JPH05310575A - 学習・記憶力増強のための３−アミノ−ε−カプロラクタム医薬組成物 - Google Patents

学習・記憶力増強のための３−アミノ−ε−カプロラクタム医薬組成物

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JPH05310575A
JPH05310575A JP3150303A JP15030391A JPH05310575A JP H05310575 A JPH05310575 A JP H05310575A JP 3150303 A JP3150303 A JP 3150303A JP 15030391 A JP15030391 A JP 15030391A JP H05310575 A JPH05310575 A JP H05310575A
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JP
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caprolactam
amino
memory
pharmaceutical composition
animals
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JP3150303A
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Orlando Ghirardi
オルランド・ギラルディ
Roberto Cozzolino
ロベルト・コッツォリノ
Fabio Giannessi
ファビオ・ジャネッシ
Domenico Misiti
ドメニコ・ミシチ
Maria O Tinti
マリア・オルネーラ・チンチ
Carlo Scolastico
カルロ・スコラスティコ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は学習および記憶力増強のための３−
アミノ−ε−カプロラクタム含有医薬組成物を提供する
ものである。 【構成】 式： 【化１】 （式中、Ｒは、水素、ホルミルおよびアセチルからなる
群から選ばれる）を有する３−アミノ−ε−カプロラク
タムを有効成分とし、薬理学的に許容され得る賦形剤を
含む、学習および記憶力増強のための医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性成分として式
(１)：
【化３】 (式中、Ｒは水素、ホルミルおよびアセチルからなる群
から選ばれる)の３−アミノ−ε−カプロラクタムを含
む、経口または非経口投与しうる学習及び記憶のプロセ
スを強化する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】学習及び記憶のプロセスの障害は、年令
に関係なく全ての患者に現れ得る。これらの障害は幾つ
かの病変又は損傷に対し二次的である傾向があり、別に
これらは老化の正常なプロセスによりもたらされる傾向
がある。この理由のため、平均余命の増長、これに付随
する老齢人口数の増加は、学習及び記憶の障害を処置す
る新しい方法の開発を促して来た。健忘症の処置用薬
物、例えばピラセタムは既に知られている(例えばカ
ー、デベロップメンタル・サイコファーマコロジィ(Ｄe
v．Ｐsicopharmacol．)３巻、２２頁（１９７６年）参
照)。又、本発明によって活性であることが判った化合
物類も既知化合物である。しかしながら、これらの化合
物類に関し、とにかく学習及び記憶のプロセスに関連す
る薬理活性は今まで全く開示がない。従来、３−アミノ
−ε−カプロラクタムは、合成繊維の製造に用いられ、
又、高分子量ポリマー類用の溶剤として、商業的に入手
可能な製品である(ザ・メルク・インデックス(Ｔhe Ｍ
erck Ｉndex)、n0１７６２、１１版（１９８９年）)。
３−ホルミルアミノ−ε−カプロラクタムは、日本特許
ＪＰ６３ ２８ ３５１９１に開示される微生物学方法
によるＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタムの製造の前
駆物質として記載されている。最後に、３−アセチルア
