JPH0529013B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0529013B2 JPH0529013B2 JP4945585A JP4945585A JPH0529013B2 JP H0529013 B2 JPH0529013 B2 JP H0529013B2 JP 4945585 A JP4945585 A JP 4945585A JP 4945585 A JP4945585 A JP 4945585A JP H0529013 B2 JPH0529013 B2 JP H0529013B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethylcamptothecin
- antitumor
- present
- group
- camptothecin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- -1 β-hydroxyethyl Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- HPSUBMDJBRNXKK-VEIFNGETSA-M sodium;(2r)-2-hydroxy-2-[8-(hydroxymethyl)-9-oxo-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl]butanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)CO)[C@@](O)(C([O-])=O)CC)C4=NC2=C1 HPSUBMDJBRNXKK-VEIFNGETSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は抗腫瘍剤に関するものである。
従来の技術とその問題点
従来、癌の化学療法剤として、アルキル化剤、
代謝拮抗剤、抗生物質等が用いられているが、一
般に、化学療法剤は毒性及び副作用が強く、充分
な治療効果をあげる化学療法剤はまだ得られてい
ないのが実情である。 ところで、カンプトテシンは落葉喬木喜樹
(Camptotheca acuminata Nyssaceae)等から
抽出・単離されるアルカロイドで、マウス白血病
L1210、ラツトウオーカー肉腫など実験移植癌に
対して、強力な抗腫瘍性を示すことが知られ、こ
のものは、喜樹の原産地である中国では臨床的に
応用されてきたが、一方、カンプトテシンは、水
に難溶性の物質であり、また、経口投与において
は、消化器系に対する毒性が強く、したがつて、
経口投与には適さないものと評価されており、実
際には、水溶性のナトリウム塩に変換して注射剤
として用いられてきたものである。 本発明者らならびに共同研究者は、これまで、
数年にわたりカンプトテシン誘導体の製造方法に
関する研究とそれらの抗腫瘍剤としての評価に関
する研究を行なつてきており、それらの成果は、
特開昭56−12391、同56−12392、同56−12393、
同56−12394、同56−158786、同57−116015、同
57−116074、同57−116075、同57−116076、同57
−185285、同58−39683、同58−39684、同58−
39685、同58−134095、同58−152888、同58−
154582、同58−154583、同58−154584、同59−
5188、同59−46284、同59−51287、同59−51288、
同59−51289、同59−227883、同59−227884各公
報においても公開されている。そして、上記の特
開昭57−116015号公報には、7位に低級アルキル
基、アシロキシメチル基等の置換基を有するカン
プトテシン誘導体が、抗腫瘍効果において優れて
おり、医薬品としての有用性が高いことが記載さ
れている。 ところで、上記の7位に低級アルキル基、アシ
ロキシメチル基等の置換基を有するカンプトテシ
ン誘導体は、先に述べた母化合物であるカンプト
テシン自体と同様、水に難溶性である為に、静脈
内に投与する場合には、水溶性のナトリウム塩と
して用いなければならない。ところが、カンプト
テシンおよび前記誘導体の各ナトリウム塩は、水
溶液とした場合、中性付近では沈殿が生じ、不安
定であるので、そのPH値を高くする必要があり、
その高いPH値は生理学的に望ましいものではな
い。本発明の目的は、かかるカンプトテシン誘導
体において、高い抗腫瘍活性を保持し、経口投与
時においても毒性が減弱し、生理学的にも望まし
いPH値を示す水溶性の新規なカンプトテシン誘導
体を見い出すことである。 問題点を解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解決するために、す
なわち前記目的を達成するためにさらに数多の新
規なカンプトテシン誘導体を合成し、それぞれに
つき、薬理試験を行つた結果、 一般式 (式中、Rは炭素数1〜4の低級アルキル基であ
り、R′は炭素数1〜4の低級アルキル基または
ベンジル基もしくはβ−ヒドロキシエチル基であ
る)で表わされる7−エチルカンプトテシンの四
級アンモニウム塩がその目的に適うものであるこ
とを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
