JPH05271277A - 非−a、非−b肝炎ウイルスに対する抗体と免疫化学的に反応するペプチド - Google Patents
非−a、非−b肝炎ウイルスに対する抗体と免疫化学的に反応するペプチドInfo
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- JPH05271277A JPH05271277A JP4344448A JP34444892A JPH05271277A JP H05271277 A JPH05271277 A JP H05271277A JP 4344448 A JP4344448 A JP 4344448A JP 34444892 A JP34444892 A JP 34444892A JP H05271277 A JPH05271277 A JP H05271277A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 NANBHに対する抗体と免疫化学的に反応
するペプチド類。試料液中のNANBHもしくは坑−N
ANBHの検出のための方法、免疫化学的試薬、及び、
当該検出法類を利用する場合に使用されるべきテストキ
ット。 【効果】 NANBHの診断テストとして高感度、高特
異的かつ信頼性の高い方法を提供する。
するペプチド類。試料液中のNANBHもしくは坑−N
ANBHの検出のための方法、免疫化学的試薬、及び、
当該検出法類を利用する場合に使用されるべきテストキ
ット。 【効果】 NANBHの診断テストとして高感度、高特
異的かつ信頼性の高い方法を提供する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、非−A、非−B肝炎ウ
イルス(NANBH−ウイルス)に対する抗体と免疫科
学的に反応するペプチドに関する。
イルス(NANBH−ウイルス)に対する抗体と免疫科
学的に反応するペプチドに関する。
【0002】本発明は、更に、試料液中のNANBHも
しくは坑−NANBHの検出のための方法、及び、当該
検出法において使用することができる免疫化学的試薬及
びテストキットに関する。
しくは坑−NANBHの検出のための方法、及び、当該
検出法において使用することができる免疫化学的試薬及
びテストキットに関する。
【0003】非−A、非−B型肝炎(これは、肝炎Cウ
イルスによって引き起こされることがあるるし、あるい
は、そうでないこともある)は、ウイルス誘導性である
ことが示されている伝搬可能な疾患もしくは疾患類の一
族である。これは、既知の肝炎ウイルス類により引き起
こされるもの、つまり、肝炎Aウイルス(HAV)、肝
炎Bウイルス(HBV)、デルター肝炎ウイルス(HD
V)、及び、サイトメガロウイルス(CMV)もしくは
エプスタイン−バールウイルス(EBV)を含む、ウイ
ルス関連性間疾患類の他の種類から識別することができ
る。NANBHは、最初に、輸血した複数固体において
同定された。ヒトからチンパンジーへの伝搬、及び、チ
ンパンジーにおける一連の経過は、NANBHが伝搬可
能な感染性試薬もしくは試薬類に起因することである証
拠を提供した。
イルスによって引き起こされることがあるるし、あるい
は、そうでないこともある)は、ウイルス誘導性である
ことが示されている伝搬可能な疾患もしくは疾患類の一
族である。これは、既知の肝炎ウイルス類により引き起
こされるもの、つまり、肝炎Aウイルス(HAV)、肝
炎Bウイルス(HBV)、デルター肝炎ウイルス(HD
V)、及び、サイトメガロウイルス(CMV)もしくは
エプスタイン−バールウイルス(EBV)を含む、ウイ
ルス関連性間疾患類の他の種類から識別することができ
る。NANBHは、最初に、輸血した複数固体において
同定された。ヒトからチンパンジーへの伝搬、及び、チ
ンパンジーにおける一連の経過は、NANBHが伝搬可
能な感染性試薬もしくは試薬類に起因することである証
拠を提供した。
【0004】疫学的な証拠は、3種類のNANBHが存
在することができることを示唆するものであり、それら
は、水に媒介される疫学タイプ、血液もしくは注射針に
関連したタイプ、及び、特発的に発生する(団体獲得
性)タイプ、である。しかしながら、NANBHを引き
起こす試薬類の数は未知である。
在することができることを示唆するものであり、それら
は、水に媒介される疫学タイプ、血液もしくは注射針に
関連したタイプ、及び、特発的に発生する(団体獲得
性)タイプ、である。しかしながら、NANBHを引き
起こす試薬類の数は未知である。
【0005】NANBHの臨床的診断及び同定は、主と
しては、他のウイルスのマーカーの消去法により行われ
てきた。仮定上のNANBH抗原類及び抗体類を検出す
るのに使用される方法には、アガロースゲル拡散、逆免
疫電気泳動、免疫性蛍光顕微鏡、免疫電子顕微鏡、放射
性免疫アッセイ、及び、酵素関連免疫吸収剤アッセイが
ある。しかしながら、これらのアッセイのうちのいずれ
も、NANBHの診断テストとして用いるのに、充分に
感度がよく、特異的であり、かつ、再現性があると立証
されているものはない。
しては、他のウイルスのマーカーの消去法により行われ
てきた。仮定上のNANBH抗原類及び抗体類を検出す
るのに使用される方法には、アガロースゲル拡散、逆免
疫電気泳動、免疫性蛍光顕微鏡、免疫電子顕微鏡、放射
性免疫アッセイ、及び、酵素関連免疫吸収剤アッセイが
ある。しかしながら、これらのアッセイのうちのいずれ
も、NANBHの診断テストとして用いるのに、充分に
感度がよく、特異的であり、かつ、再現性があると立証
されているものはない。
【0006】NANBHでの感染の多様な期においてな
されるべき信頼性のある診断法を可能にするための、特
異的かつ感度の良い方法の開発のためには、この種類の
免疫優勢のウイルス性エピトープを同定することが非常
に重要である。
されるべき信頼性のある診断法を可能にするための、特
異的かつ感度の良い方法の開発のためには、この種類の
免疫優勢のウイルス性エピトープを同定することが非常
に重要である。
【0007】本発明は、NANBH−抗体類と、驚くべ
きことに、予期せぬ免疫化学的な反応性を有する新しい
ペプチド類を取り扱っている。
きことに、予期せぬ免疫化学的な反応性を有する新しい
ペプチド類を取り扱っている。
【0008】本発明に従う新しいペプチド類は、以下に
示すアミノ酸配列(一文字コードにおいて表示してあ
る)による特徴を有する: A−X1 −X2 −X3 −X4 −L−X5 −X6 −E−F
−X7 −X8 −X9 −B (I) 式中、Aが水素もしくはアミノ酸もしくはポリペプチド
を表し、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2 が
Rを除く任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意の
アミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表
し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを
除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミ
ノ酸を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X
9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、Bが、ヒドロキ
シ、アミノ酸、もしくは、ポリペプチド及びNANBH
−抗体と免疫化学的に反応する該ポリペプチド及びその
断片を表す。
示すアミノ酸配列(一文字コードにおいて表示してあ
る)による特徴を有する: A−X1 −X2 −X3 −X4 −L−X5 −X6 −E−F
−X7 −X8 −X9 −B (I) 式中、Aが水素もしくはアミノ酸もしくはポリペプチド
