処置した。この投薬量は
保護されてないラツトの99%において慢性的な発
作を誘発すると評価される。ラツトにおけるペン
チレンテトラゾールでの拮抗作用及び高級の温血
動物の抗不安症又は抗けいれん症効果の間に高度
の関係のあることは報告されている[R.R.Rech
及びK.E.Moore編、“An Introduction to
Psychopharmacology”におけるR.T.Hill及びD.
H.Tedeschi、“Animal Testing and Screening
Procedunes in Evaluating Psychotropic
Drugs”、Raven Press、New York、237〜288
頁(1971)]。本発明の代表的な化合物におけるこ
の試験の結果を第I表に示す。
ルカノイル(C2〜C7)、を形成する]。 式(4)で表わされる構造式は1−アリール−1,
3−ジカルボニル誘導体であり、これはエノール
化により式(4a)及び(4b)で表わされる2つ
のエノール構造式を与える。このエノール化の程
度は置換基R5に異存するR5が水素である時、構
造式(4)は主にエノール化された形(4a)として
存在するα−ホルミルケトンを表わす。そのよう
なヒドロキシメチレンケトン(4a)はアリール
ケトン(6)をアルカリ金属アルコキシド及びアルキ
ルホーメート例えばぎ酸メチル、ギ酸エチルなど
でホルミル化することによつて製造される。ヒド
ロキシメチレンケトンの製造法をスキーム1に例
示する: ヒドロキシメチレンケトン(10)の中間体アルカリ
金属塩は、酸クロライド又は無水物、例えばアル
カノイルクロライド、ベンゾイルクロライド、ア
ルカン酸無水物又は安息香酸無水物との反応でア
シル化してO−アシル誘導体(12)とすることができ
る。アルカリ金属塩(10)の酸例えば酢酸、塩酸など
での中和はヒドロキシメチレンケトン(11)を与え
る。アルカリ金属塩(10)、ヒドロキシメチレンケト
ン(11)或いはヒドロキシメチレンケトンのO−アシ
ル化誘導体(12)は不活性な溶媒中、酸性又は中性条
件下に3−アミノ−4−アロイルピラゾール(1)と
縮合して、R4が水素又はアルキル(C1〜C3)で
あり、またR5が水素である本発明の新規な3−
アロイル−7−アリール(又はヘテロアリール)
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13)を与える。 ヒドロキシメチレンケトン(11)は、スキーム2の
方法によつて他のアルデヒド同等物例えばアルコ
キシメチレンケトン(14)、アルキルチオメチレンケ
トン(15)又はアミノメチレンケトン(16)に転化でき
る: これらのヒドロキシメチレンケトンのアルデヒ
ド同等物は3−アミノ−4−アロイルピラゾール
と縮合した時、R4が水素又はアルキル(C1〜C3)
であり、またR5が水素である3−アロイル−7
−アリール(又はヘテロアリール)ピラゾロ
[1,5−a]ピリジミン(13)を与える。 即ち、ヒドロキシメチレンケトン及びヒドロキ
シメチレンケトンの化学的な同等物である誘導体
は、酸性又は中性条件下に3−アミノ−4−アロ
イルピラゾールと反応して新規な3−アロイル−
7−アリール(又はヘテロアリール)ピラゾール
[1,5−a]ピリミジンを与える。 ヒドロキシメチレンケトン(11)の化学的な同等物
である他の中間体は3−(ジアルキルアミノ)−1
−アリール又は(ヘテロアリール)−2−プロペ
ン−1−オン(17)である。そのようなN,N(ジア
ルキルアミノ)メチレンケトン(エナミノン)(17)
は、アリールケトン(9)のN,N−ジメチルホルム
アミド−ジアルコキシアセタール又はN,N−ジ
メチルアセトアミド−ジアルコキシアセタールと
の反応で製造される。他のN,N−ジアルキルホ
ルムアミドのアセタール又はN,N−ジアルキル
アセトアミドのアセタール、例えばN,N−ジエ
チルホルムアミド−ジメトキシアセタール、N,
N−ジブチルホルムアミド−ジエトキシアセター
ル、N,N−ジエチルアセトアミド−ジエトキシ
アセトアミドなども、アミノメチレンケトン誘導
体(17)、(20)及び(21)を得るためにアリールケトン
との反応に使用することができる。これらの誘導
体はヒドロキシメチレンケトン(α−ホルミルケ
トン)の化学的な同等物であり、それらは3−ア
ミノ−4−アロイルピラゾール(1)と反応して、ス
キーム3に示すように3−アロイル−7−アリー
ル(又はヘテロアリール)ピラゾロ[1,5−
a]ピリミジンを与える: スキーム3における反応は、ピラゾロ[1,5
−a]ピリミジン核のC−5位[R5、式(23)]
又はC−6位[R4、式(18)]にアルキル基を有す
る誘導体を合成するための方法を例示する。この
方法によれば、式(13)のR4及びR5が共に水素であ
る誘導体(22)も製造できる。ケトン(9)及び(19)
の、N,N−ジアルキルホルムアミドのアセター
ル又はN,N−ジアルキルアセトアミドのアセタ
ールとの反応は不活性な溶媒中において或いは溶
媒なしに行なうことができる。 3アリール−3−クロルアクロレイン(24)
も、スキーム4に示されるように3−アミノ−4
−アロイル(又はヘテロアロイル)ピラゾロンの
縮合でピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを製造
するための中間体として使用できる: 中間体(24)は、J.A.Virgilo及びE.Heilweil、
Org.Prep.、Proced.Int.14(1−2)、9〜20頁
(1982)及びこれに引用される文献、及びM.
Weissenfelsら、Z.Chem.、6、471(1966)に記
述されているようにアリールケトン(9)のN,N−
ジメチルホルムアミド−オキシ塩化燐(ビルスマ
イヤー試薬)との反応によつて合成される。 反応はケトンのホルミル化、続いて最初にホル
ミル化した生成物の塩素化を含む。他に、N,N
−ジアルキルアミノメチレンケトン(エナミノ
ン)(17)の、N,N−ジメチルホルムアミド−オキ
シ塩化燐との反応は中間体(25)を与え、これは
加水分解時に3−アリール−3−クロルアクロレ
イン(24)を与える。スキーム4の反応におい
て、オキシ塩化燐の代りにオキシ臭化燐を用いる
と対応する3−アリール−3−ブロムアクロレイ
ンが得られ、これも3−アミノ−4−アロイル
(又はヘテロアロイル)ピラゾールと縮合してピ
ラゾロ[1,5−a]ピリミジンを生成する。中
間体(25)は3−アミノ−4−アロイル(又はヘ
テロアロイル)ピラゾールと反応してピラゾロ
[1,5−a]ピリミジン(18)を生成する。 スキーム5に示す如き構造式で例示される1−
アリール−1,3−ジケトンはジアルキルアミン
例えばピロジン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ンなどと反応してエナミン(27)を生成する。構
造式(27)の化合物の、酸性反応条件下における
3−アミノ−4−アロイルピラゾール(1)との反応
はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(28)を与
える: 1−アロイル−1−プロピノン(29)は、スキ
ーム6に示されるように酸例えばp−トルエンス
ルホン酸、酢酸、三弗化ホウ素などの触媒作用下
に、アルカノール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール中において3−ア
ミノ−4−アロイルピラゾール(1)と50〜100℃で
反応して7−アリールピラゾロ[1,5−a]ピ
リミジン(30)を生成する。この反応に対する他
の適当な溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどである: ヒドロキシメチレンケトン(11)、3−(ジアルキ
ルアミノ)−1−アリール(又はヘテロアリール)
−2−プロペン−1−オン(17)などの、3−アミノ
−4−アロイルピラゾール(1)との縮合に対する公
的な反応条件は、氷酢酸中で1〜10時間、80〜
130℃に加熱することである。他にこの縮合反応
は、氷酢酸の存在下に不活性な共溶媒を用いて行
なうことができる。適当は溶媒はジオキサン、テ
トラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などである。本発明の新規な
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンは、不活性な
有機溶媒例えば低級アルカノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、トルエン中、1〜10当量の
触媒としての酸の存在下又は不存在下に、3−ア
ミノ−4−アロイルピラゾールを適当な3−アル
コキシ、3−ヒドロキシ、3−アセトキシ、3−
アルキルチオ又は3−ベンジロキシ−1−(アリ
ール又はヘテロアリール)−2−プロペン−1−
オンと還流温度で反応させることによつても製造
しうる。適当な酸触媒は氷酢酸、塩酸、トリフル
オル酢酸などである。 本発明の新規な化合物は、無毒性の投薬量にお
いて中枢神経系活性を有し、そのままで抗不安症
剤として有用である。即ちそれらは人間の不安症
の治癒と良く対応することが知られている実験室
動物を用いる標準試験においてある応答を誘導す
る。更に、これらの化合物は生物学的データによ
ると、特にてんかんの発作の処置における抵抗痙
攣剤並びに鎮痛−睡眠及び骨格筋弛緩剤として有
用であることが示された。 本発明の新規な化合物の抗不安症及び抗てんか
ん症性は、ペンチレンデトラゾールの投与に起因
するてんかんからの保護を測定することにより抗
不安症及び抗痙攣活性を示す試験において見出さ
れる。1回の又は分割の試験化合物の投薬量を、
0.5%v/vのポリエチレングリコール及び1滴
のポリソルベート80を含有する2%澱粉賦形剤中
において、少くとも4匹のネツト群に経口的に又
は腹腔内に投与した。30又は60分において、ラツ
トを23mg/体重Kgの投薬量においてペンチレンテ
トラゾールで静脈内的に処置した。この投薬量は
保護されてないラツトの99%において慢性的な発
作を誘発すると評価される。ラツトにおけるペン
チレンテトラゾールでの拮抗作用及び高級の温血
動物の抗不安症又は抗けいれん症効果の間に高度
の関係のあることは報告されている[R.R.Rech
及びK.E.Moore編、“An Introduction to
Psychopharmacology”におけるR.T.Hill及びD.
H.Tedeschi、“Animal Testing and Screening
Procedunes in Evaluating Psychotropic
Drugs”、Raven Press、New York、237〜288
頁(1971)]。本発明の代表的な化合物におけるこ
の試験の結果を第I表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
抗不安症効果を評価するために使用される他の
試験は、J.R.Vogel、B.Beer及びD.E.Clody“A
Simple and Reliable Conflict Procedure for
Testing Anti−Anxiety Agents”
Psychopchrmacologia、21、1〜7(1971)に記
述されている無調整の受動的回避法
(nonconditioned parrive avoidance
procedure)である。この方法の改変によつてラ
ツトにコンフリクト(conflict)な状態を誘導し
た。 それぞれの重さ200〜240gの6匹の新しい
wister種のラツト群に48時間水をやらず、そして
24時間餌をやらなかつた、試験化合物を、0.5%
V/Vポリエチレングリコール及び1滴のポリソ
ルベート80を含有する2%の澱粉賦形剤に懸濁さ
せて、1回の又は分割した経口又は腹腔内投薬量
で投与した。30〜60分において、各のラツトを
個々のプレキシガラス製の部屋に入れた。水を部
屋の後ろにある口から任意に飲めるようにした。
そしてステンレス鋼製の格子状の床と飲水口との
間に0.7mAのDCシヨツク電流を確立した。シヨ
ツクのない20回の飲水の後、2秒間シヨツクを与
え、次いで各20回の飲水に対して2秒間のシヨツ
ク1回という割合でシヨツクを与えた。これを全
部で3分間継続した。この3分の間隔中に各のラ
ツトが受けたシヨツク数を記録し、対照群と比較
した。本試験化合物は、試験群の受けたシヨツク
数がMann−Witney U試験による対照群よりか
なり高い場合に活性であると考えられる。本発明
の代表的な化合物に対するこの試験の結果を第
表に示す。
試験は、J.R.Vogel、B.Beer及びD.E.Clody“A
Simple and Reliable Conflict Procedure for
Testing Anti−Anxiety Agents”
Psychopchrmacologia、21、1〜7(1971)に記
述されている無調整の受動的回避法
(nonconditioned parrive avoidance
procedure)である。この方法の改変によつてラ
ツトにコンフリクト(conflict)な状態を誘導し
た。 それぞれの重さ200〜240gの6匹の新しい
wister種のラツト群に48時間水をやらず、そして
24時間餌をやらなかつた、試験化合物を、0.5%
V/Vポリエチレングリコール及び1滴のポリソ
ルベート80を含有する2%の澱粉賦形剤に懸濁さ
せて、1回の又は分割した経口又は腹腔内投薬量
で投与した。30〜60分において、各のラツトを
個々のプレキシガラス製の部屋に入れた。水を部
屋の後ろにある口から任意に飲めるようにした。
そしてステンレス鋼製の格子状の床と飲水口との
間に0.7mAのDCシヨツク電流を確立した。シヨ
ツクのない20回の飲水の後、2秒間シヨツクを与
え、次いで各20回の飲水に対して2秒間のシヨツ
ク1回という割合でシヨツクを与えた。これを全
部で3分間継続した。この3分の間隔中に各のラ
ツトが受けたシヨツク数を記録し、対照群と比較
した。本試験化合物は、試験群の受けたシヨツク
数がMann−Witney U試験による対照群よりか
なり高い場合に活性であると考えられる。本発明
の代表的な化合物に対するこの試験の結果を第
表に示す。
【表】
【表】
【表】
不安症活性の決定に利用される他の試験は、ト
リチウム化したベンゾジアゼピンの温血動物の脳
得意的受体への結合を禁止する試験化合物の能力
を測定することである。R.F.Squiresら、
Nature、266(21)、732頁(1979年4月)及びH.
