JPH05255105A - 免疫抑制剤 - Google Patents
免疫抑制剤Info
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- JPH05255105A JPH05255105A JP4058460A JP5846092A JPH05255105A JP H05255105 A JPH05255105 A JP H05255105A JP 4058460 A JP4058460 A JP 4058460A JP 5846092 A JP5846092 A JP 5846092A JP H05255105 A JPH05255105 A JP H05255105A
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- Japan
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- gly
- arg
- peptide
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 免疫抑制活性を有する新規なペプチド誘導体
またはその医薬として許容される塩を含有する免疫抑制
剤を提供することである。 【構成】 アルギニン−グリシン−アスパラギン酸の配
列を含むペプチド、その誘導体またはそれらの医薬とし
て許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制剤。 【効果】 本発明の免疫抑制剤は腎臓、肝臓、骨髄、皮
膚等の臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植
片対宿主反応等の緩和、並びに全身性エリテマトーデ
ス、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、慢性関
節リウマチ等の自己免疫疾患の治療および予防に有用で
ある。
またはその医薬として許容される塩を含有する免疫抑制
剤を提供することである。 【構成】 アルギニン−グリシン−アスパラギン酸の配
列を含むペプチド、その誘導体またはそれらの医薬とし
て許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制剤。 【効果】 本発明の免疫抑制剤は腎臓、肝臓、骨髄、皮
膚等の臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植
片対宿主反応等の緩和、並びに全身性エリテマトーデ
ス、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、慢性関
節リウマチ等の自己免疫疾患の治療および予防に有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫抑制活性を有する
ペプチド、その誘導体またはその医薬として許容される
塩を有効成分として含有する免疫抑制剤に関する。より
詳しくは、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸のト
リペプチド単位を含むペプチド、その誘導体またはその
医薬として許容される塩を含有する免疫抑制剤に関す
る。
ペプチド、その誘導体またはその医薬として許容される
塩を有効成分として含有する免疫抑制剤に関する。より
詳しくは、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸のト
リペプチド単位を含むペプチド、その誘導体またはその
医薬として許容される塩を含有する免疫抑制剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】フィブロネクチンは細胞−細胞外基質の
接着に関与するタンパク質であり、血小板凝集やガン転
移にも関与していると考えられている。これらの相互作
用は一連の細胞表面のレセプターにより仲介され、フィ
ブロネクチンは分子量約５０万の巨大分子であるにもか
かわらず、これらのレセプターがそのアルギニン−グリ
シン−アスパラギン酸（以下、Arg-Gly-Asp と略す）配
列を特異的に認識することが明らかにされ、レセプター
との相互作用に重要なものであることが報告されている
（Nature、第３０９巻、３０頁、１９８４年）。以来、
Arg-Gly-Asp 配列を有するオリゴあるいはポリペプチド
を用いる研究が成されている。例えば、Arg-Gly-Asp 配
列を有する種々の鎖状および環状のオリゴペプチドを用
いて血小板凝集を阻害する方法（高分子学会予稿集（Po
lymer Preprints, Japan）、第３８巻、３１４９頁、１
９８９年、特開平２−１７４７９７号）、Arg-Gly-Asp
配列を有するペプチドを細胞移動抑制剤として用いる方
法（特開平２−４７１６号）、Arg-Gly-Asp を固定化し
たPMMA膜を細胞接着膜として用いる方法（高分子学会予
稿集（Polymer Preprints, Japan）、第３７巻、７０５
頁、１９８８年）が報告されている。また、ポリマーに
Arg-Gly-Asp を必須構成単位とするペプチドを共有結合
させ動物細胞培養基体、生体複合人工臓器用基体として
用いる方法（特開平１−３０９６８２号、特開平１−３
０５９６０号）、Arg-Gly-Asp-Ser 配列を有するポリペ
プチドを体外血液用血小板保護剤として用いる方法も開
示されている（特開昭６４−６２１７号）。さらに、Ar
g-Gly-Asp 配列を有するオリゴペプチドあるいはその繰
り返し構造を有するポリペプチドを用いて、ガン転移を
抑制する方法も知られている(Int. J. Biol. Macromo
l.、第１１巻、２３頁、１９８９年、同誌、第１１巻、
２２６頁、１９８９年、Jpn. J. Cancer Res.,第６０
巻、７２２頁、１９８９年）。本発明の発明者らは、Ar
g-Gly-Asp配列を含むペプチドのアシル誘導体またはア
ルキルエステル誘導体についてその生理活性を調べた結
果、免疫抑制活性を持つことを見出し、本発明を完成し
た。
接着に関与するタンパク質であり、血小板凝集やガン転
移にも関与していると考えられている。これらの相互作
用は一連の細胞表面のレセプターにより仲介され、フィ
ブロネクチンは分子量約５０万の巨大分子であるにもか
かわらず、これらのレセプターがそのアルギニン−グリ
シン−アスパラギン酸（以下、Arg-Gly-Asp と略す）配
列を特異的に認識することが明らかにされ、レセプター
との相互作用に重要なものであることが報告されている
（Nature、第３０９巻、３０頁、１９８４年）。以来、
Arg-Gly-Asp 配列を有するオリゴあるいはポリペプチド
を用いる研究が成されている。例えば、Arg-Gly-Asp 配
列を有する種々の鎖状および環状のオリゴペプチドを用
いて血小板凝集を阻害する方法（高分子学会予稿集（Po
lymer Preprints, Japan）、第３８巻、３１４９頁、１
９８９年、特開平２−１７４７９７号）、Arg-Gly-Asp
配列を有するペプチドを細胞移動抑制剤として用いる方
法（特開平２−４７１６号）、Arg-Gly-Asp を固定化し
たPMMA膜を細胞接着膜として用いる方法（高分子学会予
稿集（Polymer Preprints, Japan）、第３７巻、７０５
頁、１９８８年）が報告されている。また、ポリマーに
Arg-Gly-Asp を必須構成単位とするペプチドを共有結合
させ動物細胞培養基体、生体複合人工臓器用基体として
用いる方法（特開平１−３０９６８２号、特開平１−３
０５９６０号）、Arg-Gly-Asp-Ser 配列を有するポリペ
プチドを体外血液用血小板保護剤として用いる方法も開
示されている（特開昭６４−６２１７号）。さらに、Ar
g-Gly-Asp 配列を有するオリゴペプチドあるいはその繰
り返し構造を有するポリペプチドを用いて、ガン転移を
抑制する方法も知られている(Int. J. Biol. Macromo
l.、第１１巻、２３頁、１９８９年、同誌、第１１巻、
２２６頁、１９８９年、Jpn. J. Cancer Res.,第６０
巻、７２２頁、１９８９年）。本発明の発明者らは、Ar
g-Gly-Asp配列を含むペプチドのアシル誘導体またはア
ルキルエステル誘導体についてその生理活性を調べた結
果、免疫抑制活性を持つことを見出し、本発明を完成し
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、免疫抑制活性を有する新規なペプチド誘導体または
その医薬として許容される塩を含有する免疫抑制剤を提
供することである。この発明の免疫抑制剤は、自己免疫
疾患、移植による拒絶反応、移植片対宿主病の治療およ
び予防に有用である。
は、免疫抑制活性を有する新規なペプチド誘導体または
その医薬として許容される塩を含有する免疫抑制剤を提
供することである。この発明の免疫抑制剤は、自己免疫
疾患、移植による拒絶反応、移植片対宿主病の治療およ
び予防に有用である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、アルギニン−
グリシン−アスパラギン酸の配列を含むペプチド、その
誘導体またはそれらの医薬として許容される塩を有効成
分として含有する免疫抑制剤である。上記目的に沿って
さらに種々のペプチド誘導体を調べた結果、特にArg-Gl
y-Asp配列を含むペプチドのアシル誘導体またはアルキ
ルエステル誘導体が有用な免疫抑制活性を持つことを見
出した。Arg-Gly-Asp配列を含むペプチドのアシル誘導
体またはアルキルエステル誘導体の具体例およびその好
ましい実施態様について以下詳細に説明する。本発明で
用いるペプチド誘導体の一つの群は、下記一般式（Ｉ）
および（II）で示されるペプチド誘導体またはその塩か
らなる。
グリシン−アスパラギン酸の配列を含むペプチド、その
誘導体またはそれらの医薬として許容される塩を有効成
分として含有する免疫抑制剤である。上記目的に沿って
さらに種々のペプチド誘導体を調べた結果、特にArg-Gl
y-Asp配列を含むペプチドのアシル誘導体またはアルキ
ルエステル誘導体が有用な免疫抑制活性を持つことを見
出した。Arg-Gly-Asp配列を含むペプチドのアシル誘導
体またはアルキルエステル誘導体の具体例およびその好
