JPH05306271A - 新規なアルカロイドおよびその製造方法 - Google Patents

新規なアルカロイドおよびその製造方法

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JPH05306271A
JPH05306271A JP4289958A JP28995892A JPH05306271A JP H05306271 A JPH05306271 A JP H05306271A JP 4289958 A JP4289958 A JP 4289958A JP 28995892 A JP28995892 A JP 28995892A JP H05306271 A JPH05306271 A JP H05306271A
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JP4289958A
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Rosanne Bonjouklian
ロザンヌ・ボンジョウクリアン
Richard E Moore
リチャード・エリオット・ムーア
Gregory M L Patterson
グレゴリー・マシュー・レオン・パターソン
Tim A Smitka
ティム・アレン・スミトカ
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Eli Lilly and Co
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University of Hawaii
Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 抗真菌および抗腫瘍薬物である新規なハパル
インドール型アルカロイドＡ８９２７１因子Ａ〜Ｆおよ
びＩならびにそれらを生産する方法が提供される。さら
に、これら因子またはそれらの薬学的に許容し得る塩を
活性成分として含有する医薬組成物が提供される。 【効果】 本発明に係る化合物は、真菌の成長阻害およ
び感受性新生物の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、藍藻 Ｆischerella am
bigua ＡＴＣＣ ５５２１０から単離し得る新規なハパ
ルインドール(hapalindole)型アルカロイドに関する。
この新規なアルカロイドは、抗真菌および抗腫瘍薬物で
ある。別の態様において、本発明はいくつかの方法に関
する。その１つは、Ｆ.ambigua ＡＴＣＣ ５５２１０、
Ｈapalosiphon hibernicus ＡＴＣＣ ５５２２５および
Ｗestiellopsis prolifica Ｊanet(ＵＨ分離ＥＮ−３−
１)から選択される藍藻、またはＡ８９２７１ Ｂを産生
するその変異体を培養することからなるＡ８９２７１
Ｂを生産するための方法である。もう１つは、Ｆ.ambig
ua ＡＴＣＣ ５５２１０およびＨ.hibernicus ＡＴＣＣ
５５２２５から選択される藍藻、またはＡ８９２７１
Ｆを生産するその変異体を培養することからなるＡ８９
２７１ Ｆを生産するための方法である。さらに別の方
法は、Ｆ.ambigua ＡＴＣＣ ５５２１０または選択され
たＡ８９２７１因子を生産するその変異体を培養するこ
とからなる、Ａ８９２７１因子Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＩ
から選択されるＡ８９２７１因子を生産するための方法
である。さらに別の方法は、Ｆ.ambigua ＡＴＣＣ ５５
２１０またはそのハパルインドールＧもしくはＨを生産
する変異体を培養することからなる、ハパルインドール
ＧおよびＨから選択されたハパルインドールを生産する
ための方法である。さらに本発明は、Ｈapalosiphon hi
bernicus ＡＴＣＣ ５５２２５またはそのＡ８９２７１
産生変異体の生物学的に純化された培養物に関する。さ
らに、本発明は真菌の成長を阻害するために、および哺
乳動物の感受性の新生物を治療するためにＡ８９２７１
因子を用いる方法に関する。さらに本発明は、１もしく
はそれ以上のＡ８９２７１因子の医薬組成物を提供す
る。
【０００２】
【従来の技術】本発明は新規な抗真菌および抗腫瘍薬物
に関する。特に、本発明はＡ８９２７１因子Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＩと称される有用な新規ハパルイ
ンドール型アルカロイドを提供する。他のハパルインド
ール型アルカロイドは、Ｂonjouklianらにより米国特許
４,８７０,１８５(１９８９年９月２６日発行)におい
て、またＭooreらにより米国特許４,７５５,６１０(１
９８８年７月５日発行)において開示されている。
【０００３】ハパルインドールは、最初にＨapalosipho
n fontinalis(R.E.Mooreら，J.Am.Chem.Soc. 1984, 10
6, 6456-6457; R.E.Mooreら, J.Org.Chem. 1987, 52, 1
036;および R.E.Schwartzら, J.Ind.Microbiol. 1990,
5, 113-124)において発見された強力な抗真菌薬物であ
る。最も普通のハパルインドールであるハパルインドー
ルＡは、トリプトファンおよゲラニオールピロリン酸由
来の前駆体から生合成されると考えられる塩素およびイ
ソニトリル含有の四環式インドール・アルカロイドであ
る。
【０００４】同様の化合物であるハパルインドリノン
は、Ｆischerella sp.(R.E.Schwartzら, J.Org.Chem.,
1987, 52, 3706-3708)から単離されている。Ｆischerel
laおよびＨapalosiphonの両方はＳtigonemataceae科(St
igonematales)に属する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、新規な
一連のハパルインドール関連アルカロイドＡ８９２７１
因子を見いだした。また、Ａ８９２７１因子Ａ−Ｆ
は、"アンビギネス(ambiguines)"と称される。 ハパルインドールの様に、Ａ８９２７１因子はStigonem
ataceae科に属する藍藻種、すなわちＦischerella ambi
gua (Ｎageli) Ｇomont (ＵＴＥＸ １９０３)ＡＴＣＣ
５５２１０、Ｈapalosiphon hibernicus Ｗ.＆ Ｇ.Ｓ.
Ｗest (ＵＨ分離ＢＺ−３−１)ＡＴＣＣ ５５２２５お
よびＷestiellopsis prolifica Ｊanet(ＵＨ分離ＥＮ−
３−１)により生産される。Ｆ.ambigua ＡＴＣＣ ５５
２１０(ＵＴＥＸ １９０３)はだれでも入手可能であ
り、Ｃulture Ｃollection of Ａlgae Ｄepartment of
Ｂotany, Ｔhe Ｕniversity of Ｔexas at Ａustin [Ａ
ustin, Ｔexas 78713-7640] から購入した。本発明のＡ
８９２７１因子は、藍藻 Ｆischerella ambigua ＡＴＣ
Ｃ ５５２１０を培養することにより最も良く生産する
ことができる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】Ａ８９２７１因子は、以
下に示す構造および番号付与系を有する：
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】 および
【化１４】
【０００７】本発明のＡ８９２７１因子は、藍藻 Ｆisc
herella ambiguaのＡ８９２７１産生株を培養すること
により生産することができる。また、Ａ８９２７１ Ｂ
はＨapalosiphon hibernicusおよびＷestiellopsis pro
lificaのＡ８９２７１ Ｂ産生株を培養することにより
生産することができ；またＡ８９２７１ ＦはＨ. hiber
nicusにより生産することができる。
【０００８】Ａ８９２７１産生Ｆischerella ambigua株
は、ブダペスト条約に従い寄託されており、ＴＨＥ Ａ
ＭＥＲＩＣＡＮ ＴＹＰＥ ＣＵＬＴＵＲＥ ＣＯＬＬＥ
ＣＴＩＯＮ (ＡＴＣＣ)(１２３０１ Ｐarklawn Ｄrive,
Ｒockville, ＭＤ ２０８５２)の保存培養物コレクシ
ョンの一部を成しており、そこから受託番号ＡＴＣＣ
５５２１０で一般に入手可能である。Ａ８９２７１ Ｂ
産生Ｗestiellopsis prolifica株は、Ｔhe Ｕniversity
ofＨawaiiの培養物コレクションから入手可能である。
【０００９】新規なＨapalosiphon hibernicus Ｗ. et
Ｇ. Ｓ. Ｗest株：ＡＴＣＣ ５５２２５本発明の新規な
Ｈapalosiphon hibernicus株は、Ａ８９２７１因子Ｂお
よびＦを産生する。この株は、ブダペスト条約に従い寄
託され、ＡＴＣＣの保存培養物コレクションの一部を成
しており、ここより受託番号ＡＴＣＣ ５５２２５が与
えられている。
【００１０】Ｈ.hibernicus ＡＴＣＣ ５５２２５の特
徴 葉状体は、真分枝のフィラメントである。主フィラメン
トの細胞は、８〜１０マイクロメーターの幅がある。細
胞は、四辺形から擬円柱状である。主フィラメントの部
分は、体側連続的(pleuriseriate)である。主フィラメ
ントにおける異質嚢(heterocyst)は、５〜６マイクロメ
ーター幅で１０〜１２マイクロメーター長さ(円柱状)で
ある。フィラメントは分枝に富んでいる。分枝細胞は、
４〜６マイクロメーター幅で主フィラメントより細い。
分枝の先端近くの細胞は、幅よりかなり長くなっている
(幅の約３〜４倍の長さ)。鞘は薄く透明(無色)である。
【００１１】他の生物の場合と同様に、Ｆischerella a
mbigua ＡＴＣＣ ５５２１０、Ｈapalosiphon hibernic
us ＡＴＣＣ ５５２２５およびアンビギネスを産生する
Ｗestiellopsis prolifica株の特徴は変化の対象であ
る。すなわち、これらの株の天然のおよび誘発された突
然変異体を、化学的突然変異原であるＮ−メチル−Ｎ'
−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンによる処理等の認め
られた方法により得ることができる。Ａ〜ＦおよびＩか
ら選択されたＡ８９２７１因子を産生する特徴を保持す
るＦ.ambigua ＡＴＣＣ ５５２１０、Ｈ.hibernicus Ａ
ＴＣＣ ５５２２５およびＷ.prolifica培養物の突然変
異体は、本発明において意図されているものである。
【００１２】本発明のＡ８９２７１アルカロイド類は、
Ｆischerella ambigua、Ｈapalosiphon hibernicusまた
はＷestiellopsis prolifica株を実質的な抗真菌活性が
生産されるまで適当な培養培地中、水中好気性条件下で
培養することにより生産される。また、他の培養技術、
例えば固体化培地上での表面成長を用いてこれらの化合
物を生産することもできる。
【００１３】Ｆischerella ambigua ＡＴＣＣ ５５２１
０、Ｈapalosiphon hibernicus ＡＴＣＣ ５５２２５ま
たはＷestiellopsis prolifica培養物を成長させるため
に使用される培地は、多数の培地のいずれであってもよ
い。生産における経済性、最良の収率、および生産物の
単離の容易性が、用いる炭素および窒素源を選択する際
に考慮すべき因子である。培養培地中に導入することが
できる栄養無機塩には、鉄、カリウム、ナトリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アンモニウム、塩素、炭酸、
リン酸、硫酸、硝酸などのイオンを生成する通常の可溶
性の塩が含まれる。
【００１４】生物の成長および発育に必要な必須微量元
素もまた培養培地中に含有させるべきである。そのよう
な微量元素は、通常、生物の成長における要求を満たす
に十分な量で培地の他の構成成分中の不純物として得ら
れる。発泡が問題となるときには、少量(すなわち、０.