Mohlerら、Science、198、849頁(1977)に記述
されている方法の改変法を使用した。 雄の自変種ラツト(Wister種、それぞれ重さ
150〜200g)をRoyalhart Farmsから入手した。
3H−メチル−ジアゼパン(79.9Ci/ミリモル)
及び3H−メチル−フラニトラゼパン(84.3Ci/
ミリモル)をNew England Nuclearから入手し
た。試験化合物をジメチルホルムアミド、酢酸、
エタノール又は塩酸のいずれかに溶解した。 ラツトの全外皮を氷冷した0.32Mスクロース20
容量中で穏やかに均一にし、1000gで10分間に亘
り2回遠心分離にかけ、次いで30000gで20分間、
再び遠心分離にかけ、粗P2−シナプトソマルの
画分を得た。このP2画分を、(1)元の容量の2倍
の低張の50mM Tris・HCl(PH7.4)中に再懸濁
し、或いは(2)元の容量の半分の低張の10mM
Tris・HCl(PH7.4)に再懸濁し、使用時まで凍結
(−20℃)した。凍結したP2調製物を融解し、分
析時に元の均一化容量の4倍に再懸濁した。 結合分析はP2画分懸濁液(0.2〜0.4mg蛋白質)
300μ、試験薬剤100μ及び3H−ジアゼパン
(1.5nM、最終濃度)又は3H−フラニトラゼパン
(1.0nM、最終濃度)100μを50mM Tris・
HCl(PH7.4)1.5mlに添加したものからなつた。非
特異的結合対照物及び全結合対照物は、試験化合
物の代りにそれぞれジアセパン(3μM、最終濃
度)100μ及び脱イオン化水100μを受けた。
30分間の培養を氷中で進行させ、Whatman
GF/Cガラス繊維フイルターを通して真空過
することにより終了させた。フイルターを氷冷し
た50mM Tris・HCl(PH7.4)5mlで2回洗浄
し、シンチレーシヨン瓶中に入れた。50〜60℃で
10分間乾燥した後、Beckman Ready−SolyTm
HP(高性能の予混合シンチレーシヨン混合物、
Beckman Instruments、Inc.、Irvine.Cali−
fornia92713の商品名)10mlを添加し、放射能を
シンチエーシヨン・カウンターで決定した。 全結合と試験化合物の存在下における結合との
差を全結合で割り、100倍することによつて結合
の禁止を計算した。 本発明の代表的な化合物に対するこの試験を結
果を第表に示す。
リチウム化したベンゾジアゼピンの温血動物の脳
得意的受体への結合を禁止する試験化合物の能力
を測定することである。R.F.Squiresら、
Nature、266(21)、732頁(1979年4月)及びH.
Mohlerら、Science、198、849頁(1977)に記述
されている方法の改変法を使用した。 雄の自変種ラツト(Wister種、それぞれ重さ
150〜200g)をRoyalhart Farmsから入手した。
3H−メチル−ジアゼパン(79.9Ci/ミリモル)
及び3H−メチル−フラニトラゼパン(84.3Ci/
ミリモル)をNew England Nuclearから入手し
た。試験化合物をジメチルホルムアミド、酢酸、
エタノール又は塩酸のいずれかに溶解した。 ラツトの全外皮を氷冷した0.32Mスクロース20
容量中で穏やかに均一にし、1000gで10分間に亘
り2回遠心分離にかけ、次いで30000gで20分間、
再び遠心分離にかけ、粗P2−シナプトソマルの
画分を得た。このP2画分を、(1)元の容量の2倍
の低張の50mM Tris・HCl(PH7.4)中に再懸濁
し、或いは(2)元の容量の半分の低張の10mM
Tris・HCl(PH7.4)に再懸濁し、使用時まで凍結
(−20℃)した。凍結したP2調製物を融解し、分
析時に元の均一化容量の4倍に再懸濁した。 結合分析はP2画分懸濁液(0.2〜0.4mg蛋白質)
300μ、試験薬剤100μ及び3H−ジアゼパン
(1.5nM、最終濃度)又は3H−フラニトラゼパン
(1.0nM、最終濃度)100μを50mM Tris・
HCl(PH7.4)1.5mlに添加したものからなつた。非
特異的結合対照物及び全結合対照物は、試験化合
物の代りにそれぞれジアセパン(3μM、最終濃
度)100μ及び脱イオン化水100μを受けた。
30分間の培養を氷中で進行させ、Whatman
GF/Cガラス繊維フイルターを通して真空過
することにより終了させた。フイルターを氷冷し
た50mM Tris・HCl(PH7.4)5mlで2回洗浄
し、シンチレーシヨン瓶中に入れた。50〜60℃で
10分間乾燥した後、Beckman Ready−SolyTm
HP(高性能の予混合シンチレーシヨン混合物、
Beckman Instruments、Inc.、Irvine.Cali−
fornia92713の商品名)10mlを添加し、放射能を
シンチエーシヨン・カウンターで決定した。 全結合と試験化合物の存在下における結合との
差を全結合で割り、100倍することによつて結合
の禁止を計算した。 本発明の代表的な化合物に対するこの試験を結
果を第表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明の新規な化合物の鎮痛−催眠性は、鎮痛
の尺度としてラツトのエタノールで誘導される昏
睡状態の期間に及ぼす影響によつて確立される。
少くとも8匹のラツト群に、3.2g/Kgのエタノ
ールでの腹腔内処置の60分前に、試験化合物又は
賦形剤の分割経口投薬量を投与した。次いでエタ
ノールで誘導される昏睡状態の開始及び期間につ
いてラツトを180分間に亘り連続的に観察した。
ラツトは、少くとも1分間、水平表面上にあお向
けの状態でいた時に昏睡状態であつたと考える。
昏睡状態の終りはラツトが少くとも1分間、自発
的に直立し且つ直立したままでいるものとして定
義される。昏睡状態の期間は、ラツトがあお向け
状態のままでいる全時間であつた。本発明の代表
的な化合物のMED〔ラツトのエタノールで誘発さ
れた昏睡状態の期間の有意〔p0.05、ツーテー
ルド・スチユーデント試験(two−tailed
Student′s test)な増加を引き起こすのに必要な
最低投薬量〕〕を第表に示す。試験化合物を、
5%ポリエチレングリコール400及び1滴の
Tween 80を含有する2%水性殿粉懸濁演に溶
解し或いは懸濁させ、エタノール(95%)を0.85
%食塩水で最終濃度(V:V)に調節した。すべ
ての処置には、5mg/Kgの一定容量を投与した。
の尺度としてラツトのエタノールで誘導される昏
睡状態の期間に及ぼす影響によつて確立される。
少くとも8匹のラツト群に、3.2g/Kgのエタノ
ールでの腹腔内処置の60分前に、試験化合物又は
賦形剤の分割経口投薬量を投与した。次いでエタ
ノールで誘導される昏睡状態の開始及び期間につ
いてラツトを180分間に亘り連続的に観察した。
ラツトは、少くとも1分間、水平表面上にあお向
けの状態でいた時に昏睡状態であつたと考える。
昏睡状態の終りはラツトが少くとも1分間、自発
的に直立し且つ直立したままでいるものとして定
義される。昏睡状態の期間は、ラツトがあお向け
状態のままでいる全時間であつた。本発明の代表
的な化合物のMED〔ラツトのエタノールで誘発さ
れた昏睡状態の期間の有意〔p0.05、ツーテー
ルド・スチユーデント試験(two−tailed
Student′s test)な増加を引き起こすのに必要な
最低投薬量〕〕を第表に示す。試験化合物を、
5%ポリエチレングリコール400及び1滴の
Tween 80を含有する2%水性殿粉懸濁演に溶
解し或いは懸濁させ、エタノール(95%)を0.85
%食塩水で最終濃度(V:V)に調節した。すべ
ての処置には、5mg/Kgの一定容量を投与した。
【表】
更に本発明の新規な化合物は、2つの試験によ
つて骨格筋弛緩活性を有することが示された。第
1の試験は、ラツトが傾斜したスクリーン上に留
まることのできる能力に及ぼす試験化合物の効果
を測定する。少くとも6匹のラツト群を試験化合
物又は賦形剤の分割投与により経口的に処置し、
65分後の針金製の網スクリーン(水平から60°の
角度で傾斜)上に置いた。30分以内にスクリーン
から落ちるラツトの数を記録した。そしてD.J.
Finney、Stafistical Methods in Biological
Assay、第2版、Hafner、N.Y.、1964、454頁、
の線形アーク−サイン変形法に従つて、ED50(試
験動物の50%を落下させるのに必要な投薬量)を
計算した。この場合、化合物を5%ポリエチレン
グリコール400及び1滴のポリソルベート80を含
有する2%水性殿粉懸濁液に溶解又は懸濁させ、
5mg/Kgの一定容量で投与した。本発明の代表的
な化合物の結果を第表に示す。
つて骨格筋弛緩活性を有することが示された。第
1の試験は、ラツトが傾斜したスクリーン上に留
まることのできる能力に及ぼす試験化合物の効果
を測定する。少くとも6匹のラツト群を試験化合
物又は賦形剤の分割投与により経口的に処置し、
65分後の針金製の網スクリーン(水平から60°の
角度で傾斜)上に置いた。30分以内にスクリーン
から落ちるラツトの数を記録した。そしてD.J.
Finney、Stafistical Methods in Biological
Assay、第2版、Hafner、N.Y.、1964、454頁、
の線形アーク−サイン変形法に従つて、ED50(試
験動物の50%を落下させるのに必要な投薬量)を
計算した。この場合、化合物を5%ポリエチレン
グリコール400及び1滴のポリソルベート80を含
有する2%水性殿粉懸濁液に溶解又は懸濁させ、
5mg/Kgの一定容量で投与した。本発明の代表的
な化合物の結果を第表に示す。
【表】
本発明の新規な化合物が骨格筋弛緩活性を有す
ることを示す第2の試験は、ラツトの運動活性に
及ぼす化合物の効果である。6匹のラツト群を賦
形剤(5mg/Kg)又は試験化合物の分割投薬量で
経口的に処置した。60分後に、個々のラツトを
Actophotometer中に置き、短い(30秒の)慣れ
期間の後に運動活性を5分間測定した。各ラツト
に対して運動活性数(光電管を横切る数)を記録
し、各処置群に対して平均活性数を計算した。平
均活性数が賦形剤群と比べて50%減少する投薬量
(MDD50)を線形回帰方程式から計算した。代表
的な化合物の試験結果を第表に示す。
ることを示す第2の試験は、ラツトの運動活性に
及ぼす化合物の効果である。6匹のラツト群を賦
形剤(5mg/Kg)又は試験化合物の分割投薬量で
経口的に処置した。60分後に、個々のラツトを
Actophotometer中に置き、短い(30秒の)慣れ
期間の後に運動活性を5分間測定した。各ラツト
に対して運動活性数(光電管を横切る数)を記録
し、各処置群に対して平均活性数を計算した。平
均活性数が賦形剤群と比べて50%減少する投薬量
(MDD50)を線形回帰方程式から計算した。代表
的な化合物の試験結果を第表に示す。
【表】
本発明の新規な化合物は、約0.1〜約20.0mg/
体重Kg/日の範囲の量で投与した時、哺乳動物の
薬剤治療に非常に有用であることがわかつた。最
適な結果のための好適な投薬量は約0.5〜約10.0
mg/体重Kg/日であるのであろう。体重約70Kgの
対象に対しては24時間に約10〜約700mgの活性化
合物が投与されるような投薬単位が使用される。
この投薬量は最適な治療応答が得られるように調
節することができる。例えば1日にいくつかに分
割して投与してもよく、或いは治療状態の緊急性
で示される如く、投薬量を比例して減じてもよ
い。本発明の化合物は好ましくは経口投与される
が、いずれの常法で、例えば静脈内、筋肉内又は
皮下的に投与してもよい。 非経口投与に対して望ましい透明性、安定性及
び適応性を有する本発明による組成物は、活性化
合物0.1〜10.0重量%を多価脂肪族アルコール又
はこれらの混合物からなる賦形剤に溶解すること
によつて得られる。特に満足しうるものはグリセ
リン、プロピレングリコール及びポリエチレング
リコールである。ポリエチルングリコールは、水
及び有機液体の両方に可溶であり且つ約200〜
1500の分子量を有する不揮発性で、通常液体のポ
リエチレングリコールの混合物からなる。上記賦
形剤に溶解する活性化合物の量は0.10〜10.0重量
%で変えうるけれども、用いる活性化合物の量は
約3.0〜約9.0重量%であることが好適である。上
述の不揮発性ポリエチレングリコールの種々の混
合物が使用できるけれど、平均分子量約200〜約
400の混合物を用いることが好適である。 非経口用溶液は活性化合物のほかに、バクテリ
ヤ及び菌の汚染を防止するために使用しうる種々
の保存剤も含有しうる。これらの目的に使用でき
る保存剤は例えばミリスチル−γ−ピコリニウム
クロライド、ベンザルコニウムクロライド、フエ
ネチルアルコール、p−クロルフエニル−α−グ
リセロールエーテル、メチル及びプロピルパラベ
ン、及びシメローサルである。実際問題として抗
酸化剤を用いることも簡便である。適当な抗酸剤
は例えば亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素
ナトリウム及びナトリウムホルムアルデヒドスル
ホキシレートを含む。一般に約0.05〜約0.2%の
濃度の抗酸化剤が使用される。 筋肉内注射に対しては、活性化合物の好適な濃
度は最終組成物の0.25〜0.50mg/mlである。本発
明の新規な化合物は、静脈内治療に用いられる水
又は稀釈剤例えば等張のグルコースを用いて適当
量で希釈した時、静脈内投与に対して同様に適し
ている。静脈内用の場合、活性化号物の最初の濃
度は約0.05〜0.25mg/mlに低下させて満足でき
る。 本発明の活性化合物は、例えば希釈剤又は同化
しうる食べられる担体と共に経口的に投与でき、
或いは硬殻又は軟殻ゼラチンカプセル内で封入で
き、或いは錠剤に圧縮成形でき、或いは食事の食
物に直接混入してもよい。経口的治療投与の場
合、活性化合物は賦形剤と混合し、錠剤、トロー
チ、カプセル剤、エリキサー剤、懸濁剤、シロツ
プ剤、ウエハス剤などの形で使用することができ
る。更に活性成分は徐放性錠剤又はカプセル剤を
作るのに技術的に公知の適当な製薬学的担体と混
合してもよい。そのような組成物及び調製物は活
性化合物を少くとも0.1%含有すべきである。組
成物及び調製物の百分率は勿論変えることがで
き、便宜上単位の約2〜約60重量%であつてもよ
い。そのような治療に有用な組成物中の活性化合
物の量は、適当な投薬量が得られるような量であ
る。 錠剤、トローチ、丸薬、カプセル剤などは次の
ものを1種又はそれ以上含有していてもよい:結
合剤例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモ
ロノシ殿粉又はゼラチン;賦形剤例えば燐酸二カ
ルシウム;崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉、ジヤ
ガイモ殿粉、アルギン酸など;潤滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム;湿潤剤例えばラウリル硫
酸ナトリウム及び甘味剤例えばスクロース、ラク
トース又はサツカリン;或いは風味剤例えばハツ
カ、シラタマノキ油又はサクランボの風味。投薬
単位形がカプセル剤である場合、それは上述の物
質のほかに液体担体例えば脂肪油を含有していて
もよい。種々の他の物質もコーテイングとして又
は投薬単位の物理的形態を改変するために存在し
うる。例えば錠剤、丸薬又はカプセル剤はシエラ
ツク、砂糖又は両方で被覆されていてもよい。シ
ロツプ剤又はエリキサー剤は活性化合物、甘味剤
としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロ
ピルパラベン、染料及び風味例えばサクランボの
風味を含有することができる。勿論、いずれかの
投薬単位形を製造するのに使用される物質は製薬
学的に純粋であり且つ用いる量において実質的に
無毒でなければならない。 次の限定するものでない実施例は本発明の代表
的な化合物の製造法を例示する。 実施例 1 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 氷酢酸25ml中(3−アミノ−1H−ピラゾル−
4−イル)フエニルメタノン1.87g及び3−ジメ
チルアミノ−1−(3−ピリジニル)−2−プロペ
ン−1−オン1.76gの反応混合物を6時間還流さ
せ、次いで溶媒を真空下に除去して結晶残渣を得
た。この残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム及び
塩化メチレン間に分配させた。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで水和珪酸マグネシウ
ムの短いパツド中に通過させた。この還流流出物