ましい実施態様について以下詳細に説明する。本発明で
用いるペプチド誘導体の一つの群は、下記一般式（Ｉ）
および（II）で示されるペプチド誘導体またはその塩か
らなる。
【０００５】 HO2C-(CH2)m-C(O)-([X]-Arg-Gly-Asp-[Y])n-O-CH2CH(OR1)CH2OR2 （Ｉ）
【０００６】 R3-([X]-Arg-Gly-Asp-[Y])n-Z （II)
【０００７】式中のArg 、Gly 、Asp はそれぞれアルギ
ニン、グリシン、アスパラギン酸残基を示す。〔Ｘ〕、
〔Ｙ〕はアミノ酸残基またはペプチド残基を示す。
〔Ｘ〕、〔Ｙ〕がセリン、グリシン、バリン、アスパラ
ギン、プロリン、システイン、トレオニン、アスパラギ
ン酸残基から選択されるアミノ酸残基またはこれ等のア
ミノ酸残基から構成されるペプチド残基であることが好
ましい。特に、〔Ｙ〕がセリン残基であることが好まし
い。また、〔Ｘ〕、〔Ｙ〕がともに存在しなくてもよ
い。ｍは１から５までの整数を表し、１から３までの整
数が好ましい。ｎは１から５までの整数を表し、１から
３までの整数が好ましい。Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ
水素あるいは炭素数８〜２４の直鎖または分岐のアシル
基またはアルキル基であり、置換基を有していてもよ
く、不飽和結合を含んでいてもよい。好ましい炭素数と
しては、１２から１８までである。アシル基としては、
ドデカノイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ス
テアロイル基が好ましい例として示される。アルキル基
としては、ドデシル基、ミリスチル基、パルミチル基、
ステアリル基、フィタニル基が好ましい例として示され
る。Ｒ1 、Ｒ2 は同じであっても異なってもよい。Ｒ3
は炭素数６〜２４の直鎖または分岐のアシル基であり、
置換基、不飽和基を有していてもよい。好ましくは炭素
数８〜１８のものである。例えばミリストイル基、パル
ミトイル基、ステアロイル基、3,7,11,15-テトラメチル
ヘキサデカノイル基、3,7,11-トリメチルドデカノイル
基が好ましい例として示される。Ｚは水酸基あるいはア
ミノ基を示す。また、分子内に存在する不斉炭素に関し
ては、ラセミ体でも光学活性体のいずれでもよい。本発
明の化合物の好ましい塩の例としては、ナトリウム塩、
カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等が挙げられる。
ニン、グリシン、アスパラギン酸残基を示す。〔Ｘ〕、
〔Ｙ〕はアミノ酸残基またはペプチド残基を示す。
〔Ｘ〕、〔Ｙ〕がセリン、グリシン、バリン、アスパラ
ギン、プロリン、システイン、トレオニン、アスパラギ
ン酸残基から選択されるアミノ酸残基またはこれ等のア
ミノ酸残基から構成されるペプチド残基であることが好
ましい。特に、〔Ｙ〕がセリン残基であることが好まし
い。また、〔Ｘ〕、〔Ｙ〕がともに存在しなくてもよ
い。ｍは１から５までの整数を表し、１から３までの整
数が好ましい。ｎは１から５までの整数を表し、１から
３までの整数が好ましい。Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ
水素あるいは炭素数８〜２４の直鎖または分岐のアシル
基またはアルキル基であり、置換基を有していてもよ
く、不飽和結合を含んでいてもよい。好ましい炭素数と
しては、１２から１８までである。アシル基としては、
ドデカノイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ス
テアロイル基が好ましい例として示される。アルキル基
としては、ドデシル基、ミリスチル基、パルミチル基、
ステアリル基、フィタニル基が好ましい例として示され
る。Ｒ1 、Ｒ2 は同じであっても異なってもよい。Ｒ3
は炭素数６〜２４の直鎖または分岐のアシル基であり、
置換基、不飽和基を有していてもよい。好ましくは炭素
数８〜１８のものである。例えばミリストイル基、パル
ミトイル基、ステアロイル基、3,7,11,15-テトラメチル
ヘキサデカノイル基、3,7,11-トリメチルドデカノイル
基が好ましい例として示される。Ｚは水酸基あるいはア
ミノ基を示す。また、分子内に存在する不斉炭素に関し
ては、ラセミ体でも光学活性体のいずれでもよい。本発
明の化合物の好ましい塩の例としては、ナトリウム塩、
カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等が挙げられる。
【０００８】以下に本発明の化合物の好ましい具体例を
示すが、本発明はこれに限定されるものではない。 化合物(1) HO2CCH2CH2C(O)-Arg-Gly-Asp-Ser-O-CH2CH(OC16H33)CH2
(OC16H33) 化合物(2) HO2CCH2CH2C(O)-Arg-Gly-Asp-Ser-O-CH2CH(OC14H29)CH2
(OC14H29) 化合物(3) HO2CCH2CH2CH2C(O)-Arg-Gly-Asp-Ser-O-CH2CH(OC16H33)
CH2(OC16H33) 化合物(4) HO2CCH2CH2C(O)-(Arg-Gly-Asp)2-O-CH2CH(OC14H29)CH
2(OC14H29) 化合物(5) C9H19CO-Arg-Gly-Asp-OH 化合物(6) C13H27CO-Arg-Gly-Asp-OH 化合物(7) C15H31CO-Arg-Gly-Asp-OH 化合物(8) CH3-[(CH(CH3)-(CH2)3]3-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-
OH 化合物(9) C15H31CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH 化合物(10) C17H35CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH 化合物(11) CH3-[CH(CH3)-(CH2)3]3-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-S
er-OH 化合物(12) C15H31CO-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-OH 化合物(13) C13H27CO-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH 化合物(14) C13H27CO-Arg-Gly-Asp-NH2 化合物(15) CH3-[(CH(CH3)-(CH2)3]2-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-
NH2 化合物(16) C15H31CO-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2 化合物(17) CH3-[(CH(CH3)-(CH2)3]3-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-
Ser-NH2 化合物(18) C19H39CO-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2 化合物(19) C15H31CO-(Arg-Gly-Asp-Ser)2-OH
示すが、本発明はこれに限定されるものではない。 化合物(1) HO2CCH2CH2C(O)-Arg-Gly-Asp-Ser-O-CH2CH(OC16H33)CH2
(OC16H33) 化合物(2) HO2CCH2CH2C(O)-Arg-Gly-Asp-Ser-O-CH2CH(OC14H29)CH2
(OC14H29) 化合物(3) HO2CCH2CH2CH2C(O)-Arg-Gly-Asp-Ser-O-CH2CH(OC16H33)
CH2(OC16H33) 化合物(4) HO2CCH2CH2C(O)-(Arg-Gly-Asp)2-O-CH2CH(OC14H29)CH
2(OC14H29) 化合物(5) C9H19CO-Arg-Gly-Asp-OH 化合物(6) C13H27CO-Arg-Gly-Asp-OH 化合物(7) C15H31CO-Arg-Gly-Asp-OH 化合物(8) CH3-[(CH(CH3)-(CH2)3]3-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-
OH 化合物(9) C15H31CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH 化合物(10) C17H35CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH 化合物(11) CH3-[CH(CH3)-(CH2)3]3-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-S
er-OH 化合物(12) C15H31CO-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-OH 化合物(13) C13H27CO-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH 化合物(14) C13H27CO-Arg-Gly-Asp-NH2 化合物(15) CH3-[(CH(CH3)-(CH2)3]2-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-
NH2 化合物(16) C15H31CO-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2 化合物(17) CH3-[(CH(CH3)-(CH2)3]3-CH(CH3)-CH2-CO-Arg-Gly-Asp-
Ser-NH2 化合物(18) C19H39CO-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2 化合物(19) C15H31CO-(Arg-Gly-Asp-Ser)2-OH
【０００９】次に本発明の化合物の合成法について説明
する。本発明の化合物（Ｉ）は基本的に以下の段落から