２ml/Ｌ)のポリプロピレングリコール(Ｍ.Ｗ. 約２,０
００)などの消泡剤を大量発酵培地に加えることが必要
になることもある。
【００１５】大量のＡ８９２７１因子を生産するため
に、タンク内の水中好気性培養を用いることができる。
少量は、振盪フラスコ培養により得ることができる。大
型タンクに生物を接種することに通常伴われる生産時の
時間的ずれの故に、栄養成長接種物を用いるのが好まし
い。この栄養成長接種物は、生物の胞子またはアキネー
ト(akinete)含有形態または栄養成長糸状体の断片を少
量の培養培地に接種して新鮮かつ活発に増殖している該
生物の培養物を得ることにより調製される。次いで、こ
の栄養成長接種物を大型タンクへ移す。栄養成長接種物
に用いられる培地は、より大きな発酵に用いられるもの
と同じであってよいが、他の培地も用いることができ
る。
【００１６】Ｆischerella ambigua ＡＴＣＣ ５５２１
０、Ｈapalosiphon hibernicus ＡＴＣＣ ５５２２５お
よびＷestiellopsis prolificaは、約２０℃から約３０
℃の間の温度で成長することができる。Ａ８９２７１化
合物は約２４℃の温度で、入射照度の強さ１５０〜２０
０μアインシュタインｍ-2秒-1で生産される。若干高い
かまたは低い照明強度を用いて化合物を生産することも
できる。
【００１７】この型の好気性水中培養法において普通で
あるように、無菌空気中のＣＯ2を培養培地中に泡立て
る。Ａ８９２７１化合物の効率的な生産のために、ＣＯ
2の割合(百分率)を約１％にすべきである(２４℃および
１気圧で)。
【００１８】Ａ８９２７１の生産は、高速液体クロマト
グラフィーまたは薄層クロマトグラフィー試験により菌
糸体抽出物のサンプルを試験することによって、培養中
に追跡することができる。別法では、菌糸体抽出物のサ
ンプルを、これらの抗真菌薬物に感受性であることがわ
かっている生物に対して試験することができる。１つの
有用な試験生物はＣandida albicansである。
【００１９】水中好気性培養条件下でのＡ８９２７１因
子の生産に続いて、当分野で用いられる方法によりこれ
らの因子を培養培地から回収することができる。回収
は、通常、まず培養培地を濾過して藻細胞を分離し、次
いで分離された細胞を凍結乾燥することにより行われ
る。凍結乾燥された藻は、イソプロパノール、ジクロロ
メタン、酢酸エチルまたはこれらの混合液等の適当な溶
媒を用いて抽出することができる。アルカロイドは、こ
の抽出物を当分野で既知の分離技術、例えば、ゲル濾過
および／またはシリカゲルクロマトグラフィーに供する
ことにより分離することができる。このアルカロイドを
高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により精製する
ことができる。
【００２０】本発明のＡ８９２７１因子は、さまざまな
真菌、特に病原性の動物および植物の真菌の成長を阻害
する。
【００２１】表１〜７は、因子が通常さまざまな真菌を
阻害する最少阻害濃度(ＭＩＣ)をまとめるものである。
これらの表において、"−"もしくは"Ｎ.Ｔ."は、その物
質が試験されなかったことを意味する。
【表１】 表１： ＲＰＭＩおよび１０％仔ウシ胎児血清ブロス中の Ａ８９２７１ Ａのインビトロ抗真菌活性 ＭＩＣ(mcg/mＬ)化合物 Ｃandida albicans Ｔrichophyton mentagrophytes Ａ８９２７１ Ａ ２.５ ＞２０ アンホテリシンＢ ０.１５６ −トルナフテート − ０.０３９
【表２】 表２： サブローおよびデキストロースブロス中の Ａ８９２７１ Ａのインビトロ抗真菌活性 ＭＩＣ(mcg/mＬ) Ｃandida Ｔrichophyton Ａspergillus化合物 albicans mentagrophytes fumigatus Ａ８９２７１ Ａ ２.５ １０ ８０ アンホテリシンＢ ０.６２５ − １.２５トルナフテート − ０.０３９ −
【表３】 表３： ＲＰＭＩ ＆ １０％仔ウシ胎児血清ブロス中の Ａ８９２７１ Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦのインビトロ抗真菌活性 ＭＩＣ(mcg/mＬ)化合物 Ｃandida albicans Ｔrichophyton mentagrophytes Ａ８９２７１ Ｂ １.２５ ２.５ Ａ８９２７１ Ｃ １.２５ ０.６２５ Ａ８９２７１ Ｄ １.２５ ０.６２５ Ａ８９２７１ Ｆ １.２５ １.２５ アンホテリシンＢ ０.１５６ −トルナフテート − ＜０.０２
【表４】 表４： サブローおよびデキストロースブロス中の Ａ８９２７１ Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦのインビトロ抗真菌活性 ＭＩＣ(mcg/mＬ) Ｃandida Ｔrichophyton Ａspergillus化合物 albicans mentagrophytes fumigatus Ａ８９２７１ Ｂ １.２５ ＞８０ ２０ Ａ８９２７１ Ｃ ２.５ ＞８０ ＞８０ Ａ８９２７１ Ｄ １.２５ ＞８０ ＞８０ Ａ８９２７１ Ｆ １.２５ ＞８０ ＞８０ アンホテリシンＢ ０.３１２ − １.２５トルナフテート − ＜０.０２ −
【表５】 表５： ＲＰＭＩおよび１０％仔ウシ胎児血清ブロス中の Ａ８９２７１ ＥおよびＩのインビトロ抗真菌活性 ＭＩＣ(mcg/mＬ) Ｃandida Ｔrichophyton Ａspergillus化合物 albicans mentagrophytes fumigatus Ａ８９２７１ Ｅ ２.５ ２.５ ＞８０ Ａ８９２７１ Ｉ １.２５ ２.５ ＞８０ アンホテリシンＢ ０.６２５ Ｎ.Ｔ. １.２５トルナフテート Ｎ.Ｔ. ０.０２ Ｎ.Ｔ.
【表６】 表６： サブローおよびデキストロースブロス中の Ａ８９２７１ ＥおよびＩのインビトロ抗真菌活性 ＭＩＣ(mcg/mＬ) Ｃandida Ｔrichophyton Ａspergillus化合物 albicans mentagrophytes fumigatus Ａ８９２７１ Ｅ ５ ２.５ ＞８０ Ａ８９２７１ Ｉ ２.５ ２.５ ＞８０ アンホテリシンＢ ０.３１２ Ｎ.Ｔ. ５.０トルナフテート Ｎ.Ｔ. ０.０２ Ｎ.Ｔ.
【表７】 表７： 抗生物質３ブロス(Ｄifco)中の Ａ８９２７１ ＥおよびＩのインビトロ抗真菌活性 ＭＩＣ(mcg/mＬ) Ｃandida Ｔrichophyton Ａspergillus化合物 albicans mentagrophytes fumigatus Ａ８９２７１ Ｅ ５.０ ５.０ ＞８０ Ａ８９２７１ Ｉ １.２５ ５.０ ＞８０ アンホテリシンＢ ０.０２ Ｎ.Ｔ. ０.０３９トルナフテート Ｎ.Ｔ. ０.０２ Ｎ.Ｔ.
【００２２】生産されて単離されたら、１もしくはそれ
以上のＡ８９２７１因子またはその薬学的に許容し得る
塩は、特に動物そしてとりわけヒトにおける真菌の成長
阻害に有用である。従って、本発明のさらに別の態様に
おいては、そのような治療を必要とする動物における真
菌の成長を阻害するための方法であって、Ａ８９２７１
因子Ａ、因子Ｂ、因子Ｃ、因子Ｄ、因子Ｅ、因子Ｆおよ
び因子Ｉから選択される少なくとも１つの化合物の有効
量を該動物に投与することからなる方法が提供される。
【００２３】さらに本発明は、植物または植物の部分に
おける真菌の成長を阻害するための方法であって、Ａ８
９２７１因子Ａ、因子Ｂ、因子Ｃ、因子Ｄ、因子Ｅ、因
子Ｆおよび因子Ｉから選択される少なくとも１つの化合
物の有効量を該植物もしくは植物部分に投与することか
らなる方法を提供する。用語"植物"および／または"植
物部分"は、活発に成長している植物全体またはその部
分、例えば、葉、花、茎、根、果実、野菜および塊茎な
どを意味し、さらに、活発に成長している植物から採取
されて保存もしくは加工処理された産物、例えば果実、
穀物、塊茎、野菜、葉、繊維および種を含むことを意味
する。
【００２４】この方法は、１もしくはそれ以上の上述の
Ａ８９２７１因子を植物または植物部分に適用し、そこ
で該因子を植物病原体と接触させることにより実行され
る。植物の保護に精通した者は、本方法の使用は必ずし
も生物を死滅させるものではないことを理解しているで
あろう。適用の割合、植物病原体の種および活力、なら
びに選択される個々の化合物に応じて、より多いかまた
は少ない比率の植物病原体集団が死滅または阻害される
であろう。たとえ病気が完全に排除されなくとも、植物
病原体の有害な効果を軽減することが処置される植物に
とって非常に有益であることは周知である。
【００２５】感染の徴候が現れる前に化合物を植物また
は植物部分に適用することが最も効果的である。すなわ
ち農事専門家は、気候上の要因が植物病原体の成長に有
利である時に１もしくはそれ以上の因子を適用すること
により、病気を予防するためにこの方法を用いることが
できる。それにより、植物および植物の部分を、病原体
感染の結果避けられない傷害から保護することができ
る。
【００２６】活発に成長している植物にとって最も良い
結果は、天候および病気の重篤度に応じて、成長シーズ
ン中に１から数週間の間隔で化合物を数回適用すること
により得られる。
【００２７】Ａ８９２７１因子を製剤化し、該製剤の分
散物を調製する方法、および該因子の分散物を保護すべ
き植物および植物部分に適用する方法は、植物保護の分
野において全く普通のものである。
【００２８】本発明の特に好ましい態様において、本発
明のＡ８９２７１因子は感受性の新生物、特に白血病、
および固形腫瘍、例えば膵臓、結腸および乳房の腫瘍な
どを治療するのに有用である。Ａ８９２７１因子は全般
的に感受性新生物の治療に有用であるが、因子Ａ、Ｆお
よびＩは哺乳動物、特にヒトの固形腫瘍の治療にとりわ
け有用である。
【００２９】従って本発明は、治療を必要とする哺乳動
物の感受性新生物を治療するための方法であって、該哺
乳動物にＡ８９２７１因子Ａ、因子Ｂ、因子Ｅ、因子Ｆ
および因子Ｉから選択される少なくとも１つの化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩の有効量を投与すること
からなる方法を提供する。
【００３０】表８は、ある腫の固形腫瘍セルラインに対
する選択したＡ８９２７１因子の活性をまとめるもので
ある。ディスク拡散軟寒天コロニー形成試験を行う方法
は、Cytotoxic Anticancer Drugs: Models and Concept
s for Drug Discovery and Development (Frederick A.
