JPH05262796A - 環状ペプチド化合物及び抗腫瘍剤 - Google Patents
環状ペプチド化合物及び抗腫瘍剤Info
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- JPH05262796A JPH05262796A JP4091494A JP9149492A JPH05262796A JP H05262796 A JPH05262796 A JP H05262796A JP 4091494 A JP4091494 A JP 4091494A JP 9149492 A JP9149492 A JP 9149492A JP H05262796 A JPH05262796 A JP H05262796A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 茜草粗抽出液から新規な水溶性の環状ペプチ
ド化合物を単離し、この化合物を有効成分とする抗腫瘍
剤を提供する。 【構成】 一般式（化１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 は基−ＣＨ3 、基−ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＯＯＨまたは基−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3
またはＲ1 とＲ2 とは結合して基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −を、Ｒ3 はグルコースを表す）で表される環状ペ
プチド化合物及びこの化合物を有効成分とする抗腫瘍
剤。
ド化合物を単離し、この化合物を有効成分とする抗腫瘍
剤を提供する。 【構成】 一般式（化１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 は基−ＣＨ3 、基−ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＯＯＨまたは基−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3
またはＲ1 とＲ2 とは結合して基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −を、Ｒ3 はグルコースを表す）で表される環状ペ
プチド化合物及びこの化合物を有効成分とする抗腫瘍
剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、近年死因の第１位を占
めるに至り、今後もこの傾向は続くものと思われる癌の
治療に有用な新規化合物に関する。
めるに至り、今後もこの傾向は続くものと思われる癌の
治療に有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在癌治療のための薬剤としては大別す
ると、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植
物由来物質およびホルモン類その他のように分類され
る。新薬の研究開発は大別して２つの方向があり、その
一つは合成法であり、他の一つは天然物由来である。例
えばアメリカのＮＣＩへ、毎年世界各地から約２万検体
以上のものが提示されているがそれらの半数以上が合成
物質であり、残りが天然物由来のものである。従来から
抗腫瘍活性成分を植物から抽出しようとする試みが数多
くなされており、例えばアルカロイドを成分とするもの
（イヌサフラン、ニチニチソウなどから抽出）、アンサ
マクロライド系物質（ニシキギ科植物などから抽出）、
などが知られている。また、キノコ類例えばカワラタケ
から抽出の蛋白多糖体組成物質などが知られており、既
に市販されている。しかしながら、未だ医薬品として実
用に供されているものはまだ少なく、それ故植物から単
一成分で薬効を示す物質を得ようとする研究が、なお多
く行われているが、いずれも満足する結果に至っていな
いのが現状である。他方多くの研究者によってこの種の
薬剤の人工的合成に関する研究もなされているが、その
殆どが開発途次において該合成薬剤の副作用の発現によ
り断念されている傾向にある。本発明者等は、茜草の抽
出物からの抗腫瘍剤について、例えば特開昭５８−２１
６５５号公報、特開昭６１−１８８００号公報、特開平
１−２３０５９９号公報、および特願平３−２１３０３
０号に示す環状ヘキサペプチド化合物の単離、誘導体の
合成について研究を重ねてきたが、いずれも疎水性が高
くまたその毒性を軽減させるような化合物には至ってい
ない。近年癌の薬剤治療は更に急速な発展を見せている
が、特に固形癌を治癒させ、また副作用の少ない新薬創
製が早急に望まれている。