なる方法により合成することができる。 下記ジアルキル（ジアシル）グリセロール（III）の
合成
する。本発明の化合物（Ｉ）は基本的に以下の段落から
なる方法により合成することができる。 下記ジアルキル（ジアシル）グリセロール（III）の
合成
【００１０】 R1O-CH2-CH(OR2)-CH2OH （III)
【００１１】グリセロール誘導体（III）より、保護
アミノ酸の逐次延長による保護ペプチドの合成 保護ペプチドのＮ末端アミノ基の選択的脱保護とそれ
に続くマロニル化、スクシニル化またはグルタリル化反
応。 側鎖保護基の除去および精製
アミノ酸の逐次延長による保護ペプチドの合成 保護ペプチドのＮ末端アミノ基の選択的脱保護とそれ
に続くマロニル化、スクシニル化またはグルタリル化反
応。 側鎖保護基の除去および精製
【００１２】以下各段階について具体的に説明する。 式（III)で表わされるジアルキル（ジアシル）グリセ
ロールは、公知の方法（例えば Biochemistry 第２巻３
９４頁１９６３年）により合成することができ、また市
販品を購入することもできる。
ロールは、公知の方法（例えば Biochemistry 第２巻３
９４頁１９６３年）により合成することができ、また市
販品を購入することもできる。
【００１３】保護アミノ酸を逐次伸長する方法は、既
知の方法、すなわち、泉屋ら著「ペプチド合成の基礎と
実験」（丸善）や Bodanszky著 " PRINCIPLES OF PEPTI
DE SYNTHESIS"、”THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESI
S"(Springer Verlag, New York)に記載されている方法
がいずれも有効である。縮合反応の段階では、DCC-addi
tive法、アジド法、混酸無水物法、活性エステル法のい
ずれを採用してもよいが、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールとジシクロヘキシルカルボジイミドを併用するDC
C-additive法が最も良好な結果を与えた。またグリセロ
ール誘導体（III)に最初の保護アミノ酸を導入する工程
では、ジシクロヘキシルカルボジイミドと触媒量のＮ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いる方法が有効であ
る。
知の方法、すなわち、泉屋ら著「ペプチド合成の基礎と
実験」（丸善）や Bodanszky著 " PRINCIPLES OF PEPTI
DE SYNTHESIS"、”THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESI
S"(Springer Verlag, New York)に記載されている方法
がいずれも有効である。縮合反応の段階では、DCC-addi
tive法、アジド法、混酸無水物法、活性エステル法のい
ずれを採用してもよいが、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールとジシクロヘキシルカルボジイミドを併用するDC
C-additive法が最も良好な結果を与えた。またグリセロ
ール誘導体（III)に最初の保護アミノ酸を導入する工程
では、ジシクロヘキシルカルボジイミドと触媒量のＮ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いる方法が有効であ
る。
【００１４】アミンのマロニル化、スクシニル化また
はグルタリル化反応には、それぞれ対応する環状酸無水
物または酸二塩化物を用いることが好ましい。 保護基を脱保護するのに用いられる条件は、用いた保
護基の種類に大きく依存する。通常使用される脱保護条
件は、加水素分解、トリフルオロ酢酸、無水フッ化水
素、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソール混
合系、トリフルオロ酢酸−チオアニソール混合系等であ
るが、保護基の種類によってはさらに多様な手段が可能
である。
はグルタリル化反応には、それぞれ対応する環状酸無水
物または酸二塩化物を用いることが好ましい。 保護基を脱保護するのに用いられる条件は、用いた保
護基の種類に大きく依存する。通常使用される脱保護条
件は、加水素分解、トリフルオロ酢酸、無水フッ化水
素、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソール混
合系、トリフルオロ酢酸−チオアニソール混合系等であ
るが、保護基の種類によってはさらに多様な手段が可能
である。
【００１５】次に本発明の化合物（II）の合成法につい
て説明する。化合物（II）は、例えば次の行程により合
成することができる。 ペプチドフラグメント保護体の調製 ペプチドフラグメント保護体と、Ｒ3 −Ｗとの縮合
（Ｒ3 は相当するアシル基を示す。Ｗは例えば水酸基あ
るいはハロゲン原子を示す。） 脱保護および精製
て説明する。化合物（II）は、例えば次の行程により合
成することができる。 ペプチドフラグメント保護体の調製 ペプチドフラグメント保護体と、Ｒ3 −Ｗとの縮合
（Ｒ3 は相当するアシル基を示す。Ｗは例えば水酸基あ
るいはハロゲン原子を示す。） 脱保護および精製
【００１６】以下、各行程の詳細な説明をする。 ペプチドフラグメント保護体の調製は保護アミノ酸を
逐次伸長する既知の方法、すなわち、泉屋ら著「ペプチ
ド合成の基礎と実験」（丸善）や Bodanszky著 "PRINCI
PLES OF PEPTIDE SYNTHESIS"、" THE PRACTICE OF PEPT
IDE SYNTHESIS"(Springer Verlag, New York) に記載さ
れている方法がいずれも有効である。縮合反応の段階で
は、DCC-additive法、アジド法、混酸無水物法、活性エ
ステル法のいずれを採用してもよいが、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールとジシクロヘキシルカルボジイミド
を併用するDCC-additive法が最も良好な結果を与えた。
逐次伸長する既知の方法、すなわち、泉屋ら著「ペプチ
ド合成の基礎と実験」（丸善）や Bodanszky著 "PRINCI
PLES OF PEPTIDE SYNTHESIS"、" THE PRACTICE OF PEPT
IDE SYNTHESIS"(Springer Verlag, New York) に記載さ
れている方法がいずれも有効である。縮合反応の段階で
は、DCC-additive法、アジド法、混酸無水物法、活性エ
ステル法のいずれを採用してもよいが、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールとジシクロヘキシルカルボジイミド
を併用するDCC-additive法が最も良好な結果を与えた。
【００１７】なお、用いる保護アミノ酸はα−アミノ酸
をBoc基で保護し、側鎖およびα−カルボキシル基をベ
ンジルエステル、ベンジルエーテル、ベンジルチオエー
テル等のベンジル系保護基で保護したものが特に良好な
結果を与えた。 相当するＲ3 −Ｗとの縮合に関しては、通常の方法が
用いられる。Ｗが水酸基のものに関しては、例えばＤＣ
Ｃ法、ＤＣＣ−additive法、ＣＤＩ法等が多用される。
Ｗがハロゲンのものに関しては、例えば相当する酸クロ
ライド等を用いればよい。 保護基を脱保護するのに用いられる条件は、用いた保
護基の種類に大きく依存する。通常使用される脱保護条
件は、加水素分解、トリフルオロ酢酸、無水フッ化水
素、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソール混
合系、トリフルオロ酢酸−チオアニソール混合系処理等
であるが、保護基の種類によってはさらに多様な手段が
可能である。また、目的物の精製は、再沈澱法、ゲルろ
過法等を採用できる。
をBoc基で保護し、側鎖およびα−カルボキシル基をベ
ンジルエステル、ベンジルエーテル、ベンジルチオエー
テル等のベンジル系保護基で保護したものが特に良好な
結果を与えた。 相当するＲ3 −Ｗとの縮合に関しては、通常の方法が
用いられる。Ｗが水酸基のものに関しては、例えばＤＣ
Ｃ法、ＤＣＣ−additive法、ＣＤＩ法等が多用される。
Ｗがハロゲンのものに関しては、例えば相当する酸クロ
ライド等を用いればよい。 保護基を脱保護するのに用いられる条件は、用いた保
護基の種類に大きく依存する。通常使用される脱保護条
件は、加水素分解、トリフルオロ酢酸、無水フッ化水
素、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソール混
合系、トリフルオロ酢酸−チオアニソール混合系処理等
であるが、保護基の種類によってはさらに多様な手段が
可能である。また、目的物の精製は、再沈澱法、ゲルろ
過法等を採用できる。
【００１８】以下に本発明の化合物の合成例を示す。
【００１９】合成例１ 本発明の化合物（１）の合成例を示す。化合物（１）を
以下の合成経路で合成した。なお、アミノ酸、各種保護
基および脱保護試薬等は通常用いられて略号を使って表
した。また、化合物（２）〜（４）もここに例示した方
法で合成できる。 Bzl:ベンジル基 TFA:トリフルオロ酢酸 t-Boc:ｔ−ブトキシカルボニル基 HOBt: １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Z:ベンジルオキシカルボニル基 DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド DCウレア：ジシクロヘキシル尿素
以下の合成経路で合成した。なお、アミノ酸、各種保護
基および脱保護試薬等は通常用いられて略号を使って表
した。また、化合物（２）〜（４）もここに例示した方
法で合成できる。 Bzl:ベンジル基 TFA:トリフルオロ酢酸 t-Boc:ｔ−ブトキシカルボニル基 HOBt: １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Z:ベンジルオキシカルボニル基 DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド DCウレア：ジシクロヘキシル尿素
【００２０】
【化１】
【化２】
【００２１】文献(Synthesis、５０３頁、１９８５年）