を表し、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2 が
Rを除く任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意の
アミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表
し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを
除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミ
ノ酸を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X
9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、Bが、ヒドロキ
シ、アミノ酸、もしくは、ポリペプチド及びNANBH
−抗体と免疫化学的に反応する該ポリペプチド及びその
断片を表す。
【0009】記載した配列(I)中においては、驚くべ
きことに、(I)において示すように、アミノ酸、L、
E、及び、Fのみが、本発明に記載の配列中の不可欠な
アミノ酸である。これら3つのアミノ酸を、問題となっ
ているペプチドの免疫反応性に影響を及ぼすことなく他
のアミノ酸に置換することはできない(図1を参照せ
よ)。
きことに、(I)において示すように、アミノ酸、L、
E、及び、Fのみが、本発明に記載の配列中の不可欠な
アミノ酸である。これら3つのアミノ酸を、問題となっ
ているペプチドの免疫反応性に影響を及ぼすことなく他
のアミノ酸に置換することはできない(図1を参照せ
よ)。
【0010】残りのアミノ酸X1 −X9 はメチオニンを
除く任意のアミノ酸であることができる。
除く任意のアミノ酸であることができる。
【0011】本発明の一部は、式Iのペプチドでもあ
り、式中、アミノ酸、L、E、及び、Fが常に存在する
が、Aが水素もしくはアミノ酸もしくはポリペプチドを
表し、X1 が任意のアミノ酸を表し、X2 がRを除く任
意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のアミノ酸を
表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、X5 がY
を除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く任意のア
ミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸を表し、
X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 がMを除く
任意のアミノ酸を表し、Bが、ヒドロキシ、もしくは、
アミノ酸、もしくは、ポリペプチドを表す。
り、式中、アミノ酸、L、E、及び、Fが常に存在する
が、Aが水素もしくはアミノ酸もしくはポリペプチドを
表し、X1 が任意のアミノ酸を表し、X2 がRを除く任
意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のアミノ酸を
表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、X5 がY
を除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く任意のア
ミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸を表し、
X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 がMを除く
任意のアミノ酸を表し、Bが、ヒドロキシ、もしくは、
アミノ酸、もしくは、ポリペプチドを表す。
【0012】又、本発明の一部は、式Iに記載のペプチ
ドであり、式中、Aが水素もしくはアミノ酸もしくはポ
リペプチドを表し、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表
し、X2 が任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意
のアミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表
し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを
除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミ
ノ酸を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X
9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、Bが、水素、もし
くは、アミノ酸、もしくは、ポリペプチドを表す。
ドであり、式中、Aが水素もしくはアミノ酸もしくはポ
リペプチドを表し、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表
し、X2 が任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意
のアミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表
し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを
除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミ
ノ酸を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X
9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、Bが、水素、もし
くは、アミノ酸、もしくは、ポリペプチドを表す。
【0013】以下に示すペプチドも、式Iに従い本発明
に属し、式中:X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、
X2 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X3 が任意のア
ミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、
X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く
任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸
を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 が
Mを除く任意のアミノ酸を表し、あるいは、式中、X1
がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2 がRを除く任意
のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のアミノ酸を表
し、X4 が任意のアミノ酸を表し、X5 がYを除く任意
のアミノ酸を表し、X6 がRを除く任意のアミノ酸を表
し、X7 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X8 がEを
除く任意のアミノ酸を表し、X9 がMを除く任意のアミ
ノ酸を表し、あるいは、式中、X1 がDを除く任意のア
ミノ酸を表し、X2 がRを除く任意のアミノ酸を表し、
X3 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X4 がVを除く
任意のアミノ酸を表し、X5 が任意のアミノ酸を表し、
X6 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く