である。 したがつて本発明は前掲の式()で表わされ
る7−エチルカンプトテシンの四級アンモニウム
塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものであ
る。 本発明に係る7−エチルカンプトテシンの四級
アンモニウム塩は、特開昭56−158786に示されて
いる方法にて製造された7−エチルカンプトテシ
ンを水に懸濁させ、その懸濁液に一般式
NR3R′OH()(式中RおよびR′は前述の意味を
有する)の水溶液を加え、約1時間振盪すること
により製造される。これらの水溶液のPHは7〜8
とほぼ中性である。 以下に、本発明の抗腫瘍剤に使用する前記一般
式で示される7−エチルカンプトテシンの四級ア
ンモニウム塩の製造例を掲げる。 例 1 7−エチルカンプトテシンテトラメチルアンモ
ニウム塩の製造 7−エチルカンプトテシン(13.5g、35.9m
mole)を約50mlの水に懸濁させ、これに、水酸
化テトラメチルアンモニウムの約10%(w/v)
水溶液30.5g(約33.5mmole)を加え、約1時間
振盪した。得られた懸濁液を0.22μmのメンブラ
ンフイルターで過し、その液について、減圧
下に溶媒を留去すると、黄緑色油状の標記の化合
物(13.3g、85%)が得られた。 IRνKBr naxcm-1:3380、2960、2930、2870、1643、
1605、1588、1451、1400、1138、1002、960、
950、764、731。 例 2 7−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモ
ニウム塩の製造 例1の操作に準拠して、7−エチルカンプトテ
シン(13.7g、36.4mmole)と水酸化テトラメチ
ルアンモニウムの約20%(w/v)水溶液24.2g
(約32.9mmole)とから黄緑色油状の標記の化合
物(14.5、84%)が得られた。 IRνKBr naxcm-1:3410、2970、2930、2870、1640、
1608、1581、1452、1393、1134、1004、766、
725。 例 3 7−エチルカンプトテシンテトラブチルアンモ
ニウム塩の製造 7−エチルカンプトテシン(3.3g、8.8m
mole)を約20mlの水に懸濁させ、これに、水酸
化テトラn−ブチルアンモニウムの約40%(w/
v)水溶液、4.1g(約6.3mmole)を加え、約1
時間振盪した。得られた懸濁液を0.22μmのメン
ブレンフイルターで過し、液に、さらに7−
エチルカンプトテシン(3.5g、9.3mmole)を加
え、1時間振盪した。得られた懸濁液を上記の
過操作と同様にして、過し、その液について
減圧下に溶媒を留去すると、緑色油状の標記化合
物(3.7g、93%)が得られた。 IRλKBr naxcm-1:3450、2970、2930、2870、1640、
1610、1584、1465、1400、1141、1006、779、
735。 例 4 7−エチルカンプトテシンベンジルトリメチル
アンモニウム塩の製造 例1の操作に準拠して7−エチルカンプトテシ
ン(2.4g、6.4mmole)と水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウムの約40%(w/v)水溶液2.4
g(5.7mmole)とから青緑色油状の標記化合物
(2.8g、91%)を得た。 IRλKBr naxcm-1:3410、3010、2970、2930、2880、
1652、1618、1605、1591、1467、1408、1137、
998、768、738、728、710。 例 5 7−エチルカンプトテシンβ−ヒドロキシエチ
ルトリメチルアンモニウム塩の製造 例1の操作に準拠して7−エチルカンプトテシ
ン(14.6g、39.6mmole)と水酸化β−ヒドロキ
シエチルトリメチルアンモニウムの約49%(w/
v)水溶液8.9g(約36.0mmole)とから黄緑色
油状の標記化合物(16.8g、94%)を得た。 IRλKBr naxcm-1:3370、2960、2930、2870、1631、
1614、1590、1512、1475、1406、1138、1074、
1000、958、772、734。 以下に本発明を詳細に説明する。 まず、本発明により確認されたこれらの化合物
の抗腫瘍作用ならびに毒性について述べる。 (1) 抗腫瘍作用 げつ歯類における抗腫瘍効果は、他の温血動
物における抗腫瘍効果に対しても信頼できる結
果をもたらすことは既に明らかにされているの
で、本発明者らはマウスをモデルとして抗腫瘍
効果を検討した。 試験1 マウス白血病細胞L1210に対する効果 7週令(体重17〜19g)の雌性CDF1マウス
(1群6匹)にマウス1匹あたり5×105個のマウ
ス白血病細胞L1210を腹腔内に移植し、移植後1
日目、5日目、9日目に生理食塩水に溶解した被
験物質を腹腔内投与又は経口投与により与え、そ
の延命効果を観察した。 総投与量は、腹腔内投与で6.25〜200mg/Kg、
経口投与で6.25〜200mg/Kgである。抗腫瘍効果
は上記の実験条件で薬物投与群の平均生存日数(T)
と薬物非投与群(生理食塩水のみ投与した群)の
平均生存日数(C)との比を100倍した値(T/C%)
をもつて表わし、125%以上延命した場合を有効
と判定し、最少有効量と最大耐薬量を調べ、療法