Valerioteら編, 1990)の３章に記載されている。この
参照文献に教示されている方法に加えて、エタノール
(１ml)をバイアル中の各乾燥因子に加え、所望の濃度の
溶液をペーパー・ディスク上に置いた。参照文献に記載
の様に、このディスクを乾燥させ、次いで軟寒天プレー
ト上に置いた。
【表８】 表８： ディスク拡散軟寒天コロニー形成試験1,2 A89271 因子 L1210 固形腫瘍 LML(mcg/テ゛ィスク) P03 C38 Mam17 CX-1 H8 因子Ａ 0-4002 650 650 600-650 (45μg) 670 750 300-470 0-300 (11μg) 250-320 610 250-420 0-300 (9μg) 200-250 500 480 200-330 因子Ｂ 210 220 220 0-250 (80μg) 200-250 430 200-300 80-250 (20μg) 100-200 260-400 180 0-100 因子Ｅ 280 300 350 (80μg) 250-300 440-500 220-240 100-180 200-220 460 480-500 (20μg) 100-200 300-360 100-180 80 因子Ｆ 200-250 500 500 200-300 (80μg) 350-460 550-580 200-400 0-120 (20μg) 300-350 590 200-350 0-80 (16μg) 0-220 440 460 200-330 (8μg) 250-280 250 0-400 因子Ｉ 260 250 0-200 (80μg) 200-220 490 500 100-200 (20μg) 100-250 680 100-180 0-180(16μg) 110 420 390 120 1 略語：L1210＝ネズミ白血病セルライン P03＝ネズミ膵臓固形腫瘍セルライン C38＝ネズミ結腸固形腫瘍セルライン Mam17＝ネズミ乳房固形腫瘍セルライン CX-1＝ヒト結腸固形腫瘍セルライン H8−ヒト結腸固形腫瘍セルライン LML−"低悪性系統"線維芽細胞 2 ゾーン・ユニットでの測定；２００ゾーン・ユニッ
ト＝６ＭＭ
【００３１】さらに別の好ましい態様において本発明
は、Ａ８９２７１因子Ａ、因子Ｂ、因子Ｃ、因子Ｄ、因
子Ｅ、因子Ｆおよび因子Ｉから選択される少なくとも１
つの化合物の有効量を薬学的に許容し得る担体、賦形剤
または希釈剤とともに含有する医薬製剤であって、動物
への投与に用いられる製剤に関する。
【００３２】上記および本明細書を通して用いられる用
語"有効量"は、特定の医学的徴候の治療的処置を与える
のに十分な活性化合物の用量を意味する。
【００３３】本明細書を通して用いられる用語"活性化
合物"は、Ａ８９２７１因子Ａ〜ＦおよびＩから選択さ
れる少なくとも１つの化合物を表す。
【００３４】特定の徴候の治療的処置のために、１もし
くはそれ以上のＡ８９２７１因子をそのままで投与して
も良いし、または混合して非経口、経皮、直腸内、鼻孔
内または静脈内投与または好ましくは経口投与のための
単回用量の医薬組成物に製剤化することができる。この
ような医薬組成物は当技術分野で周知の方法で製造さ
れ、薬学的に許容し得る担体と共にＡ８９２７１因子群
から選択された少なくとも１つの活性化合物を含む。こ
のような組成物において、活性化合物は"活性成分"とし
て知られている。本発明の組成物を調製するに際し、活
性成分を、通常は担体と混合するか、担体で希釈する
か、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形
態をしている担体内に入れても良い。担体を希釈剤とし
て用いる場合、該担体は固体、半固体または液体であっ
てよく、活性成分に対してビヒクル剤、賦形剤または媒
質として作用する。すなわち、本発明の組成物は、錠
剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、ゼラ
チン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、無菌性注射溶液
および無菌包装した粉末の形態とすることができる。
【００３５】好適な担体、賦形剤および希釈剤として
は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビア
ゴム、リン酸カルシウムアルギネート、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセ
ルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息
香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水
および鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに滑沢
剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、甘味剤、または
香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当技術
分野において周知の方法を用いて、患者に投与した後、
活性成分を瞬時的、持続的または遅延的に放出するよう
に製剤化することができる。経口投与のために、１また
はそれ以上の追加の因子を含むこともある因子を担体お
よび希釈剤と混合して錠剤に成形するかまたはゼラチン
カプセルに入れることができる。別法によれば、混合物
を１０％グルコース水溶液、等張食塩水、無菌水等の液
体に溶解し、静脈内投与もしくは注射による投与を行っ
てもよい。
【００３６】本発明の組成物は、各投薬が約１〜約５０
０mg、より普通には約５〜約３００mgの活性成分を含ん
でいる単回投薬形態に製剤化するのが好ましい。用語"
単回投薬形態"とは、ヒトおよび他の動物用の１回の投
薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、各
単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決め
た量の活性物質および必要な薬学的に許容し得る担体を
含有している。このような組成物は１またはそれ以上の
Ａ８９２７１化合物を活性成分として含んでいてよい。
用語"薬学的に許容し得る"により、担体、希釈剤および
賦形剤が製剤の他の成分に許容されるものでなくてはな
らず、それを受ける者にとって有害なものであってはな
らないことが意味される。
【００３７】
【実施例】以下に製剤例および実施例を挙げるが、これ
らは説明のために挙げるものであって、いかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでは
ない。用語"活性成分"の意味は、上記に定義した通りで
ある。
【００３８】製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する：
【００３９】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する： 各成分を混合し、打錠して各重量６６５mgの錠剤を得
る。
【００４０】製剤例３ 以下の様に、各々、用量５ml当たり活性成分を５０mg含
有する懸濁液を調製する： 成 分 使 用 量 活性成分 ５０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香味剤 適 量 着色剤 適 量 純粋を加えて全量を５mlにする。 活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香味
剤および着色剤を水の一部で希釈し、撹拌しながら、こ
れを上記ペーストに添加する。次いで、充分量の水を加
えて、所望の量にする。
【００４１】製剤例４ 以下の様に、静脈内用製剤を調製する：
【００４２】Ａ８９２７１化合物は広い用量範囲にわた
り真菌感染および感受性新生物に対して有効である。例
えば１日用量は、通常、体重１kgに対して約０.１〜約
５０mgの範囲内となるであろう。成人ヒトの治療におい
ては、１回または分割用量において約５〜２５mg/kgの
範囲が好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量
は、病状の相対的な重篤度、投与される化合物もしくは
化合物群の選択、個々の患者の年令、体重および応答な
らびに選択された投与経路を含む関連の状況に照らして
医師により決定されるであろうことは理解されよう。従
って、上記の用量範囲は、いかなる意味においても本発
明の範囲を限定しようとするものではない。第二成分化
合物の用量範囲は当技術分野で既知であり、それに合う
ように用いるべきである。
【００４３】本発明を説明するために、以下の実施例を
挙げる。
【００４４】一般的方法 1 Ｈおよび13Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)化学シフトは溶媒ピ
ークを対照にしている：即ち、ＣＤＣl3のδH７.２６
(残留ＣＨＣl3)およびδC７７.０、ならびにメタノール
−ｄ4のδH３.３０(残留ＣＨＤ2ＯＤ)およびδC４９.
０。同一核の1Ｈ連結はＣＯＳＹ実験で測定し、異核の1
Ｈ−13Ｃ連結はＨＭＱＣ(A.Baxら, J.Magn.Reson. 198
6, 67, 565)およびＨＭＢＣ(A.Baxら, J.Am.Chem.Soc.
1986, 108, 2093)実験により測定した。同一核の1Ｈ核
オーバーハウザー効果(ＮＯＥ's)は、３s照射期を用い
た差異ＮＯＥ実験により得られた。旋光度は５cmマイク
ロセル中で測定した。表９は、シリカゲル薄層クロマト
グラフィー(ＴＬＣ)上のＡ８９２７１因子のおおよその
Ｒf値を挙げるものである。
【００４５】
【表９】
【００４６】実施例１ Ｆischerella ambigua (Ｎagel
i) Ｇomontの培養 Ｆ.ambigua株ＡＴＣＣ５５２１０を以下の組成を有する
無機培地を入れた２０Ｌガラスボトル中の液体培地(修
正Ａ3 Ｍ7)中で培養する。
【表１０】 成分 量 ＮaＮＯ3 ２００mg/Ｌ ＮＨ4Ｃl １０mg/Ｌ Ｋ2ＨＰＯ4・３Ｈ2Ｏ ６５mg/Ｌ ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ５０mg/Ｌ ＣaＣl2・２Ｈ2Ｏ １３mg/Ｌ ３−(Ｎ−モルホリノ)−プロパンスルホン酸 ６２７mg/Ｌ 少量元素溶液a １mＬ/Ｌ微量元素溶液b ３/２５(０.１２)mＬ/Ｌ オートクレーブ処理の前に、完全な培地のpＨを水酸化
ナトリウムで７に調整する。
【表１１】
【表１２】 b微量元素溶液： 量 成分 [mg/１０Ｌ(０.１Ｎ Ｈ2ＳＯ4)] ＭoＯ3(８５％) １７６.４ ＮＨ4ＶＯ3 ２２９.６ Ｃr2Ｋ2(ＳＯ4)4・２４Ｈ2Ｏ ９６０.２ ＮiＳＯ4・６Ｈ2Ｏ ４４７.８ Ｃo(ＮＯ3)2・６Ｈ2Ｏ ４９３.８ Ｎa2ＷＯ4・２Ｈ2Ｏ １７９.４ Ａl2(ＳＯ4)3 ３１７.１ Ａs2Ｏ3 ６６.１ ＣdＣl2 ８１.５ ＳrＳＯ4 １０４.９ ＨgＣl2 ６７.７ ＰbＣl2 ６７.１ ＬiＣl ３０５.５ Ｒb2ＳＯ4 ７８.１ ＮaＢr ６４.４ ＫＩ ６５.４ ＮaＦ １１０.５ Ｎa2ＳeＯ4 １１９.４Ｂe(ＮＯ3)2・３Ｈ2Ｏ １０３７.０ 培養物は、冷白色蛍光灯列から１５０〜２００μアイン
シュタインｍ-2秒-1の照射強度で連続的に照明した。通
常、培養物は空気中の１％ＣＯ2で勢いよく通気し、２
４±１℃でインキュベートする。２５〜３０日後に、濾
過および凍結乾燥により無菌性の藻を採収する。凍結乾
燥された藻の収量は通常約０.４g/Ｌである。
【００４７】実施例２ Ｈapalosiphon hibernicus Ａ
ＴＣＣ ５５２２５またはＷestiellopsis prolifica Ｕ
Ｈ分離ＥＮ−３−１の大量培養 Ｈapalosiphon hibernicus ＡＴＣＣ ５５２２５および
Ｗestiellopsis prolifica ＵＨ分離ＥＮ−３−１株を
実施例１に記載のように培養する。凍結乾燥された藻の
収量は、通常Ｈ. hibernicusは約０.２〜０.３g/Ｌであ
りＷ. prolificaは約０.１g/Ｌである。
【００４８】実施例３ Ｆischerella ambigua ＡＴＣ
Ｃ ５５２１０からのＡ８９２７１Ａ〜Ｆおよびハパル
インドール ＧおよびＨの単離 実施例１に記載のようにして調製した凍結乾燥された
Ｆ.ambigua ＡＴＣＣ ５５２１０(８３g)をＣＨ2Ｃl2/
２−プロパノールで抽出した。抽出物(４.０７g)をクロ
マトグラフィー(セファデックスＬＨ−２０の１.１m×
５cmカラム、ＭeＯＨを溶離液として使用)にかけた。デ
ィスク試験によりＣandida albicansに対して活性を示
した画分を２つのプールに合わせて蒸発させた。プール
１からの残留物(２４２mg)をＭeＯＨ(５０ml)に溶解
し、Ｃ１８シリカ(１０g)で濾過した。次いで、濾液(２
０２mg)をクロマトグラフィー[Ｃ１８シリカの３０cm×
２.５cmカラム(Ｃhromegabond ＭＣ１８、ＥＳ Ｉndust
ries)、水中の８０〜１００％ ＭeＯＨの直線勾配液を
使用]にかけた。このカラムから得た殺菌性の画分を合
わせて蒸発させ、Ａ８９２７１ Ｂ(１１.３mg)および第
二の残留物(３８mg)を得た。第二の残留物を調製用ＴＬ
Ｃ(シリカゲル、３：１トルエン/ＥtＯＡc)によりさら
に精製し、Ａ８９２７１ Ａ(２１mg)ならびにＡ８９２
７１ ＣおよびＡ８９２７１ Ｅの混合物を得た。調製用
シリカＴＬＣ(３：２ヘキサン/ジオキサン)により混合
物を純粋なＣ(４mg)およびＥ(７mg)に分離した。プール
２から得た残留物(３３８mg)をプール１の物質と同様の
方法でクロマトグラフィー(Ｃ18シリカゲル)にかけ、Ａ
８９２７１ Ｄ(８.５mg)およびＡ８９２７１ Ｆ(２５m
g)をハパルインドールＧ(１０.５mg)およびＨ(１２.５m
g、[α]D＋２１７.７３°)と共に得た。
【００４９】実施例４ Ａ８９２７１ Ｉの単離 実施例１に記載のように調製された凍結乾燥されたＦ.