任意のアミノ酸を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸
を表し、X9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、あるい
は、式中、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2
がRを除く任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意
のアミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表
し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 が任意
のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸を表
し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 がMを
除く任意のアミノ酸を表し、あるいは、式中、X1 がD
を除く任意のアミノ酸を表し、X2 がRを除く任意のア
ミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のアミノ酸を表し、
X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、X5 がYを除く
任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く任意のアミノ酸
を表し、X7 が任意のアミノ酸を表し、X8 がEを除く
任意のアミノ酸を表し、X9 がMを除く任意のアミノ酸
を表し、あるいは、式中、X1 がDを除く任意のアミノ
酸を表し、X2 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X3
がEを除く任意のアミノ酸を表し、X4 がVを除く任意
のアミノ酸を表し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表
し、X6 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを
除く任意のアミノ酸を表し、X8 が任意のアミノ酸を表
し、X9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、あるいは、
式中、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2 がR
を除く任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のア
ミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、
X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く
任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸
を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 が
任意のアミノ酸を表し、式中、式Iに従う全ての上述の
ペプチドにおいて、Aは、水素、もしくは、アミノ酸、
もしくは、ポリペプチドを表し、Bは、ヒドロキシ、も
しくは、アミノ酸、もしくは、ポリペプチドを表す。
に属し、式中:X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、
X2 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X3 が任意のア
ミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、
X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く
任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸
を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 が
Mを除く任意のアミノ酸を表し、あるいは、式中、X1
がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2 がRを除く任意
のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のアミノ酸を表
し、X4 が任意のアミノ酸を表し、X5 がYを除く任意
のアミノ酸を表し、X6 がRを除く任意のアミノ酸を表
し、X7 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X8 がEを
除く任意のアミノ酸を表し、X9 がMを除く任意のアミ
ノ酸を表し、あるいは、式中、X1 がDを除く任意のア
ミノ酸を表し、X2 がRを除く任意のアミノ酸を表し、
X3 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X4 がVを除く
任意のアミノ酸を表し、X5 が任意のアミノ酸を表し、
X6 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く
任意のアミノ酸を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸
を表し、X9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、あるい
は、式中、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2
がRを除く任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意
のアミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表
し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 が任意
のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸を表
し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 がMを
除く任意のアミノ酸を表し、あるいは、式中、X1 がD
を除く任意のアミノ酸を表し、X2 がRを除く任意のア
ミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のアミノ酸を表し、
X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、X5 がYを除く
任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く任意のアミノ酸
を表し、X7 が任意のアミノ酸を表し、X8 がEを除く
任意のアミノ酸を表し、X9 がMを除く任意のアミノ酸
を表し、あるいは、式中、X1 がDを除く任意のアミノ
酸を表し、X2 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X3
がEを除く任意のアミノ酸を表し、X4 がVを除く任意
のアミノ酸を表し、X5 がYを除く任意のアミノ酸を表
し、X6 がRを除く任意のアミノ酸を表し、X7 がDを
除く任意のアミノ酸を表し、X8 が任意のアミノ酸を表
し、X9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、あるいは、
式中、X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、X2 がR