記載の方法により調製した（１ａ）１２．０ｇをトルエ
ン３００mlに溶かし、この溶液に粉末水酸化カリウム１
６．０ｇと１−ブロモヘキサデカン８２ｇを加え、反応
混合物を８時間加熱還流した。反応液を室温になるまで
放冷したのちヘキサン４００mlで希釈した。水２００ml
で２回洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して無色油状
物を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製
し、（１ｂ）を４１．２ｇ（収率９５．５％）得た。物
性値は文献（Biochemistry第２巻，３９４頁１９６３
年）記載のそれと一致した。得られた（１ｂ）を酢酸エ
チル２５０mlに溶解し、１０％パラジウム−炭素１．５
ｇを加えて、反応混合物を水素雰囲気下８時間反応し
た。不溶性物質をセライト濾過して除き、セライト層を
酢酸エチルで洗浄した。濾液、洗液をあわせて減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチルから再結晶して（１ｃ）を無色
結晶（３４．４ｇ）として得た。物性値は文献（Bioche
mistry、第２巻、３９４頁、１９６３年）記載のそれと
一致した。
記載の方法により調製した（１ａ）１２．０ｇをトルエ
ン３００mlに溶かし、この溶液に粉末水酸化カリウム１
６．０ｇと１−ブロモヘキサデカン８２ｇを加え、反応
混合物を８時間加熱還流した。反応液を室温になるまで
放冷したのちヘキサン４００mlで希釈した。水２００ml
で２回洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して無色油状
物を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液 ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製
し、（１ｂ）を４１．２ｇ（収率９５．５％）得た。物
性値は文献（Biochemistry第２巻，３９４頁１９６３
年）記載のそれと一致した。得られた（１ｂ）を酢酸エ
チル２５０mlに溶解し、１０％パラジウム−炭素１．５
ｇを加えて、反応混合物を水素雰囲気下８時間反応し
た。不溶性物質をセライト濾過して除き、セライト層を
酢酸エチルで洗浄した。濾液、洗液をあわせて減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチルから再結晶して（１ｃ）を無色
結晶（３４．４ｇ）として得た。物性値は文献（Bioche
mistry、第２巻、３９４頁、１９６３年）記載のそれと
一致した。
【００２２】（１ｃ）３．２５ｇ（６mmol）、t-Boc-Se
r(Bzl)２．０５ｇ（７mmol）、ジメチルアミノピリジン
７３mgを塩化メチレン５０mlに溶解し、氷冷しながらDC
C １．５ｇを加えた。氷冷下で２時間、室温で終夜攪拌
した後生成したDCC 尿素を濾別し、濾液を濃縮後残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝６／１）で精製して、無色油状の（１ｄ）４．
７ｇ（５．７４mmol）を得た。収率９７％。（１ｄ）
４．７ｇ（５．７４mmol）を塩化メチレン２０mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸（TFA)１０mlを加え、室温で３０
分攪拌した。溶媒を減圧で留去後、残留物に酢酸エチル
と４％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出、分液した。
（このとき、水層のpHがアルカリ性であることを確認し
た。）酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後に減圧留去した。得られた（１ｄ）の脱
保護体を塩化メチレン３０mlとDMF １５mlの混合溶媒に
溶解し、t-Boc-Asp(OBzl）２．２ｇ（６．８mmol）とHO
Bt／H2O １ｇ（６．５mmol）を加えて氷冷攪拌した。こ
こに、DCC １．４ｇ（６．８mmol）を加え氷冷下で２時
間、室温で終夜攪拌した。生成したDCC 尿素を濾別し、
濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルと４％炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて抽出、分液した。酢酸エチル層
を水および食塩水で洗浄した後減圧濃縮し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１−２／１）で精製して、白色固体の（１ｅ）
５．３６ｇ（５．２４mmol）を得た。収率９１％。
r(Bzl)２．０５ｇ（７mmol）、ジメチルアミノピリジン
７３mgを塩化メチレン５０mlに溶解し、氷冷しながらDC
C １．５ｇを加えた。氷冷下で２時間、室温で終夜攪拌
した後生成したDCC 尿素を濾別し、濾液を濃縮後残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝６／１）で精製して、無色油状の（１ｄ）４．
７ｇ（５．７４mmol）を得た。収率９７％。（１ｄ）
４．７ｇ（５．７４mmol）を塩化メチレン２０mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸（TFA)１０mlを加え、室温で３０
分攪拌した。溶媒を減圧で留去後、残留物に酢酸エチル
と４％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出、分液した。
（このとき、水層のpHがアルカリ性であることを確認し
た。）酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後に減圧留去した。得られた（１ｄ）の脱
保護体を塩化メチレン３０mlとDMF １５mlの混合溶媒に
溶解し、t-Boc-Asp(OBzl）２．２ｇ（６．８mmol）とHO
Bt／H2O １ｇ（６．５mmol）を加えて氷冷攪拌した。こ
こに、DCC １．４ｇ（６．８mmol）を加え氷冷下で２時
間、室温で終夜攪拌した。生成したDCC 尿素を濾別し、
濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルと４％炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて抽出、分液した。酢酸エチル層
を水および食塩水で洗浄した後減圧濃縮し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１−２／１）で精製して、白色固体の（１ｅ）
５．３６ｇ（５．２４mmol）を得た。収率９１％。
【００２３】（１ｅ）５．２４ｇ（５．１２mmol）を塩
化メチレン２０mlに溶解し、TFA １０mlを加えて室温で
１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルとアセトニトリルの混合溶媒（１：２）で再結晶し
て、白色固体の（１ｆ）４．９３ｇ（４．７５mmol）を
得た。収率９３％。（１ｆ）４．８ｇ（４．６２mmo
l）、t-Boc-Gly ０．９６ｇ（５．５mmol）、HOBt・H2O
８４２mg（５．５mmol）を塩化メチレン３０mlとDMF
１５mlの混合溶媒に溶解した。ここに、ジイソプロピル
エチルアミン６３０mg（４．９mmol）とDCC １．１ｇ
（５．３mmol）を加え、氷冷下で２時間、室温で終夜攪
拌した。以降（１ｄ）と同様の後処理を行い、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝３／２）、白色固体（１ｇ）３．９５ｇ
（３．６６mmol）を得た。収率７９％。（１ｇ）２．０
ｇ（１．８５mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解し、TF
A ５mlを加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧で残
留後、残留物に酢酸エチルと４％炭酸ナトリウム水溶液
を加えて抽出、分液した。（このとき、水層のpHがアル
カリ性であることを確認した。）酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチル
を減圧留去した。得られた（１ｇ）の脱保護体を塩化メ
チレン２０mlとDMF ５mlの混合溶媒に溶解し、t-Boc-Ar
g(Z)2 １．２ｇ（２．１５mmol）とHOBt／H2O ３３０mg
（２．１５mmol）を加えて氷冷攪拌した。ここに、DCC
４６０mg（２．２mmol）を加え氷冷下で２時間、室温で
終夜攪拌した。以降（１ｆ）と同様の後処理を行い、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢
酸エチル＝３／１）で精製して、白色固体の（１ｈ）
２．０９ｇ（１．４８mmol）を得た。収率８０％。
化メチレン２０mlに溶解し、TFA １０mlを加えて室温で
１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルとアセトニトリルの混合溶媒（１：２）で再結晶し
て、白色固体の（１ｆ）４．９３ｇ（４．７５mmol）を
得た。収率９３％。（１ｆ）４．８ｇ（４．６２mmo
l）、t-Boc-Gly ０．９６ｇ（５．５mmol）、HOBt・H2O
８４２mg（５．５mmol）を塩化メチレン３０mlとDMF
１５mlの混合溶媒に溶解した。ここに、ジイソプロピル
エチルアミン６３０mg（４．９mmol）とDCC １．１ｇ
（５．３mmol）を加え、氷冷下で２時間、室温で終夜攪
拌した。以降（１ｄ）と同様の後処理を行い、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝３／２）、白色固体（１ｇ）３．９５ｇ
（３．６６mmol）を得た。収率７９％。（１ｇ）２．０
ｇ（１．８５mmol）を塩化メチレン１０mlに溶解し、TF
A ５mlを加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧で残