ambigua ＡＴＣＣ ５５２１０(３３.５５g)を実施例３
に記載のようにして抽出し、抽出物(１.７３g)を得た。
この物質をＭeＯＨ(１００ml)に溶解し、Ｃ１８吸着剤
(１５g)で濾過した。濾液(９９５mg)を実施例３に記載
のようにクロマトグラフィー(セファデックスＬＨ−２
０)にかけてインドールを含むプール(１５０mg)を得
た。この物質を上述のようにＣ１８調製用カラム(８０
％〜８８％ＭeＯＨ/Ｈ2Ｏの勾配液を使用)にかけ、５ml
の画分を集めた(流速：５ml/分)。画分４２〜５０はＡ
８９２７１因子ＡおよびＥを含み；画分５２〜５８はハ
パルインドールＧを含み；画分５９〜６２はＡ８９２７
１ Ｉを含んでいた。Ａ８９２７１ Ｉを含む画分を合わ
せて濃縮し、残留物(７.６mg)を得、これを調製用ＴＬ
Ｃ[シリカゲル、ヘキサン：ジオキサン(３：２)]により
精製してＡ８９２７１ Ｉ(４.５mg)を得た。
【００５０】実施例５ Ｈapalosiphon hibernicusから
のＡ８９２７１因子ＢおよびＦの単離 実施例２に記載のように調製され、凍結乾燥されたＨ.
hibernicus ＡＴＣＣ５５２２５(２５g)をブレンダー中
で７０％エタノール(１Ｌづつ)を用いて３回抽出した。
濾過された抽出物を合わせて蒸発させた。半固体の残留
物(４.７２g)をクロマトグラフィー[Ｃ１８逆層シリカ
ゲル(５０g)、メタノールからジクロロメタンへの急勾
配段階勾配液を使用]にかけた。1Ｈ ＮＭＲおよびＴＬ
Ｃ(３：１トルエン/ＥtＯＡc)分析によりインドール・
アルカロイドを含んでいた画分を合わせ(１.４g)、さら
にフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー[シリカゲ
ル(４０g)、ヘキサン−ＥtＯＡc混合液を使用]により分
配した。４：１ ヘキサン−ＥtＯＡcで溶離された画分
(１３８mg)は本質的に純粋なＡ８９２７１ Ｂを含んで
いた。画分７(２９０mg)をさらにクロマトグラフィー
(Ｃ１８逆層シリカゲル、上記と同様の勾配液を使用)に
かけた。1Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣ分析により、画分３２
〜４６はＡ８９２７１ Ｆのみを含んでいた。画分５(１
８０mg)をヘキサン−ＣＨ2Ｃl2から再結晶させてＡ８９
２７１ Ｆ(１００mg)を白色針状物として得た。
【００５１】実施例６ Ｗestiellopsis prolificaから
のＡ８９２７１ Ｂの単離 凍結乾燥されたＷ. prolifica ＥＮ−３−１(１７.３g)
を７０％エタノール(１Ｌ)と混合(３回)することにより
抽出した。濾過された抽出物を蒸発させて半固体の残留
物(３.５g)を得た。この粗抽出物をフラッシュ・カラム
・クロマトグラフィー(Ｃ−１８逆層物質(５０g)、水か
らメタノール、ジクロロメタンへの急勾配段階勾配液を
使用)により分画した。1Ｈ ＮＭＲ分光分析およびＴＬ
Ｃにより、画分６〜１０はＡ８９２７１因子を含んでい
た。これらの画分を再度合わせて(１.２５g)さらにフラ
ッシュ・カラム・クロマトグラフィー[シリカゲル(１５
０g)、ヘキサン−ＥtＯＡc混合物を使用]により分配し
た。1Ｈ および13Ｃ ＮＭＲ分光分析により、このカラ
ムから得た画分５(３２mg)はＡ８９２７１ Ｂを多量に
含んでいた。この画分をヘキサン−ＣＨ2Ｃl2から再結
晶させて純粋なＡ８９２７１ Ｂを白色針状物(１３mg)
として得た。
【００５２】実施例７ Ａ８９２７１ Ａ〜ＦおよびＩ
の構造式の確認 １)Ａ８９２７１ Ａ ａ) 特徴 [α]D：−３０°(ＭeＯＨ、ｃ０.１)； ＣＤ(ＭeＯＨ)λnm[θ]：２２８(−３０,２００)、２４
８(１,０００)、２７２(−１１,０００)、３０３(１８,
１００)； ＵＶ(ＭeＯＨ)λmaxnm(ε)：２２７(１３,９００)、３
０１(２,１７０)； ＩＲ(ＫＢr)νmax：３５００、３００７、２９７７、２
９３３、２１２３、１３９１、１３７１、１１８８、１
０４３、１００３、９３７cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，Ｈz単
位のＪ；帰属；ＮＯＥ's)：７.１２(dd,Ｊ＝７.３およ
び０.７Ｈz；Ｈ−５；６,１７)、７.３１(m,Ｊ＝７.８
および７.３Ｈz；Ｈ−６；５,７)、７.３２(m,Ｊ＝７.