を除く任意のアミノ酸を表し、X3 がEを除く任意のア
ミノ酸を表し、X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、
X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、X6 がRを除く
任意のアミノ酸を表し、X7 がDを除く任意のアミノ酸
を表し、X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、X9 が
任意のアミノ酸を表し、式中、式Iに従う全ての上述の
ペプチドにおいて、Aは、水素、もしくは、アミノ酸、
もしくは、ポリペプチドを表し、Bは、ヒドロキシ、も
しくは、アミノ酸、もしくは、ポリペプチドを表す。
【0014】本発明は、更に、NANBH抗体と免疫化
学的に反応する式Iのペプチドの断片類、及び、そのア
ミノ酸配列の主要部分として、式Iの当該ペプチド類も
しくはその活性断片類を含む(ポリ)ペプチド類をも含
む。
学的に反応する式Iのペプチドの断片類、及び、そのア
ミノ酸配列の主要部分として、式Iの当該ペプチド類も
しくはその活性断片類を含む(ポリ)ペプチド類をも含
む。
【0015】上述のペプチド類に加え、これらのペプチ
ド類の機能的誘導体類もやはり、本発明に記載のペプチ
ド類に属するものと考える。このペプチド類の機能的誘
導体類とは、 a)そのペプチド類の酸添加塩類; b)そのペプチド類のアミド類、及び、具体的には、C
末端アミド類; c)エステル類、及び、具体的には、C末端エステル
類;及び、 d)N−アシル誘導体類、具体的には、N−末端アシル
誘導体類、及び、特に、N−アセチル誘導体類、を含む
ことを意味する。
ド類の機能的誘導体類もやはり、本発明に記載のペプチ
ド類に属するものと考える。このペプチド類の機能的誘
導体類とは、 a)そのペプチド類の酸添加塩類; b)そのペプチド類のアミド類、及び、具体的には、C
末端アミド類; c)エステル類、及び、具体的には、C末端エステル
類;及び、 d)N−アシル誘導体類、具体的には、N−末端アシル
誘導体類、及び、特に、N−アセチル誘導体類、を含む
ことを意味する。
【0016】本発明に記載のペプチド類は、特に、試料
液中のNANBH抗原類もしくはNANBH抗体類の存
在の決定のための診断法における用途に適する。
液中のNANBH抗原類もしくはNANBH抗体類の存
在の決定のための診断法における用途に適する。
【0017】天然のNANBHとは対照的に、本発明に
記載のペプチド類は、それらは安全な非感染性の源であ
るという利点を有する。更に、本ペプチド類は、NAN
BH抗体類に対する特に高い親和性を有し、それが、本
ペプチド類を、上述の当該診断テスト法における用途に
極めて適するものにしている。
記載のペプチド類は、それらは安全な非感染性の源であ
るという利点を有する。更に、本ペプチド類は、NAN
BH抗体類に対する特に高い親和性を有し、それが、本
ペプチド類を、上述の当該診断テスト法における用途に
極めて適するものにしている。
【0018】従って、本発明の更に別の実施態様は(後
に説明されるべき)免疫化学的試薬であり、その試薬
は、本発明の1種類もしくは複数のペプチド類を含む。
に説明されるべき)免疫化学的試薬であり、その試薬
は、本発明の1種類もしくは複数のペプチド類を含む。
【0019】本発明は更に、試料液中のNANBHに対
する抗体類の検出のための方法を含み、その方法によ
り、本発明に記載の1種類もしくは複数のペプチド類を
使用する。
する抗体類の検出のための方法を含み、その方法によ
り、本発明に記載の1種類もしくは複数のペプチド類を
使用する。
【0020】本発明は、本発明に記載の1種類もしくは
複数のペプチド類を使用する、試料液中のNANBHに
対する抗体類を検出するための方法にも関する。
複数のペプチド類を使用する、試料液中のNANBHに
対する抗体類を検出するための方法にも関する。
【0021】最後に、本発明は、免疫アッセイを実行す
るために用いられるテストキットに関し、このテストキ
ットは、本発明に記載の少なくとも1種類の免疫化学的
な試薬を含む。
るために用いられるテストキットに関し、このテストキ
ットは、本発明に記載の少なくとも1種類の免疫化学的
な試薬を含む。
【0022】本発明に記載のペプチド類の調製は、ペプ
チド合成のための既知の有機化学的方法のうちの一つに
より、あるいは、組換えDNA技術を利用すると効果的
である。この後述の方法は、宿主としての適切な微生物
内において、問題となっている1種類もしくは複数のペ
プチド類をコードするポリヌクレオチド配列を有する組
換えポリヌクレオチドの発現をもたらすという方法によ
る、希望するペプチドの調製を含む。
チド合成のための既知の有機化学的方法のうちの一つに
より、あるいは、組換えDNA技術を利用すると効果的
である。この後述の方法は、宿主としての適切な微生物
内において、問題となっている1種類もしくは複数のペ
プチド類をコードするポリヌクレオチド配列を有する組
換えポリヌクレオチドの発現をもたらすという方法によ
る、希望するペプチドの調製を含む。
【0023】ペプチド合成についての有機化学的方法
は、均一な相、もしくは、いわゆる固体相を利用するか
のいずれかにおける縮合反応による、必要なアミノ酸類
のカップリングを含むものと見なす。
は、均一な相、もしくは、いわゆる固体相を利用するか
のいずれかにおける縮合反応による、必要なアミノ酸類
のカップリングを含むものと見なす。
【0024】この縮合反応は、以下に示すように実行す
ることができる: a)未反応のカルボキシル基と保護してある他の反応基
を有する化合物(アミノ酸、ペプチド)と、未反応のア
ミノ基と保護してある他の反応基(保護基のうちの一つ
が(誘導化された)固体支持体であることもできる)を
有する化合物(アミノ酸、ペプチド)との、縮合試薬の
存在下における縮合、 b)活性化させたカルボキシル基及び未反応もしくは保
護してある他の反応基を有する化合物(アミノ酸、ペプ
チド)と、未反応のアミノ基及び保護してある他の反応
基(保護基のうちの一つが(誘導化された)固体支持体
であることもできる)を有する化合物(アミノ酸、ペプ
チド)との縮合。
ることができる: a)未反応のカルボキシル基と保護してある他の反応基
を有する化合物(アミノ酸、ペプチド)と、未反応のア
ミノ基と保護してある他の反応基(保護基のうちの一つ
が(誘導化された)固体支持体であることもできる)を
有する化合物(アミノ酸、ペプチド)との、縮合試薬の
存在下における縮合、 b)活性化させたカルボキシル基及び未反応もしくは保
護してある他の反応基を有する化合物(アミノ酸、ペプ
チド)と、未反応のアミノ基及び保護してある他の反応
基(保護基のうちの一つが(誘導化された)固体支持体
であることもできる)を有する化合物(アミノ酸、ペプ
チド)との縮合。
【0025】カルボキシル基の活性化は、特に、酸ハロ
ゲン化物、アジド、無水物、イミダゾール化合物、ある
いは、N−ヒドロキシ−スクシンイミド、N−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、p−ニトロフェニル、3,4−
ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−
ベンゾトリアジン(ODhbt)、もしくは、ペンタフ
ルオロフェニル(OPfp)エステルのような活性化さ
せたエステルへのカルボキシル基の変換により実行する
ことができる。
ゲン化物、アジド、無水物、イミダゾール化合物、ある
いは、N−ヒドロキシ−スクシンイミド、N−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、p−ニトロフェニル、3,4−
ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−
ベンゾトリアジン(ODhbt)、もしくは、ペンタフ