ると、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植
物由来物質およびホルモン類その他のように分類され
る。新薬の研究開発は大別して２つの方向があり、その
一つは合成法であり、他の一つは天然物由来である。例
えばアメリカのＮＣＩへ、毎年世界各地から約２万検体
以上のものが提示されているがそれらの半数以上が合成
物質であり、残りが天然物由来のものである。従来から
抗腫瘍活性成分を植物から抽出しようとする試みが数多
くなされており、例えばアルカロイドを成分とするもの
（イヌサフラン、ニチニチソウなどから抽出）、アンサ
マクロライド系物質（ニシキギ科植物などから抽出）、
などが知られている。また、キノコ類例えばカワラタケ
から抽出の蛋白多糖体組成物質などが知られており、既
に市販されている。しかしながら、未だ医薬品として実
用に供されているものはまだ少なく、それ故植物から単
一成分で薬効を示す物質を得ようとする研究が、なお多
く行われているが、いずれも満足する結果に至っていな
いのが現状である。他方多くの研究者によってこの種の
薬剤の人工的合成に関する研究もなされているが、その
殆どが開発途次において該合成薬剤の副作用の発現によ
り断念されている傾向にある。本発明者等は、茜草の抽
出物からの抗腫瘍剤について、例えば特開昭５８−２１
６５５号公報、特開昭６１−１８８００号公報、特開平
１−２３０５９９号公報、および特願平３−２１３０３
０号に示す環状ヘキサペプチド化合物の単離、誘導体の
合成について研究を重ねてきたが、いずれも疎水性が高
くまたその毒性を軽減させるような化合物には至ってい
ない。近年癌の薬剤治療は更に急速な発展を見せている
が、特に固形癌を治癒させ、また副作用の少ない新薬創
製が早急に望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は植物起源の抗
腫瘍剤として、茜草より治療効果、特に抗腫瘍活性を有
しまた副作用を軽減した癌治療に有用な環状ヘキサペプ
チド化合物を、茜草粗抽出液より単離することを目的と
する。
腫瘍剤として、茜草より治療効果、特に抗腫瘍活性を有
しまた副作用を軽減した癌治療に有用な環状ヘキサペプ
チド化合物を、茜草粗抽出液より単離することを目的と
する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】しかし、従来得られたも
のは強い活性が得られたものの重篤な副作用がその後の
臨床開発途上で現れたため、本発明者等は前記の現状に
鑑み一層副作用を軽減した癌治療に有用な化合物を茜草
の粗抽出液より単離することを目的として研究を進めた
結果、グルコースを化合物中に含み抗腫瘍活性を有する
水溶性化合物を単離するに成功した。
のは強い活性が得られたものの重篤な副作用がその後の
臨床開発途上で現れたため、本発明者等は前記の現状に
鑑み一層副作用を軽減した癌治療に有用な化合物を茜草
の粗抽出液より単離することを目的として研究を進めた
結果、グルコースを化合物中に含み抗腫瘍活性を有する
水溶性化合物を単離するに成功した。
【０００５】すなわち、本発明は下記の一般式（化１）
【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 は基−ＣＨ3 、基−ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＯＯＨまたは基−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3
またはＲ1 とＲ2 とは結合して基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −を、Ｒ3 はグルコースを表す）で表される環状ペ
プチド化合物に関する。又、本発明は一般式（化１）で
表される環状ペプチド化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
に関する。
2 ＣＨ2 ＣＯＯＨまたは基−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3
またはＲ1 とＲ2 とは結合して基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −を、Ｒ3 はグルコースを表す）で表される環状ペ
プチド化合物に関する。又、本発明は一般式（化１）で
表される環状ペプチド化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
に関する。
【０００６】本発明の一般式（化１）で示される化合物
は環状ヘキサペプチドで、Ｒ3 がグルコースである配糖
体であり、具体的には下記の化合物である。尚、水素原
子をＨで表わす。
は環状ヘキサペプチドで、Ｒ3 がグルコースである配糖