にヘキサンを添加して結晶化を誘導した。冷却
後、所望の生成物を集めた:2.45g、融点202〜
203℃。 実施例1の一般的な方法に従い且つ適当な置換
ピラゾール誘導体及び適当な置換3−ジメチル−
1−(アリール)−2−プロペン(ブテン)−1−
オン或いはある場合には他のアルデヒド又はケト
ンを用いることにより、第表に示す実施例2〜
131の生成物を得た。
体重Kg/日の範囲の量で投与した時、哺乳動物の
薬剤治療に非常に有用であることがわかつた。最
適な結果のための好適な投薬量は約0.5〜約10.0
mg/体重Kg/日であるのであろう。体重約70Kgの
対象に対しては24時間に約10〜約700mgの活性化
合物が投与されるような投薬単位が使用される。
この投薬量は最適な治療応答が得られるように調
節することができる。例えば1日にいくつかに分
割して投与してもよく、或いは治療状態の緊急性
で示される如く、投薬量を比例して減じてもよ
い。本発明の化合物は好ましくは経口投与される
が、いずれの常法で、例えば静脈内、筋肉内又は
皮下的に投与してもよい。 非経口投与に対して望ましい透明性、安定性及
び適応性を有する本発明による組成物は、活性化
合物0.1〜10.0重量%を多価脂肪族アルコール又
はこれらの混合物からなる賦形剤に溶解すること
によつて得られる。特に満足しうるものはグリセ
リン、プロピレングリコール及びポリエチレング
リコールである。ポリエチルングリコールは、水
及び有機液体の両方に可溶であり且つ約200〜
1500の分子量を有する不揮発性で、通常液体のポ
リエチレングリコールの混合物からなる。上記賦
形剤に溶解する活性化合物の量は0.10〜10.0重量
%で変えうるけれども、用いる活性化合物の量は
約3.0〜約9.0重量%であることが好適である。上
述の不揮発性ポリエチレングリコールの種々の混
合物が使用できるけれど、平均分子量約200〜約
400の混合物を用いることが好適である。 非経口用溶液は活性化合物のほかに、バクテリ
ヤ及び菌の汚染を防止するために使用しうる種々
の保存剤も含有しうる。これらの目的に使用でき
る保存剤は例えばミリスチル−γ−ピコリニウム
クロライド、ベンザルコニウムクロライド、フエ
ネチルアルコール、p−クロルフエニル−α−グ
リセロールエーテル、メチル及びプロピルパラベ
ン、及びシメローサルである。実際問題として抗
酸化剤を用いることも簡便である。適当な抗酸剤
は例えば亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素
ナトリウム及びナトリウムホルムアルデヒドスル
ホキシレートを含む。一般に約0.05〜約0.2%の
濃度の抗酸化剤が使用される。 筋肉内注射に対しては、活性化合物の好適な濃
度は最終組成物の0.25〜0.50mg/mlである。本発
明の新規な化合物は、静脈内治療に用いられる水
又は稀釈剤例えば等張のグルコースを用いて適当
量で希釈した時、静脈内投与に対して同様に適し
ている。静脈内用の場合、活性化号物の最初の濃
度は約0.05〜0.25mg/mlに低下させて満足でき
る。 本発明の活性化合物は、例えば希釈剤又は同化
しうる食べられる担体と共に経口的に投与でき、
或いは硬殻又は軟殻ゼラチンカプセル内で封入で
き、或いは錠剤に圧縮成形でき、或いは食事の食
物に直接混入してもよい。経口的治療投与の場
合、活性化合物は賦形剤と混合し、錠剤、トロー
チ、カプセル剤、エリキサー剤、懸濁剤、シロツ
プ剤、ウエハス剤などの形で使用することができ
る。更に活性成分は徐放性錠剤又はカプセル剤を
作るのに技術的に公知の適当な製薬学的担体と混
合してもよい。そのような組成物及び調製物は活
性化合物を少くとも0.1%含有すべきである。組
成物及び調製物の百分率は勿論変えることがで
き、便宜上単位の約2〜約60重量%であつてもよ
い。そのような治療に有用な組成物中の活性化合
物の量は、適当な投薬量が得られるような量であ
る。 錠剤、トローチ、丸薬、カプセル剤などは次の
ものを1種又はそれ以上含有していてもよい:結
合剤例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモ
ロノシ殿粉又はゼラチン;賦形剤例えば燐酸二カ
ルシウム;崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉、ジヤ
ガイモ殿粉、アルギン酸など;潤滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム;湿潤剤例えばラウリル硫
酸ナトリウム及び甘味剤例えばスクロース、ラク
トース又はサツカリン;或いは風味剤例えばハツ
カ、シラタマノキ油又はサクランボの風味。投薬
単位形がカプセル剤である場合、それは上述の物
質のほかに液体担体例えば脂肪油を含有していて
もよい。種々の他の物質もコーテイングとして又
は投薬単位の物理的形態を改変するために存在し
うる。例えば錠剤、丸薬又はカプセル剤はシエラ
ツク、砂糖又は両方で被覆されていてもよい。シ
ロツプ剤又はエリキサー剤は活性化合物、甘味剤
としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロ
ピルパラベン、染料及び風味例えばサクランボの
風味を含有することができる。勿論、いずれかの
投薬単位形を製造するのに使用される物質は製薬
学的に純粋であり且つ用いる量において実質的に
無毒でなければならない。 次の限定するものでない実施例は本発明の代表
的な化合物の製造法を例示する。 実施例 1 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 氷酢酸25ml中(3−アミノ−1H−ピラゾル−
4−イル)フエニルメタノン1.87g及び3−ジメ
チルアミノ−1−(3−ピリジニル)−2−プロペ
ン−1−オン1.76gの反応混合物を6時間還流さ
せ、次いで溶媒を真空下に除去して結晶残渣を得
た。この残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム及び
塩化メチレン間に分配させた。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで水和珪酸マグネシウ
ムの短いパツド中に通過させた。この還流流出物
にヘキサンを添加して結晶化を誘導した。冷却
後、所望の生成物を集めた:2.45g、融点202〜
203℃。 実施例1の一般的な方法に従い且つ適当な置換
ピラゾール誘導体及び適当な置換3−ジメチル−
1−(アリール)−2−プロペン(ブテン)−1−
オン或いはある場合には他のアルデヒド又はケト
ンを用いることにより、第表に示す実施例2〜
131の生成物を得た。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 132
フエニル〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン、ピリジウム−1−オキシド 〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル〕メタノン3.0gを塩
化メチレン200mlに溶解した。80〜90%のm−ク
ロル過安息香酸2.0gを添加し、混合物を18時間
撹拌した。固体を集め、空気乾燥し、飽和水性炭
酸水素ナトリウム50ml中にスラリーとし、水150
mlに添加し、沸とうするまで加熱した。この溶液
を熱時過し、冷却した。固体を水洗し、50℃で
空気乾燥し、所望の生成物0.4gを得た:融点239
〜244℃。 実施例 133 (4−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン、ピリジン−1−オキシド (4−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イ
ル〕メタノン1.6gを実施例132に記述したように
反応させて、所望の生成物1.0gを得た:融点283
〜285℃(分解) 実施例 134 〔5−メチル−7−(4−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタノン、ピリジン−1−オキシド 〔5−メチル−7−(4−ピリジニル)−ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエニ
ルメタノンを実施例132に記述した如く反応させ
て、所望の生成物1.8gを得た:融点249〜250℃。 実施例 135 フエニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル)メタノン 酢酸25ml中3−クロル−3−フエニル−2−プ
ロペナル0.01モル及び(3−アミノ−1H−ピラ
ゾール−4−イル)フエニルメタノン0.01モルの
混合物を6時間還流させた。溶媒を真空下に除去
し、生成物を実施例1に記述したように分離し、
所望の生成物を結晶として得た:融点163〜165
℃。 実施例 136 2−フラニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン 氷酢酸30ml中3−クロル−3−(3−ピリジニ
ル)−2−プロペナル0.02モル及び(3−アミノ
−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フラニル−
メタノン0.02モルの混合物を5時間還流させた。
溶媒を真空下に除去し、残渣を飽和水性炭酸水素
ナトリウム及びジクロルメタン間に分配させた。
ジクロルメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、水
和珪酸マグネシウムの短いパツド中を通過させ
た。流出物を濃縮し、残渣をジクロルメタン:ヘ
キサンから結晶化して所望の生成物を結晶として
得た:融点228〜229℃。 実施例 137 2−フラニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン キシレン中3−ジメチルアミノ−1−(3−ピ
リジニズ)−2−プロペン−1−オン0.1モル及び
ピロリジン0.15モルの混合物を、アルゴン流を溶
液中に通じてキシレンを蒸留しつつ還流させた。
10時間後、溶媒を除去して粗3−(1−ピロリジ
ニル)−1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−
1−オンを得た。この粗化合物及び氷酢酸100ml
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−フラニルメタノン0.1モルを8時間還流させた。
溶媒を真空下に留去し、生成物を実施例1に記述
したように分離し、所望の生成物を結晶として得
た:融点228〜292℃。 実施例 138 〔5−メチル−7−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノン 氷酢酸40ml中1−〔3−〔3−(トリフルオロメ
チル)フエニル〕ブタン−1,3−ジオン0.05モ
ル及び(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−2−フラニル−メタノン0.05モルの混合物
を10時間還流させた。溶媒を真空下に除去し、残
渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム及びジクロルメ
タン間に分配させた。ジクロルメタン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、水和珪酸マグネシウムの短い
パツド中を通過させた。流出物を濃縮し、残渣を
ジクロルメタン:ヘキサンから結晶化して所望の
生成物を結晶として得た:融点153〜154℃。 実施例 139 (5−メチル−7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル〕フエニルメタノ
ン n−ブタノール25ml中1−(3−フエニル)ブ
タン−1,3−ジオン0.01モル及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノン
0.01モルの混合物を8時間還流させた。溶媒を除
去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点165〜
166℃。 実施例 140 〔5−メチル−7−(4−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン 氷酢酸50ml中3−(1−ピロリジニル)−1−
(4−ピリジニル)−2−ブテン−1−オン0.05モ
ル及び(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)フエニル−メタノン0.05モルの混合物を5時
間還流させた。溶媒を除去し、残渣を飽和水性炭
酸水素ナトリウム及びジクロルメタン間に分配さ
せた。ジクロルメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、水和珪酸マグネシウムの短いパツド中を通過
させた。流出物を濃縮し、残渣をジクロルメタ
ン:ヘキサンから結晶化して所望の生成物を結晶
として得た:融点209〜210℃。 実施例 141 フエニル〔7−〔(3−トリフルオルメチル)フ
エニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン ジエチルエーテル100ml、ナトリウムヒドリド
(油中60%)3.36g、ぎ酸エチル7.4g及びm−ト
リフルオルメチルアセトフエノン18.8gの混合物
を激しく撹拌しながら2時間還流させ、次いで冷
却し、沈殿を集め、3−ヒドロキシ−3−(トリ
フルオルメチル)アセトフエノン14.6gを得た。 ジオキサン75ml及び無水酢酸10ml中上記化合物
12.0gの懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いで水
中に注いだ。沈殿を集め、ジクロルメタンに溶解
し、水和珪酸マグネシウムの短いパツド中を通過
させた。流出物を濃縮し、ヘキサンを添加し、3
−ヒドロキシ−3′−(トリフルオルメチル)アク
リルフエノンアセテートを融点55〜57℃の結晶と
して得た。氷酢酸30ml中上記結晶0.03モル及び3
−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニル
メタン0.13モルの混合物を5時間還流させた。溶
媒を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム
及びジクロルメタン間に分配させた。ジクロルメ
タン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、水和珪酸マ
グネシウムの短いパツド中を通過させた。流出物
を濃縮し、ヘキサンで希釈することにより、所望
の生成物を結晶として得た:融点202〜203℃。 実施例 142 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 氷酢酸25ml中3−クロル−3−(3−ピリミジ
ニル)−2−プロパナル0.02モル及び(3−アミ
ノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノ
ン0.02モルの混合物を5時間還流させた。溶媒を
除去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点202〜
203℃。 実施例 143 フエニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル)メタノン 氷酢酸25ml中3−クロル−3−フエニル−2−
プロパナル3.2g(0.02モル)及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノン
0.02モルの混合物を8時間還流させた。溶媒を除
去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点163〜
165℃。 実施例 144 (5−メチル−7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル)フエ
ニルメタノン 氷酢酸40ml中1−(3−ピリジニル)ブタン−
1,3−ジオン8.16g(0.05モル)及び(3−ア
ミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタ
ノン0.05モルの混合物を8時間還流させた。溶媒
を除去し、生成物を実施例1に記述したように分
離し、所望の生成物を結晶として得た:融点196