ミノ−ε−カプロラクタムは、日本特許ＪＰ５８ ３７
０９７において、液体洗剤の成分として開示されてお
り、又、アダムセスキ等、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)１
１１巻１１１頁（１９８９年）により反応中間体として
開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】以下に示すように、本発明の医薬組成物の活性
成分である上記化合物類は、学習及び記憶のプロセスの
有効なエンハンサーである、これらの化合物類はピラセ
タムよりも有効である。本化合物類はキラル炭素原子を
有するので、これらは、(Ｒ)及び(Ｓ)で示される２つの
鏡像異性体として存在し得る。両鏡像異性体は薬理的に
活性であることが判った。既に示したように、式(１)の
化合物類は既知化合物であるが、市場で容易に入手しえ
ないものの製造実施例を以下に示す。
【０００４】実施例１ (Ｓ)−３−アセチルアミノ−ε−カプロラクタム(ＳＴ
７５５)の製造 トリエチルアミン(１.９１g:１８.８ミリモル)を、ＣＨ
2Ｃl2(５０ml)中(Ｓ)−３−アミノ−ε−カプロラクタ
ム(２.２g:１７.１６ミリモル)に加えた。得られる溶液
に、ＣＨ2Ｃl2(１０ml)中アセチルクロリド(１.３５g:
１７.１６ミリmモル)を攪拌下に加えた。溶液を攪拌
下、室温で一夜保った。次いで溶液に、Ｅt2Ｏを攪拌下
に加えた。形成した固体を濾去し、濾液を乾燥させて、
溶離液としてＥtＯＡcを用いシリカゲル上クロマトグラ
フィーに付した。１.８gの生成物を得た。 収率＝６２％ 融点＝１４７−１４９℃ シリカゲル上ＴＬＣ:溶離液ＥtＯＡc−ＭeＯＨ８:２
Ｒf＝０.４７ [α]D 25＝＋１３.７゜ ＭeＯＨ(Ｃ＝１) Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏ2に対する元素分析 計算値 Ｃ５６.４５ Ｈ８.２９ Ｎ１６.４５ 実測値 Ｃ５６.７８ Ｈ８.５８ Ｎ１６.２９1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.２−７(br,２Ｈ,−ＮＨＣＯ
ＣＨＮＨＣＯ)、４.６−４.５(m,１Ｈ,−ＣＨＮＣＯ
−)、３.４−３.２(m,２Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ2ＮＣＯ−)、
２.１５−１.７５(m,７Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ 2ＣＨ 2ＣＨＮＣ
ＯＣＨ 3)、１.６０−１.３(m,２Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨＮ
ＣＯ−) ＨＰＬＣ μボンダパックＣ18 長さ＝３００mm 内径＝３.９mm
サイズ＝１０μm 溶離液＝ＫＨ2ＰＯ2 ０.０５／Ｃ
Ｈ3ＣＮ(８０:２０) 流速＝１mＬ／分 保持時間＝３.７７分
【０００５】実施例２ (Ｓ)−３−(ホルミルアミノ)−ε−カプロラクタム(Ｓ
Ｔ７９７)の製造 ＣＤＩ(４.５５g:２８.０８ミリモル)をＣＨ2Ｃl2(６０
ml)中ギ酸(１.０８g:２３.４０ミリモル)に加えた。得
られる溶液を攪拌下、３０分間保持してこれに(Ｓ)−ア
ミノ−ε−カプロラクタム(３g:２３.４０ミリモル)を
加えた。２４時間後、Ｅt2Ｏを攪拌下に得られる混合物
に加えた。形成した沈澱(２.６g)を濾過により集めてＣ
ＨＣl3／Ｅt2Ｏからの結晶化により精製し１.７５gの化
合物を得た。 収率＝４８％(結晶生成物について計算) [α]D 25＝＋８３゜ ＣＨＣl3(Ｃ＝１) 融点＝１７６℃ シリカゲル上ＴＬＣ:溶離液ＥtＯＡc Ｒf＝０.１ Ｃ7Ｈ12Ｎ2Ｏ2に対する元素分析 計算値 Ｃ５３.８３ Ｈ７.７４ Ｎ１７.９３ 実測値 Ｃ５４.３５ Ｈ７.６２ Ｎ１７.５５1 ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.２５(br,１Ｈ,−ＨＮ−
ＣＨＯ)、８.１(s,１Ｈ,−ＣＨＯ)、７.９(br,１Ｈ,Ｈ
ＮＣＯ−)、４.６−４.４５(m,１Ｈ,−ＣＨＮＣＯ−)、
３.３５−３.０５(m,２Ｈ,−ＣＨ 2ＮＣＯ−)、２−１.