８および０.７Ｈz；Ｈ−７；６)、４.０９(dd,Ｊ＝ １
２.３および３.９Ｈz；Ｈ−１３；１４eq,１５,２０)、
２.１７(ddd,Ｊ＝−１２.８,３.９および２.７Ｈz；Ｈ
−１４eq,１３,１４ax,１５,１７)、２.４７(q,│Ｊ│
＝１２.８Ｈz；Ｈ−１４ax；１４eq,１８,１９)、１.６
４(br ddd,Ｊ＝１２.８,２.７および１.２Ｈz；Ｈ−１
５；１３,１４eq,１７)、１.３５(s；Ｈ３−１７；５,
１４eq,１５)、１.３９(s；Ｈ3−１８；３−ＯＨ,１０
−ＯＨ,１４aＸ)、１.６８(s；Ｈ３−１９；１０−Ｏ
Ｈ,１４ax,２１Ｚ,２６)、５.９６(dd,Ｊ＝１７.３およ
び１１.１Ｈz；Ｈ−２０；１３,２１Ｚ,２１Ｅ)、５.３
７(d,Ｊ＝１７.３Ｈz；Ｈ−２１Ｚ；１９,２０,２１Ｅ,
２６)、５.５３(d,Ｊ＝１１.１Ｈz；Ｈ−２１Ｅ；２０,
２１Ｚ)、３.１１(d,Ｊ＝４.３Ｈz；Ｈ−２５；２６,２
７)、３.５５(d,Ｊ＝４.３Ｈz；Ｈ−２６；１９,２１
Ｚ,２５)、１.７３(s；Ｈ3−２７；２５)、１.７２(s；
Ｈ3−２８；なし)、２.９１(s；Ｃ−３上のＯＨ；１０
−ＯＨ,１８)、４.２６(d,Ｊ＝１.２Ｈz；Ｃ−１０上の
ＯＨ；３−ＯＨ,１８,１９)；13 Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，位
置；1Ｈ−ＨＭＢＣ)：１８７.４(s,Ｃ２；３−ＯＨ,２
５,２７,２８)、８３.０(s,Ｃ３；３−ＯＨ,１０−Ｏ
Ｈ)、１４７.１(s,Ｃ４；５,６,７,１５,１７,１８)、
１２０.０(d,Ｃ５；６,７)、１３０.７(d,Ｃ６；５)、
１１８.８(d,Ｃ７；５)、１５２.０(s,Ｃ８；５,６,
７)、１３５.８(s,Ｃ９；３−ＯＨ,５,７)、７７.７(s,
Ｃ１０；３−ＯＨ,１０−ＯＨ,１４eq,１４ax,２６)、
６８.１(s,Ｃ１１；１０−ＯＨ,１９,２０,２５,２
６)、５１.２(s,Ｃ１２；１３,１４eq,１４ax,１９,２
０,２１Ｚ,２１Ｅ,２６)、６３.８(d,Ｃ１３；１４eq,
１４ax,１５,１９,２０)、２９.０(t,Ｃ１４；１３,１
５)、５３.３(d,Ｃ１５；１３,１４eq,１４ax,１７,１
８,１０−ＯＨ)、３８.８(s,Ｃ１６；５,１５,１７,１
８)、２６.３(q,Ｃ１７；１５,１８)、２５.６(q,Ｃ１
８；１７)、１３.９(q,Ｃ１９；１３,２０)、１４０.５
(d,Ｃ２０；１３.１９,２１Ｚ)、１２０.３(t,Ｃ２１；
なし)、１６４.５(s,Ｃ２３；なし)、３９.１(s,Ｃ２
４；２５,２６,２７,２８)、６４.６(d,Ｃ２５；２６,
２７,２８)、６０.３(d,Ｃ２６；なし)、３０.６(q,Ｃ
２７；２５,２８)、２６.６(q,Ｃ２８；２５,２７)。 ＦＡＢＭＳ m/z：４５３／４５５(３：１ＭＨ＋イオン
群) ＨＲ ＦＡＢＭＳ m/z：４５３.１９５３(Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ
3Ｃl、Δ−０.８mmu)。 ｂ) 特徴の分析 ＮＭＲ分析により２６炭素原子および２９水素原子の存
在が示された。13ＣＮＭＲスペクトルにおいて、５個の
メチル、２個のメチレン、８個のメチン、および１１個
の第四炭素に対する２６のシグナルが観察された。ＨＭ
ＱＣ実験において１５のプロトン化−炭素シグナルが1
Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１９のプロトンシグナル
の内１７個と相関していた。残りの２つのプロトンシグ
ナル(２.９１および４.２６ppm)は２つの交換可能なプ
ロトンと帰属させた。ＦＡＢ ＭＳは３：１プロトン化
分子のイオン群をmlz４５３/４５５に示したので、Ａ８
９２７１ Ａはイオン群の多重度および残存する質量単
位を説明するために１個の塩素原子、２個の窒素原子お
よび３個の酸素原子を有しなければならなかった。高分
解質量測定により、１３単位の不飽和を必要とする分子
式Ｃ26Ｈ29Ｎ2Ｏ3Ｃlが確認された。13Ｃ ＮＭＲスペク
トルの１００〜２００ppm領域には１０シグナルしか存
在しなかった。６つのピークは３個の置換基を有するベ
ンゼン環の炭素、さらに２つはビニル基の炭素、もう１
つはイソニトリル炭素と帰属させた。残りのシグナル
(δ１８７.４)はイミノ炭素と一致したので、Ａ８９２
７１ Ａはインドレニンであることが示唆された。Ａ８
９２７１ Ａは、そのＵＶスペクトルがインドールとは
異型性でありＮＭＲスペクトルがsp2型Ｃ３およびイン
ドールＮＨに対するシグナルを欠いていたため、インド
ールではあり得なかった。１３単位の不飽和の内７個の
みがπ結合により説明することができたので、Ａ８９２
７１ Ａは６環式でなくてはならなかった。２個の酸素
原子が第四炭素(δ８３.０および７７.７)に結合する水
酸基(δH２.９１および４.２６)中に存在する。３番目
の酸素はエポキシド環中にあると考えられた(δH３.１
１および３.５５；δC６４.６および６０.３)。ＮＭＲ
データ(ＨＭＢＣおよびＮＯＥＳＹを含む)の比較により
Ａ８９２７１ＡはＡ８９２７１ ＣとＣ４からＣ２１ま
で同じ構造を有していたが、Ｃ３上の水酸基、Ｃ１１へ
と結合するＣ２上の５−炭素置換基のＣ２６、さらにＣ
２５およびＣ２６に結合するエポキシド酸素を有するこ
とにおいて異なっていた。ＯＨプロトンおよびＣ１２、
Ｃ１６上のアキシアルメチル基との間にＮＯＥ'sが見ら
れたので、Ｃ１０上の水酸基はアキシアルであった。ま
た、水酸基がＣ３上に存在し、Ｃ１０上のＯＨに対して
シンであった。なぜなら、(１)２つのＯＨプロトン間お
よびＣ３上のＯＨプロトンとＣ１６上のアキシアルメチ
ル基との間にＮＯＥsが見られ、(２)ＯＨプロトンシグ
ナルとＣ２、Ｃ３、Ｃ９およびＣ１０シグナルの間にＨ
ＭＢＣ相関が見られたからである。下記のＡ８９２７１
Ｂ、ＣおよびＥと同様に、２つのメチル基のプロトン
(１.７２および１.７３ppm)とＣ２の間にＨＭＢＣ相関
が観察されたので、ジェム−ジメチル基はＣ２に結合し
ている。残りの原子、すなわち１,２−二置換エポキシ
ド環の原子は、ジェム−ジメチル基およびＣ１１に結合
していなければならなかった。なぜならＨＭＢＣ相関が
Ｈ２６とＣ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ２４およびＣ２５
の間さらにＨ２５とＣ２４、Ｃ２７およびＣ２８の間に
見られたからである。１に示されている様にエポキシド
環上のプロトンが配向しているという事実は、(１)Ｈ２
５とＣ２６およびＣ２７上のプロトンの間および(２)Ｈ
２６とＣ１９、Ｃ２１(Ｅのみ)、およびＣ２５の間のＮ
ＯＥsに基づくものであった。 ｃ)Ａ８９２７１ ＡのＸ線結晶学分析 Ａ８９２７１ Ａを単位格子[大きさ：ａ＝７.４９２
(２)Å、ｂ＝１２.４１８(３)Å、ｃ＝１３.６８６(６)
Å、β＝９４.５５(３)Å；計算された密度：１.２７g
cm-3]を有する単斜晶空間群Ｐ２1中、ＭeＯＨ/水から結
晶化した。１１６.０以下の２qを伴う全体で１８０３の
反射を、銅放射を用いるジーメンスＲ３m−Ｖ Ｘ線回折
計により測定した。直接法を用いて構造を解析し、水素
を除くすべての原子に対する異方性温度因子と共に最小
二乗法によりさらに正確にした。すべての水素原子は計
算された位置に含有させた。最終のＲ−因子は１６６８
の独特の観察された反射に対して０.０６であった。こ
の様にして、Ａの全体構造および相対的立体化学がＸ線
結晶学により確認された。
【００５３】２)Ａ８９２７１ Ｂ ａ) 特徴 Ｍp：＞３００°； [α]D：−３７°(ＭeＯＨ、ｃ０.１)； ＣＤ(ＭeＯＨ)λnm[θ]：２２５(２０,８００)、２３６
(−１１,０００)、sh ２５５(−６,８００)、２８０〜
２９２(−１,３００)、３００〜３１０(−４,７００)； ＵＶ(ＭeＯＨ)λmaxnm(ε)：２２５(３２,４００)、２
８２(７,６００)； ＩＲ(ＫＢr)ｎmax：３６２０、３４８７、２９７５、２
１４２、１６０２、１４６７、１４４５、１２３１、１
０４６、９２４cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度、Ｈz単
位のＪ；帰属；ＮＯＥ's)：８.０３(br s；１−ＮＨ；
７,２７,２８)、７.００(dd,Ｊ＝７.４および０.７Ｈ
z；Ｈ−５；６,１)、７.１２(m,Ｊ＝７.９および７.４
Ｈz；Ｈ−６；５,７)、７.１３(m,Ｊ＝７.９および０.
７Ｈz；Ｈ−７；１−ＮＨ,６)、３.２２(dd,Ｊ＝１１.
２および２.３Ｈz；Ｈ−１０；１１,１４ax,１８,１
９)、４.６７(d,Ｊ＝２.３Ｈz；Ｈ−１１；１０,１９,
２５,２６Ｚ,２７,２８)、４.４１(dd,Ｊ＝１２.５およ
び４.４Ｈz；Ｈ−１３；１４eq,１５)、２.４４(ddd,Ｊ
＝−１３.０,４.４および２.８Ｈz；Ｈ−１４eq；１３,
１４ax,１５,１７)、１.９４(q,|Ｊ|＝１３.０Ｈz；Ｈ
−１４ax；１０,１４eq,１８,１９)、２.２２(ddd,Ｊ＝
１２.５,１１.２および２.８Ｈz；Ｈ−１５；１３,１４
eq,１７)、１.５３(s；Ｈ３−１７；５,１４eq,１５,１
８)、１.０５(s；Ｈ３−１８；１０,１４ax,１７)、１.
３４(s；Ｈ３−１９；１０,１１,１４ax,２０,２１
Ｚ)、６.０７(dd,Ｊ＝１７.６および１１.１Ｈz；Ｈ−
２０；１３,１９,２１Ｚ,２１Ｅ)、５.２７(d,Ｊ＝１
７.６Ｈz；Ｈ−２１Ｚ；１９,２０)、５.３４(d,Ｊ＝１
１.１Ｈz；Ｈ−２１Ｅ；２０)、６.２１(dd,Ｊ＝１７.