〜198℃。 実施例 145 〔5−メチル−7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタン キシレン中1−(3−ピリジニル)ブタン−1,
3−ジオン8.16g(0.05モル)及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノン
0.05モルの混合物を20時間還流させた。溶媒を除
去し、残渣をジクロルメタンに溶解した。この溶
液を過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、水和珪
酸マグネシウムの短いパツド中を通過させた。流
出物をヘキサンを添加しつつ濃縮した。冷却及び
過により、所望の生成物を結晶として得た:融
点196〜198℃。 実施例 146 〔5−メチル−7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタン 酢酸エチル200ml中1−(3−ピリジニル)ブタ
ン−1,3−ジオン16.32gの溶液にピロリジン
7.11gを添加した。この混合物を室温で撹拌し、
次いで結晶を集め、3−(1−ピロリジニル)−1
−(3−ピリジニル)−2−ブテン−1−オン7.0
gを得た:融点116〜118℃。 氷酢酸25ml中上記化合物0.02モル部分及び(3
−アミノ−1H)−ピラゾル−4−イル)フエニル
−メタノン0.02モルを8時間還流させた。溶媒を
除去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点196〜
198℃。 実施例 147 フエニル〔7−〔3−(トリフルオルメチル)フ
エニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン エタノール100ml中3−ジメチルアミノ−1−
〔(3−トリフルオロメチル)フエニル〕−2−プ
ロペン−1−オン0.10モル及びp−トルエンスル
ホン酸0.10モルの混合物を60℃に12時間暖め、溶
媒を真空下に除去した。残渣をジクロルメタン及
び水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮し、粗3−エトキシ−1−〔(3−
(トリフルオロメチル)フエニル〕−2−プロペン
−1−オンを得た。 氷酢酸75ml中上記化合物及び(3−アミノ−
1H−ピラゾル−4−イル)フエニル−メタノン
0.10モルを混合物を5時間還流させた。溶媒を除
去し、生成物を実施例1に記述したように分離し
て、所望の生成物を結晶として得た:融点148〜
150℃。 実施例 148 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン キシレン100ml中3−エトキシ−1−(3−ピリ
ジニル)−2−プロペン−1−オン0.02モル及び
(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニ
ルメタノン0.02モルの混合物を12時間還流させ
た。溶媒を除去し、残渣をジクロルメタン中に溶
解した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、生
成物を実施例1に記述したように結晶として分離
した:融点202〜203℃。 実施例 149 2−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン 無水エタノール150ml中3−ジメチルアミノ−
1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オン
0.10モル及びp−トルエンスルホン酸0.20モルの
混合物を10時間還流させた。溶媒を除去し、残渣
を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、3
−エトキシ−1−(3−ピリジニル)−2−プロペ
ン−1−オンを得た。 上記化合物を、実施例1に記述したように酢酸
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル−2
−ピリジニル−メタノンと反応させ、所望の生成
物を結晶として得た:融点216〜218℃。 実施例 150 (4−メチルフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン ベンゼン100ml中3−アセチルピリジン0.10モ
ル及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール0.10モルの混合物を12時間還流させた。
溶媒を除去し、3−ジブチルアミノ−1−(3−
ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物を実施例1に記述したように氷酢酸
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)(4
−メチルフエニル)メタノンと反応させ、所望の
生成物を結晶として得た:融点203〜204℃。 実施例 151 (4−メトキシフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン ジオキサン100ml中3−アセチルピリジン0.10
モル及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール0.10モルの混合物を10時間還流させ
た。溶媒を除去し、3−ジエチルアミノ−1−
(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを得
た。 氷酢酸中上記化合物0.10モル及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)(4−メトキシフエ
ニル)メタノン0.10モルの混合物を1時間還流さ
せた。生成物を実施例1に記述したように分離
し、結晶を得た:融点193〜195℃。 実施例 152 2−ピリジニル〔7−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミ
ジル−3−イル〕イタノン ジオキサン100ml中3−アセチルピリジン0.10
モル及びN,N−ジメチルホルムアミドジシクロ
ヘキシルアセタール0.10モルの混合物を8時間還
流させた。溶媒を除去し、3−ジブチルアミノ−
1−〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕−2
−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物を実施例1に記述したように氷酢酸
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−ピリジニル−メタノンと反応させ、所望の生成
物を結晶として得た:融点166〜167℃。 実施例 153 2−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン 3−アセチルピリジン25g及びN,N−ジメチ
ルホルムアミドプロピルアセタール35mlの混合物
を6時間還流させた。混合物を真空下に濃縮し、
残渣を結晶化させ、3−ジメチルアミノ−1−
(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを得
た。 上記化合物を実施例1に記述したように(3−
アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2−ピリジ
ニル−メタノンと反応させ、所望の生成物を結晶
として得た:融点216〜218℃。 実施例 154 (4−メチルフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン テトラヒドロフラン100ml中3−アセチルピリ
ジン0.10モルの混合にtert−ブトキシ−ビス−(ジ
メチルアミノ)メタン0.10モルを添加した。混合
物を24時間撹拌し、溶媒を除去し、3−ジメチル
アミノ−1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−
1−オンを得た。 上記化合物を実施例1に記述したように(3−
アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)(4−メチル
フエニル)メタノンと反応させて所望の生成物を
結晶として得た:融点203〜204℃。 実施例 155 2−フラニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン ベンゼン中3−アセチルピリジン0.02モル及び
トリス(ジメチルアミノ)メタン0.022モルの混
合物を5時間還流させ、3−ジメチルアミノ−1
−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを
得た。 上記化合物を実施例1に記述したように(3−
アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2−フラニ
ル−メタノンと反応させて所望の生成物を結晶と
して得た。 実施例 156 フエニル〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 4−アセチルピリジン0.10モル及びN,N−ジ
メチルホルムアミドエチルアセタール40mlの混合
物を5時間還流させた。混合物を真空下に濃縮
し、3−ジブチルアミノ−1−(4−ピリジニル)
−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物(0.05モル)を実施例1に記述した
ように(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)
フエニルメタノンと反応させ、所望の生成物を結
晶として得た:融点185〜186℃。 実施例 157 フエニル〔7−〔(3−トリフルオルメチル)フ
エニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン m−トリフルオルメチルアセトフエノン0.10モ
ル及びN,N−ジメチルホルムアミドジブチルア
セタール0.10モルの混合物を100℃に10時間加熱
した。溶媒を除去し、残渣を結晶化させ、3−ジ
ブチルアミノ−1−〔(3−トリフルオルメチル)
フエニル〕−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物0.05モルを実施例1に記述したよう
に(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フ
エニルメタノンと反応させ、所望の生成物を結晶
として得た:融点148〜150℃。 実施例 158 (4−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン ベンゼン中4−アセチルピリジン0.10モル及び
N,N−ジメチルホルムアミドジベンジルアセタ
ール0.12モルの混合物を8時間還流させた。溶媒
を除去し、3−ジブチルアミノ−1−(4−ピリ
ジニル)−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物0.05モルを実施例1に記述したよう
に氷酢酸中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−
イル(4−フルオルフエニル)メタノン0.05モル
と反応させ、所望の生成物を結晶として得た:融
点214〜216℃。 実施例 159 〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
g〕ピリミジン−3−イル〕−2−チアゾリル
−メタノン 実施例1に記述したように、(3−アミノ−1H
−ピラゾル−4−イル)−2−チアゾリル−メタ
ノンを3−ジメチルアミノ−1−(3−ピリジニ
ル)−2−プロペン−1−オンと反応させて生成
物を無色の結晶として得た:融点262〜264℃。 実施例 160 〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル〕−2−チアゾリル
−メタノン 実施例1に記述したように、(3−アミノ−1H
−ピラゾル−4−イル)−2−チアゾリル−メタ
ノンを3−ジメチルアミノ−1−(4−ピリジニ
ル)−2−プロペン−1−オンと反応させて生成
物を無色の結晶として得た:融点323〜325℃。 実施例 161 2−フラニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル)メタノン エタノール35ml中(3−アミノ−1H−ピラゾ
ル−4−イル)−2−フラニルメタノン0.86g及
び1−フエニル−1−プロピノン0.63gの混合物
を1時間水蒸気浴上で加熱し、次いで氷浴で冷却
した。固体を集め、中間体の環化してない生成物
0.43gを得た:融点190〜194℃。 この中間体100mgを、触媒量のp−トルエンス
ルホン酸を含有するエタノール20ml中において20
分間、水蒸気浴上で加熱した。溶媒を除去し、残
渣をジクロルメタン及び希水酸化ナトリウム間に
分配させた。有機層を加熱し、ヘキサンを添加し
つつ濃縮した。結晶が生じはじめた時、混合物を
室温まで冷却した。過により所望の生成物75mg
を、融点185〜187℃及び実施例22に記述した如く
製造した生成物と同一のpmrスペクトルを有する
灰色がかつた結晶として得た。 実施例 162 2−フラニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル)メタノン エタノール25ml中(3−アミノ−1H−ピラゾ
ル−4−イル)−2−フラニルメタノン0.86g及
び1−フエニル−1−プロピノン0.63gの混合物
を、触媒量のp−トルエンスルホン酸と共に水蒸
気浴上で1.5時間加熱した。この混合物を冷却し、
次いで過し、黄色の固体1.0gを得た。この固
体を少量のジクロルメタンに溶解し、シリカゲル
カラムにかけた。このカラムを流出剤としての酢
酸エチル:ヘキサンを1:20から2:5へ徐々に
変化させつつ流出させた。次いでカラムを酢酸エ
チルで洗浄し、酢酸エチルを蒸発させて固体を得
た。この固体をジクロルメタンから結晶化するこ
とにより、所望の生成物0.85gを、188〜190℃の
融点及び実施例22に記述した如く製造した生成物
と同一のpmrスペクトルを有するクリーム色の結
晶として得た。 実施例 163 2−フラニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル)メタノン エタノール35ml中(3−アミノ−1H−ピラゾ
ル−4−イル)−2−フラニルメタノン0.86g及
び1−フエニル−1−プロピノン0.63gの混合物
を数滴の三弗化ホウ素と共に18時間還流させた。
溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル:ヘキサンを
1:20から2:5へ徐々に変えて流出せしめるシ
リカゲルのクロマトグラフイーにかけた。酢酸エ
チルでの流出により固体を得、これをジクロルメ
タン−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を得
た:融点185〜187℃。 実施例 164 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン、ピリジン−1−オキシド ジクロルメタン200ml中フエニル〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン1.5gを実施例132に記述した
ように反応させ、所望の生成物1.05gを得た:融
点265〜267℃。 実施例 165 (4−メトキシフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン、ピリジン−1−オキシド ジクロルメタン200ml中(4−メトキシフエニ
ル)〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル〕メタノン1.65gを実
施例132に記述したように反応させ、所望の生成
物0.37gを得た:融点254〜257℃。 実施例 166 〔7−〔3−(エチルアミノ)フエニル〕ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕−2
−フラニルメタノン N−(3−アセチルフエニル)−4−メチルベン
ゼンスルホンアミドをR.H.Vlothら、J.Med.