６０(m,４Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ 2ＣＨ 2ＣＨＮ−)、１.５５−
１.１０(m,２Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨＮ−) ＨＰＬＣ μボンダパックＣ18 長さ＝３００mm 内径＝３.９mm
サイズ＝１０μm 溶離液＝ＫＨ2ＰＯ4 ０.０５Ｍ／
ＣＨ3ＣＮ(７０:３０) 流速＝１mＬ／分 保持時間＝４.８１分
【０００６】本発明の化合物の活性を数種の薬理学的試
験を用いて評価した。これらの試験において、対照化合
物としてピラセタムを使用しているものを、以下に説明
する。 (Ａ)抗記憶障害の評価 抗記憶障害活性を評価するために、マウスの受動的回避
試験(passive avoidance test)を用いた。記憶消失はス
コポラミン投与(バマー、受動的回避応答における神経
伝達物質関与の薬理学的検討:概説および新しい結果、
ニューロサイエンス＆バイオビヘヴィオラル・レヴュー
(Neurosci.Biobehav.Rev.)第６巻(３)第２４７−２９６
頁(１９８２年)参照);または電気的痙攣ショック(ＥＣ
Ｓ)によって生じさせた(バンフィら、学習および記憶に
対する有効的活性物質のスクリーニング法、ジャーナル
・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ(J.Pharmacol.M
ethods)第８巻(４)第２５５−２６３頁(１９８２年)。
体重２５−２６ｇの雄ＣＤＩマウス（チャールズ・リバ
ー−イタリー）をスコポラミン−誘発記憶消失試験に用
いた。雄アルビノＣＤlマウス(チャールズ・リバー・ジ
ャーマニー)に通常食を与え、ＥＣＳ−誘発記憶障害試
験に使用した。被験化合物は腹腔内投与した；スコポラ
ミン−誘発記憶消失試験では０.９ｍｇ／ｋｇ；ＥＣＳ
−誘発記憶消失試験では９および０.９ｍｇ／ｋｇを用
いた。投与量はすべてピラセタムと等モル量である。水
溶性化合物は生理食塩水に溶解した。受動的回避の条件
付け装置は黒色プラスチック製の箱(４２×４２cm、高
さ４０cm)であり、通電し得る金属性ロッドを床に設置
してある。正面の壁から高さ１２cmの側壁を有する長さ
３０cm、幅１０cmの白い通路が延びており、ギロチン扉
のある箱に通じている。この通路は６０Ｗのランプで照
射されている（アデルら、受動的回避応答の記憶と電気
的ショックの強度と持続の作用、サイコニューオロジカ
ル・サイエンス(Psychon.Sci.)第２６巻(３)第１２５−
１２７頁(１９７２年)参照）。
【０００７】スコポラミン−誘発記憶消失後受動的回避 試験３０分および１５分前、動物に化合物とスコポラミ
ン（１.５ｍｇ／ｋｇ皮下注射）をそれぞれ投与し、通
路に置く。適応１分後、扉を上げ、暗くした４フィート
四方の箱に動物が入るのにかかる時間を記録する。入る
と直ぐギロチン扉を下ろし、それから３秒後、ロッドに
０.２１mＡ、２秒間通電する。その直後マウスを飼育箱
に入れ、記憶保持を、動物を通路に入れてから２４時間
観察し、再び箱に入るまでの時間を、終点を３００秒と
して測定する(バマー、上記引用文献参照)。各試験にお
いて、２群の動物および処理動物群を使用し、次のよう
に定義した: (１)上限対照群(プラシーボ処理およびスコポラミンま
たはＥＣＳによる記憶消失処理無し)、記憶消失剤によ
る処理をしない動物が課題を記憶していることを確認す
るためである; (２)基底線対照群(プラシーボ処理およびスコポラミン
またはＥＣＳによる記憶消失処理)、ＥＣＳまたはスコ