留後、残留物に酢酸エチルと４％炭酸ナトリウム水溶液
を加えて抽出、分液した。（このとき、水層のpHがアル
カリ性であることを確認した。）酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチル
を減圧留去した。得られた（１ｇ）の脱保護体を塩化メ
チレン２０mlとDMF ５mlの混合溶媒に溶解し、t-Boc-Ar
g(Z)2 １．２ｇ（２．１５mmol）とHOBt／H2O ３３０mg
（２．１５mmol）を加えて氷冷攪拌した。ここに、DCC
４６０mg（２．２mmol）を加え氷冷下で２時間、室温で
終夜攪拌した。以降（１ｆ）と同様の後処理を行い、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢
酸エチル＝３／１）で精製して、白色固体の（１ｈ）
２．０９ｇ（１．４８mmol）を得た。収率８０％。
【００２４】（１ｈ）１．０ｇ（０．６６４mmol）を塩
化メチレン１０mlに溶解し、TFA ５mlを加えて室温で１
時間攪拌した。溶媒を減圧で留去後、残留物にクロロホ
ルムと４％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出、分液し
た。（このとき、水層のpHがアルカリ性であることを確
認した。）クロロホルム層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後に減圧留去した。得られた（１
ｈ）の脱t-Boc体を塩化メチレン１０mlに溶解し、無水
コハク酸１２０mgを加えて室温で攪拌した。反応進行に
ともない白沈が生成した。１時間後溶媒を減圧濃縮し、
残留物をアセトニトリルとクロロホルムの混合溶媒
（５：１）より再結晶して、白色固体（１ｉ）９２０mg
（０．６１mmol）を得た。収率９２％。（１ｉ）８００
mg（０．５３２mmol）を酢酸２０mlに５５℃で溶解し、
１０％パラジウム−炭素を１００mg加えてこの温度で常
圧水素添加を４時間行った。触媒をセライトで濾別して
濾液を減圧濃縮し、残留物にアセトニトリルを加えると
白色固体が析出した。これを濾取することにより、化合
物（１）３９０mg（０．３６９mmol）を得た。収率６９
％。 (M−H)- １０５５（FAB ，NEGA) アミノ酸分析 ：Arg （１．０３）、Gly （１．０
１）、Asp （１．０２）、Ser （０．９１）
化メチレン１０mlに溶解し、TFA ５mlを加えて室温で１
時間攪拌した。溶媒を減圧で留去後、残留物にクロロホ
ルムと４％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出、分液し
た。（このとき、水層のpHがアルカリ性であることを確
認した。）クロロホルム層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後に減圧留去した。得られた（１
ｈ）の脱t-Boc体を塩化メチレン１０mlに溶解し、無水
コハク酸１２０mgを加えて室温で攪拌した。反応進行に
ともない白沈が生成した。１時間後溶媒を減圧濃縮し、
残留物をアセトニトリルとクロロホルムの混合溶媒
（５：１）より再結晶して、白色固体（１ｉ）９２０mg
（０．６１mmol）を得た。収率９２％。（１ｉ）８００
mg（０．５３２mmol）を酢酸２０mlに５５℃で溶解し、
１０％パラジウム−炭素を１００mg加えてこの温度で常
圧水素添加を４時間行った。触媒をセライトで濾別して
濾液を減圧濃縮し、残留物にアセトニトリルを加えると
白色固体が析出した。これを濾取することにより、化合
物（１）３９０mg（０．３６９mmol）を得た。収率６９
％。 (M−H)- １０５５（FAB ，NEGA) アミノ酸分析 ：Arg （１．０３）、Gly （１．０
１）、Asp （１．０２）、Ser （０．９１）
【００２５】合成例２ 化合物（２）の合成 化合物（１ａ）の合成において１−ブロモヘキサデカン
の代わりに１−ブロモテトラデカンを用い、以後同様の
操作を行って化合物（２）を合成した。 (M−H)- ９９９（FAB ，NEGA) アミノ酸分析 ：Arg （１．１０）、Gly （１．０
３）、Asp （０．９８）、Ser （０．８９）
の代わりに１−ブロモテトラデカンを用い、以後同様の
操作を行って化合物（２）を合成した。 (M−H)- ９９９（FAB ，NEGA) アミノ酸分析 ：Arg （１．１０）、Gly （１．０
３）、Asp （０．９８）、Ser （０．８９）
【００２６】合成例３ 化合物（３）の合成 化合物（１ｉ）の合成において、コハク酸無水物の代わ
りにグルタル酸無水物を用い、以後同様の操作を行って
化合物（３）を合成した。 (M−H)- １０６９（FAB ，NEGA) アミノ酸分析 ：Arg （１．０２）、Gly （０．９
８）、Asp （１．００）、Ser （０．９５）
りにグルタル酸無水物を用い、以後同様の操作を行って
化合物（３）を合成した。 (M−H)- １０６９（FAB ，NEGA) アミノ酸分析 ：Arg （１．０２）、Gly （０．９
８）、Asp （１．００）、Ser （０．９５）
【００２７】合成例４ 化合物（５）の合成 文献(Chem. Pharm. Bull., 24, 3025 (1976))に記載の
方法により、国産化学(株)から購入したBoc-Asp(OBzl)
32.3g、トリエチルアミン 14ml 、臭化ベンジル 17.1
g、酢酸エチル 200ml の混合物を３時間加熱還流した。
反応液を室温になるまで放冷した後に、1N 炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮して無色油状物を得た。この反応混
合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサ
ン／酢酸エチル ９５：５）で精製し、Boc-Asp(OBzl)-O
Bzl 36g を得た。ジクロロメタン 20mlに溶解し、トリ
フルオロ酢酸20mlを加えて室温で30分間撹拌しTFA-Asp
(OBzl)-OBzlを定量的に得た。
方法により、国産化学(株)から購入したBoc-Asp(OBzl)
32.3g、トリエチルアミン 14ml 、臭化ベンジル 17.1
g、酢酸エチル 200ml の混合物を３時間加熱還流した。
反応液を室温になるまで放冷した後に、1N 炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮して無色油状物を得た。この反応混
合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサ
ン／酢酸エチル ９５：５）で精製し、Boc-Asp(OBzl)-O
Bzl 36g を得た。ジクロロメタン 20mlに溶解し、トリ
フルオロ酢酸20mlを加えて室温で30分間撹拌しTFA-Asp
(OBzl)-OBzlを定量的に得た。
【００２８】TFA-Asp(OBzl)-OBzl 8.5gをジクロロメタ
ンに溶解して、Boc-グリシン無水物6.7g、ジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）2.5gを加え室温で６時間撹拌した。
反応液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残留
物をジクロロメタン 20mlに溶解し、トリフルオロ酢酸
20mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し
た後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮してGly-Asp(OBzl)-OBzlを得た。こ
れを精製すること無しにBoc-Arg(Z)2( 国産化学（株）
から購入) 10.83g、ＤＣＣ 4.54g、ＨＯＢｔ 2.76
g、ＤＭＦ80mlを加えて一昼夜攪拌し、ＤＣウレアを除
去した後に溶媒を減圧留去し、クロロホルム100mlを加
え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各200ml
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホル
ム・酢酸エチル ６：４）により精製して、白色粉末と
してBoc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 13.2gを得た。F
AB-MASS (M+H）+ 894
ンに溶解して、Boc-グリシン無水物6.7g、ジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）2.5gを加え室温で６時間撹拌した。
反応液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残留
物をジクロロメタン 20mlに溶解し、トリフルオロ酢酸
20mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し
た後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮してGly-Asp(OBzl)-OBzlを得た。こ
れを精製すること無しにBoc-Arg(Z)2( 国産化学（株）
から購入) 10.83g、ＤＣＣ 4.54g、ＨＯＢｔ 2.76
g、ＤＭＦ80mlを加えて一昼夜攪拌し、ＤＣウレアを除
去した後に溶媒を減圧留去し、クロロホルム100mlを加
え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各200ml
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホル
ム・酢酸エチル ６：４）により精製して、白色粉末と
してBoc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 13.2gを得た。F
AB-MASS (M+H）+ 894
【００２９】Boc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 1.34
g、を塩化メチレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10m