体であり、具体的には下記の化合物である。尚、水素原
子をＨで表わす。
【０００７】
【表１】 表 １ ────────────────────────────────── 化合物番号 Ｒ1 Ｒ2 ────────────────────────────────── １ Ｈ −ＣＨ3 ２ Ｈ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ ３ −Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ2 − ４ Ｈ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 ──────────────────────────────────
【０００８】本発明の治療効果を有する化合物は、概説
すれば以下のようにして植物より抽出製造することがで
きる。茜草根をメタノール、エタノール、クロロホルム
または酢酸エチル等の少なくとも一つの溶媒により抽出
し、これを減圧濃縮して構造は不明であるが少なくとも
多種類の環状ペプチドを含有する油状物を得、この油状
物をクロロホルムに溶解し、水とともに溶液分配を行
い、下記製造例１の画分Ａに相当する水可溶画分の粗エ
キスを得る。これをカラムクロマトグラフィーに付し下
記製造例２に相当する画分Ｂを得る。これを水溶性アル
コールに溶解し、さらに分離精製をすることにより、化
合物１、２および３を単離することができる。化合物４
は化合物２をメチルエステル化することにより得られ
る。
すれば以下のようにして植物より抽出製造することがで
きる。茜草根をメタノール、エタノール、クロロホルム
または酢酸エチル等の少なくとも一つの溶媒により抽出
し、これを減圧濃縮して構造は不明であるが少なくとも
多種類の環状ペプチドを含有する油状物を得、この油状
物をクロロホルムに溶解し、水とともに溶液分配を行
い、下記製造例１の画分Ａに相当する水可溶画分の粗エ
キスを得る。これをカラムクロマトグラフィーに付し下
記製造例２に相当する画分Ｂを得る。これを水溶性アル
コールに溶解し、さらに分離精製をすることにより、化
合物１、２および３を単離することができる。化合物４
は化合物２をメチルエステル化することにより得られ
る。
【０００９】
【実施例】以下に実施例を挙げて説明する。
【００１０】製造例１ 画分Ａの製造 茜草根乾燥物約５００ｇに、メタノール約１リットルを
加え、温浴上で約３時間加熱し抽出した後、ろ過しろ液
と残渣とに分離した。この残渣に新たに約１リットルの
メタノールを加え再度同様な抽出を行った。このような
操作を更に数回繰り返し得られた抽出液を合わせ減圧下
に濃縮し、粗エキス約２６ｇを得た。この粗エキス約２
５ｇを約２００ｍｌのメタノールに溶解し、クロマトグ
ラフィー用活性炭（和光社製）約２５０ｇを充填したカ
ラムに吸着させた。このカラムをメタノールで洗浄した
後、クロロホルム−メタノール混液及びクロロホルムに
て溶出した画分を集め減圧下で濃縮し、赤褐色油状物約
１０ｇを得た。この油状物約９ｇを少量のクロロホルム
に溶かし、シリカゲル約４００ｇを充填したカラムに吸
着させ、クロロホルム、クロロホルム−酢酸エチル混
液、酢酸エチルで順次洗浄後、クロロホルム−メタノー
ル混液にて溶出した画分を集め、減圧下で濃縮し、約
１．４ｇの油状物を得た。この油状物約１．３ｇを少量
のクロロホルム２００ｍｌに溶解し、水２００ｍｌとと
もに溶液分配を行い、得られた水可溶画分を減圧下で濃
縮し、約５０ｍｇの固形物（画分Ａ）を得た。同様の操
作をさらに５回繰り返すことにより約３００ｍｇの固形
物を得た。
加え、温浴上で約３時間加熱し抽出した後、ろ過しろ液
と残渣とに分離した。この残渣に新たに約１リットルの
メタノールを加え再度同様な抽出を行った。このような
操作を更に数回繰り返し得られた抽出液を合わせ減圧下
に濃縮し、粗エキス約２６ｇを得た。この粗エキス約２
５ｇを約２００ｍｌのメタノールに溶解し、クロマトグ
ラフィー用活性炭（和光社製）約２５０ｇを充填したカ
ラムに吸着させた。このカラムをメタノールで洗浄した
後、クロロホルム−メタノール混液及びクロロホルムに
て溶出した画分を集め減圧下で濃縮し、赤褐色油状物約
１０ｇを得た。この油状物約９ｇを少量のクロロホルム
に溶かし、シリカゲル約４００ｇを充填したカラムに吸
着させ、クロロホルム、クロロホルム−酢酸エチル混
液、酢酸エチルで順次洗浄後、クロロホルム−メタノー
ル混液にて溶出した画分を集め、減圧下で濃縮し、約
１．４ｇの油状物を得た。この油状物約１．３ｇを少量
のクロロホルム２００ｍｌに溶解し、水２００ｍｌとと
もに溶液分配を行い、得られた水可溶画分を減圧下で濃
縮し、約５０ｍｇの固形物（画分Ａ）を得た。同様の操
作をさらに５回繰り返すことにより約３００ｍｇの固形
物を得た。