ルオロフェニル(OPfp)エステルのような活性化さ
せたエステルへのカルボキシル基の変換により実行する
ことができる。
【0026】先の縮合反応についての最も一般的な方法
は、The Peptides、Analysis、Synthesis 、Biology Vo
l. 1〜3 (Ed. Gross 、E. and Meienhofer 、J.)1979
1980 、1981(Academic Press、Inc.)において記載さ
れているような、カルボジイミド法、BOP法[ベンゾ
トリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)フォスフ
ォニウムヘキサフルオロリン酸エステル]、アジド法、
混合無水物法、及び、活性化させたエステル類を用いる
方法である。
は、The Peptides、Analysis、Synthesis 、Biology Vo
l. 1〜3 (Ed. Gross 、E. and Meienhofer 、J.)1979
1980 、1981(Academic Press、Inc.)において記載さ
れているような、カルボジイミド法、BOP法[ベンゾ
トリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)フォスフ
ォニウムヘキサフルオロリン酸エステル]、アジド法、
混合無水物法、及び、活性化させたエステル類を用いる
方法である。
【0027】縮合反応に関与しない反応基は、記載のよ
うに、酸、塩基、もしくは還元を利用する加水分解によ
り非常に簡単に再度除去することができる基によって効
果的に保護してある。従って、カルボキシル基は、例え
ば、メタノール、エタノール、第三ブタノール、ベンジ
ルアルコール、もしくは、p−ニトロベンジルアルコー
ルでのエステル化、及び、アミン類、もしくは、アルコ
ール類の誘導体類、及び、固体支持体類に結合させてあ
るアミン類でのアミン化により、効果的に保護すること
ができる。
うに、酸、塩基、もしくは還元を利用する加水分解によ
り非常に簡単に再度除去することができる基によって効
果的に保護してある。従って、カルボキシル基は、例え
ば、メタノール、エタノール、第三ブタノール、ベンジ
ルアルコール、もしくは、p−ニトロベンジルアルコー
ルでのエステル化、及び、アミン類、もしくは、アルコ
ール類の誘導体類、及び、固体支持体類に結合させてあ
るアミン類でのアミン化により、効果的に保護すること
ができる。
【0028】アミノ基を効果的に保護することができる
基は、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキ
シカルボニル(Fmoc)、もしくは、p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、あるいは、p−トルエンス
ルフォニル、ペンタ−メチルベンゼンスルフォニル(P
ms)、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼ
ンスルフォニル(Mtr)、もしくは、1,2,5,
7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルフォニル(P
mc)基のような、スルフォン酸から誘導した酸性基で
あるが、置換したもしくは未置換のアリルもしくはアラ
ルキル基、例えば、ベンジル及びトリフェニルメチル、
あるいは、オルト−ニトロフェニルスルフェニル及び2
−ベンゾイル−1−メチルビニルのような基も使用する
ことができる。
基は、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキ
シカルボニル(Fmoc)、もしくは、p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、あるいは、p−トルエンス
ルフォニル、ペンタ−メチルベンゼンスルフォニル(P
ms)、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼ
ンスルフォニル(Mtr)、もしくは、1,2,5,
7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルフォニル(P
mc)基のような、スルフォン酸から誘導した酸性基で
あるが、置換したもしくは未置換のアリルもしくはアラ
ルキル基、例えば、ベンジル及びトリフェニルメチル、
あるいは、オルト−ニトロフェニルスルフェニル及び2
−ベンゾイル−1−メチルビニルのような基も使用する
ことができる。
【0029】保護基となる可能性のあるもののより広範
囲な記載は、The Peptides、Analysis、Synthesis 、Bi
ology Vol. 1〜3 (Ed. Gross 、Udenfriend and Meien
hofer )1979〜1987(Academic Press、Inc.)に見いだ
すことができる。
囲な記載は、The Peptides、Analysis、Synthesis 、Bi
ology Vol. 1〜3 (Ed. Gross 、Udenfriend and Meien
hofer )1979〜1987(Academic Press、Inc.)に見いだ
すことができる。
【0030】「固相」法を使用する、本発明に記載の上
述のペプチド類の調製は、例えば、J. Am. Chem. Soc.
、85、2149(1963)、及び、Int. J. Peptide Protein
Res.、35、161 −214 (1990)において記載されてい
る。調製すべきペプチドのアミノ酸類のカップリング
は、一般的にはカルボキシル末端側から出発する。この
方法については、反応基が存在する、あるいは、このよ
うな基を誘導することができる固相が必要である。これ
は、例えば、反応性クロロメチル基を有するベンゼン及
びジイニルベンゼンの共重合体、あるいは、ヒドロキシ
メチルもしくはアミン官能基類で反応性にしてある重合
体固相であることができる。
述のペプチド類の調製は、例えば、J. Am. Chem. Soc.
、85、2149(1963)、及び、Int. J. Peptide Protein
Res.、35、161 −214 (1990)において記載されてい
る。調製すべきペプチドのアミノ酸類のカップリング
は、一般的にはカルボキシル末端側から出発する。この
方法については、反応基が存在する、あるいは、このよ
うな基を誘導することができる固相が必要である。これ
は、例えば、反応性クロロメチル基を有するベンゼン及
びジイニルベンゼンの共重合体、あるいは、ヒドロキシ
メチルもしくはアミン官能基類で反応性にしてある重合
体固相であることができる。
【0031】特に適切な固相は、例えば、Wang(1974)
J. Am. Chem. Soc. 、95、1328、により記載されている
p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(4−ヒドロキ
シメチル−フェノキシ−メチル−コポリスチレン−1%
ジビニル−ベンゼン樹脂)である。合成後、このペプチ
ドを緩和な条件下でこの固相から分離することができ
る。他の適切な固相類は、Geysen、Proc. Natl. Acad.
Sci.、81、3998(1984)、及び、Proc. Natl. Acad. Sc
i.、82、178 (1985)により記載されているように、誘
導化したポリエチレンもしくはポリプロピレンの棒類で
ある。
J. Am. Chem. Soc. 、95、1328、により記載されている
p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(4−ヒドロキ
シメチル−フェノキシ−メチル−コポリスチレン−1%
ジビニル−ベンゼン樹脂)である。合成後、このペプチ
ドを緩和な条件下でこの固相から分離することができ
る。他の適切な固相類は、Geysen、Proc. Natl. Acad.