係数を算出した。 試験2 ザルコーマ180固型癌に対する効果 20g前後のICR系雌マスウ(1群6匹)を用
い、ザルコーマ180をマウスのその径部皮下に1
×106個移植した。腫瘍移植1日後、5日後、9
日後の3回、被験物質を、静脈内投与し、21日目
に腫瘍を取り出し、増殖阻止率を以下の式により
求めた。 増殖阻止率=(1−投与群マウスの平均腫瘍
重量/対照群マウスの平均腫瘍重量)×100 これらの結果を表1に示す。
代謝拮抗剤、抗生物質等が用いられているが、一
般に、化学療法剤は毒性及び副作用が強く、充分
な治療効果をあげる化学療法剤はまだ得られてい
ないのが実情である。 ところで、カンプトテシンは落葉喬木喜樹
(Camptotheca acuminata Nyssaceae)等から
抽出・単離されるアルカロイドで、マウス白血病
L1210、ラツトウオーカー肉腫など実験移植癌に
対して、強力な抗腫瘍性を示すことが知られ、こ
のものは、喜樹の原産地である中国では臨床的に
応用されてきたが、一方、カンプトテシンは、水
に難溶性の物質であり、また、経口投与において
は、消化器系に対する毒性が強く、したがつて、
経口投与には適さないものと評価されており、実
際には、水溶性のナトリウム塩に変換して注射剤
として用いられてきたものである。 本発明者らならびに共同研究者は、これまで、
数年にわたりカンプトテシン誘導体の製造方法に
関する研究とそれらの抗腫瘍剤としての評価に関
する研究を行なつてきており、それらの成果は、
特開昭56−12391、同56−12392、同56−12393、
同56−12394、同56−158786、同57−116015、同
57−116074、同57−116075、同57−116076、同57
−185285、同58−39683、同58−39684、同58−
39685、同58−134095、同58−152888、同58−
154582、同58−154583、同58−154584、同59−
5188、同59−46284、同59−51287、同59−51288、
同59−51289、同59−227883、同59−227884各公
報においても公開されている。そして、上記の特
開昭57−116015号公報には、7位に低級アルキル
基、アシロキシメチル基等の置換基を有するカン
プトテシン誘導体が、抗腫瘍効果において優れて
おり、医薬品としての有用性が高いことが記載さ
れている。 ところで、上記の7位に低級アルキル基、アシ
ロキシメチル基等の置換基を有するカンプトテシ
ン誘導体は、先に述べた母化合物であるカンプト
テシン自体と同様、水に難溶性である為に、静脈
内に投与する場合には、水溶性のナトリウム塩と
して用いなければならない。ところが、カンプト
テシンおよび前記誘導体の各ナトリウム塩は、水
溶液とした場合、中性付近では沈殿が生じ、不安
定であるので、そのPH値を高くする必要があり、
その高いPH値は生理学的に望ましいものではな
い。本発明の目的は、かかるカンプトテシン誘導
体において、高い抗腫瘍活性を保持し、経口投与
時においても毒性が減弱し、生理学的にも望まし
いPH値を示す水溶性の新規なカンプトテシン誘導
体を見い出すことである。 問題点を解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解決するために、す
なわち前記目的を達成するためにさらに数多の新
規なカンプトテシン誘導体を合成し、それぞれに
つき、薬理試験を行つた結果、 一般式 (式中、Rは炭素数1〜4の低級アルキル基であ
り、R′は炭素数1〜4の低級アルキル基または
ベンジル基もしくはβ−ヒドロキシエチル基であ
る)で表わされる7−エチルカンプトテシンの四
級アンモニウム塩がその目的に適うものであるこ
とを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
である。 したがつて本発明は前掲の式()で表わされ
る7−エチルカンプトテシンの四級アンモニウム
塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものであ
る。 本発明に係る7−エチルカンプトテシンの四級
アンモニウム塩は、特開昭56−158786に示されて
いる方法にて製造された7−エチルカンプトテシ
ンを水に懸濁させ、その懸濁液に一般式
NR3R′OH()(式中RおよびR′は前述の意味を
有する)の水溶液を加え、約1時間振盪すること
により製造される。これらの水溶液のPHは7〜8
とほぼ中性である。 以下に、本発明の抗腫瘍剤に使用する前記一般
式で示される7−エチルカンプトテシンの四級ア
ンモニウム塩の製造例を掲げる。 例 1 7−エチルカンプトテシンテトラメチルアンモ
ニウム塩の製造 7−エチルカンプトテシン(13.5g、35.9m
mole)を約50mlの水に懸濁させ、これに、水酸
化テトラメチルアンモニウムの約10%(w/v)
水溶液30.5g(約33.5mmole)を加え、約1時間
振盪した。得られた懸濁液を0.22μmのメンブラ
ンフイルターで過し、その液について、減圧
下に溶媒を留去すると、黄緑色油状の標記の化合
物(13.3g、85%)が得られた。 IRνKBr naxcm-1:3380、2960、2930、2870、1643、
1605、1588、1451、1400、1138、1002、960、