ポラミンが本発明の化合物により処理されていない動物
に記憶消失を生じさせていることを確認するためであ
る。
【０００８】各被験化合物の結果を記憶消失回復率（Ａ
Ｒ）として表し、被験化合物間の比較を行った。 ＡＲを次のように定義する： ＡＲ＝ＣＩｔ／ＣＩｃ・
１００ ｛式中、記号ｔおよびｃは、それぞれ「処理の」および
「上限対照の」を示し、ＣＩは比較指数であり、 式： ＣＩ＝［ΣＡｉｊ／Ｎｉ.Ｎｊ］１００ （式中、Ｎｉは第ｉ群の動物数；対照または上限対照動
物、Ｎｊは第ｊ群の動物数；基底線対照動物、Ａｉｊ
は、第ｉ群の動物の遅延時間（秒で示す）：Ｘｉが第ｊ
群の動物の遅延時間（秒で示す）：Ｘｊより大きい、同
じまたは小さいによって、＋１、０または−１の値のみ
をとり得る二元関数である）により定義され、ΣＡｉｊ
は各Ｘｊと各Ｘｉの組み合わせによって得られるあらゆ
るペアの総数を示す｝。試験を実施する際には常に、上
限対照動物と基底線対照動物間の比較指数（ＣＩ）は通
常、６０−８０％内の範囲にあることを予想し、４０％
以下である場合は総実験データから除外した。
【０００９】結果を第１表に示す。 第１表 スコポラミン−誘発記憶消失後受動的回避。表は本発明の化合物による記憶消 失回復を示す。動物数（ｎ）および各化合物の記憶消失回復を示す。 ０.９ｋｇ-1 ｎ0 ％ＡＲ 上限対照動物群 ３５６ １００ 基底線対照動物群 ６２５ ０ ピラセタム １０ １９ ＳＴ７５５ ２２ ４１ ＳＴ７９７ ２４ ４９ ＳＴ７８１＊ ２３ ５０ ＳＴ８１８＊ ２３ ４７ ＊化合物ＳＴ７８１は、（Ｓ）−３−アミノ−ε−カプ
ロラクタム；化合物ＳＴ８１８は、ＳＴ７８１の（Ｒ）
鏡像異性体である。
【００１０】ＥＣＳ−誘発記憶消失後受動的回避 処理後３０分の動物を通路に置く。適応１分後、扉を上
げ、暗くした４フィート四方の箱に動物が入るのにかか
る時間を記録する。入ると直ぐギロチン扉を下ろし、そ
れから３秒後、ロッドに０.２４mＡ、２秒間通電する。
ついでマウスを箱から出し、耳に取り付けたばね式クリ
ップから伝達される電気ショックを与える(方形波、強
度２０mＡ、振幅変調０.６ミリ秒、持続時間０.５秒、
周波数５０Ｈz)。記憶保持を、動物を通路に入れてから
２４時間観察し、再び箱に入るまでの時間を、終点を３
００秒として測定する(バマー、上記引用文献参照)。各
実験において、前記と同様に、２群の動物（上限対照群
および基底線対照群）、および処理動物群を使用した。
各被験化合物の結果を被験化合物間で比較するために記
憶喪失回復（ＡＲ）として表した。記憶消失回復を比較
指数（ＣＩ）を用いて評価し、前記の式によって算出し
た。
【００１１】得られた結果を第２表に示す。 第２表 ＥＣＳ−誘発記憶消失後受動的回避。表は本発明の化合物による記憶消失回復 を示す。動物数（ｎ）および種々の投与量における各化合物のＡＲを示す。 ０.９ｋｇ-1 ０.９ｋｇ-1 ｎ0 ％ＡＲ ｎ0 ％ＡＲ 上限対照動物群 ５４０ １００ ５４７ １００ 基底線対照動物群 １０１８ ０ １０３０ ０ ピラセタム ３０ ０ ２７ ０ ＳＴ７５５ １１ １４ １２ ７ ＳＴ７９７ １２ ５５ ２４ ７１ ＳＴ７８１＊ ２４ ２６ ２３ ３７ ＳＴ８１８＊ ２４ ２５ ３６ ０ ＊化合物ＳＴ７８１は、（Ｓ）−３−アミノ−ε−カプ
ロラクタム；化合物ＳＴ８１８は、ＳＴ７８１の（Ｒ）
鏡像異性体である。
【００１２】(Ｂ)行動観察 行動観察は体重２２−２４gの雄ＣＤＩマウス（チャー
ルズ・リバー、イタリー）を用いて、アーウィン・テス
ト(アーウィン,Ｓ.、ドラッグ・スクリーニング・アン
ド・エヴァリュエィティヴ・プロシーデュアズ(Drug sc