Chem.、9、88(1966)の方法で製造した。 N−(3−アセチルフエニル)−4−メチルベン
ゼンスルホンアミド29gを撹拌しながらジメチル
ホルムアミド250mlに溶解した。この混合物をナ
トリウムメトキシド6.5gで処理し、30分間撹拌
し、次いでヨウ化エチル20gを添加した。この混
合物を室温で1時間、次に還流温度で2時間撹拌
した。ジメチルホルムアミドを真空下に除去し、
残渣を水150mlと共に振とうし、混合物を10N水
酸化ナトリウムでPH4に調節し、次いで0℃まで
冷却した。沈殿を集め、水で2回洗浄し、次いで
空気乾燥して、N−(3−アセチルフエニル)−N
−エチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド
31.5gを得た。 N−(3−アセチルフエニル)−N−エチル−4
−メチルベンゼンスルホンアミド31.2g及びジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール50mlを一緒
にし、水蒸気浴上で18時間撹拌し、次いで真空下
に蒸発させて油を得た。この油を−10℃下にヘキ
サンでそしやくした。ヘキサンを傾斜し、残渣を
沸とうジクロルメタン125mlに溶解し、次いで
過した。液を沸とうするまで再加熱し、ヘキサ
ン200mlを添加し、混合物を−10℃まで冷却した。
沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥することに
より、N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オ
キソ−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチル
−4−メチルベンゼンスルホンアミド21.6gを得
た。 (3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−フラニルメタノン5.9g、N−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−エチル−4−メチルベンゼンスル
ホンアミド12.4g及び氷酢酸200mlの混合物を18
時間還流させ、次いで室温まで冷却し、乾固する
まで蒸発させた。残渣をジクロルメタン200ml及
び水性炭酸水素ナトリウム100ml間に分配させた。
ジクロルメタン層を乾燥し、次いで水和珪酸マグ
ネシウムを通して過し、ジクロルメタン200ml
で洗浄した。液及び洗浄液をヘキサン200mlと
一緒にし、250mlまで濃縮し、ヘキサン100mlで希
釈し、白濁するまで濃縮した。重い油が得られ、
これを分離し、−10℃まで冷却して固体とした。
この固体をヘキサンで洗浄し、次いで60℃で真空
下に乾燥し、N−エチル−N−〔3−〔3−(2−
フラニルカルボニル)ピラゾル〔1,5−α〕ピ
リミジン−7−イル〕フエニル〕−4−メチルベ
ンゼンスルホンアミドを得た。 水90ml及び濃硫酸210mlの混合物に、N−エチ
ル−N−〔3−〔3−(2−フラニルカルボニル)
ピラゾル〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニル〕−4−メチルベンゼンスルホンアミド
10.7gを添加した。この混合物を140〜145℃まで
加熱し、室温までゆつくり冷却し、次いで−10℃
まで冷却し、氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム
550mlで塩基性にし、0℃まで冷却した。この混
合物をジクロルメタンで抽出した。抽出物を水和
珪酸マグネシウム中を通過させ、ジクロルメタン
200mlで洗浄した。ジクロルメタンの液及び洗
浄塩をヘキサン300mlと一緒にし、300mlまで濃縮
し、ヘキサンで80mlまで希釈し、活性炭で処理
し、清澄させ、−10℃まで冷却した。この物質を
過し、液を濁るまで濃縮し、−10℃に冷却し
た。沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、真空下に−
60℃で乾燥し、所望の生成物2.3gを得た:融点
142〜143℃。 実施例 167 〔7−〔3−(エチルアミノ)フエニル〕ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタノン (3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−フエニルメタノン6.2g及びN−〔3−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕−N−エチル−4−メチルベンゼンス
ルホンアミド12.4gの混合物を実施例166に記述
したように反応させて、所望の生成物1.4gを得
た。融点98〜99℃。 実施例 168 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕アセトアミド 3−アセトアミドアセトフエノン30.0gを、不
活性を雰囲気下に8時間、水蒸気浴上でジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール50mlと反応させ
た。冷却御、沈殿した物質を過によつて集め、
所望の物質を橙色の結晶(37.20g、融点184〜
185℃)として得た。 実施例 169 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕プロパンアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに3−プロパンアミドアセ
トフエノンを用いることにより、所望の生成物を
淡橙色の結晶として得た:融点106〜108℃。 実施例 170 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕ブタンアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに3−ブタンアミドアセト
フエノンを用いることにより、所望の生成物を黄
橙色の結晶として得た:融点113〜115℃。 実施例 171 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕アセトアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに4−アセトアミドアセト
フエノンを用いることにより、所望の生成物を淡
橙色の結晶として得た:融点185〜186℃。 実施例 172 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕プロパンアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに4−プロパンアミドアセ
トフエノンを用いることにより、所望の生成物を
淡橙色の結晶として得た:融点161〜163℃。 実施例 173 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−メチルア
セトアミド ジメチルホルムアミド25ml中N−〔3−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕アセトアミド4.62gの溶液を不活
性を雰囲気中で撹拌し、ナトリウムヒドリド(60
%油懸濁液)1.0gを添加した。1時間撹拌した
後、水素の遊離が終り、ジメチルホルムアミド10
ml中ヨウ化メチル3.0gの溶液を徐々に添加した
(必要ならば冷却)。室温で更に1時間撹拌した
後、揮発物を減圧下に除去し、反応混合物をヘキ
サン100mlで3回そしやくした。反応混合物を注
意深く冷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
この物質を減圧下に蒸発させ、黄橙色の固体を得
た。この粗固体の塩化メチレン中溶液を水和珪酸
マグネシウムのパツド中を通過させた。還流流出
物にヘキサンを添加して結晶を得、冷却後これを
集めた。所望の化合物は黄橙色の結晶物質であつ
た:融点110〜113℃。 実施例 174 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチルア
セトアミド 実施例173の方法においてヨウ化メチルの代り
にヨウ化メチルを用い且つ実施例173の方法に正
確に従い、所望の物質を黄橙色の結晶として分離
した:融点110〜113℃。 実施例 175 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−メチルプ
ロパンアミド 実施例173において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕プロパンアミドを用い且つ実施例173の
方法に従い、所望の物質を黄色の結晶固体として
分離した:融点148〜149℃。 実施例 176 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチルプ
ロパンアミド 実施例175の方法においてヨウ化メチルの代り
にヨウ化エチルを用い且つ実施例173の方法に正
確に従い、所望の物質を黄色の結晶固体として分
離した:融点105〜107℃。 実施例 177 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−メチルア
セトアミド ジメチルホルムアミド25ml中N−〔4−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕アセトアミド3.10gの溶液を不活
性な雰囲気中で撹拌し、ナトリウムヒドリド(60
%油懸濁液)0.60gを添加した。1時間撹拌した
後、水素の遊離が終り、ジメチルホルムアミド5
ml中ヨウ化メチル1.8gの溶液を一部ずつ添加し
た。更に1時間撹拌した後、揮発物を減圧下に除
去し、反応混合物をヘキサン(3×50ml)で3回
そしやくした。反応混合物を注意深く冷水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン
溶液を乾燥し、減圧下に乾固するまで蒸発させ、
結晶固体を得た。塩化メチレンからの再結晶によ
り、黄色の結晶固体を得た:融点76〜78℃。 実施例 178 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチルプ
ロパンアミド 実施例177の方法においてヨウ化メチルの代り
にヨウ化エチルを用い且つ実施例177の方法に正
確に従い、所望の物質を黄橙色の結晶化合物とし
て分離した:融点75〜77℃。 実施例 179 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕アセト
アミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−ベンゾイルピラ
ゾール1.87g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミ
ノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕
アセトアミド(実施例168)2.32gの溶液を8時
間還流させた。反応混合物を蒸発乾固し、飽和水
性炭酸水素ナトリウム溶液を塩化メチレン400ml
と一緒に添加した。分離した固体を過によつて
回収した。これは所望の化合物(2.57g、融点
205〜207℃)であつた。塩化メチレン溶液は異な
る化合物(0.73g、融点205〜207℃)を与えた。 実施例 180 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
メチルアセトアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例171)
を用いることにより、所望の生成物を得た:融点
162〜164℃。 実施例 181 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
エチルアセトアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−エチルアセトアミド(実施例174)
を用いることにより、所望の生成物を得た:融点
158〜160℃。 実施例 182 N−〔3−〔3−(2−フランカルボニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル)フ
エニル〕アセトアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−フラニルピラゾ
ール1.77g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)
−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル(実施
例168)2.32gの溶液を10時間還流させた。反応
混合物を蒸発させて固体を得、これを飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び塩化メチレン200mlで処理
した。沈殿した固体を過によつて回収した。こ
れは所望の生成物(2.57g、融点195〜196℃)で
あることがわかつた。塩化メチレン溶液から、更
なる量の生成物を分離した。 実施例 183 N−〔3−〔3−(2−フランカルボニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル)フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド 実施例182において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例171)
を用いることにより、融点210〜212℃の所望の生
成物を塩化メチレン溶液から分離した。 実施例 184 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕アセト
アミド 実施例182において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例174)
を用いることにより、所望の生成物を塩化メチレ
ンから分離した:融点194〜196℃。 実施例 185 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕プロパ
ンアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−ベンゾイルピラ
ゾール1.87g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミ
ノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕
プロパンアミド(実施例169)2.46gの溶液を15
時間還流させ、次いで蒸発させて単黄色のゴム状
物を得た。この物質を水性飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び塩化メチレン間に分配させた。塩化メ
チレン溶液を粉末の無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで水和珪酸マグネシウムの短いカラム中
を通過させた。流出物を水蒸気浴中で還流させ、
濁るまでヘキサンを徐々に添加した。冷却後、所
望の生成物を過により回収した。 実施例 186 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
メチルプロパンアミド 上記実施例において、N−〔3−〔3−(ジメチ
ルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエ
ニル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕−N−メチルプロパンアミド(実
施例175)を用いることにより、所望の生成物を
得た:融点154〜156℃。 実施例 187 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
エチルプロパンアミド 実施例185において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕−N−エチルプロパンアミド(実施例
175)を用いることにより、所望の生成物を得
た:融点194〜195℃。 実施例 188 N−〔3−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニルプロパンアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−フラニルピラゾ
ール1.77g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)
−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕プロ
パンアミド2.46gの溶液を8時間還流させた。す
べての溶媒を蒸発させてゴム状物を得た。この物
質を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化メ
チレン間に分配させた。塩化メチレン抽出物を粉
末の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで水和珪
酸マグネシウムの短いカラム中を通過させた。流
出物を水蒸気浴中で還流させ、濁るまでヘキサン
を徐々に添加した。所望の生成物を冷却結晶化混
合物の過により回収した(2.05g、融点185〜
186℃)。 実施例 189 N−〔3−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニル〕−N−メチルプロパンアミド 上記実施例において、N−〔3−〔3−(ジメチ
ルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエ
ニル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕−N−メチルプロパンアミドを用
いることにより、所望の生成物を得た:融点153
〜155℃。 実施例 190 N−エチル−N−〔3−〔3−(2−フラニルカ
ルボニル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン
−7−イル)フエニル〕プロパンアミド 実施例188において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕−N−エチルプロパンアミド(実施例
176)を用いることにより、所望の生成物を得
た:融点165〜167℃。 実施例 191 N−〔4−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕アセト
アミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミドを用いること
により、所望の生成物を得た:融点229〜231℃。 実施例 192 N−〔4−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
メチルアセトアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例171)
を用いることにより、所望の生成物を得た:融点
173〜175℃。 実施例 193 N−〔4−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニル−N−メチルアセトアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−フラニルピラゾ
ール1.77g及びN−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)
−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕−N
−メチルアセトアミドの溶液を8時間還流させ
た。反応混合物を蒸発させてゴム状物を得た。こ
の物質を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
化メチレン間に分配させた。塩化メチレン溶液を
粉末の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで水和
珪酸マグネシウムの短いカラム中を通過させた。
流出物を水蒸気浴中で還流させ、濁るまでヘキサ
ンを徐々に添加した。冷却後、所望の生成物を
過により回収した:融点202〜204℃。 実施例 194 N−〔4−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル〕フエニル〕プロパ
ンアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕アセトアミドを用いることにより、所望
の生成物を得た:融点211〜213℃。 実施例 195 N−〔4−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル)
フエニル〕プロパンアミド 実施例188において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕プロパンアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕プロパンアセトアミドを用いることに
より、所望の生成物を得た:融点235〜237℃。 実施例 196 〔5−メチル−7−(2−チエニル)−ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエニ
ルメタノン 1−(2−チエニル)ブタン−1,3−ジオン
0.01モルの混合物を酢酸エチル中においてピロリ
ジンと反応させて、3−(1−ピロリジニル)−1
−(2−チエニル)−2−ブテン−1−オンを得
た。融点154〜156℃。 次いで表題の化合物を次のように製造した: 氷酢酸75ml中上記化合物0.10モル及び(3−ア
ミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタ
ノン0.10モルを6時間還流させた。溶媒を除去
し、生成物を実施例1に記述したように分離し
た。
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン、ピリジウム−1−オキシド 〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル〕メタノン3.0gを塩
化メチレン200mlに溶解した。80〜90%のm−ク
ロル過安息香酸2.0gを添加し、混合物を18時間
撹拌した。固体を集め、空気乾燥し、飽和水性炭
酸水素ナトリウム50ml中にスラリーとし、水150
mlに添加し、沸とうするまで加熱した。この溶液
を熱時過し、冷却した。固体を水洗し、50℃で
空気乾燥し、所望の生成物0.4gを得た:融点239
〜244℃。 実施例 133 (4−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン、ピリジン−1−オキシド (4−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イ
ル〕メタノン1.6gを実施例132に記述したように
反応させて、所望の生成物1.0gを得た:融点283
〜285℃(分解) 実施例 134 〔5−メチル−7−(4−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタノン、ピリジン−1−オキシド 〔5−メチル−7−(4−ピリジニル)−ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエニ
ルメタノンを実施例132に記述した如く反応させ
て、所望の生成物1.8gを得た:融点249〜250℃。 実施例 135 フエニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル)メタノン 酢酸25ml中3−クロル−3−フエニル−2−プ
