JPH0529013B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は抗腫瘍剤に関するものである。 従来の技術とその問題点 従来、癌の化学療法剤として、アルキル化剤、
代謝拮抗剤、抗生物質等が用いられているが、一
般に、化学療法剤は毒性及び副作用が強く、充分
な治療効果をあげる化学療法剤はまだ得られてい
ないのが実情である。 ところで、カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から
抽出・単離されるアルカロイドで、マウス白血病
L1210、ラツトウオーカー肉腫など実験移植癌に
対して、強力な抗腫瘍性を示すことが知られ、こ
のものは、喜樹の原産地である中国では臨床的に
応用されてきたが、一方、カンプトテシンは、水
に難溶性の物質であり、また、経口投与において
は、消化器系に対する毒性が強く、したがつて、
経口投与には適さないものと評価されており、実
際には、水溶性のナトリウム塩に変換して注射剤
として用いられてきたものである。 本発明者らならびに共同研究者は、これまで、
数年にわたりカンプトテシン誘導体の製造方法に
関する研究とそれらの抗腫瘍剤としての評価に関
する研究を行なつてきており、それらの成果は、
特開昭56−12391、同56−12392、同56−12393、
同56−12394、同56−158786、同57−116015、同
57−116074、同57−116075、同57−116076、同57
−185285、同58−39683、同58−39684、同58−
39685、同58−134095、同58−152888、同58−
154582、同58−154583、同58−154584、同59−
5188、同59−46284、同59−51287、同59−51288、
同59−51289、同59−227883、同59−227884各公
報においても公開されている。そして、上記の特
開昭57−116015号公報には、７位に低級アルキル
基、アシロキシメチル基等の置換基を有するカン
プトテシン誘導体が、抗腫瘍効果において優れて
おり、医薬品としての有用性が高いことが記載さ
れている。 ところで、上記の７位に低級アルキル基、アシ
ロキシメチル基等の置換基を有するカンプトテシ
ン誘導体は、先に述べた母化合物であるカンプト
テシン自体と同様、水に難溶性である為に、静脈
内に投与する場合には、水溶性のナトリウム塩と
して用いなければならない。ところが、カンプト
テシンおよび前記誘導体の各ナトリウム塩は、水
溶液とした場合、中性付近では沈殿が生じ、不安
定であるので、そのPH値を高くする必要があり、
その高いPH値は生理学的に望ましいものではな
い。本発明の目的は、かかるカンプトテシン誘導
体において、高い抗腫瘍活性を保持し、経口投与
時においても毒性が減弱し、生理学的にも望まし
いPH値を示す水溶性の新規なカンプトテシン誘導
体を見い出すことである。 問題点を解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解決するために、す
なわち前記目的を達成するためにさらに数多の新
規なカンプトテシン誘導体を合成し、それぞれに
つき、薬理試験を行つた結果、 一般式 （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基であ
り、R′は炭素数１〜４の低級アルキル基または
ベンジル基もしくはβ−ヒドロキシエチル基であ
る）で表わされる７−エチルカンプトテシンの四
級アンモニウム塩がその目的に適うものであるこ
とを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
である。 したがつて本発明は前掲の式（）で表わされ
る７−エチルカンプトテシンの四級アンモニウム
塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものであ
る。 本発明に係る７−エチルカンプトテシンの四級
アンモニウム塩は、特開昭56−158786に示されて
いる方法にて製造された７−エチルカンプトテシ
ンを水に懸濁させ、その懸濁液に一般式
NR₃R′OH（）（式中ＲおよびR′は前述の意味を
有する）の水溶液を加え、約１時間振盪すること
により製造される。これらの水溶液のPHは７〜８
とほぼ中性である。 以下に、本発明の抗腫瘍剤に使用する前記一般
式で示される７−エチルカンプトテシンの四級ア
ンモニウム塩の製造例を掲げる。 例 １ ７−エチルカンプトテシンテトラメチルアンモ
ニウム塩の製造 ７−エチルカンプトテシン（13.5ｇ、35.9ｍ
mole）を約50mlの水に懸濁させ、これに、水酸
化テトラメチルアンモニウムの約10％（ｗ／ｖ）