６および１０,６Ｈz；Ｈ−２５；１１,２６Ｚ,２６Ｅ,
２７,２８)、５.２４(dd,Ｊ＝１７.６および０.９Ｈz；
Ｈ−２６Ｚ；１１,２５,２７,２８)、５.２１(dd,Ｊ＝
１０.６および０.９Ｈz；Ｈ−２６Ｅ；２５)、１.５８
(s；Ｈ3−２７；１−ＮＨ,１１,２５,２６Ｚ)、１.５２
(s；Ｈ3−２８；１−ＮＨ,１１,２５,２６Ｚ)。13 Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，位
置；1Ｈ−ＨＭＢＣ)：１３７.０(s,Ｃ２；１−ＮＨ,１
０,２５,２７,２８)、１０５.４(s,Ｃ３；１−ＮＨ,１
０,１１)、１３９.７(s,Ｃ４；５,６,７,１７,１８)、
１１２.６(d,Ｃ５；６,７)、１２２.２(d,Ｃ６；な
し)、１０７.８(d,Ｃ７；５)、１３２.２(s,Ｃ８；１−
ＮＨ,５,６,７)、１２７.０(s,Ｃ９；１−ＮＨ,５,６,
７)、３４.５(d,Ｃ１０；１１,１４eq,１４ax,１５)、
６６.２(d,Ｃ１１；１５,１９,２０)、４４.８(s,Ｃ１
２；１０,１１,１３,１４eq,１４ax,１９,２０,２１Ｚ,
２１Ｅ)、６２.８(d,Ｃ１３；１１,１４eq,１４ax,１
９,２０)、３３.０(ｔ,Ｃ１４；１０,１３,１５)、４
４.６(d,Ｃ１５；１０,１１,１４eq,１４ax,１７,１
８)、３６.５(s,Ｃ１６；５,１４eq,１４ax,１５,１７,
１８)、２３.９(q,Ｃ１７；１８)、２４.８(q,Ｃ１８；
１５,１７)、１６.２(q,Ｃ１９；１１,１３,２０)、１
４２.４(d,Ｃ２０；１３,１９,２１Ｚ,２１Ｅ)、１１
５,９(t,Ｃ２１；なし)、１５８.６(s,Ｃ２３；１１)、
３８.７(s,Ｃ２４；２５,２６Ｚ,２６Ｅ,２７,２８)、
１４６.２(d,Ｃ２５；２６Ｚ,２７,２８)、１１３.１
(t,Ｃ２６；なし)、２７.６(q,Ｃ２７；２５,２８)、２
９.３(q,Ｃ２８；２５,２７)。 ＦＤＭＳ m/z：４０６／４０８(３：１Ｍ＋イオン群)； ＦＡＢＭＳ m/z：４０７／４０９(３：１ＭＨ＋イオン
群)、３８０／３８２(ＭＨ+−ＨＣＮ)； ＨＲ ＦＡＢＭＳ m/z：４０７.２２０７(Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｃ
l、Δ＋４.７mmu)、３８０.２１１２(Ｃ25Ｈ31ＮＣl、
Δ＋３.３mmu)。 ｂ)特徴の分析 Ｂの磁場脱着(field-desorption)質量スペクトルによ
り、３：１分子イオン群がm/z４０６/４０８に示され、
高分解質量測定により元素組成がＣ26Ｈ31Ｎ2Ｃlとして
確認された。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲデータの解析によ
り、ＢはＣ２が１,１−ジメチル−２−プロペニル基に
より置換されたハパルインドールＧであることが示唆さ
れた。インドール部分のＣ２上のプロトンに対するシグ
ナルはなかったが、第二ビニル基および第二ジェム−ジ
メチル基の存在に対して追加のシグナルが見られた。Ｈ
ＭＢＣおよびＮＯＥＳＹ実験により、提示された構造が
確認された。例えば、ＨＭＢＣ実験においてＣ２とＮ
１、Ｃ１０、Ｃ２５、Ｃ２７およびＣ２８上のプロトン
の間にカップリングが見られ、さらにＮＯＥsはＨ１１
とＣ２６(Ｚのみ)、Ｃ２７およびＣ２８上のプロトンの
間に明らかであった。
【００５４】３)Ａ８９２７１ Ｃ ａ) 特徴 非晶質の固体； [α]D：−４４°(ＭeＯＨ、ｃ０.１)； ＣＤ(ＭeＯＨ)λnm[θ]：２２４(−７,０００)、２２９
(−２５,５００)、２４２(−８,７００)、２５５(−８,
９００)、２９１(−５,０００)、２９５(−５,３０
０)； ＵＶ(ＭeＯＨ)λmaxnm(ε)：２２３(４０,７００)、２
８１(９,４００)、２９１(７，７００)； ＩＲ(ＫＢr)ｎmax：３４８６、２９７６、２１４４、１
４４２、１２２７、９９９、９３６cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，Ｈz単
位のＪ；帰属；ＮＯＥ's)：８.１８(br s；１−ＮＨ；
７,２７,２８)、７.０７(dd,Ｊ＝７.３および０.８Ｈ
z；Ｈ−５；６,１７,１８)、７.１７(m,Ｊ＝８.１およ
び７.３Ｈz；Ｈ−６；５,７)、７.１５(m,Ｊ＝８.１お
よび０.８Ｈz；Ｈ−７；１−ＮＨ,６)、４.６８(s；Ｈ
−１１；１０−ＯＨ,１９,２０,２１Ｚ,２５,２６Ｚ,２
６Ｅ,２７,２８)、４.４１(dd,Ｊ＝１２.２および４.１
Ｈz；Ｈ−１３；１４eq,１５,２０,２１Ｚ)、２.３０(d
dd,Ｊ＝−１３.１,４.１および２.３Ｈz；Ｈ−１４eq；
１３,１４ax,１５,１７)、２.５３(q,|Ｊ|＝１２.７Ｈ
z；Ｈ−１４ax；１１,１４eq,１８,１９)、２.４１(dd
d,Ｊ＝１２.７および２.３Ｈz；Ｈ−１５；１３,１４e
q,１７)、１.５４(s；Ｈ3−１７；５,１４eq,１５,１
８)、１.２３(s；Ｈ3−１８；５,１０−ＯＨ,１４ax,１
７)、１.５３(s；Ｈ３−１９；１０−ＯＨ,１１,１４a
x,２０,２１Ｚ)、６.０４(dd,Ｊ＝１７.６および１０.
９Ｈz；Ｈ−２０；１１,１３,１９,２１Ｚ,２１Ｅ)、
５.２６(d,Ｊ＝１７.６Ｈz；Ｈ−２１Ｚ；１１,１３,１
９,２０,２１Ｅ)、５.３１(d,Ｊ＝１０.９Ｈz；Ｈ−２
１Ｅ；２０,２１Ｚ)、６.３３(dd,Ｊ＝１７.６および１
０.４Ｈz；Ｈ−２５；１０−ＯＨ,１１,２６Ｚ,２６Ｅ,
２７,２８)、５.３６(d,Ｊ＝１７.６Ｈz；Ｈ−２６Ｚ；
１０−ＯＨ,１１,２５,２６Ｅ,２７,２８)、５.２８(d,
Ｊ＝１０.４Ｈz；Ｈ−２６Ｅ；１１,２５,２６Ｅ)、１.
６４(s；Ｈ3−２７；１−ＮＨ,１１,２５,２６Ｚ,２
８)、１.６２(s；Ｈ3−２８；１−ＮＨ,１１,２５,２６
Ｚ,２７)、１.６７(s；１０−ＯＨ；１１,１４ax,１９,
２５,２６Ｅ)；13 Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，位
置；1Ｈ−ＨＭＢＣ)：１３８.８(s,Ｃ２；１−ＮＨ,２
５,２７,２８)、１１１.４(s,Ｃ３；１−ＮＨ,１０−Ｏ
Ｈ,１１)、１３９.８(s,Ｃ４；６,１７,１８)、１１４.
４(d,Ｃ５；６,７)、１２２.９(d,Ｃ６；なし)、１０
７.６(d,Ｃ７；５)、１３１.８(s,Ｃ８；１−ＮＨ,
６)、１２５.４(s,Ｃ９；１−ＮＨ,５,７)、７３.８(s,
Ｃ１０；１１,１４eq,１４ax,１５,１０−ＯＨ)、６８,
５ (d,Ｃ１１；１５,１９,２０,１０−ＯＨ)、４５.３
(s,Ｃ１２；１１,１３,１４eq,１４ax,１９,２０,２１
Ｚ,２１Ｅ)、６３.９(d,Ｃ１３；１１,１４eq,１４ax,
１５,１９,２０)、２９.１(t,Ｃ１４；１３,１５)、４
８.０(d,Ｃ１５；１１,１３,１４eq,１４ax,１７,１
８)、３６.７(s,Ｃ１６；５,１４eq,１４ax,１５,１７,
１８)、２７.１(q,Ｃ１７；１５,１８)、２６.５(q,Ｃ
１８；１５,１７)、１８.５(q,Ｃ１９；１１,１３,２
０)、１４４.２(d,Ｃ２０；１３,１９,２１Ｚ)、１１
５,５(t,Ｃ２１；なし)、１５９.０(s,Ｃ２３；１１)、
３９.０(s,Ｃ２４；２５,２６Ｚ,２６Ｅ,２７,２８)、
１４６.８(d,Ｃ２５；２６Ｚ,２７,２８)、１１２.７
(t,Ｃ２６；なし)、２７.６(q,Ｃ２７；２５,２８)、２
８.９(q,Ｃ２８；２５,２７)。 ＦＤＭＳ m/z：４２１／４２３(３：１[Ｍ−Ｈ]＋イオ
ン群)； ＦＡＢＭＳ m/z：４２３／４２５(３：１ＭＨ+イオン
群)； ＨＲ ＦＡＢＭＳ m/z：４２３.２１９７(Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ
Ｃl、Δ＋０−６mmu)。 ｂ)特徴の分析 質量分光測定法により、Ａ８９２７１ Ｃに対する分子
式がＣ26Ｈ31Ｎ2ＯＣｌと決定された。Ａ８９２７１
Ｃの1Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢが有していたＨ１０に対
するシグナルを欠いていたが、水酸基プロトンに対する
１.６７のシグナルを有していた。ＯＨプロトンシグナ
ルがＣ３、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１５に対する２およ
び３−結合ＨＭＢＣ相関を示したので水酸基はＣ１０上
にあると考えられた。Ｃ１４上のアキシアルプロトンお
よびＣ１２、Ｃ１６上のアキシアルメチル基のプロトン
に対するシグナルが低磁場へ顕著にシフトし、ＯＨプロ
トンとＣ１１、Ｃ１４(アキシアルのみ)、Ｃ１９、Ｃ２
５およびＣ２６(Ｅのみ)上のプロトンの間にＮＯＥsが
観察されたので、Ｃ１０上の水酸基はアキシアルでなけ
ればならなかった。従って、Ａ８９２７１ ＣはＡ８９
２７１ Ｃが１,１−ジメチル−２−プロペニル基をＣ２
位に有する以外はハパルインドールＶ様の構造を有す
る。
【００５５】４)Ａ８９２７１ Ｄ ａ) 特徴 非晶質の固体； [α]D：−１８°(ＭeＯＨ、ｃ０.１)； ＣＤ(ＭeＯＨ)λnm[ｑ]：２２１(３１,３００)、２３１
(−１８,０００)、２６８(１,５００)、３００(−２,５
００)； ＵＶ(ＭeＯＨ)λmaxnm(ε)：２２４(３６,０００)、２
８０(７,２００)、２９０(５,５００)； ＩＲ(ＫＢr)ｎmax：３０２０、２１３１、１７０１、１
４４５、１２５０、１０３３cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，Ｈz単
位のＪ；帰属；ＮＯＥ's)：８.０８(br s；１−ＮＨ；
７,２７,２８)、７.０８(dd,Ｊ＝７.２および０.７Ｈ
z；Ｈ−５；６,１７,１８)、７.１５(dd,Ｊ＝７.７およ
び０.７Ｈz；Ｈ−６；５,７)、７.２１(dd,Ｊ＝７.７お
よび７.２Ｈz；Ｈ−７；１−ＮＨ)、６.５３(dd；Ｊ＝
１２.７および３.６Ｈz；Ｈ−１３；１４eq,１５,２
０)、２.３２(ddd,Ｊ＝−１２.７,３.６および２.７Ｈ
z；Ｈ１４eq；１３,１４ax,１５,１７)、２.６１(q,|Ｊ
|＝１２.７Ｈz；Ｈ−１４ax；１４eq,１８,１９)、２.