950、764、731。 例 2 7−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモ
ニウム塩の製造 例1の操作に準拠して、7−エチルカンプトテ
シン(13.7g、36.4mmole)と水酸化テトラメチ
ルアンモニウムの約20%(w/v)水溶液24.2g
(約32.9mmole)とから黄緑色油状の標記の化合
物(14.5、84%)が得られた。 IRνKBr naxcm-1:3410、2970、2930、2870、1640、
1608、1581、1452、1393、1134、1004、766、
725。 例 3 7−エチルカンプトテシンテトラブチルアンモ
ニウム塩の製造 7−エチルカンプトテシン(3.3g、8.8m
mole)を約20mlの水に懸濁させ、これに、水酸
化テトラn−ブチルアンモニウムの約40%(w/
v)水溶液、4.1g(約6.3mmole)を加え、約1
時間振盪した。得られた懸濁液を0.22μmのメン
ブレンフイルターで過し、液に、さらに7−
エチルカンプトテシン(3.5g、9.3mmole)を加
え、1時間振盪した。得られた懸濁液を上記の
過操作と同様にして、過し、その液について
減圧下に溶媒を留去すると、緑色油状の標記化合
物(3.7g、93%)が得られた。 IRλKBr naxcm-1:3450、2970、2930、2870、1640、
1610、1584、1465、1400、1141、1006、779、
735。 例 4 7−エチルカンプトテシンベンジルトリメチル
アンモニウム塩の製造 例1の操作に準拠して7−エチルカンプトテシ
ン(2.4g、6.4mmole)と水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウムの約40%(w/v)水溶液2.4
g(5.7mmole)とから青緑色油状の標記化合物
(2.8g、91%)を得た。 IRλKBr naxcm-1:3410、3010、2970、2930、2880、
1652、1618、1605、1591、1467、1408、1137、
998、768、738、728、710。 例 5 7−エチルカンプトテシンβ−ヒドロキシエチ
ルトリメチルアンモニウム塩の製造 例1の操作に準拠して7−エチルカンプトテシ
ン(14.6g、39.6mmole)と水酸化β−ヒドロキ
シエチルトリメチルアンモニウムの約49%(w/
v)水溶液8.9g(約36.0mmole)とから黄緑色
油状の標記化合物(16.8g、94%)を得た。 IRλKBr naxcm-1:3370、2960、2930、2870、1631、
1614、1590、1512、1475、1406、1138、1074、
1000、958、772、734。 以下に本発明を詳細に説明する。 まず、本発明により確認されたこれらの化合物
の抗腫瘍作用ならびに毒性について述べる。 (1) 抗腫瘍作用 げつ歯類における抗腫瘍効果は、他の温血動
物における抗腫瘍効果に対しても信頼できる結
果をもたらすことは既に明らかにされているの
で、本発明者らはマウスをモデルとして抗腫瘍
効果を検討した。 試験1 マウス白血病細胞L1210に対する効果 7週令(体重17〜19g)の雌性CDF1マウス
(1群6匹)にマウス1匹あたり5×105個のマウ
ス白血病細胞L1210を腹腔内に移植し、移植後1
日目、5日目、9日目に生理食塩水に溶解した被
験物質を腹腔内投与又は経口投与により与え、そ
の延命効果を観察した。 総投与量は、腹腔内投与で6.25〜200mg/Kg、
経口投与で6.25〜200mg/Kgである。抗腫瘍効果
は上記の実験条件で薬物投与群の平均生存日数(T)
と薬物非投与群(生理食塩水のみ投与した群)の
平均生存日数(C)との比を100倍した値(T/C%)
をもつて表わし、125%以上延命した場合を有効
と判定し、最少有効量と最大耐薬量を調べ、療法
係数を算出した。 試験2 ザルコーマ180固型癌に対する効果 20g前後のICR系雌マスウ(1群6匹)を用
い、ザルコーマ180をマウスのその径部皮下に1
×106個移植した。腫瘍移植1日後、5日後、9
日後の3回、被験物質を、静脈内投与し、21日目
に腫瘍を取り出し、増殖阻止率を以下の式により
求めた。 増殖阻止率=(1−投与群マウスの平均腫瘍
重量/対照群マウスの平均腫瘍重量)×100 これらの結果を表1に示す。
【表】
表1に示されるように、本発明の抗腫瘍剤に
おいて使用される前掲一般式に7−エチルカン
プトテシンの四級アンモニウム塩は、カンプト
テシンナトリウム塩あるいは7−エチルカンプ
トテシンナトリウム塩に比して抗腫瘍効果の上
昇ならびに、治療域の増大が認められる。 (2) 毒性試験 4週令の体重25g前後のICR系雄マウスを1
群6匹ずつ用い、前掲製造例で得られた各カン
プトテシン誘導体を腹腔内投与ならびに経口投
与により与え、急性毒性を調べた。 その結果を表2に示す。LD50値は被検物質
投与後一週間におけるマスウの生死の状況を観
察し、その致死率からリツチフイールド−ウイ
ルコクソン法により算出した。
おいて使用される前掲一般式に7−エチルカン
プトテシンの四級アンモニウム塩は、カンプト
テシンナトリウム塩あるいは7−エチルカンプ
トテシンナトリウム塩に比して抗腫瘍効果の上
昇ならびに、治療域の増大が認められる。 (2) 毒性試験 4週令の体重25g前後のICR系雄マウスを1
群6匹ずつ用い、前掲製造例で得られた各カン