水溶液30.5ｇ（約33.5ｍmole）を加え、約１時間
振盪した。得られた懸濁液を0.22μｍのメンブラ
ンフイルターで過し、その液について、減圧
下に溶媒を留去すると、黄緑色油状の標記の化合
物（13.3ｇ、85％）が得られた。 IRν^KBr _naxcm^-1：3380、2960、2930、2870、1643、
1605、1588、1451、1400、1138、1002、960、
950、764、731。 例 ２ ７−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモ
ニウム塩の製造 例１の操作に準拠して、７−エチルカンプトテ
シン（13.7ｇ、36.4ｍmole）と水酸化テトラメチ
ルアンモニウムの約20％（ｗ／ｖ）水溶液24.2ｇ
（約32.9ｍmole）とから黄緑色油状の標記の化合
物（14.5、84％）が得られた。 IRν^KBr _naxcm^-1：3410、2970、2930、2870、1640、
1608、1581、1452、1393、1134、1004、766、
725。 例 ３ ７−エチルカンプトテシンテトラブチルアンモ
ニウム塩の製造 ７−エチルカンプトテシン（3.3ｇ、8.8ｍ
mole）を約20mlの水に懸濁させ、これに、水酸
化テトラｎ−ブチルアンモニウムの約40％（ｗ／
ｖ）水溶液、4.1ｇ（約6.3ｍmole）を加え、約１
時間振盪した。得られた懸濁液を0.22μｍのメン
ブレンフイルターで過し、液に、さらに７−
エチルカンプトテシン（3.5ｇ、9.3ｍmole）を加
え、１時間振盪した。得られた懸濁液を上記の
過操作と同様にして、過し、その液について
減圧下に溶媒を留去すると、緑色油状の標記化合
物（3.7ｇ、93％）が得られた。 IRλ^KBr _naxcm^-1：3450、2970、2930、2870、1640、
1610、1584、1465、1400、1141、1006、779、
735。 例 ４ ７−エチルカンプトテシンベンジルトリメチル
アンモニウム塩の製造 例１の操作に準拠して７−エチルカンプトテシ
ン（2.4ｇ、6.4ｍmole）と水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウムの約40％（ｗ／ｖ）水溶液2.4
ｇ（5.7ｍmole）とから青緑色油状の標記化合物
（2.8ｇ、91％）を得た。 IRλ^KBr _naxcm^-1：3410、3010、2970、2930、2880、
1652、1618、1605、1591、1467、1408、1137、
998、768、738、728、710。 例 ５ ７−エチルカンプトテシンβ−ヒドロキシエチ
ルトリメチルアンモニウム塩の製造 例１の操作に準拠して７−エチルカンプトテシ
ン（14.6ｇ、39.6ｍmole）と水酸化β−ヒドロキ
シエチルトリメチルアンモニウムの約49％（ｗ／
ｖ）水溶液8.9ｇ（約36.0ｍmole）とから黄緑色
油状の標記化合物（16.8ｇ、94％）を得た。 IRλ^KBr _naxcm^-1：3370、2960、2930、2870、1631、
1614、1590、1512、1475、1406、1138、1074、
1000、958、772、734。 以下に本発明を詳細に説明する。 まず、本発明により確認されたこれらの化合物
の抗腫瘍作用ならびに毒性について述べる。 (1) 抗腫瘍作用 げつ歯類における抗腫瘍効果は、他の温血動
物における抗腫瘍効果に対しても信頼できる結
果をもたらすことは既に明らかにされているの
で、本発明者らはマウスをモデルとして抗腫瘍
効果を検討した。 試験１ マウス白血病細胞L1210に対する効果 ７週令（体重17〜19ｇ）の雌性CDF₁マウス
（１群６匹）にマウス１匹あたり５×10⁵個のマウ
ス白血病細胞L1210を腹腔内に移植し、移植後１
日目、５日目、９日目に生理食塩水に溶解した被
験物質を腹腔内投与又は経口投与により与え、そ
の延命効果を観察した。 総投与量は、腹腔内投与で6.25〜200mg／Kg、
経口投与で6.25〜200mg／Kgである。抗腫瘍効果
は上記の実験条件で薬物投与群の平均生存日数(T)
と薬物非投与群（生理食塩水のみ投与した群）の
平均生存日数(C)との比を100倍した値（Ｔ／Ｃ％）
をもつて表わし、125％以上延命した場合を有効
と判定し、最少有効量と最大耐薬量を調べ、療法
係数を算出した。 試験２ ザルコーマ180固型癌に対する効果 20ｇ前後のICR系雌マスウ（１群６匹）を用
い、ザルコーマ180をマウスのその径部皮下に１
×10⁶個移植した。腫瘍移植１日後、５日後、９
日後の３回、被験物質を、静脈内投与し、21日目
に腫瘍を取り出し、増殖阻止率を以下の式により
求めた。 増殖阻止率＝（１−投与群マウスの平均腫瘍
重量／対照群マウスの平均腫瘍重量）×100 これらの結果を表１に示す。