【００１１】製造例２ 画分Ｂの製造 画分Ａの固形物全量を少量のメタノールに溶解し、ＴＬ
Ｃプレート Ａｒｔ７５５４（メルク社）を用いてクロ
ロホルム−メタノール（７：３）混合溶媒に展開した
後、２５４ｎｍの紫外線照射下にＲｆ値０．３０〜０．
８０付近の暗青色を示すバンドをカラムにつめ、クロロ
ホルム−メタノール混液にて溶出する画分を集め、減圧
下で濃縮乾固し約１１０ｍｇの淡褐色の固形物（画分
Ｂ）を得た。
Ｃプレート Ａｒｔ７５５４（メルク社）を用いてクロ
ロホルム−メタノール（７：３）混合溶媒に展開した
後、２５４ｎｍの紫外線照射下にＲｆ値０．３０〜０．
８０付近の暗青色を示すバンドをカラムにつめ、クロロ
ホルム−メタノール混液にて溶出する画分を集め、減圧
下で濃縮乾固し約１１０ｍｇの淡褐色の固形物（画分
Ｂ）を得た。
【００１２】製造例３ 化合物１，２および３の分離
精製 画分Ｂの約１００ｍｇを６２％メタノールに溶解し、オ
クタデシルシランカラム（山村化学研究所社製Ｒ＆Ｄ−
ＯＤＳ−５−Ａカラム）を用い、６２％メタノールを移
動相として波長２５４ｎｍに於ける吸光度を指標とする
分取ＨＰＬＣ（流速１０ｍｌ／分）を行い、溶出液を減
圧下で濃縮乾固し、さらに３０％アセトニトリルに溶解
し３０％アセトニトリルを移動相として、上記と同様の
分取ＨＰＬＣを行い、保持時間２１分、１８分、及び３
５分で分取された溶出液をそれぞれ減圧下で濃縮乾固し
粉末約１０ｍｇ（化合物１）、約１２ｍｇ（化合物
２）、約５ｍｇ（化合物３）を得た。
精製 画分Ｂの約１００ｍｇを６２％メタノールに溶解し、オ
クタデシルシランカラム（山村化学研究所社製Ｒ＆Ｄ−
ＯＤＳ−５−Ａカラム）を用い、６２％メタノールを移
動相として波長２５４ｎｍに於ける吸光度を指標とする
分取ＨＰＬＣ（流速１０ｍｌ／分）を行い、溶出液を減
圧下で濃縮乾固し、さらに３０％アセトニトリルに溶解
し３０％アセトニトリルを移動相として、上記と同様の
分取ＨＰＬＣを行い、保持時間２１分、１８分、及び３
５分で分取された溶出液をそれぞれ減圧下で濃縮乾固し
粉末約１０ｍｇ（化合物１）、約１２ｍｇ（化合物
２）、約５ｍｇ（化合物３）を得た。
【００１３】製造例４ 化合物４の製造 上記で得られた化合物２の約１０ｍｇを、クロロホルム
−メタノール（１：１）混合溶媒中、過剰量のジアゾメ
タンを加え、攪拌後濃縮し化合物２のメチルエステル体
１０ｍｇ（化合物４）を得た。
−メタノール（１：１）混合溶媒中、過剰量のジアゾメ
タンを加え、攪拌後濃縮し化合物２のメチルエステル体
１０ｍｇ（化合物４）を得た。
【００１４】前記化合物の物性を示す。
【００１５】化合物１ 分子式 Ｃ46Ｈ58Ｎ6 Ｏ14 分子量 Ｍ+ ，９１９．４０９１ 性 状 無晶系粉末 融 点 ２５２−２５５℃ Ｒｆ ０．４２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ
＝４：１） 比旋光度 〔α〕D ＝−２７０．０°（Ｃ＝
０．２，ＣＨ3 ＯＨ） ＩＲ ３３９７（ＮＨ），１６６２（アミ
ド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （アラニンの帰属） Ｃα ４５．５３ Ｃβ １６．４４ ＣC=0 １７４．４７ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０２．９４ Ｃ２′ ７４．９２ Ｃ３′ ７７．８９ Ｃ４′ ７１．３４ Ｃ５′ ７８．１６ Ｃ６′ ６２．５７
＝４：１） 比旋光度 〔α〕D ＝−２７０．０°（Ｃ＝
０．２，ＣＨ3 ＯＨ） ＩＲ ３３９７（ＮＨ），１６６２（アミ
ド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （アラニンの帰属） Ｃα ４５．５３ Ｃβ １６．４４ ＣC=0 １７４．４７ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０２．９４ Ｃ２′ ７４．９２ Ｃ３′ ７７．８９ Ｃ４′ ７１．３４ Ｃ５′ ７８．１６ Ｃ６′ ６２．５７
【００１６】化合物２ 分子式 Ｃ48Ｈ60Ｎ6 Ｏ16 分子量 ＭＮａ+ ，９９９．３９６９ 性 状 無晶系粉末 融 点 ２７３−２７６℃ Ｒｆ ０．０９（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ
＝４：１） 比旋光度 〔α〕D ＝−１０９．３°（Ｃ＝
０．０８，ＣＨ3 ＯＨ） ＩＲ ３４２５（ＮＨ），１６４１（ＣＯ
ＯＨ及びアミド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （グルタミン酸の帰属） Ｃα ５０．３８ Ｃβ ２８．５１ Ｃγ ３４．７７ Ｃδ １８０．９８ ＣC=0 １７４．１８ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０３．０４ Ｃ２′ ７４．９８ Ｃ３′ ７７．８９ Ｃ４′ ７１．４４ Ｃ５′ ７８．２４ Ｃ６′ ６２．５５