lを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、
濾液を減圧濃縮して白色粉末としてArg(Z)2-Gly-Asp(OB
zl)-OBzlを定量的に得た。ドデカン酸 172mgをジクロ
ロメタン 50mlに溶解し、室温でＤＣＣ 309mgを加え
一時間撹拌した。Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 1.19g
を加えて１０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水
で洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホ
ルム／酢酸エチル＝１：１）により精製しC9H19CO-Arg
(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 620mg を得た。C9H19CO-Arg
(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 500mgを酢酸50mlに溶解し、
１０％パラジウム−炭素100mgを加え、室温で常圧加水
素分解を２４時間行った。触媒をセライトを用いて濾別
し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法（酢酸−酢酸エ
チル）により精製し化合物（５）182mgを得た。 (M+H）+ 501（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９４）、Gly （０．９
３）、Asp （０．９９）合成例５ 化合物（６）の合成 ミリスチン酸を用いて合成例４と同様に合成した。 (M+H）+ ５５７（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９７）、Gly （０．９
４）、Asp （０．９２）
g、を塩化メチレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10m
lを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、
濾液を減圧濃縮して白色粉末としてArg(Z)2-Gly-Asp(OB
zl)-OBzlを定量的に得た。ドデカン酸 172mgをジクロ
ロメタン 50mlに溶解し、室温でＤＣＣ 309mgを加え
一時間撹拌した。Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 1.19g
を加えて１０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水
で洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホ
ルム／酢酸エチル＝１：１）により精製しC9H19CO-Arg
(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 620mg を得た。C9H19CO-Arg
(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-OBzl 500mgを酢酸50mlに溶解し、
１０％パラジウム−炭素100mgを加え、室温で常圧加水
素分解を２４時間行った。触媒をセライトを用いて濾別
し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法（酢酸−酢酸エ
チル）により精製し化合物（５）182mgを得た。 (M+H）+ 501（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９４）、Gly （０．９
３）、Asp （０．９９）合成例５ 化合物（６）の合成 ミリスチン酸を用いて合成例４と同様に合成した。 (M+H）+ ５５７（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９７）、Gly （０．９
４）、Asp （０．９２）
【００３０】合成例６ 化合物（７）の合成 パルミチン酸を用いて合成例４と同様に合成した。 (M+H）+ ５８４（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （１．０２）、Gly （０．９
９）、Asp （０．９１） 合成例７ 化合物（８）の合成 合成フィトール 50g、をエタノールに溶解して二酸化
白金 500mgを用いて室温で水素添加を行い3,7,11,15-
テトラメチルヘキサデカノールを定量的に得た。3,7,1
1,15-テトラメチルヘキサデカノールをJones試薬により
酸化して3.7.11.15-テトラメチルヘキサデカン酸を得
た。以上の様に合成した3,7,11,15-テトラメチルヘキサ
デカン酸を用いて合成例４と同様に合成した。 (M+H）+ ６４１（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９７）、Gly （０．９
２）、Asp （１．０１）
９）、Asp （０．９１） 合成例７ 化合物（８）の合成 合成フィトール 50g、をエタノールに溶解して二酸化
白金 500mgを用いて室温で水素添加を行い3,7,11,15-
テトラメチルヘキサデカノールを定量的に得た。3,7,1
1,15-テトラメチルヘキサデカノールをJones試薬により
酸化して3.7.11.15-テトラメチルヘキサデカン酸を得
た。以上の様に合成した3,7,11,15-テトラメチルヘキサ
デカン酸を用いて合成例４と同様に合成した。 (M+H）+ ６４１（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９７）、Gly （０．９
２）、Asp （１．０１）
【００３１】合成例８ 化合物（９）の合成 文献(Chem. Pharm. Bull., 24, 3025 (1976))に記載の
方法により、国産化学(株)から購入したBoc-Ser(Bzl) 2
9.5g、トリエチルアミン 14ml 、臭化ベンジル 17.1g、
酢酸エチル 200ml の混合物を３時間加熱還流した。反
応液を室温になるまで放冷した後に、1N 炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮して無色油状物を得た。この反応混
合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン／酢酸エチル=40:1）で精製し、Boc-Ser(Bzl)-OBzl 3
6gを得た。
方法により、国産化学(株)から購入したBoc-Ser(Bzl) 2
9.5g、トリエチルアミン 14ml 、臭化ベンジル 17.1g、
酢酸エチル 200ml の混合物を３時間加熱還流した。反
応液を室温になるまで放冷した後に、1N 炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮して無色油状物を得た。この反応混
合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン／酢酸エチル=40:1）で精製し、Boc-Ser(Bzl)-OBzl 3
6gを得た。
【００３２】次に、Boc-Ser(Bzl)-OBzl 7.71g、を塩化
メチレン20mlに溶解し、トリフルオロ酢酸20mlを加えて
室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後にクロロ
ホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧
濃縮して無色油状物を得た。これとBoc-Asp(OBzl)(国産
化学（株）から購入) 6.47g、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ） 4.54g、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ） 2.76g、ＤＭＦ80mlの混合物を０
℃で３時間、さらに室温で12時間撹拌した。ＤＣウレア
を除去した後に溶媒を減圧留去し、クロロホルム100ml
を加え、1N炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各20
0mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、ジクロロ
メタン 20ml、トリフルオロ酢酸20mlを加えて室温で30
分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後にクロロホルム10
0mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し
てAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl を得た。さらに、Boc-Gly
( 国産化学 (株)から購入)3.50g 、ＤＣＣ 4.54g、Ｈ
ＯＢｔ 2.76g、ＤＭＦ 80mlを加えて０℃で３時間、
さらに室温で12時間撹拌した。
メチレン20mlに溶解し、トリフルオロ酢酸20mlを加えて
室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後にクロロ
ホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧
濃縮して無色油状物を得た。これとBoc-Asp(OBzl)(国産
化学（株）から購入) 6.47g、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ） 4.54g、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ） 2.76g、ＤＭＦ80mlの混合物を０
℃で３時間、さらに室温で12時間撹拌した。ＤＣウレア
を除去した後に溶媒を減圧留去し、クロロホルム100ml
を加え、1N炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各20
0mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、ジクロロ