【表】 表１に示されるように、本発明の抗腫瘍剤に
おいて使用される前掲一般式に７−エチルカン
プトテシンの四級アンモニウム塩は、カンプト
テシンナトリウム塩あるいは７−エチルカンプ
トテシンナトリウム塩に比して抗腫瘍効果の上
昇ならびに、治療域の増大が認められる。 (2) 毒性試験 ４週令の体重25ｇ前後のICR系雄マウスを１
群６匹ずつ用い、前掲製造例で得られた各カン
プトテシン誘導体を腹腔内投与ならびに経口投
与により与え、急性毒性を調べた。 その結果を表２に示す。LD₅₀値は被検物質
投与後一週間におけるマスウの生死の状況を観
察し、その致死率からリツチフイールド−ウイ
ルコクソン法により算出した。

【表】

【表】 以上の試験結果から上記各化合物が優れた抗腫
瘍作用を有することならびに、カンプトテシンナ
トリウム塩あるいは７−エチルカンプトテシンナ
トリウム塩より毒性の低い薬剤であることが判
る。 本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射などの各種注射あるいは経口投与など
種々の方法によつて投与することができるが、特
に好ましい方法は、静脈内投与ならびに経口投与
である。 上記の各化合物の投与量は、静脈内投与の場
合、成人１日当り２〜200mg、特に好ましい量は
５〜100mgで、経口投与の場合は成人１日当り１
〜100mg、特に好ましい量は２〜50mgである。 本発明の抗腫瘍剤の調製方法としては、種々の
剤型に従つて任意に各種製剤の調製に慣用されて
いる方法を選択することができる。本発明の抗腫
瘍剤の剤型の例をあげると、胃・腸管から吸収す
るのに適した形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、軟カプセル剤が、また、経口投与用
液体調剤としては、水性または油性の懸濁液ある
いは溶液、シロツプ、エリキシル剤などが例示さ
れる。注射用製剤は、一定投与量のアンプルとし
てもよく、また、多投与量容器に収納してもよ
い。これらの剤型中には防腐剤、溶解補助剤など
の添加剤を使用することもできる。 液体製剤の剤型は、懸濁液、溶液、油性または
水性のビヒクル中の乳液などのいずれの剤型であ
つてもよく、懸濁化剤、乳化剤の如き、添加剤を
含んでいてもよい。 本発明の抗腫瘍剤においては各種の製剤に応じ
て、前記有効成分が0.1％以上、好ましくは１〜
50％の含量で含有される。 次に、本発明の抗腫瘍剤の製剤例を掲げるが、
本発明の抗腫瘍剤の調製は以下の例に限定される
ものではない。 製剤例 １ 注射剤 ７−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモ
ニウム塩を25mg含有するようにバイアルに無菌的
に封入し密封した後、遮光下、冷所に保存する。 製剤例 ２ 錠剤 ７−エチルカンプトテシンβ−ヒドロキシトリメ
チルアンモニウム塩 10mg 乳糖 83 トウモロコシデンプン 32 結晶セルロース 17 ヒドロキシプロピルセルロース 5.8 タルク １ ステアリン酸マグネシウム 1.2 上記成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠し
重量150mgの錠剤を得る。

【特許請求の範囲】

１ 本質的成分として (A) 式 （ただし式中、基R¹およびR³の一方は３〜８