ロペナル0.01モル及び(3−アミノ−1H−ピラ
ゾール−4−イル)フエニルメタノン0.01モルの
混合物を6時間還流させた。溶媒を真空下に除去
し、生成物を実施例1に記述したように分離し、
所望の生成物を結晶として得た:融点163〜165
℃。 実施例 136 2−フラニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン 氷酢酸30ml中3−クロル−3−(3−ピリジニ
ル)−2−プロペナル0.02モル及び(3−アミノ
−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フラニル−
メタノン0.02モルの混合物を5時間還流させた。
溶媒を真空下に除去し、残渣を飽和水性炭酸水素
ナトリウム及びジクロルメタン間に分配させた。
ジクロルメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、水
和珪酸マグネシウムの短いパツド中を通過させ
た。流出物を濃縮し、残渣をジクロルメタン:ヘ
キサンから結晶化して所望の生成物を結晶として
得た:融点228〜229℃。 実施例 137 2−フラニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン キシレン中3−ジメチルアミノ−1−(3−ピ
リジニズ)−2−プロペン−1−オン0.1モル及び
ピロリジン0.15モルの混合物を、アルゴン流を溶
液中に通じてキシレンを蒸留しつつ還流させた。
10時間後、溶媒を除去して粗3−(1−ピロリジ
ニル)−1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−
1−オンを得た。この粗化合物及び氷酢酸100ml
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−フラニルメタノン0.1モルを8時間還流させた。
溶媒を真空下に留去し、生成物を実施例1に記述
したように分離し、所望の生成物を結晶として得
た:融点228〜292℃。 実施例 138 〔5−メチル−7−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノン 氷酢酸40ml中1−〔3−〔3−(トリフルオロメ
チル)フエニル〕ブタン−1,3−ジオン0.05モ
ル及び(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−2−フラニル−メタノン0.05モルの混合物
を10時間還流させた。溶媒を真空下に除去し、残
渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム及びジクロルメ
タン間に分配させた。ジクロルメタン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、水和珪酸マグネシウムの短い
パツド中を通過させた。流出物を濃縮し、残渣を
ジクロルメタン:ヘキサンから結晶化して所望の
生成物を結晶として得た:融点153〜154℃。 実施例 139 (5−メチル−7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル〕フエニルメタノ
ン n−ブタノール25ml中1−(3−フエニル)ブ
タン−1,3−ジオン0.01モル及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノン
0.01モルの混合物を8時間還流させた。溶媒を除
去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点165〜
166℃。 実施例 140 〔5−メチル−7−(4−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン 氷酢酸50ml中3−(1−ピロリジニル)−1−
(4−ピリジニル)−2−ブテン−1−オン0.05モ
ル及び(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)フエニル−メタノン0.05モルの混合物を5時
間還流させた。溶媒を除去し、残渣を飽和水性炭
酸水素ナトリウム及びジクロルメタン間に分配さ
せた。ジクロルメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、水和珪酸マグネシウムの短いパツド中を通過
させた。流出物を濃縮し、残渣をジクロルメタ
ン:ヘキサンから結晶化して所望の生成物を結晶
として得た:融点209〜210℃。 実施例 141 フエニル〔7−〔(3−トリフルオルメチル)フ
エニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン ジエチルエーテル100ml、ナトリウムヒドリド
(油中60%)3.36g、ぎ酸エチル7.4g及びm−ト
リフルオルメチルアセトフエノン18.8gの混合物
を激しく撹拌しながら2時間還流させ、次いで冷
却し、沈殿を集め、3−ヒドロキシ−3−(トリ
フルオルメチル)アセトフエノン14.6gを得た。 ジオキサン75ml及び無水酢酸10ml中上記化合物
12.0gの懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いで水
中に注いだ。沈殿を集め、ジクロルメタンに溶解
し、水和珪酸マグネシウムの短いパツド中を通過
させた。流出物を濃縮し、ヘキサンを添加し、3
−ヒドロキシ−3′−(トリフルオルメチル)アク
リルフエノンアセテートを融点55〜57℃の結晶と
して得た。氷酢酸30ml中上記結晶0.03モル及び3
−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニル
メタン0.13モルの混合物を5時間還流させた。溶
媒を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム
及びジクロルメタン間に分配させた。ジクロルメ
タン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、水和珪酸マ
グネシウムの短いパツド中を通過させた。流出物
を濃縮し、ヘキサンで希釈することにより、所望
の生成物を結晶として得た:融点202〜203℃。 実施例 142 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 氷酢酸25ml中3−クロル−3−(3−ピリミジ
ニル)−2−プロパナル0.02モル及び(3−アミ
ノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノ
ン0.02モルの混合物を5時間還流させた。溶媒を
除去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点202〜
203℃。 実施例 143 フエニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル)メタノン 氷酢酸25ml中3−クロル−3−フエニル−2−
プロパナル3.2g(0.02モル)及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノン
0.02モルの混合物を8時間還流させた。溶媒を除
去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点163〜
165℃。 実施例 144 (5−メチル−7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル)フエ
ニルメタノン 氷酢酸40ml中1−(3−ピリジニル)ブタン−
1,3−ジオン8.16g(0.05モル)及び(3−ア
ミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタ
ノン0.05モルの混合物を8時間還流させた。溶媒
を除去し、生成物を実施例1に記述したように分
離し、所望の生成物を結晶として得た:融点196
〜198℃。 実施例 145 〔5−メチル−7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタン キシレン中1−(3−ピリジニル)ブタン−1,
3−ジオン8.16g(0.05モル)及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタノン
0.05モルの混合物を20時間還流させた。溶媒を除
去し、残渣をジクロルメタンに溶解した。この溶
液を過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、水和珪
酸マグネシウムの短いパツド中を通過させた。流
出物をヘキサンを添加しつつ濃縮した。冷却及び
過により、所望の生成物を結晶として得た:融
点196〜198℃。 実施例 146 〔5−メチル−7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタン 酢酸エチル200ml中1−(3−ピリジニル)ブタ
ン−1,3−ジオン16.32gの溶液にピロリジン
7.11gを添加した。この混合物を室温で撹拌し、
次いで結晶を集め、3−(1−ピロリジニル)−1
−(3−ピリジニル)−2−ブテン−1−オン7.0
gを得た:融点116〜118℃。 氷酢酸25ml中上記化合物0.02モル部分及び(3
−アミノ−1H)−ピラゾル−4−イル)フエニル
−メタノン0.02モルを8時間還流させた。溶媒を
除去し、生成物を実施例1に記述したように分離
し、所望の生成物を結晶として得た:融点196〜
198℃。 実施例 147 フエニル〔7−〔3−(トリフルオルメチル)フ
エニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン エタノール100ml中3−ジメチルアミノ−1−
〔(3−トリフルオロメチル)フエニル〕−2−プ
ロペン−1−オン0.10モル及びp−トルエンスル
ホン酸0.10モルの混合物を60℃に12時間暖め、溶
媒を真空下に除去した。残渣をジクロルメタン及
び水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮し、粗3−エトキシ−1−〔(3−
(トリフルオロメチル)フエニル〕−2−プロペン
−1−オンを得た。 氷酢酸75ml中上記化合物及び(3−アミノ−
1H−ピラゾル−4−イル)フエニル−メタノン
0.10モルを混合物を5時間還流させた。溶媒を除
去し、生成物を実施例1に記述したように分離し
て、所望の生成物を結晶として得た:融点148〜
150℃。 実施例 148 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン キシレン100ml中3−エトキシ−1−(3−ピリ
ジニル)−2−プロペン−1−オン0.02モル及び
(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニ
ルメタノン0.02モルの混合物を12時間還流させ
た。溶媒を除去し、残渣をジクロルメタン中に溶
解した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、生
成物を実施例1に記述したように結晶として分離
した:融点202〜203℃。 実施例 149 2−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン 無水エタノール150ml中3−ジメチルアミノ−
1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オン
0.10モル及びp−トルエンスルホン酸0.20モルの
混合物を10時間還流させた。溶媒を除去し、残渣
を水及びジクロルメタン間に分配させた。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、3
−エトキシ−1−(3−ピリジニル)−2−プロペ
ン−1−オンを得た。 上記化合物を、実施例1に記述したように酢酸
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル−2
−ピリジニル−メタノンと反応させ、所望の生成
物を結晶として得た:融点216〜218℃。 実施例 150 (4−メチルフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン ベンゼン100ml中3−アセチルピリジン0.10モ
ル及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール0.10モルの混合物を12時間還流させた。
溶媒を除去し、3−ジブチルアミノ−1−(3−
ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物を実施例1に記述したように氷酢酸
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)(4
−メチルフエニル)メタノンと反応させ、所望の
生成物を結晶として得た:融点203〜204℃。 実施例 151 (4−メトキシフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン ジオキサン100ml中3−アセチルピリジン0.10
モル及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール0.10モルの混合物を10時間還流させ
た。溶媒を除去し、3−ジエチルアミノ−1−
(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを得
た。 氷酢酸中上記化合物0.10モル及び(3−アミノ
−1H−ピラゾル−4−イル)(4−メトキシフエ
ニル)メタノン0.10モルの混合物を1時間還流さ
せた。生成物を実施例1に記述したように分離
し、結晶を得た:融点193〜195℃。 実施例 152 2−ピリジニル〔7−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミ
ジル−3−イル〕イタノン ジオキサン100ml中3−アセチルピリジン0.10
モル及びN,N−ジメチルホルムアミドジシクロ
ヘキシルアセタール0.10モルの混合物を8時間還
流させた。溶媒を除去し、3−ジブチルアミノ−
1−〔3−(トリフルオロメチル)フエニル〕−2
−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物を実施例1に記述したように氷酢酸
中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−ピリジニル−メタノンと反応させ、所望の生成
物を結晶として得た:融点166〜167℃。 実施例 153 2−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノン 3−アセチルピリジン25g及びN,N−ジメチ
ルホルムアミドプロピルアセタール35mlの混合物
を6時間還流させた。混合物を真空下に濃縮し、
残渣を結晶化させ、3−ジメチルアミノ−1−
(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを得
た。 上記化合物を実施例1に記述したように(3−
アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2−ピリジ
ニル−メタノンと反応させ、所望の生成物を結晶
として得た:融点216〜218℃。 実施例 154 (4−メチルフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン テトラヒドロフラン100ml中3−アセチルピリ
ジン0.10モルの混合にtert−ブトキシ−ビス−(ジ
メチルアミノ)メタン0.10モルを添加した。混合
物を24時間撹拌し、溶媒を除去し、3−ジメチル
アミノ−1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−
1−オンを得た。 上記化合物を実施例1に記述したように(3−
アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)(4−メチル
フエニル)メタノンと反応させて所望の生成物を
結晶として得た:融点203〜204℃。 実施例 155 2−フラニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタ
ノン ベンゼン中3−アセチルピリジン0.02モル及び
トリス(ジメチルアミノ)メタン0.022モルの混
合物を5時間還流させ、3−ジメチルアミノ−1
−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オンを
得た。 上記化合物を実施例1に記述したように(3−
アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2−フラニ
ル−メタノンと反応させて所望の生成物を結晶と
して得た。 実施例 156 フエニル〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン 4−アセチルピリジン0.10モル及びN,N−ジ
メチルホルムアミドエチルアセタール40mlの混合
物を5時間還流させた。混合物を真空下に濃縮
し、3−ジブチルアミノ−1−(4−ピリジニル)
−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物(0.05モル)を実施例1に記述した
ように(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)
フエニルメタノンと反応させ、所望の生成物を結
晶として得た:融点185〜186℃。 実施例 157 フエニル〔7−〔(3−トリフルオルメチル)フ
エニル〕ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン m−トリフルオルメチルアセトフエノン0.10モ
ル及びN,N−ジメチルホルムアミドジブチルア
セタール0.10モルの混合物を100℃に10時間加熱
した。溶媒を除去し、残渣を結晶化させ、3−ジ
ブチルアミノ−1−〔(3−トリフルオルメチル)
フエニル〕−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物0.05モルを実施例1に記述したよう
に(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フ
エニルメタノンと反応させ、所望の生成物を結晶
として得た:融点148〜150℃。 実施例 158 (4−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン ベンゼン中4−アセチルピリジン0.10モル及び
N,N−ジメチルホルムアミドジベンジルアセタ
ール0.12モルの混合物を8時間還流させた。溶媒
を除去し、3−ジブチルアミノ−1−(4−ピリ
ジニル)−2−プロペン−1−オンを得た。 上記化合物0.05モルを実施例1に記述したよう
に氷酢酸中(3−アミノ−1H−ピラゾル−4−
イル(4−フルオルフエニル)メタノン0.05モル
と反応させ、所望の生成物を結晶として得た:融
点214〜216℃。 実施例 159 〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
g〕ピリミジン−3−イル〕−2−チアゾリル
−メタノン 実施例1に記述したように、(3−アミノ−1H
−ピラゾル−4−イル)−2−チアゾリル−メタ
ノンを3−ジメチルアミノ−1−(3−ピリジニ
ル)−2−プロペン−1−オンと反応させて生成
物を無色の結晶として得た:融点262〜264℃。 実施例 160 〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル〕−2−チアゾリル
−メタノン 実施例1に記述したように、(3−アミノ−1H
−ピラゾル−4−イル)−2−チアゾリル−メタ
ノンを3−ジメチルアミノ−1−(4−ピリジニ
ル)−2−プロペン−1−オンと反応させて生成
物を無色の結晶として得た:融点323〜325℃。 実施例 161 2−フラニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル)メタノン エタノール35ml中(3−アミノ−1H−ピラゾ
ル−4−イル)−2−フラニルメタノン0.86g及
び1−フエニル−1−プロピノン0.63gの混合物
を1時間水蒸気浴上で加熱し、次いで氷浴で冷却
した。固体を集め、中間体の環化してない生成物
0.43gを得た:融点190〜194℃。 この中間体100mgを、触媒量のp−トルエンス
ルホン酸を含有するエタノール20ml中において20
分間、水蒸気浴上で加熱した。溶媒を除去し、残
渣をジクロルメタン及び希水酸化ナトリウム間に
分配させた。有機層を加熱し、ヘキサンを添加し
つつ濃縮した。結晶が生じはじめた時、混合物を
室温まで冷却した。過により所望の生成物75mg
を、融点185〜187℃及び実施例22に記述した如く
製造した生成物と同一のpmrスペクトルを有する
灰色がかつた結晶として得た。 実施例 162 2−フラニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル)メタノン エタノール25ml中(3−アミノ−1H−ピラゾ
ル−4−イル)−2−フラニルメタノン0.86g及
び1−フエニル−1−プロピノン0.63gの混合物
を、触媒量のp−トルエンスルホン酸と共に水蒸
気浴上で1.5時間加熱した。この混合物を冷却し、
次いで過し、黄色の固体1.0gを得た。この固
体を少量のジクロルメタンに溶解し、シリカゲル
カラムにかけた。このカラムを流出剤としての酢
酸エチル:ヘキサンを1:20から2:5へ徐々に
変化させつつ流出させた。次いでカラムを酢酸エ
チルで洗浄し、酢酸エチルを蒸発させて固体を得
た。この固体をジクロルメタンから結晶化するこ
とにより、所望の生成物0.85gを、188〜190℃の
融点及び実施例22に記述した如く製造した生成物
と同一のpmrスペクトルを有するクリーム色の結
晶として得た。 実施例 163 2−フラニル(7−フエニルピラゾロ〔1,5
−α〕ピリミジン−3−イル)メタノン エタノール35ml中(3−アミノ−1H−ピラゾ
ル−4−イル)−2−フラニルメタノン0.86g及
び1−フエニル−1−プロピノン0.63gの混合物
を数滴の三弗化ホウ素と共に18時間還流させた。
溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル:ヘキサンを
1:20から2:5へ徐々に変えて流出せしめるシ
リカゲルのクロマトグラフイーにかけた。酢酸エ
チルでの流出により固体を得、これをジクロルメ
タン−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を得
た:融点185〜187℃。 実施例 164 フエニル〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン、ピリジン−1−オキシド ジクロルメタン200ml中フエニル〔7−(3−ピ
リジニル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−
3−イル〕メタノン1.5gを実施例132に記述した
ように反応させ、所望の生成物1.05gを得た:融
点265〜267℃。 実施例 165 (4−メトキシフエニル)〔7−(3−ピリジニ
ル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−
イル〕メタノン、ピリジン−1−オキシド ジクロルメタン200ml中(4−メトキシフエニ
ル)〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−3−イル〕メタノン1.65gを実
施例132に記述したように反応させ、所望の生成
物0.37gを得た:融点254〜257℃。 実施例 166 〔7−〔3−(エチルアミノ)フエニル〕ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕−2
−フラニルメタノン N−(3−アセチルフエニル)−4−メチルベン
ゼンスルホンアミドをR.H.Vlothら、J.Med.