メタン 20ml、トリフルオロ酢酸20mlを加えて室温で30
分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後にクロロホルム10
0mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し
てAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl を得た。さらに、Boc-Gly
( 国産化学 (株)から購入)3.50g 、ＤＣＣ 4.54g、Ｈ
ＯＢｔ 2.76g、ＤＭＦ 80mlを加えて０℃で３時間、
さらに室温で12時間撹拌した。
【００３３】ＤＣウレアを除去した後に溶媒を減圧留去
し、クロロホルム100mlを加え、1N炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液
を減圧濃縮し、ジクロロメタン 20ml、トリフルオロ酢
酸20mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去
した後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮してGly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
を得た。これを精製すること無しにBocArg(Z)2(国産化
学（株）から購入) 10.83g、ＤＣＣ 4.54g、ＨＯＢｔ
2.76g、ＤＭＦ80mlを加えて一昼夜撹拌し、ＤＣウレ
アを除去した後に溶媒を減圧留去し、クロロホルム100m
lを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各
200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロロホルム／メタノール＝９９：１）により精製して、
白色粉末としてBoc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-O
Bzl 14.4g を得た。FAB-MASS (M+H）+ 1071
し、クロロホルム100mlを加え、1N炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液
を減圧濃縮し、ジクロロメタン 20ml、トリフルオロ酢
酸20mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去
した後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮してGly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
を得た。これを精製すること無しにBocArg(Z)2(国産化
学（株）から購入) 10.83g、ＤＣＣ 4.54g、ＨＯＢｔ
2.76g、ＤＭＦ80mlを加えて一昼夜撹拌し、ＤＣウレ
アを除去した後に溶媒を減圧留去し、クロロホルム100m
lを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各
200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロロホルム／メタノール＝９９：１）により精製して、
白色粉末としてBoc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-O
Bzl 14.4g を得た。FAB-MASS (M+H）+ 1071
【００３４】Boc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBz
l 1.03gを塩化メチレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢
酸10mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去
した後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮して白色粉末としてArg(Z)2-Gly-As
p(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzlを定量的に得た。パルミチン酸
256mgをジクロロメタン 50mlに溶解し、室温でＤＣ
Ｃ 206mgを加え一時間撹拌した。さらにArg(Z)2-Gly-A
sp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl 0.97gを加えて１０時間撹拌
した。反応液を濾過し、濾液を水で洗い有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝
１：１）により精製し、C15H31CO-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBz
l)ーSer(Bzl)-OBzl640mg を得た。C15H31CO-Arg(Z)2-Gly
-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl 500mgを酢酸50mlに溶解し、
１０％パラジウム−炭素100mgを加え、室温で常圧加水
素分解を２４時間行った。触媒をセライトを用いて濾別
し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法（酢酸ー酢酸エ
チル）により精製し化合物（９）120mgを得た。 (M+H）+ ６７１（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９９）、Gly （０．９
９）、Asp （０．９３）、Ser （０．７８）
l 1.03gを塩化メチレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢
酸10mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去
した後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮して白色粉末としてArg(Z)2-Gly-As
p(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzlを定量的に得た。パルミチン酸
256mgをジクロロメタン 50mlに溶解し、室温でＤＣ
Ｃ 206mgを加え一時間撹拌した。さらにArg(Z)2-Gly-A
sp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl 0.97gを加えて１０時間撹拌
した。反応液を濾過し、濾液を水で洗い有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝
１：１）により精製し、C15H31CO-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBz
l)ーSer(Bzl)-OBzl640mg を得た。C15H31CO-Arg(Z)2-Gly
-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl 500mgを酢酸50mlに溶解し、
１０％パラジウム−炭素100mgを加え、室温で常圧加水
素分解を２４時間行った。触媒をセライトを用いて濾別
し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法（酢酸ー酢酸エ
チル）により精製し化合物（９）120mgを得た。 (M+H）+ ６７１（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９９）、Gly （０．９
９）、Asp （０．９３）、Ser （０．７８）
【００３５】合成例９ 化合物（１０）の合成 ステアリン酸を用いて合成例８と同様に合成した。 (M+H）+ ７００（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９８）、Gly （１．０
２）、Asp （０．９５）、Ser （０．６２） 合成例１０ 化合物（１１）の合成 合成例７と同様にして得た、3,7,11,15-テトラメチルヘ
キサデカン酸を用いて合成例８と同様に合成した。 (M+H）+ ７２８（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９６）、Gly （０．９
７）、Asp （０．９６）、Ser （０．７１）
２）、Asp （０．９５）、Ser （０．６２） 合成例１０ 化合物（１１）の合成 合成例７と同様にして得た、3,7,11,15-テトラメチルヘ
キサデカン酸を用いて合成例８と同様に合成した。 (M+H）+ ７２８（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９６）、Gly （０．９
７）、Asp （０．９６）、Ser （０．７１）
【００３６】合成例１１ 化合物（１８）の合成 Boc-Ser(Bzl)-OH (29.5g, 0.1 mol) 、p-ニトロフェノ
ール (13.9 0.1 mol)の塩化メチレン (20 ml)及びDMF
(20 ml) からなる混合溶媒に溶解し、これに氷冷しなが
らDCC (20.6 g, 0.1 mol) を加えた。反応混合物を氷冷
下２時間、さらに室温で一晩攪拌した。セライト濾過し
て生成した沈澱を除き、濾液を減圧濃縮して粗p-ニトロ
フェニルエステルを得た。これをTHF (150 ml) に溶解
し、25 %アンモニア水 (10 ml) を加えた。反応混合物
を室温で５時間攪拌ののち減圧濃縮した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Bo
c-Ser-NH2 27.7 g を無色結晶として得た。収率94 % 。
国産化学（株）から購入したBoc-Asp(OBzl) 6.47g、Bo