＝４：１） 比旋光度 〔α〕D ＝−１０９．３°（Ｃ＝
０．０８，ＣＨ3 ＯＨ） ＩＲ ３４２５（ＮＨ），１６４１（ＣＯ
ＯＨ及びアミド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （グルタミン酸の帰属） Ｃα ５０．３８ Ｃβ ２８．５１ Ｃγ ３４．７７ Ｃδ １８０．９８ ＣC=0 １７４．１８ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０３．０４ Ｃ２′ ７４．９８ Ｃ３′ ７７．８９ Ｃ４′ ７１．４４ Ｃ５′ ７８．２４ Ｃ６′ ６２．５５
【００１７】化合物３ 分子式 Ｃ48Ｈ58Ｎ6 Ｏ15 分子量 Ｍ+ ，９５９．４０３８ 性 状 無色粉末 融 点 ２６４−２６７℃ 比旋光度 〔α〕D ＝−２５７．８°（Ｃ＝
０．２６，ＣＨ3 ＯＨ） Ｒｆ ０．５１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ
＝４：１） ＩＲ ３３９７（ＮＨ），１７４０（Ｃ＝
Ｏ），１６６２（アミド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （ピログルタミン酸の帰属） Ｃα ５６．０３ Ｃβ ２２．３６ Ｃγ ３３．２４ Ｃδ １７７．０１ ＣC=0 １７４．６０ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０３．００ Ｃ２′ ７４．９５ Ｃ３′ ７７．９３ Ｃ４′ ７１．４２ Ｃ５′ ７８．２５ Ｃ６′ ６２．５８
０．２６，ＣＨ3 ＯＨ） Ｒｆ ０．５１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ
＝４：１） ＩＲ ３３９７（ＮＨ），１７４０（Ｃ＝
Ｏ），１６６２（アミド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （ピログルタミン酸の帰属） Ｃα ５６．０３ Ｃβ ２２．３６ Ｃγ ３３．２４ Ｃδ １７７．０１ ＣC=0 １７４．６０ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０３．００ Ｃ２′ ７４．９５ Ｃ３′ ７７．９３ Ｃ４′ ７１．４２ Ｃ５′ ７８．２５ Ｃ６′ ６２．５８
【００１８】化合物４ 分子式 Ｃ49Ｈ62Ｎ6 Ｏ16 分子量 ＭＮａ+ ，９９１．４２９４ 性 状 無晶系粉末 融 点 ２６４−２６７℃ Ｒｆ ０．４５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ
＝４：１） 比旋光度 〔α〕D ＝−２５７．８°（Ｃ＝
０．２６，ＣＨ3 ＯＨ） ＩＲ ３３９７（ＮＨ），１７３５（Ｃ＝
Ｏ），１６６２（アミド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （グルタミン酸メチルエステルの帰属） Ｃα 重なりの為測定できず Ｃβ ２６．９５ Ｃγ ３０．６８ Ｃδ １７４．６２ Ｃ（メチル） ５２．２５ ＣC=0 １７３．７４ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０３．００ Ｃ２′ ７４．９６ Ｃ３′ ７７．９３ Ｃ４′ ７１．４２ Ｃ５′ ７８．２２ Ｃ６′ ６２．６０
＝４：１） 比旋光度 〔α〕D ＝−２５７．８°（Ｃ＝
０．２６，ＣＨ3 ＯＨ） ＩＲ ３３９７（ＮＨ），１７３５（Ｃ＝
Ｏ），１６６２（アミド Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ） （グルタミン酸メチルエステルの帰属） Ｃα 重なりの為測定できず Ｃβ ２６．９５ Ｃγ ３０．６８ Ｃδ １７４．６２ Ｃ（メチル） ５２．２５ ＣC=0 １７３．７４ （グルコースの帰属） Ｃ１′ １０３．００ Ｃ２′ ７４．９６ Ｃ３′ ７７．９３ Ｃ４′ ７１．４２ Ｃ５′ ７８．２２ Ｃ６′ ６２．６０
【００１９】薬効試験 本発明の化合物はつぎの試験により抗腫瘍活性を示し治
療上価値ある性質を有することを示す。なお、薬効試験
番号は前記した化合物番号に対応する。
療上価値ある性質を有することを示す。なお、薬効試験
番号は前記した化合物番号に対応する。
【００２０】抗腫瘍ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験 Ｐ３８８マウス白血病細胞を、１０％牛胎児血清添加の
それぞれＲＰＭＩ１６４０（日水製薬）培地およびイー
グルＭＥＭ培地中で３７℃、５％ＣＯ2 、９５％空気、