プトテシン誘導体を腹腔内投与ならびに経口投
与により与え、急性毒性を調べた。 その結果を表2に示す。LD50値は被検物質
投与後一週間におけるマスウの生死の状況を観
察し、その致死率からリツチフイールド−ウイ
ルコクソン法により算出した。
【表】
【表】
以上の試験結果から上記各化合物が優れた抗腫
瘍作用を有することならびに、カンプトテシンナ
トリウム塩あるいは7−エチルカンプトテシンナ
トリウム塩より毒性の低い薬剤であることが判
る。 本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射などの各種注射あるいは経口投与など
種々の方法によつて投与することができるが、特
に好ましい方法は、静脈内投与ならびに経口投与
である。 上記の各化合物の投与量は、静脈内投与の場
合、成人1日当り2〜200mg、特に好ましい量は
5〜100mgで、経口投与の場合は成人1日当り1
〜100mg、特に好ましい量は2〜50mgである。 本発明の抗腫瘍剤の調製方法としては、種々の
剤型に従つて任意に各種製剤の調製に慣用されて
いる方法を選択することができる。本発明の抗腫
瘍剤の剤型の例をあげると、胃・腸管から吸収す
るのに適した形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、軟カプセル剤が、また、経口投与用
液体調剤としては、水性または油性の懸濁液ある
いは溶液、シロツプ、エリキシル剤などが例示さ
れる。注射用製剤は、一定投与量のアンプルとし
てもよく、また、多投与量容器に収納してもよ
い。これらの剤型中には防腐剤、溶解補助剤など
の添加剤を使用することもできる。 液体製剤の剤型は、懸濁液、溶液、油性または
水性のビヒクル中の乳液などのいずれの剤型であ
つてもよく、懸濁化剤、乳化剤の如き、添加剤を
含んでいてもよい。 本発明の抗腫瘍剤においては各種の製剤に応じ
て、前記有効成分が0.1%以上、好ましくは1〜
50%の含量で含有される。 次に、本発明の抗腫瘍剤の製剤例を掲げるが、
本発明の抗腫瘍剤の調製は以下の例に限定される
ものではない。 製剤例 1 注射剤 7−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモ
ニウム塩を25mg含有するようにバイアルに無菌的
に封入し密封した後、遮光下、冷所に保存する。 製剤例 2 錠剤 7−エチルカンプトテシンβ−ヒドロキシトリメ
チルアンモニウム塩 10mg 乳糖 83 トウモロコシデンプン 32 結晶セルロース 17 ヒドロキシプロピルセルロース 5.8 タルク 1 ステアリン酸マグネシウム 1.2 上記成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠し
重量150mgの錠剤を得る。
瘍作用を有することならびに、カンプトテシンナ
トリウム塩あるいは7−エチルカンプトテシンナ
トリウム塩より毒性の低い薬剤であることが判
る。 本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射などの各種注射あるいは経口投与など
種々の方法によつて投与することができるが、特
に好ましい方法は、静脈内投与ならびに経口投与
である。 上記の各化合物の投与量は、静脈内投与の場
合、成人1日当り2〜200mg、特に好ましい量は
5〜100mgで、経口投与の場合は成人1日当り1
〜100mg、特に好ましい量は2〜50mgである。 本発明の抗腫瘍剤の調製方法としては、種々の
剤型に従つて任意に各種製剤の調製に慣用されて
いる方法を選択することができる。本発明の抗腫
瘍剤の剤型の例をあげると、胃・腸管から吸収す
るのに適した形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、軟カプセル剤が、また、経口投与用
液体調剤としては、水性または油性の懸濁液ある
いは溶液、シロツプ、エリキシル剤などが例示さ
れる。注射用製剤は、一定投与量のアンプルとし
てもよく、また、多投与量容器に収納してもよ
い。これらの剤型中には防腐剤、溶解補助剤など
の添加剤を使用することもできる。 液体製剤の剤型は、懸濁液、溶液、油性または
水性のビヒクル中の乳液などのいずれの剤型であ
つてもよく、懸濁化剤、乳化剤の如き、添加剤を
含んでいてもよい。 本発明の抗腫瘍剤においては各種の製剤に応じ
て、前記有効成分が0.1%以上、好ましくは1〜
50%の含量で含有される。 次に、本発明の抗腫瘍剤の製剤例を掲げるが、
本発明の抗腫瘍剤の調製は以下の例に限定される
ものではない。 製剤例 1 注射剤 7−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモ
ニウム塩を25mg含有するようにバイアルに無菌的
に封入し密封した後、遮光下、冷所に保存する。 製剤例 2 錠剤 7−エチルカンプトテシンβ−ヒドロキシトリメ
チルアンモニウム塩 10mg 乳糖 83 トウモロコシデンプン 32 結晶セルロース 17 ヒドロキシプロピルセルロース 5.8 タルク 1 ステアリン酸マグネシウム 1.2 上記成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠し
重量150mgの錠剤を得る。
1 本質的成分として
(A) 式
(ただし式中、基R1およびR3の一方は3〜8