Sci.、81、3998(1984)、及び、Proc. Natl. Acad. Sc
i.、82、178 (1985)により記載されているように、誘
導化したポリエチレンもしくはポリプロピレンの棒類で
ある。
【0032】希望のアミノ酸配列の合成後、溶液中もし
くは固体支持体上のいずれかにおいて、その保護基を多
様な従来の方法により分離することができるが、それ
は、特有な基の性質によって異なり、例えば、トリフル
オロ酢酸を利用して、あるいは、例えば、水素及びパラ
ジウムのような触媒での緩和な還元、例えばピペラジン
もしくは水酸化物イオンのような塩基もしくは氷酢酸中
のHBrでの処理による。
くは固体支持体上のいずれかにおいて、その保護基を多
様な従来の方法により分離することができるが、それ
は、特有な基の性質によって異なり、例えば、トリフル
オロ酢酸を利用して、あるいは、例えば、水素及びパラ
ジウムのような触媒での緩和な還元、例えばピペラジン
もしくは水酸化物イオンのような塩基もしくは氷酢酸中
のHBrでの処理による。
【0033】ペプチドを、それを取り外すことができる
固体支持体上で合成する場合、リンカーの種類により異
なるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トイフルオロメタ
ンスルフォン酸を使用して、あるいは、トリフルオロ酢
酸中に溶解させたメタンスルフォン酸を使用して、低級
アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノール
でのエステル転位化(この場合、ペプチドの低級アルキ
ルエステルを直接形成する)を行うことができる。同様
に、アンモニアを利用しての分離により、本発明に記載
のペプチドのアミドが得られる。
固体支持体上で合成する場合、リンカーの種類により異
なるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トイフルオロメタ
ンスルフォン酸を使用して、あるいは、トリフルオロ酢
酸中に溶解させたメタンスルフォン酸を使用して、低級
アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノール
でのエステル転位化(この場合、ペプチドの低級アルキ
ルエステルを直接形成する)を行うことができる。同様
に、アンモニアを利用しての分離により、本発明に記載
のペプチドのアミドが得られる。
【0034】既に先に示したように、本発明に記載のペ
プチドを、同様に、組換えDNA技術を利用して調製す
ることができる。特に、このペプチドが繰り返し配列
(「縦列」内における)に取り込まれる場合、あるい
は、このペプチドを、(より大きい)蛋白質もしくはポ
リペプチドの主要構成要素として調製することができる
場合、この可能性は重要である。従って、ペプチドのこ
の種類の調製法は、同様に、本発明の範囲内に含まれ
る。この目的のためには、本発明に記載のペプチドをコ
ードし、更に、天然に存在するNANBHゲノム中では
先に示したポリヌクレオチド配列の両側を挟み込んでい
るポリヌクレオチドセグメントを実質的に含まないポリ
ヌクレオチドを組換えDNAの構成成分として使用す
る。
プチドを、同様に、組換えDNA技術を利用して調製す
ることができる。特に、このペプチドが繰り返し配列
(「縦列」内における)に取り込まれる場合、あるい
は、このペプチドを、(より大きい)蛋白質もしくはポ
リペプチドの主要構成要素として調製することができる
場合、この可能性は重要である。従って、ペプチドのこ
の種類の調製法は、同様に、本発明の範囲内に含まれ
る。この目的のためには、本発明に記載のペプチドをコ
ードし、更に、天然に存在するNANBHゲノム中では
先に示したポリヌクレオチド配列の両側を挟み込んでい
るポリヌクレオチドセグメントを実質的に含まないポリ
ヌクレオチドを組換えDNAの構成成分として使用す
る。
【0035】本発明に記載のペプチドをコードするこの
種類のポリヌクレオチド、及び、このポリヌクレオチド
が取り込まれる組換えDNAは、同様に、本発明の範囲
に含まれる。
種類のポリヌクレオチド、及び、このポリヌクレオチド
が取り込まれる組換えDNAは、同様に、本発明の範囲
に含まれる。
【0036】先に調製及び記載したペプチド類もしくは
その断片類を、ポリクローナル及びモノクローナルの両
方の抗体を産生するのに使用する。本発明に記載のペプ
チドに対するモノクローナル抗体類は、当業者により簡
単に産生することができる。
その断片類を、ポリクローナル及びモノクローナルの両
方の抗体を産生するのに使用する。本発明に記載のペプ
チドに対するモノクローナル抗体類は、当業者により簡
単に産生することができる。
【0037】ハイブリドーマによるモノクローナル抗体
の作製は良く知られている。細胞融合させた恒久的な抗
体産生性細胞株を作製することができる一方、発癌性D
NAでのB−リンパ球の直接転換もしくはエプスタイン
バールウイルスでのトランスフェクションのような他の
技術もやはり有効である。
の作製は良く知られている。細胞融合させた恒久的な抗
体産生性細胞株を作製することができる一方、発癌性D
NAでのB−リンパ球の直接転換もしくはエプスタイン
バールウイルスでのトランスフェクションのような他の
技術もやはり有効である。
【0038】本発明に記載のペプチド類に対する、モノ
クローナル及びポリクローナルの両方の抗体類は診断法
に非常に適している一方、中和作用を有するこれらの抗
体類は受動免疫療法において非常に有用である。特にモ
ノクローナル抗体類は、坑−イディオタイプ抗体類を産
生させるのに使用することができる。坑−イディオタイ
プ抗体類を産生させるための技術は当業者に知られてい
る。
クローナル及びポリクローナルの両方の抗体類は診断法
に非常に適している一方、中和作用を有するこれらの抗
体類は受動免疫療法において非常に有用である。特にモ
ノクローナル抗体類は、坑−イディオタイプ抗体類を産
生させるのに使用することができる。坑−イディオタイ
プ抗体類を産生させるための技術は当業者に知られてい
る。
【0039】当該坑−イディオタイプ抗体類は、非−
A、非−B型肝炎の予防及び/又は治療、並びに、NA
NBH−抗原類の重要なエピトープ領域の解明のために