湿度１００％条件下に培養した。この細胞浮遊液を約１
００００個／ｍｌに希釈し、１２穴マルチウェルディッ
シュに１ｍｌずつ分注し、Ｐ３８８細胞は３−４時間培
養した。その後被験化合物をエタノールに溶解し、培養
液中での最終濃度が１及び１０μｇ／ｍｌとなるように
希釈したものを加え７２時間培養の後、血球自動計測装
置で細胞数を計測した。この細胞数から下記式によって
増殖率を算出した。 増殖率（％）＝（Ｔ72−Ｔ0 ）／（Ｃ72−Ｃ0 ）×１０
０ Ｔ72：７２時間後の被検化合物処理細胞数 Ｔ0 ：０時間後の被検化合物処理細胞数 Ｃ72：７２時間後のコントロールの細胞数 Ｃ0 ：０時間後のコントロールの細胞数 算出された増殖率と濃度を片対数グラフにプロットし、
５０％阻害濃度（ＩＣ50μｇ／ｍｌ）を計測した。結果
を下記表２に表す。
それぞれＲＰＭＩ１６４０（日水製薬）培地およびイー
グルＭＥＭ培地中で３７℃、５％ＣＯ2 、９５％空気、
湿度１００％条件下に培養した。この細胞浮遊液を約１
００００個／ｍｌに希釈し、１２穴マルチウェルディッ
シュに１ｍｌずつ分注し、Ｐ３８８細胞は３−４時間培
養した。その後被験化合物をエタノールに溶解し、培養
液中での最終濃度が１及び１０μｇ／ｍｌとなるように
希釈したものを加え７２時間培養の後、血球自動計測装
置で細胞数を計測した。この細胞数から下記式によって
増殖率を算出した。 増殖率（％）＝（Ｔ72−Ｔ0 ）／（Ｃ72−Ｃ0 ）×１０
０ Ｔ72：７２時間後の被検化合物処理細胞数 Ｔ0 ：０時間後の被検化合物処理細胞数 Ｃ72：７２時間後のコントロールの細胞数 Ｃ0 ：０時間後のコントロールの細胞数 算出された増殖率と濃度を片対数グラフにプロットし、
５０％阻害濃度（ＩＣ50μｇ／ｍｌ）を計測した。結果
を下記表２に表す。
【００２１】
【表２】 表 ２ （ＩＣ50 μｇ／ｍｌ） ─────────────────────────────── 化合物番号 Ｐ３８８細胞 ─────────────────────────────── １ ０．０４６ ２ ６．３ ３ ＞１０．０ ４ ２．２ ───────────────────────────────
【００２２】抗腫瘍ｉｎ ｖｉｖｏ試験 Ｐ３８８移植７日後のＤＢＡ／２マウスより腹水を採取
し、腹水中の腫瘍細胞数が０．１ｍｌあたり１．０×１
０6 個になるように無菌生理食塩水で希釈後継代用ＤＢ
Ａ／２マウスの腹腔内に０．１ｍｌずつ移植した。移植
７日後に腹水を採取し、無菌生理食塩水で希釈し腫瘍細
胞数が０．１ｍｌあたり１．０×１０6個になるように
調整し、その０．１ｍｌをＣＤＦ1 マウスに移植し移植
後２４時間から９日までの間に、本発明の化合物１の所
定量を腹腔内に投与した。一方、本発明の化合物を投与
せずＰ３８８を移植し対照群とし延命率を比較した。結
果を下記表３に表す。
し、腹水中の腫瘍細胞数が０．１ｍｌあたり１．０×１
０6 個になるように無菌生理食塩水で希釈後継代用ＤＢ
Ａ／２マウスの腹腔内に０．１ｍｌずつ移植した。移植
７日後に腹水を採取し、無菌生理食塩水で希釈し腫瘍細
胞数が０．１ｍｌあたり１．０×１０6個になるように
調整し、その０．１ｍｌをＣＤＦ1 マウスに移植し移植
後２４時間から９日までの間に、本発明の化合物１の所
定量を腹腔内に投与した。一方、本発明の化合物を投与
せずＰ３８８を移植し対照群とし延命率を比較した。結
果を下記表３に表す。
【００２３】
【表３】 表 ３ ────────────────────────────────── 化 合 物 投与量 延命日数 延命率 （ｍｇ／ｋｇ） （日） （％） ────────────────────────────────── １ １０ １１．４ １３９ ２ ５ ９．７ １１８ ３ ５ ９．２ １１２ ４ ５ １０．６ １２９ 対 照 ０ ８．２ １００ ──────────────────────────────────
【００２４】毒性試験 １群５匹の雄７週令ＣＤＦ1 マウスを用いて試験を行っ
た。生理食塩水溶液に溶解させた本発明の化合物１、
２、３および４の所定量をマウスに１日１回９日間連続
腹腔内投与し、毒性症状及び死亡の有無並びに体重変動
について観察した。なお対照群として生理食塩水溶液１
０ｍｌ／ｋｇを同様に腹腔内投与した。その結果、本発
明の化合物１、２、３および４はいずれの投与量におい
ても死亡例は無く、重篤な毒性症状もみられず、また体
重は対照群と同様に順調な増加を示した。（表４）
た。生理食塩水溶液に溶解させた本発明の化合物１、
２、３および４の所定量をマウスに１日１回９日間連続
腹腔内投与し、毒性症状及び死亡の有無並びに体重変動
について観察した。なお対照群として生理食塩水溶液１
０ｍｌ／ｋｇを同様に腹腔内投与した。その結果、本発
明の化合物１、２、３および４はいずれの投与量におい
ても死亡例は無く、重篤な毒性症状もみられず、また体