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4945585A JPS61210032A (ja) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4945585A JPS61210032A (ja) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61210032A JPS61210032A (ja) | 1986-09-18 |
JPH0529013B2 true JPH0529013B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=12831610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4945585A Granted JPS61210032A (ja) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61210032A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
CN100592871C (zh) * | 2008-03-14 | 2010-03-03 | 浙江林学院 | 一种杀虫剂组合物及其加工方法 |
-
1985
- 1985-03-14 JP JP4945585A patent/JPS61210032A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61210032A (ja) | 1986-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69930269T2 (de) | Wasserlösslische prodrugs von gehinderten phenolen | |
US6287593B2 (en) | Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes | |
US5795871A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of non-small cell lung cancer | |
EP0288969B1 (en) | Antiulcer composition | |
AU599034B2 (en) | Furosemide salts | |
EP0191096A1 (de) | Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen. | |
NO971409L (no) | Anti-tumor midler | |
JPH05163148A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JP2906513B2 (ja) | 血糖上昇抑制剤 | |
JPH0529013B2 (ja) | ||
SK1732001A3 (en) | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity | |
NL8102362A (nl) | Farmaceutische antitumor-preparaat; werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
JPH0160471B2 (ja) | ||
EP0290817B1 (en) | A use of oxetanocin for inhibiting hiv | |
US4376782A (en) | Complexes of square planar platinum II compounds and N-methyl glucamine | |
EP0623346B1 (en) | Inhibitor for metastasis of malignant tumor | |
JP4078397B2 (ja) | 下痢の予防及び治療剤 | |
EP0501354B1 (en) | Anticataract composition | |
US3810883A (en) | Adenosine 3,5-cyclic monophosphate palmitates | |
DE3143592C2 (de) | Quaternäre N,N&uarr;3&uarr;-Di(ß-brompropionyl)-N',N&uarr;2&uarr;-dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit zytostatischer Wirkung | |
EP0369503B1 (en) | Method for the control of pneumocystis carinii | |
EP0140492A1 (en) | L-arginine isoxicamate | |
JPH08291075A (ja) | 癌転移阻害剤 | |
KR100344099B1 (ko) | 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법 | |
JPH0120128B2 (ja) |