も有用である。
A、非−B型肝炎の予防及び/又は治療、並びに、NA
NBH−抗原類の重要なエピトープ領域の解明のために
も有用である。
【0040】本発明に記載の「免疫化学的試薬」は、通
常、本発明に記載の1種類もしくは複数のペプチド類、
及び、適切な支持体、もしくは、ラベル化用物質を含
む。
常、本発明に記載の1種類もしくは複数のペプチド類、
及び、適切な支持体、もしくは、ラベル化用物質を含
む。
【0041】これに関して使用することができる支持体
は、例えば、BSAのような担体蛋白質、マイクロテス
ト穴もしくはキュベットの内壁、試験管もしくは毛細
管、膜、フィルター、試験用細片、もしくは、例えば、
ラテックス分子、赤血球、染色用コロイド溶液、コロイ
ド溶液としての金属コロイド溶液もしくは金属化合物の
ような分子である。
は、例えば、BSAのような担体蛋白質、マイクロテス
ト穴もしくはキュベットの内壁、試験管もしくは毛細
管、膜、フィルター、試験用細片、もしくは、例えば、
ラテックス分子、赤血球、染色用コロイド溶液、コロイ
ド溶液としての金属コロイド溶液もしくは金属化合物の
ような分子である。
【0042】使用することができるラベル化用物質は、
即ち、放射性同位元素、蛍光性化合物、ラベル化用蛋白
質(酵素、染色用コロイド溶液、コロイド溶液としての
金属コロイド溶液もしくは金属化合物のようなのも)で
ある。
即ち、放射性同位元素、蛍光性化合物、ラベル化用蛋白
質(酵素、染色用コロイド溶液、コロイド溶液としての
金属コロイド溶液もしくは金属化合物のようなのも)で
ある。
【0043】当該免疫化学的試薬は、試料液中のNAN
BHに対する抗体類の検出のための方法における主要な
構成成分である。従って、この免疫化学的試薬を当該試
料液に接触させ、それにより免疫化学的反応が起こり、
結果として、ペプチド(本発明に記載のもの)とNAN
BH抗体類との間の免疫複合体の形成が生じる。行われ
る免疫化学的反応はこの免疫化学的試薬の性質及び更に
詳しい特性により異なり、それらは、いわゆるサンドウ
イッチ反応、凝集反応、競合反応、もしくは、阻害反応
である。
BHに対する抗体類の検出のための方法における主要な
構成成分である。従って、この免疫化学的試薬を当該試
料液に接触させ、それにより免疫化学的反応が起こり、
結果として、ペプチド(本発明に記載のもの)とNAN
BH抗体類との間の免疫複合体の形成が生じる。行われ
る免疫化学的反応はこの免疫化学的試薬の性質及び更に
詳しい特性により異なり、それらは、いわゆるサンドウ
イッチ反応、凝集反応、競合反応、もしくは、阻害反応
である。
【0044】先の反応の結果として形成される免疫複合
体は、試料液中の抗体類の存在についての(直接的もし
くは間接的な)測定値である。
体は、試料液中の抗体類の存在についての(直接的もし
くは間接的な)測定値である。
【0045】本発明に記載の免疫化学的試薬は、試料液
中のNANBH抗原の検出のために使用することもでき
る。この検出法においては、試料液を、坑−NANBH
と本発明に記載の免疫化学的試薬とに、連続的もしくは
同時に接触させる。
中のNANBH抗原の検出のために使用することもでき
る。この検出法においては、試料液を、坑−NANBH
と本発明に記載の免疫化学的試薬とに、連続的もしくは
同時に接触させる。
【0046】試料液中のNANBHの検出のために特に
適する方法は、ラベル化用物質を伴って供給される本発
明に記載のペプチドと、NANBH抗原(試料液中に存
在する)との間の競合反応に基づいており、これによ
り、ペプチドと抗原とが、固体支持体に付着させてある
NANBHに対する抗体と競合する。
適する方法は、ラベル化用物質を伴って供給される本発
明に記載のペプチドと、NANBH抗原(試料液中に存
在する)との間の競合反応に基づいており、これによ
り、ペプチドと抗原とが、固体支持体に付着させてある
NANBHに対する抗体と競合する。
【0047】本発明に記載のテストキットは、主要構成
成分として先に記載したような免疫化学的試薬を含む。
NANBH抗体類の検出のためのサンドイッチ反応を実
行する場合、そのテストキットは、例えば、 1)固体支持体(例えば、マイクロテスト穴の内壁)に
付着させた、本発明に記載のペプチド、及び、 2)本発明に記載のラベル化したペプチド、もしくは、
ラベル化した坑−抗体のいずれか、を含むことができ
る。
成分として先に記載したような免疫化学的試薬を含む。
NANBH抗体類の検出のためのサンドイッチ反応を実
行する場合、そのテストキットは、例えば、 1)固体支持体(例えば、マイクロテスト穴の内壁)に
付着させた、本発明に記載のペプチド、及び、 2)本発明に記載のラベル化したペプチド、もしくは、
ラベル化した坑−抗体のいずれか、を含むことができ
る。
【0048】NANBH抗体類の検出のために競合反応
を行う場合、テストキットは、 1)固体支持体に付着させた、本発明に記載のペプチ
ド、及び、 2)NANBHに対するラベル化した抗体、好ましく
は、当該ペプチドに対するモノクローナル抗体、を含む
ことができる。
を行う場合、テストキットは、 1)固体支持体に付着させた、本発明に記載のペプチ
ド、及び、 2)NANBHに対するラベル化した抗体、好ましく
は、当該ペプチドに対するモノクローナル抗体、を含む
ことができる。
【0049】凝集反応を行う場合、テストキットは、分
子類もしくはコロイド溶液類に付着させた、本発明に記
載のペプチドからなる免疫化学的試薬を含む。
子類もしくはコロイド溶液類に付着させた、本発明に記
載のペプチドからなる免疫化学的試薬を含む。
【0050】NANBH抗原の検出のためのテストキッ
トは、例えば、本発明に記載のラベル化したペプチド、
及び、固体支持体に付着させたNANBHに対する抗体
を含む。
トは、例えば、本発明に記載のラベル化したペプチド、
及び、固体支持体に付着させたNANBHに対する抗体
を含む。
【図1】ヒトの抗HCV血清で分析したモノクローナル
抗体8Nエピトープ及びモノクローナル抗体8Nの置換
ネットを示す。
抗体8Nエピトープ及びモノクローナル抗体8Nの置換