重は対照群と同様に順調な増加を示した。（表４）
【００２５】
【表４】 表 ４ ────────────────────────────────── 化合物 投与量 症 状 死亡例 （ｍｇ／ｋｇ） ────────────────────────────────── ７．５ 異状なし ０／５ １ １５ 異状なし ０／５ ３０ 異状なし ０／５ ────────────────────────────────── ７．５ 異状なし ０／５ ２ １５ 異状なし ０／５ ３０ 異状なし ０／５ ────────────────────────────────── ７．５ 異状なし ０／５ ３ １５ 異状なし ０／５ ３０ 異状なし ０／５ ────────────────────────────────── ７．５ 異状なし ０／５ ４ １５ 異状なし ０／５ ３０ 異状なし ０／５ ────────────────────────────────── 対 照 ０ 異状なし ０／５ ──────────────────────────────────
【００２６】
【発明の効果】本発明の化合物は水溶性で、従来の茜草
の抽出物より単離された化合物に比して低毒性であり、
抗腫瘍剤として有用である。
の抽出物より単離された化合物に比して低毒性であり、
抗腫瘍剤として有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の一般式（化１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 は基−ＣＨ3 、基−ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＯＯＨまたは基−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3
またはＲ1 とＲ2 とは結合して基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −を、Ｒ3 はグルコースを表す）で表される環状ペ
プチド化合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の一般式（化１）で表され
る環状ペプチド化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4091494A JPH05262796A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 環状ペプチド化合物及び抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4091494A JPH05262796A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 環状ペプチド化合物及び抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262796A true JPH05262796A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=14027970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4091494A Pending JPH05262796A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 環状ペプチド化合物及び抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05262796A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010264A1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexapeptides cycliques |
-
1992
- 1992-03-18 JP JP4091494A patent/JPH05262796A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010264A1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexapeptides cycliques |
| US5922838A (en) * | 1995-09-14 | 1999-07-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic hexapeptide compounds |
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