４６(br,dd,Ｊ＝１２.７および２.７Ｈz；Ｈ−１５；１
３,１４eq,１７)、１.５３(s；Ｈ3−１７；５,１４eq,
１５,１８)、１.３７(s；Ｈ3−１８；５,１０−ＯＨ,１
４ax,１７)、１.８４(s；Ｈ3−１９；１０−ＯＨ,１４a
x,２１Ｚ,２６,２６−ＯＨ)、６.０８(dd,Ｊ＝１７.２
および１１.１Ｈz；Ｈ−２０；１３,２１Ｚ,２１Ｅ,２
６)、５.４３(d,Ｊ＝１７.２Ｈz；Ｈ−２１Ｚ；１９,２
０,２１Ｅ,２６)、５.５４(d,Ｊ＝１１.１Ｈz；Ｈ−２
１Ｅ；２０,２１Ｚ)、４.６５(dd,Ｊ＝５.０および１,
８Ｈz；Ｈ−２６；１９,２１Ｚ,２５,２６−ＯＨ)、４.
２２(br s,；Ｈ−２５；２６,２７)、１.６０(s；Ｈ3−
２７；１−ＮＨ,２５)、１.４３(s；Ｈ3−２８；１−Ｎ
Ｈ,１０−ＯＨ,２６−ＯＨ)、３.６１(s；Ｃ−１０上の
ＯＨ；１８,１９,２６−ＯＨ,２８)、２.５５(br s；Ｃ
２５上のＯＨ；１０−ＯＨ,２６−ＯＨ)、４.０１(d,Ｊ
＝５.０Ｈz；Ｃ−２６上のＯＨ；１０−ＯＨ,１９,２
６,２８)；13 Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，位
置；1Ｈ−ＨＭＢＣ)：１３６.９(s,Ｃ２；１−ＮＨ,２
７,２８)、１１０.４(s,Ｃ３；１−ＮＨ)、１３９.３
(s,Ｃ４；６,１７,１８)、１１４.７(d,Ｃ５；７)、１
２３.１(d,Ｃ６；なし)、１０７.３(d,Ｃ７；５)、１３
３.０(s,Ｃ８；１−ＮＨ,６)、１２４.７(s,Ｃ９；１−
ＮＨ,５,７)、７７.８(s,Ｃ１０；１０−ＯＨ,１４eq,
１４ax,１５,２６)、７０,３ (s,Ｃ１１；１０−ＯＨ,
１９,２０,２６,２６−ＯＨ)、５０.７(s,Ｃ１２；１
３,１４eq,１４ax,１９,２０,２１Ｚ,２１Ｅ,２６)、６
５.４(d,Ｃ１３；１４eq,１４ax,１５,１９,２０)、２
９.０(t,Ｃ１４；１３,１５)、４９.４(d,Ｃ１５；１０
−ＯＨ,１３,１４eq,１４ax,１７,１８)、３７.６(s,Ｃ
１６；５,１５,１７,１８)、２８.８(q,Ｃ１７；１
８)、２６.６(q,Ｃ１８；１５.１７)、１３.２(q,Ｃ１
９；１３,２０)、１４１.３(d,Ｃ２０；１３,１９,２１
Ｚ)、１２０.２(t,Ｃ２１；なし)、１６３.０(s,Ｃ２
３；なし)、４０.４(s,Ｃ２４；２６,２７,２８)、７
３.９(d,Ｃ２５；２６,２７,２８)、８０.７(t,Ｃ２
６；２６−ＯＨ)、２８.１(q,Ｃ２７；２８)、２７.０
(q,Ｃ２８；２５,２７)。ＦＤＭＳ m/z：４５４／４５５
／４５６／４５７(３：１Ｍ＋およびＭＨ+イオン群が重
複)； ＨＲ ＭＳ m/z ４５４.２００９(Ｃ26Ｈ31Ｎ2Ｏ3Ｃl、
Ｄ＋１.４mmu)。 ｂ)特徴の分析 ＦＡＢ ＭＳは３：１ＭＨ+イオン群をm/z４５４/４５６
に示し、ＨＲ ＭＳにより分子式がＣ26Ｈ31Ｎ2Ｏ3Ｃlと
確認された。ＵＶスペクトルおよび1Ｈ ＮＭＲスペクト
ルにおける８.０８ppmでのＮＨシグナルはインドールと
一致した。ＮＭＲデータにより、Ａ８９２７１ Ｄが下
記のＡ８９２７１ Ｆの構造に類似することが示され、
その差はエポキシド環がトランス・ジオール単位で置換
されていることであった。1Ｈ ＮＭＲスペクトルによ
り、互いに、そして２.５５および４.０１ppmの水酸基
プロトンシグナルに結合した４.２２(Ｈ２５)および４.
６５(Ｈ２６)ppmでのシグナルが示された。ＨＭＢＣ実
験により、Ｈ２６シグナルとＣ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、
Ｃ２４およびＣ２５に対するシグナルの間にクロス・ピ
ークが存在したので、トランス・ジオール単位はＣ１１
およびＣ２４に結合していることが示された。ＮＯＥＳ
Ｙ実験により、Ｃ２６上のＯＨ基はＣ１２上のメチル基
およびＣ１０上のＯＨ基に対してシンであることが確認
された。この理由は、(１)２６−ＯＨプロトンと１０−
ＯＨプロトン、Ｃ１２上のアキシアルメチル基、および
Ｃ２４上のプロ−Ｒメチル基の間、(２)Ｈ２６とＣ２１
上のＺプロトンの間にＮＯＥ'Ｓが見られたからであ
る。
【００５６】５)Ａ８９２７１ Ｅ ａ) 特徴 非晶質の固体； [α]D：−９.５°(ＭeＯＨ、ｃ０.１)； ＣＤ(ＭeＯＨ)λnm[θ]：２２３(１２,６００)、２３０
(−２１,２００)、２４１(−４,１００)、２５１(−６,
７００)、sh ２７０(−３,４００)、sh ２８２(−２,４
００)、２９１(−２,１００)、２９５〜３０５(−３,６
００)； ＵＶ(ＭeＯＨ)λmaxnm(ε)：２２３(３６,０００)、２
８１(８,４００)、２９１(６,８００)； ＩＲ(ＫＢr)ｎmax：３４８６、２９７０、２１４６、１
７００、１６０３、１４４１、９９９、９３５cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，Ｈz単
位のＪ；帰属；ＮＯＥ's)：８.１５(br s；１−ＮＨ；
７,２７,２８)、７.０６(dd,Ｊ＝７.４および０.６Ｈ
z；Ｈ−５；６,１７,１８)、７.１５(dd,Ｊ＝８.１およ
び７.４Ｈz；Ｈ−６；５,７)、７.１３(dd,Ｊ＝８.１お
よび０.６Ｈz；Ｈ−７；１−ＮＨ,６)、４.４９(s；Ｈ
−１１；１０−ＯＨ,１９,２０,２５,２６Ｚ,２６Ｅ,２
７,２８)、１.９３(ddd,Ｊ＝−１３.１,１２.７および
３.６Ｈz；Ｈ−１３；１３eq,１４eq)、１.６４(ddd,Ｊ
＝−１３.１,３.６および３.２Ｈz；Ｈ−１３；１３ax,
１４eq)、１.８８(dtd,Ｊ＝−１２.７,３.６および２.
３Ｈz；Ｈ−１４eq；１３ax,１３eq,１４ax,１５,１
７)、２.１１(qd,|Ｊ|＝１３.０および３.２Ｈz；Ｈ−
１４ax；１４eq,１８,１９)、２.２１(dd,Ｊ＝１２.７
および２.３Ｈz；Ｈ−１５；１４eq,１７)、１.５１
(s；Ｈ3−１７；５,１４eq,１５,１８)、１.２１(s；Ｈ
3−１８；５,１４ax,１７)、１.４２(s；Ｈ3−１９；１
１,１４ax,２０,２１Ｚ)、５.９４(dd,Ｊ＝１７.６およ
び１０.９Ｈz；Ｈ−２０；１１,１９,２１Ｚ,２１Ｅ)、
５.０６(d,Ｊ＝１７.６Ｈz；Ｈ−２１Ｚ；１９,２０,２
１Ｅ)、５.０８(d,Ｊ＝１０.９Ｈz；Ｈ−２１Ｅ；２０,
２１Ｚ)、６.３６(dd,Ｊ＝１７.６および１０,４Ｈz；
Ｈ−２５；１１,２６Ｚ,２６Ｅ,２７,２８)、５.３７(d
d,Ｊ＝１７.６および＜１Ｈz；Ｈ−２６Ｚ；１１,２５,
２６Ｅ,２７,２８)、５.２８(dd,Ｊ＝１０.４および＜
１Ｈz；Ｈ−２６Ｅ；１１,２５,２６Ｅ)、１.６７(s；
Ｈ3−２７；１−ＮＨ,１１,２５,２６Ｚ,２８)、１.６
３(s；Ｈ3−２８；１−ＮＨ,１１,２５,２６Ｚ,２７)、
１.６２(s；１０−ＯＨ；１１)；13 Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，位
置；1Ｈ−ＨＭＢＣ)：１３８.５(s,Ｃ２；１−ＮＨ,２
５,２７,２８)、１１２.６(s,Ｃ３；１−ＮＨ,１０−Ｏ
Ｈ,１１)、１４０.６(s,Ｃ４；５,６,１５,１７,１
８)、１１４.２(d,Ｃ５；７)、１２２.６(d,Ｃ６；な
し)、１０７.３(d,Ｃ７；５)、１３１.７(s,Ｃ８；１−
ＮＨ,５,６)、１２５.７(s,Ｃ９；１−ＮＨ,５,７)、７
４.２(s,Ｃ１０；１０−ＯＨ,１１,１４eq,１４ax,１
５)、６７,２ (d,Ｃ１１；１０−ＯＨ,１５,１９,２
０)、４０.６(s,Ｃ１２；１１,１３eq,１４eq,１４ax,
１９,２０,２１Ｚ,２１Ｅ)、３１.６(t,Ｃ１３；１１,
１４eq,１４ax,１５,１９,２０)、１７.７(t,Ｃ１４；
１３ax,１５)、４７.０(d,Ｃ１５；１０−ＯＨ,１１,１
３ax,１４eq,１４ax,１７,１８)、３６.５(s,Ｃ１６；
５,１４eq,１５,１７,１８)、２７.０(q,Ｃ１７；１５,
１８)、２６.６(q,Ｃ１８；１５.１７)、２４.１(q,Ｃ
１９；１１,１３ax,２０)、１４７.５(d,Ｃ２０；１１,
１３ax,１９,２１Ｚ)、１１１.９(t,Ｃ２１；なし)、１
５７.０(s,Ｃ２３；１１)、３９.０(s,Ｃ２４；２５,２
６Ｚ,２６Ｅ,２７,２８)、１４７.１(d,Ｃ２５；２６
Ｚ,２７,２８)、１１２.６(s,Ｃ２６；なし)、２７.８
(q,Ｃ２７；２５,２８)、２８.９(q,Ｃ２８；２５,２
７)。 ＦＤＭＳ m/z：３８８(Ｍ+)； ＦＡＢＭＳ m/z：３８９(ＭＨ+)； ＨＲ ＦＡＢＭＳ m/z：３８９.２５９０(Ｃ26Ｈ33Ｎ
2Ｏ、Δ＋０.３mmＵ)。 ｂ)特徴の分析 Ａ８９２７１ Ｅの元素組成はＣ26Ｈ32Ｎ2Ｏであること
がＭＳにより見いだされた。ＮＭＲ分析により、ＥはＡ
８９２７１ Ｃの塩素を除いた誘導体であることが示さ