reening and evaluative procedures)第１３６巻第１２
３−１２８頁(１９６２年))により評価した。動物は通
常の条件下篭にいれ、１８時間断食させておく。被験化
合物を投与後、動物の行動を６時間観察する。化合物は
１０％アラビアゴムに懸濁させ、それぞれピラセタムの
９０、２３、５.４および１.４ｍｇ等モル量／１０ｍＬ
／ｋｇ体重を投与した。対照動物群には１０％アラビア
ゴム（１０ｍＬ／ｋｇ、経口的）を投与した。被験投与
量では、化合物は行動面に変化を与えなかった。
【００１３】（Ｃ）鎮痛活性 鎮痛活性は、体重２２−２４gのＣＤＩマウス（チャー
ルズ・リバー、イタリー）にて、ホットプレート試験
(５６℃)を用いて評価した。動物を正常に篭に入れた状
態に保ち、１８時間断食させ、被験化合物を、それぞれ
９０、２３、５.４および１.４ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇを
投与後、３０、６０、１２０および１８０分後、ホット
プレート上に置いた。鎮痛活性は、動物がホットプレー
ト上で耐え続けられる時間の増加(秒)を測定することに
よって評価した。被験化合物のいずれも鎮痛活性がある
ことを示さなかった。本発明の化合物は経口的または非
経口的投与可能な医薬組成物として製剤化できる。適当
な賦形剤および錠剤、水剤などのための組成物はカナダ
特許第１１００５１５号に具体的に示されている。医薬
組成物は単位投与形態中に有効成分として、約１００−
約５００ｍｇを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オルランド・ギラルディ イタリア00128ローマ、ビア・フィリッ ポ・デ・グレネト69番 (72)発明者 ロベルト・コッツォリノ イタリア00165ローマ、ピアッツァ・サン タ・マリア・アレ・フォルナチ２番 (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00189ローマ、ビア・アッバディ ア・サン・サルバトーレ16番 (72)発明者 ドメニコ・ミシチ イタリア00199ローマ、ビア・バッチグリ オーネ３番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 カルロ・スコラスティコ イタリア20133ミラノ、ビア・ヴァリスネ リ13／ビ番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 学習および記憶力増強のための医薬組成
    物製造のための、式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは、水素、ホルミルおよびアセチルからなる
    群から選ばれる）を有する３−アミノ−ε−カプロラク
    タムの使用。
  2. 【請求項２】 式（１）： 【化２】 （式中、Ｒは、水素、ホルミルおよびアセチルからなる
    群から選ばれる）を有する３−アミノ−ε−カプロラク
    タムを有効成分とし、薬理学的に許容され得る賦形剤を
    含む、学習および記憶力増強のための医薬組成物。
  3. 【請求項３】 単位投与形態中に、有効成分約１００−
    ５００ｍｇを含む、請求項２記載の経口的および腸管外
    投与可能な医薬組成物。
JP3150303A 1990-06-21 1991-06-21 学習・記憶力増強のための３−アミノ−ε−カプロラクタム医薬組成物 Pending JPH05310575A (ja)

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