Chem.、9、88(1966)の方法で製造した。 N−(3−アセチルフエニル)−4−メチルベン
ゼンスルホンアミド29gを撹拌しながらジメチル
ホルムアミド250mlに溶解した。この混合物をナ
トリウムメトキシド6.5gで処理し、30分間撹拌
し、次いでヨウ化エチル20gを添加した。この混
合物を室温で1時間、次に還流温度で2時間撹拌
した。ジメチルホルムアミドを真空下に除去し、
残渣を水150mlと共に振とうし、混合物を10N水
酸化ナトリウムでPH4に調節し、次いで0℃まで
冷却した。沈殿を集め、水で2回洗浄し、次いで
空気乾燥して、N−(3−アセチルフエニル)−N
−エチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド
31.5gを得た。 N−(3−アセチルフエニル)−N−エチル−4
−メチルベンゼンスルホンアミド31.2g及びジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール50mlを一緒
にし、水蒸気浴上で18時間撹拌し、次いで真空下
に蒸発させて油を得た。この油を−10℃下にヘキ
サンでそしやくした。ヘキサンを傾斜し、残渣を
沸とうジクロルメタン125mlに溶解し、次いで
過した。液を沸とうするまで再加熱し、ヘキサ
ン200mlを添加し、混合物を−10℃まで冷却した。
沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥することに
より、N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オ
キソ−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチル
−4−メチルベンゼンスルホンアミド21.6gを得
た。 (3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−フラニルメタノン5.9g、N−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−エチル−4−メチルベンゼンスル
ホンアミド12.4g及び氷酢酸200mlの混合物を18
時間還流させ、次いで室温まで冷却し、乾固する
まで蒸発させた。残渣をジクロルメタン200ml及
び水性炭酸水素ナトリウム100ml間に分配させた。
ジクロルメタン層を乾燥し、次いで水和珪酸マグ
ネシウムを通して過し、ジクロルメタン200ml
で洗浄した。液及び洗浄液をヘキサン200mlと
一緒にし、250mlまで濃縮し、ヘキサン100mlで希
釈し、白濁するまで濃縮した。重い油が得られ、
これを分離し、−10℃まで冷却して固体とした。
この固体をヘキサンで洗浄し、次いで60℃で真空
下に乾燥し、N−エチル−N−〔3−〔3−(2−
フラニルカルボニル)ピラゾル〔1,5−α〕ピ
リミジン−7−イル〕フエニル〕−4−メチルベ
ンゼンスルホンアミドを得た。 水90ml及び濃硫酸210mlの混合物に、N−エチ
ル−N−〔3−〔3−(2−フラニルカルボニル)
ピラゾル〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニル〕−4−メチルベンゼンスルホンアミド
10.7gを添加した。この混合物を140〜145℃まで
加熱し、室温までゆつくり冷却し、次いで−10℃
まで冷却し、氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム
550mlで塩基性にし、0℃まで冷却した。この混
合物をジクロルメタンで抽出した。抽出物を水和
珪酸マグネシウム中を通過させ、ジクロルメタン
200mlで洗浄した。ジクロルメタンの液及び洗
浄塩をヘキサン300mlと一緒にし、300mlまで濃縮
し、ヘキサンで80mlまで希釈し、活性炭で処理
し、清澄させ、−10℃まで冷却した。この物質を
過し、液を濁るまで濃縮し、−10℃に冷却し
た。沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、真空下に−
60℃で乾燥し、所望の生成物2.3gを得た:融点
142〜143℃。 実施例 167 〔7−〔3−(エチルアミノ)フエニル〕ピラゾ
ロ〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエ
ニルメタノン (3−アミノ−1H−ピラゾル−4−イル)−2
−フエニルメタノン6.2g及びN−〔3−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕−N−エチル−4−メチルベンゼンス
ルホンアミド12.4gの混合物を実施例166に記述
したように反応させて、所望の生成物1.4gを得
た。融点98〜99℃。 実施例 168 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕アセトアミド 3−アセトアミドアセトフエノン30.0gを、不
活性を雰囲気下に8時間、水蒸気浴上でジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール50mlと反応させ
た。冷却御、沈殿した物質を過によつて集め、
所望の物質を橙色の結晶(37.20g、融点184〜
185℃)として得た。 実施例 169 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕プロパンアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに3−プロパンアミドアセ
トフエノンを用いることにより、所望の生成物を
淡橙色の結晶として得た:融点106〜108℃。 実施例 170 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕ブタンアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに3−ブタンアミドアセト
フエノンを用いることにより、所望の生成物を黄
橙色の結晶として得た:融点113〜115℃。 実施例 171 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕アセトアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに4−アセトアミドアセト
フエノンを用いることにより、所望の生成物を淡
橙色の結晶として得た:融点185〜186℃。 実施例 172 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕プロパンアミド 実施例168の方法において、3−アセトアミド
アセトフエノンの代りに4−プロパンアミドアセ
トフエノンを用いることにより、所望の生成物を
淡橙色の結晶として得た:融点161〜163℃。 実施例 173 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−メチルア
セトアミド ジメチルホルムアミド25ml中N−〔3−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕アセトアミド4.62gの溶液を不活
性を雰囲気中で撹拌し、ナトリウムヒドリド(60
%油懸濁液)1.0gを添加した。1時間撹拌した
後、水素の遊離が終り、ジメチルホルムアミド10
ml中ヨウ化メチル3.0gの溶液を徐々に添加した
(必要ならば冷却)。室温で更に1時間撹拌した
後、揮発物を減圧下に除去し、反応混合物をヘキ
サン100mlで3回そしやくした。反応混合物を注
意深く冷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
この物質を減圧下に蒸発させ、黄橙色の固体を得
た。この粗固体の塩化メチレン中溶液を水和珪酸
マグネシウムのパツド中を通過させた。還流流出
物にヘキサンを添加して結晶を得、冷却後これを
集めた。所望の化合物は黄橙色の結晶物質であつ
た:融点110〜113℃。 実施例 174 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチルア
セトアミド 実施例173の方法においてヨウ化メチルの代り
にヨウ化メチルを用い且つ実施例173の方法に正
確に従い、所望の物質を黄橙色の結晶として分離
した:融点110〜113℃。 実施例 175 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−メチルプ
ロパンアミド 実施例173において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕プロパンアミドを用い且つ実施例173の
方法に従い、所望の物質を黄色の結晶固体として
分離した:融点148〜149℃。 実施例 176 N−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチルプ
ロパンアミド 実施例175の方法においてヨウ化メチルの代り
にヨウ化エチルを用い且つ実施例173の方法に正
確に従い、所望の物質を黄色の結晶固体として分
離した:融点105〜107℃。 実施例 177 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−メチルア
セトアミド ジメチルホルムアミド25ml中N−〔4−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕アセトアミド3.10gの溶液を不活
性な雰囲気中で撹拌し、ナトリウムヒドリド(60
%油懸濁液)0.60gを添加した。1時間撹拌した
後、水素の遊離が終り、ジメチルホルムアミド5
ml中ヨウ化メチル1.8gの溶液を一部ずつ添加し
た。更に1時間撹拌した後、揮発物を減圧下に除
去し、反応混合物をヘキサン(3×50ml)で3回
そしやくした。反応混合物を注意深く冷水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン
溶液を乾燥し、減圧下に乾固するまで蒸発させ、
結晶固体を得た。塩化メチレンからの再結晶によ
り、黄色の結晶固体を得た:融点76〜78℃。 実施例 178 N−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)−1−オキソ
−2−プロペニル〕フエニル〕−N−エチルプ
ロパンアミド 実施例177の方法においてヨウ化メチルの代り
にヨウ化エチルを用い且つ実施例177の方法に正
確に従い、所望の物質を黄橙色の結晶化合物とし
て分離した:融点75〜77℃。 実施例 179 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕アセト
アミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−ベンゾイルピラ
ゾール1.87g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミ
ノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕
アセトアミド(実施例168)2.32gの溶液を8時
間還流させた。反応混合物を蒸発乾固し、飽和水
性炭酸水素ナトリウム溶液を塩化メチレン400ml
と一緒に添加した。分離した固体を過によつて
回収した。これは所望の化合物(2.57g、融点
205〜207℃)であつた。塩化メチレン溶液は異な
る化合物(0.73g、融点205〜207℃)を与えた。 実施例 180 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
メチルアセトアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例171)
を用いることにより、所望の生成物を得た:融点
162〜164℃。 実施例 181 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
エチルアセトアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−エチルアセトアミド(実施例174)
を用いることにより、所望の生成物を得た:融点
158〜160℃。 実施例 182 N−〔3−〔3−(2−フランカルボニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル)フ
エニル〕アセトアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−フラニルピラゾ
ール1.77g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)
−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル(実施
例168)2.32gの溶液を10時間還流させた。反応
混合物を蒸発させて固体を得、これを飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び塩化メチレン200mlで処理
した。沈殿した固体を過によつて回収した。こ
れは所望の生成物(2.57g、融点195〜196℃)で
あることがわかつた。塩化メチレン溶液から、更
なる量の生成物を分離した。 実施例 183 N−〔3−〔3−(2−フランカルボニル)ピラ
ゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル)フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド 実施例182において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例171)
を用いることにより、融点210〜212℃の所望の生
成物を塩化メチレン溶液から分離した。 実施例 184 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕アセト
アミド 実施例182において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例174)
を用いることにより、所望の生成物を塩化メチレ
ンから分離した:融点194〜196℃。 実施例 185 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕プロパ
ンアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−ベンゾイルピラ
ゾール1.87g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミ
ノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕
プロパンアミド(実施例169)2.46gの溶液を15
時間還流させ、次いで蒸発させて単黄色のゴム状
物を得た。この物質を水性飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び塩化メチレン間に分配させた。塩化メ
チレン溶液を粉末の無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで水和珪酸マグネシウムの短いカラム中
を通過させた。流出物を水蒸気浴中で還流させ、
濁るまでヘキサンを徐々に添加した。冷却後、所
望の生成物を過により回収した。 実施例 186 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
メチルプロパンアミド 上記実施例において、N−〔3−〔3−(ジメチ
ルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエ
ニル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕−N−メチルプロパンアミド(実
施例175)を用いることにより、所望の生成物を
得た:融点154〜156℃。 実施例 187 N−〔3−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
エチルプロパンアミド 実施例185において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕−N−エチルプロパンアミド(実施例
175)を用いることにより、所望の生成物を得
た:融点194〜195℃。 実施例 188 N−〔3−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニルプロパンアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−フラニルピラゾ
ール1.77g及びN−〔3−〔3−(ジメチルアミノ)
−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕プロ
パンアミド2.46gの溶液を8時間還流させた。す
べての溶媒を蒸発させてゴム状物を得た。この物
質を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化メ
チレン間に分配させた。塩化メチレン抽出物を粉
末の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで水和珪
酸マグネシウムの短いカラム中を通過させた。流
出物を水蒸気浴中で還流させ、濁るまでヘキサン
を徐々に添加した。所望の生成物を冷却結晶化混
合物の過により回収した(2.05g、融点185〜
186℃)。 実施例 189 N−〔3−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニル〕−N−メチルプロパンアミド 上記実施例において、N−〔3−〔3−(ジメチ
ルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエ
ニル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−
(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニ
ル〕フエニル〕−N−メチルプロパンアミドを用
いることにより、所望の生成物を得た:融点153
〜155℃。 実施例 190 N−エチル−N−〔3−〔3−(2−フラニルカ
ルボニル)ピラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン
−7−イル)フエニル〕プロパンアミド 実施例188において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕プロパンアミドの代りにN−〔3−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕−N−エチルプロパンアミド(実施例
176)を用いることにより、所望の生成物を得
た:融点165〜167℃。 実施例 191 N−〔4−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕アセト
アミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミドを用いること
により、所望の生成物を得た:融点229〜231℃。 実施例 192 N−〔4−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル)フエニル〕−N−
メチルアセトアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕−N−メチルアセトアミド(実施例171)
を用いることにより、所望の生成物を得た:融点
173〜175℃。 実施例 193 N−〔4−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル〕
フエニル−N−メチルアセトアミド 氷酢酸50ml中3−アミノ−4−フラニルピラゾ
ール1.77g及びN−〔4−〔3−(ジメチルアミノ)
−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニル〕−N
−メチルアセトアミドの溶液を8時間還流させ
た。反応混合物を蒸発させてゴム状物を得た。こ
の物質を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
化メチレン間に分配させた。塩化メチレン溶液を
粉末の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで水和
珪酸マグネシウムの短いカラム中を通過させた。
流出物を水蒸気浴中で還流させ、濁るまでヘキサ
ンを徐々に添加した。冷却後、所望の生成物を
過により回収した:融点202〜204℃。 実施例 194 N−〔4−(3−ベンゾイルピラゾロ〔1,5−
α〕ピリミジン−7−イル〕フエニル〕プロパ
ンアミド 実施例179において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕アセトアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジメ
チルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フ
エニル〕アセトアミドを用いることにより、所望
の生成物を得た:融点211〜213℃。 実施例 195 N−〔4−〔3−(2−フラニルカルボニル)ピ
ラゾロ〔1,5−α〕ピリミジン−7−イル)
フエニル〕プロパンアミド 実施例188において、N−〔3−〔3−(ジメチル
アミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕フエニ
ル〕プロパンアミドの代りにN−〔4−〔3−(ジ
メチルアミノ)−1−オキソ−2−プロペニル〕
フエニル〕プロパンアセトアミドを用いることに
より、所望の生成物を得た:融点235〜237℃。 実施例 196 〔5−メチル−7−(2−チエニル)−ピラゾロ
〔1,5−α〕ピリミジン−3−イル〕フエニ
ルメタノン 1−(2−チエニル)ブタン−1,3−ジオン
0.01モルの混合物を酢酸エチル中においてピロリ
ジンと反応させて、3−(1−ピロリジニル)−1
−(2−チエニル)−2−ブテン−1−オンを得
た。融点154〜156℃。 次いで表題の化合物を次のように製造した: 氷酢酸75ml中上記化合物0.10モル及び(3−ア
ミノ−1H−ピラゾル−4−イル)フエニルメタ
ノン0.10モルを6時間還流させた。溶媒を除去
し、生成物を実施例1に記述したように分離し
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換チエニル;及び置換ピリニジルからなる
群から選択され、但し最後の4つの基の置換基は
ハロゲン、アルコキシ(C1〜C3)及びアルキル
(C1〜C3)からなる群の1つ又は2つから選択さ
れ;R2、R4及びR5はそれぞれ水素及びアルキル
(C1〜C3)からなる群から選択され;及びR3は未
置換フエニル;ハロゲン、トリフルオルメチル、
アルコキシ(C1〜C3)、アミノ、アルキル(C1〜
C3)、アルキルアミノ(C1〜C6)、ジアルキルア
ミノ(C1〜C3)、アルカノイルアミノ(C1〜C6)、
N−アルキル(C1〜C6)アルカノイルアミノ
(C1〜C6)、シアノ又はアルキルチオ(C1〜C3)
でモノ置換されたフエニル;フラニル;チエニ
ル;ピリジニル;及びピリジン−1−オキシドか
らなる群から選択される〕 のものから選択される化合物。 2 R1が2−フラニルであり;R2、R4及びR5が
それぞれ水素であり;そしてR3が3−トリフル
オルメチル−フエニル、3−ピリジニル及び4−
ピリジニルからなる群から選択される特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3 R2が未置換フエニル;4−メチル、4−エ
チル、4−メトキシ、3,4−ジメトキシ又は4
−ジメチルアミノで置換されたフエニル;2−ブ
ラニル;2−チエニル、2−ピリジニル;及び4
−ピリジニルからなる群から選択され;R2、R4
及びR5がそれぞれ水素であり;そしてR3が3−
トリフルオルメチル−フエニル;3−ピリジニ
ル;4−ピリジニル;3−〔N−アルキル(C1〜
C4)アルカノイルアミノ(C1〜C6)〕フエニル;
及び3−〔アルキルアミノ(C1〜C6)〕からなる
群から選択される特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 4 フエニル−〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ
(1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 (4−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジ
ニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−
イル〕−メタノンである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 6 フエニル〔7−(4−ピリジニル)ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノン
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7 フエニル〔7−〔3−(トリフルオルメチル)
フエニル〔ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−
7−イル〕メタノンである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 8 (4−メトキシフエニル)〔7−(3−ピリジ
ニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−
イル〕メタノンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 9 (3−フルオルフエニル)〔7−(4−ピリジ
ニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−
イル〕メタノンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 10 〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,
5−a〔ピリミジン−3−イル〕〔3−(トリフル
オルメチル)フエニル〕メタノンである特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 11 2−チエニル−〔7−〔3−(トリフルオル
メチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン韻3−イル〕メタノンである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 12 2−フラニル〔7−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−イル〕メタノンである特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 13 2−フラニル〔7−(3−ピリジニル)ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メ
タノンである特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 14 〔2−メチル−7−(3−ピリジニル)ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕フ
エニルメタノンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 15 (4−メチルフエニル)〔7−(3−ピリジ
ニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−
イル〕メタノンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 16 フエニル−〔7−(4−ピリジニル)ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノ
ン、ピリジン−1−オキシドである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 17 2−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)
ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕
メタノンである特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 18 2−ピリジニル〔7−(3−(トリフルオル
メチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン−3−イル〕メタノンである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 19 2−ピリジニル〔7−(4−ピリジニル)
ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕
メタノンである特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 20 〔7−(3−ピリジニル)ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン−3−イル〕−2−チアゾリ
ル−メタノンである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 21 4−ピリジニル〔7−(3−ピリジニル)
ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕
メタノンである特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 22 4−ピリジニル〔7−(3−(トリフルオル
メチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン−3−イル〕メタノンである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 23 (2−フルオロフエニル)〔7−(3−ピリ
ジニル)ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3
−イル〕メタノンである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 24 (2−フルオルフエニル)〔7−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエニル〕ピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−3−イル〕メタノンである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 25 〔7−〔3−(エチルアミノフエニル〕ピラ
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕−2
−フラニルメタノンである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 26 〔7−〔3−(エチルアミノ)フエニル〕ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−イル〕フ
エニルメタノンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 27 不安症の軽減に有効な量の、式 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換チエニル;及び置換ピリジニルからなる
群から選択され、但し最後の4つの基の置換基は
ハロゲン、アルコキシ(C1〜C3)及びアルキル
(C1〜C3)からなる群の1つ又は2つから選択さ
れ;R2、R4及びR5はそれぞれ水素及びアルキル
(C1〜C3)からなる群から選択され;及びR3は未
置換フエニル;ハロゲン、トリフルオルメチル、
アルコキシ(C1〜C3)、アミノ、アルキル(C1〜
C3)、アルキルアミノ(C1〜C6)、ジアルキルア
ミノ(C1〜C3)、アルカノイルアミノ(C1〜C6)、
N−アルキル(C1〜C6)アルカノイルアミノ
(C1〜C6)、シアノ又はアルキルチオ(C1〜C3)
でモノ置換されたフエニル;フラニル;チエニ
ル;ピリジニル;及びピリジン−1−オキシドか
らなる群から選択される〕 のものから選択される化合物を添加したことを特
徴とする抗不安症剤。 28 該化合物が2−ピリジニル[7−(4−ピ
リジニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−
3−イル]メタノンである特許請求の範囲第27
項記載の抗不安症剤。 29 抗痙攣性の発現有効量の式、 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換チエニル;及び置換ピリジニルからなる
群から選択され、但し最後の4つの基の置換基は
ハロゲン、アルコキシ(C1〜C3)及びアルキル
(C1〜C3)からなる群の1つ又は2つから選択さ
れ;R2、R4及びR5はそれぞれ水素及びアルキル
(C1〜C3)からなる群から選択され;及びR3は未
置換フエニル;ハロゲン、トリフルオルメチル、
アルコキシ(C1〜C3)、アミノ、アルキル(C1〜
C3)、アルキルアミノ(C1〜C6)、ジアルキルア
ミノ(C1〜C3)、アルカノイルアミノ(C1〜C6)、
N−アルキル(C1〜C6)アルカノイルアミノ
(C1〜C6)、シアノ又はアルキルチオ(C1〜C3)
でモノ置換されたフエニル;フラニル;チエニ
ル;ピリジニル;及びピリジン−1−オキシドか
らなる群から選択される〕 のものから選択される化合物を添加したことを特
徴とする抗てんかん症剤。 30 鎮痛又は催眠有効量の式 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換チエニル;及び置換ピリジニルからなる
群から選択され、但し最後の4つの基の置換基は
ハロゲン、アルコキシ(C1〜C3)及びアルキル
(C1〜C3)からなる群の1つ又は2つから選択さ
れ;R2、R4及びR5はそれぞれ水素及びアルキル
(C1〜C3)からなる群から選択され;及びR3は未
置換フエニル;ハロゲン、トリフルオルメチル、
アルコキシ(C1〜C3)、アミノ、アルキル(C1〜
C3)、アルキルアミノ(C1〜C6)、ジアルキルア
ミノ(C1〜C3)、アルカノイルアミノ(C1〜C6)、
N−アルキル(C1〜C6)アルカノイルアミノ
(C1〜C6)、シアノ又はアルキルチオ(C1〜C3)
でモノ置換されたフエニル;フラニル;チエニ
ル;ピリジニル;及びピリジン−1−オキシドか
らなる群から選択される〕 のものから選択される化合物を添加したことを特
徴とする鎮痛又は催眠誘導剤。 31 骨格筋弛緩有効量の式 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換チエニル;及び置換ピリジニルからなる
群から選択され、但し最後の4つの基の置換基は
ハロゲン、アルコキシ(C1〜C3)及びアルキル
(C1〜C3)からなる群の1つ又は2つから選択さ
れ;R2、R4及びR5はそれぞれ水素及びアルキル
(C1〜C3)からなる群から選択され;及びR3は未
置換フエニル;ハロゲン、トリフルオルメチル、
アルコキシ(C1〜C3)、アミノ、アルキル(C1〜
C3)、アルキルアミノ(C1〜C6)、ジアルキルア
ミノ(C1〜C3)、アルカノイルアミノ(C1〜C6)、
N−アルキル(C1〜C6)アルカノイルアミノ
(C1〜C6)、シアノ又はアルキルチオ(C1〜C3)
でモノ置換されたフエニル;フラニル;チエニ
ル;ピリジニル;及びピリジン−1−オキシドか
らなる群から選択される〕 のものから選択される化合物を添加したことを特
徴とする骨格筋弛緩剤。 32 式 〔式中、R1は未置換フエニル;ハロゲン、アル
コキシ(C1〜C3)又はアルキル(C1〜C3)でモ
ノ又はジ置換されたフエニル;トリフルオルメチ
ル、アルキルアミノ(C1〜C3)、ジアルキルアミ
ノ(C1〜C3)、又はメチレンジオキシでモノ置換
されたフエニル;ナフタレニル;チアゾリル;チ
エニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリ
ル;置換ビフエニル;置換チエニル;及び置換ピ
リジニルからなる群から選択され、但し最後の4
つの基の置換基はハロゲン、アルコキシ(C1〜
C3)及びアルキル(C1〜C3)からなる群の1つ
又は2つから選択され;R2、R4及びR5はそれぞ
れ水素及びアルキル(C1〜C3)からなる群から
選択され;及びR3は未置換フエニル;ハロゲン、
トリフルオルメチル、アルコキシ(C1〜C3)、ア
ミノ、アルキル(C1〜C3)、アルキルアミノ(C1
〜C6)、ジアルキルアミノ(C1〜C3)、アルカノ
イルアミノ(C1〜C6)N−アルキル(C1〜C6)
アルカノイルアミノ(C1〜C6)、シアノ又はアル
キルチオ(C1〜C3)でモノ置換されたフエニ
ル;フラニル;チエニル;ピリジニル;及びピリ
ジン−1−オキシドからなる群から選択される〕 の化合物を製造する方法であつて、式(A) ここで、R1およびR2の定義は上記に同じであ
る。 の化合物を、中性又は酸性条件下に20〜150℃で
1時間〜10時間、式 〔式中、XはYが【式】 【式】【式】又はXがOの 場合に−C≡CHである時にO、S又はNR6であ
り、またXはYがクロル、ブロム又はZである時
に【式】【式】又は 【式】であり;R6はアルキルC1〜C6) シクロヘキシル、シクロペンチル、フエニル又は
(CH2)m−フエニルであり、但しmは1〜3の
整数であり;L及びMはそれぞれ−OR7又は−
SR7であるか或いは一緒になつて を形成し、但しnは2又は3の整数でありそして
L及びMはO又はSであり;R7はアルキル(C1
〜C6)であり;ZはSR7、−OR8、−NR9R10又は
−NHR6であり;R8は水素、アルキル(C1〜
C10)、−(CH)m−フエニル(但しmは1〜3の
整数である)、アルカノイル(C2〜C10)、ベンゾ
イル又はカルボアルコキシ(C2〜C10)であり;
R9及びR10はそれぞれ水素、アルキル(C1〜C10)
又はフエニルであるか或いはそれらが結合する窒
素原子と一緒になつて【式】(但し pは4〜6の整数である、又は【式】 (但しGはO又はN−Dであり、Dはアルキル
(C1〜C6)、ベンジル、ベンゾイル又はアルカノ
イル(C2〜C7)である)を形成する〕 と反応させることを特徴とする方法。
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