れた。ＣＯＳＹデータおよびカップリング定数により、
Ｃ１３からＣ１５はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨax単位であるこ
とが示された。ＨＭＢＣおよびＮＯＥＳＹ実験により、
Ｃ１０上のＯＨはアキシアル配向であることが確認され
た。
【００５７】６)Ａ８９２７１ Ｆ ａ) 特徴 Ｍp：＞３００℃(分解)； [α]D：−６０°(ＭeＯＨ、ｃ０.１)； ＣＤ(ＭeＯＨ)λnm[θ]：２２０(２３,２００)、２３１
(−１３,４００)； ＵＶ(ＭeＯＨ)λmaxnm(ε)：２２３(３６,０００)、２
７２(７,１００)、２７９(６,８００)； ＩＲ(ＫＢr)γmax：３６９１、３６１８、２９７６、２
１３０、１６０４、１４４８、１０４６、９４４、８７
６cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，Ｈz単
位のＪ；帰属；ＮＯＥ's)：７.９９(br s；１−ＮＨ；
７,２７,２８)、７.０６(dd,Ｊ＝７.２および０.７Ｈ
z；Ｈ−５；６,１７,１８)、７.１９(dd,Ｊ＝８.１およ
び７.２Ｈz；Ｈ−６；５,７)、７.０９(dd,Ｊ＝８.１お
よび０.７Ｈz；Ｈ−７；１−ＮＨ,６)、４.４５(dd；Ｊ
＝１２.７および３.６Ｈz；Ｈ−１３；１４eq,１５,２
０)、２.３３(ddd,Ｊ＝−１２.７,３.６および２.７Ｈ
z；Ｈ１４eq；１３,４ax,１５,１７)、２.６２(q,|Ｊ|
＝１２.７Ｈz；Ｈ−１４ax；１４eq,１８,１９)、２.３
４(dd,Ｊ＝１２.７および２.７Ｈz；Ｈ−１５；１３,１
４eq,１７)、１.５１(s；Ｈ3−１７；５,１４eq,１５,
１８)、１.４０(s；Ｈ3−１８；５,１０−ＯＨ,１４ax,
１７)、１.７４(s；Ｈ3−１９；１０−ＯＨ,１４ax,２
０,２１Ｚ,２６)、６.１６(dd,Ｊ＝１７.６および１０.
９Ｈz；Ｈ−２０；１３,１９,２１Ｚ,２１Ｅ,２６)、
５.４４(d,Ｊ＝１７.６Ｈz；Ｈ−２１Ｚ；１９,２０,２
１Ｚ,２６)、５.５９(d,Ｊ＝１０.９Ｈz；Ｈ−２１Ｅ；
２１Ｚ)、３.１３(d,Ｊ＝４.５Ｈz；Ｈ２５；２６,２
７,２８)、３.７７(d,；Ｊ＝４.５Ｈz；Ｈ−２６；１
９,２１Ｚ,２５)、１.６２(s；Ｈ3−２７；１−ＮＨ,２
５,２８)、１.６７(s；Ｈ3−２８；１−ＮＨ,２５,２
７)、３.６９(s；Ｃ−１０上のＯＨ；１８,１９)；13 Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3)δ(多重度，位
置；1Ｈ−ＨＭＢＣ)：１３３.５(s,Ｃ２；１−ＮＨ,２
５,２７,２８)、１０９.６(s,Ｃ３；１ＮＨ)、１３９.
７(s,Ｃ４；６,１７,１８)、１１４.５(d,Ｃ５；７)、
１２３.２(d,Ｃ６；５,７)、１０７.０(d,Ｃ７；５)、
１３３.６(s,Ｃ８；１−ＮＨ,６)、１２４.１(s,Ｃ９；
１−ＮＨ,５,７)、７５.０(s,Ｃ１０；１０−ＯＨ,１４
eq,１４ax,１５,２６)、６８,６ (s,Ｃ１１；１９,２
０,２５,２６)、５０.４(s,Ｃ１２；１３,１４eq,１４a
x,１９,２０,２１Ｚ,２１Ｅ,２６)、６４.４(d,Ｃ１
３；１４eq,１４ax,１５,１９,２０)、２８.９(t,Ｃ１
４；１３,１５)、４８.４(d,Ｃ１５；１０−ＯＨ,１３,
１４eq,１４ax,１７,１８)、３７.８(s,Ｃ１６；５,１
４eq,１４ax,１５,１７,１８)、２８.４(q,Ｃ１７；１
５,１８)、２６.５(q,Ｃ１８；１５,１７)、１３.１(q,
Ｃ１９；１３,２０)、１４１.３(d,Ｃ２０；１３,１９,
２１Ｚ)、１２０.０(t,Ｃ２１；なし)、１６１.５(s,Ｃ
２３；なし)、３６.１(s,Ｃ２４；２５,２６,２７,２
８)、６５.９(d,Ｃ２５；２６,２７,２８)、６１.４(d,
Ｃ２６；２５)、２７.３(q,Ｃ２７；２５,２８)、２９.
８(q,Ｃ２８；２５,２７)。 ＦＤＭＳ m/z：４３６／４３８(３：１Ｍ+イオン群)； ＦＡＢＭＳ m/z：４３７／４３９(３：１ＭＨ+イオン
群)； ＨＲ ＦＡＢＭＳ m/z：４３７.１９９０(Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ
2Ｃl、Δ＋０.７mmu)。 ｂ)特徴の分析 ＨＲ ＭＳにより、Ａ８９２７１ Ｆに対する元素組成は
Ｃ26Ｈ29Ｎ2Ｏ2Ｃlであることが示された。すなわち、
これはＡ８９２７１ Ａよりも酸素が１つ少ない。1Ｈお
よび13Ｃ ＮＭＲスペクトルの分析、特にＨＭＢＣおよ
びＮＯＥＳＹ実験から得られた結果により、Ｆの構造が
Ａの構造に似ていることが示された。しかし、Ｆの1Ｈ
ＮＭＲスペクトルにおいて３−ＯＨプロトンシグナルが
欠けているが、インドールＮＨシグナルは７.９９ppmに
存在した。このインドール系はさらにＵＶスペクトルに
より確かめられた。
【００５８】７)Ａ８９２７１ Ｉ ａ) 特徴 ＵＶ(ＭeＯＨ)λmaxnm(ε)：２２３(３６,７００)、２
７２(７,６００)、２７９(７,３００)；1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、d６−アセトン)：δ１０.０
５(br s,−ＮＨ)、７.０４、６.９８、６.９６(３d,Ｈ
−５,Ｈ−６,Ｈ−７)、２.４、２.３、１.９、１.８６
(５m,Ｈ−１３ax,Ｈ−１３eq,Ｈ−１４ax,Ｈ−１４eq,
Ｈ−１５)、１.４５(s,ＣＨ3−１７)、１.３３(s,ＣＨ3
−１８)、１.７３(s,ＣＨ3−１９)、６.２２(dd,Ｈ−２
０)、５.３５(d,Ｈ−２１Ｚ)、５.３１(d,Ｈ−２１
Ｅ)、３.３(d,Ｈ−２５)、３.７１(d,Ｈ２６)、１.６７
(２s,ＣＨ3−２７,２８)； ＦＡＢＭＳ m/z：４０３(ＭＨ＋)； ＨＲ ＦＡＢＭＳ m/z：４０３.２３９４(Ｃ26Ｈ31Ｎ2Ｏ
2、Δ＋０.８mmu)。
【００５９】絶対立体化学 Ａ〜ＦおよびＩの絶対立体化学は厳密には決定されなか
った。７つの化合物のＣＤスペクトルが測定された。Ｂ
〜Ｆのスペクトルは、２３０〜２３５nmにネガティブな
ピーク、２２０〜２２５nmにポジティブなピークを示
し、Ｂ〜Ｆの絶対立体化学は同一であることが示唆され
た。Ａ８９２７１因子はおそらくハパルインドール類と
同じ絶対立体化学を有するのであろう。Ｆ.ambigua培養
物により生産されたハパルインドールＧは、Ｈapalosip
hon fontinalisにより産生された真正なハパルインドー
ルＧ(絶対立体化学が既知である)のサンプルと同一の旋
光度を有していた。従って、Ａ〜ＦおよびＩの絶対配置
は示した通りであると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 17/10 8931−4Ｂ 17/18 Ｃ 8931−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:89） 7804−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:89） 7804−4Ｂ (71)出願人 592225434 ユニバーシティ・オブ・ハワイ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＨＡＷＡＩ Ｉ アメリカ合衆国96822ハワイ州ホノルル、 ドール・ストリート2444番 (72)発明者 ロザンヌ・ボンジョウクリアン アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、ドミニオン・ドライブ318番 (72)発明者 リチャード・エリオット・ムーア アメリカ合衆国96816ハワイ州ホノルル、 パホア・アベニュー4494番 (72)発明者 グレゴリー・マシュー・レオン・パターソ ン アメリカ合衆国96826ハワイ州ホノルル、 クイレイ2740番 ナンバー905 (72)発明者 ティム・アレン・スミトカ アメリカ合衆国46205インディアナ州イン ディアナポリス、アドマー・コート3406番 アパートメント・ジー

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 および 【化７】 で示される化合物から選択される化合物。
  2. 【請求項２】 Ａ８９２７１ Ａ。
  3. 【請求項３】 Ａ８９２７１ Ｆ。
  4. 【請求項４】 Ａ８９２７１ Ｉ。
  5. 【請求項５】 活性成分として１もしくはそれ以上の請
    求項１〜４のいずれかに記載のＡ８９２７１因子を、１
    もしくはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤ま
    たは希釈剤と共に含む医薬製剤。
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