ネットを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 39/29 8413−4C C07K 99:00 (72)発明者 ヤン・アルベルト・ヘリングス オランダ国、5283・アー・テー・ボツクス テル、リーレンボウト・24
Claims (5)
- 【請求項1】 アミノ酸配列 A−X1 −X2 −X3 −X4 −L−X5 −X6 −E−F
−X7 −X8 −X9 −B (I) を有するペプチドであって、 Aが水素もしくはアミノ酸もしくはポリペプチドを表
し、 X1 がDを除く任意のアミノ酸を表し、 X2 がRを除く任意のアミノ酸を表し、 X3 がEを除く任意のアミノ酸を表し、 X4 がVを除く任意のアミノ酸を表し、 X5 がYを除く任意のアミノ酸を表し、 X6 がRを除く任意のアミノ酸を表し、 X7 がDを除く任意のアミノ酸を表し、 X8 がEを除く任意のアミノ酸を表し、 X9 がMを除く任意のアミノ酸を表し、 Bが、ヒドロキシ、アミノ酸、もしくは、ポリペプチド
及びNANBH−抗体と免疫化学的に反応する該ポリペ
プチドの断片を表す、上記ペプチド。 - 【請求項2】 請求項1に記載のペプチドを含む、免疫
化学的試薬。 - 【請求項3】 試料液中のNANBHに対する抗体の検
出のための方法であって、請求項2に記載の免疫化学的
試薬を試料液と接触させ、更に、試料液中のNANBH
−抗体の存在の指標となる、そのペプチドと試料液中の
抗体との間に形成される免疫複合体の存在が検出される
ことを特徴とする、上記方法。 - 【請求項4】 試料液中のNANBHの検出のための方
法であって、請求項2に記載の免疫化学的試薬をその試
料液及び坑−NANBHに接触させ、その後、形成され
る免疫複合体の存在が検出され、更に、これにより、試
料液中のNANBHの存在が決定される、上記方法。 - 【請求項5】 請求項3もしくは4に記載の、免疫アッ
セイにおいて使用されるテストキット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP91203408 | 1991-12-24 | ||
NL91203408.9 | 1991-12-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05271277A true JPH05271277A (ja) | 1993-10-19 |
Family
ID=8208109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5511439A Pending JPH07502996A (ja) | 1991-12-24 | 1992-12-24 | 非a非b型肝炎ウイルスに対する抗体に免疫化学反応性を示すペプチド |
JP4344448A Pending JPH05271277A (ja) | 1991-12-24 | 1992-12-24 | 非−a、非−b肝炎ウイルスに対する抗体と免疫化学的に反応するペプチド |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5511439A Pending JPH07502996A (ja) | 1991-12-24 | 1992-12-24 | 非a非b型肝炎ウイルスに対する抗体に免疫化学反応性を示すペプチド |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0621868A1 (ja) |
JP (2) | JPH07502996A (ja) |
AU (1) | AU3347393A (ja) |
CA (1) | CA2126693A1 (ja) |
FI (1) | FI925437A0 (ja) |
WO (1) | WO1993013127A1 (ja) |
ZA (1) | ZA928954B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6667387B1 (en) | 1996-09-30 | 2003-12-23 | N.V. Innogenetics S.A. | HCV core peptides |
US6709828B1 (en) | 1992-03-06 | 2004-03-23 | N.V. Innogenetics S.A. | Process for the determination of peptides corresponding to immunologically important epitopes and their use in a process for determination of antibodies or biotinylated peptides corresponding to immunologically important epitopes, a process for preparing them and compositions containing them |
JP2001520200A (ja) * | 1997-10-17 | 2001-10-30 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | ウロキナーゼタイプのプラスミノーゲン活性化因子の内在化および分解を促進するための組成物および方法 |
CA2249648A1 (en) * | 1998-11-04 | 2000-05-04 | Nabil G. Seidah | Mammalian subtilisin/kexin isozyme ski-1: a proprotein convertase with a unique cleavage specificity |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE3707710A1 (de) * | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Neue biologisch wirksame eicosa-peptide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
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