c-Ser-NH2 4.1g、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ） 4.54g、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ） 2.76g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 2.6
g、ＤＭＦ80mlの混合物を０℃で３時間、さらに室温で
２４時間撹拌した。ＤＣウレアを除去した後に溶媒を減
圧留去し、クロロホルム100mlを加え、1N炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン20ml、トリフル
オロ酢酸20mlを加えて室温で30分間撹拌した後、溶媒を
減圧留去してTFA-Asp(OBzl)-Ser-NH2を得た。
ール (13.9 0.1 mol)の塩化メチレン (20 ml)及びDMF
(20 ml) からなる混合溶媒に溶解し、これに氷冷しなが
らDCC (20.6 g, 0.1 mol) を加えた。反応混合物を氷冷
下２時間、さらに室温で一晩攪拌した。セライト濾過し
て生成した沈澱を除き、濾液を減圧濃縮して粗p-ニトロ
フェニルエステルを得た。これをTHF (150 ml) に溶解
し、25 %アンモニア水 (10 ml) を加えた。反応混合物
を室温で５時間攪拌ののち減圧濃縮した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Bo
c-Ser-NH2 27.7 g を無色結晶として得た。収率94 % 。
国産化学（株）から購入したBoc-Asp(OBzl) 6.47g、Bo
c-Ser-NH2 4.1g、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ） 4.54g、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ） 2.76g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 2.6
g、ＤＭＦ80mlの混合物を０℃で３時間、さらに室温で
２４時間撹拌した。ＤＣウレアを除去した後に溶媒を減
圧留去し、クロロホルム100mlを加え、1N炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン20ml、トリフル
オロ酢酸20mlを加えて室温で30分間撹拌した後、溶媒を
減圧留去してTFA-Asp(OBzl)-Ser-NH2を得た。
【００３７】TFA-Asp(OBzl)-Ser-NH2をジクロロメタン8
0mlに溶解して、Boc-グリシン無水物6.7g、ジメチルア
ミノピリジン（DMAP）2.5gを加え室温で６時間撹拌し
た。反応液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。
残留物をジクロロメタン 20mlに溶解し、トリフルオロ
酢酸20mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留
去してTFA-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2を得た。これを、精
製すること無しに Boc-Arg(Z)2( 国産化学（株）から
購入) 10.83g、ＤＣＣ 4.54g、ＨＯＢｔ 2.76g、N,N
-ジイソプロピルエチルアミン 2.6g、ＤＭＦ80mlを加
えて一昼夜撹拌した。ＤＣウレアを除去した後に溶媒を
減圧留去し、クロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール
＝１：０〜９：１）により精製して、白色粉末としてBo
c-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 10.6gを得た。FAB-
MASS (M+H）+ 861 Boc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 1.29g、を塩化メ
チレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを加えて室
温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後にクロロホ
ルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃
縮し、白色粉末としてArg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2
を定量的に得た。
0mlに溶解して、Boc-グリシン無水物6.7g、ジメチルア
ミノピリジン（DMAP）2.5gを加え室温で６時間撹拌し
た。反応液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。
残留物をジクロロメタン 20mlに溶解し、トリフルオロ
酢酸20mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留
去してTFA-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2を得た。これを、精
製すること無しに Boc-Arg(Z)2( 国産化学（株）から
購入) 10.83g、ＤＣＣ 4.54g、ＨＯＢｔ 2.76g、N,N
-ジイソプロピルエチルアミン 2.6g、ＤＭＦ80mlを加
えて一昼夜撹拌した。ＤＣウレアを除去した後に溶媒を
減圧留去し、クロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水各200mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除
き、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール
＝１：０〜９：１）により精製して、白色粉末としてBo
c-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 10.6gを得た。FAB-
MASS (M+H）+ 861 Boc-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 1.29g、を塩化メ
チレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを加えて室
温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後にクロロホ
ルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃
縮し、白色粉末としてArg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2
を定量的に得た。
【００３８】アラキジン酸 468mgをジクロロメタン 5
0mlに溶解し、室温でＤＣＣ 309mgを加え一時間撹拌し
た。Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 1.15gを加えて１
０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水で洗い有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メ
タノール＝９５：５〜８：２）により精製しC19H39CO-A
rg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 820mgを得た。C19H39CO
-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 500mgを酢酸50mlに溶
解し、１０％パラジウム−炭素100mgを加え、室温で常
圧加水素分解を２４時間行った。触媒をセライトを用い
て濾別し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法（酢酸−
酢酸エチル）により精製し化合物（１８）190mgを得
た。 (M+H）+ ７２７（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９８）、Gly （１．０
２）、Asp （０．９５）、Ser （０．６２）
0mlに溶解し、室温でＤＣＣ 309mgを加え一時間撹拌し
た。Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 1.15gを加えて１
０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水で洗い有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メ
タノール＝９５：５〜８：２）により精製しC19H39CO-A
rg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 820mgを得た。C19H39CO
-Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)-Ser-NH2 500mgを酢酸50mlに溶
解し、１０％パラジウム−炭素100mgを加え、室温で常
圧加水素分解を２４時間行った。触媒をセライトを用い
て濾別し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法（酢酸−
酢酸エチル）により精製し化合物（１８）190mgを得
た。 (M+H）+ ７２７（FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （０．９８）、Gly （１．０
２）、Asp （０．９５）、Ser （０．６２）
【００３９】合成例１２ 化合物（１９）の合成 合成例８と同様にして保護アミノ酸を順次縮合して Bo
c-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl))2-OBzlを調製した。続い
て、ジクロロメタンに溶解してトリフルオロ酢酸を加え
TFA-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl))2-OBzl とした。ミリス
チン酸 456mgをクロロホルム 100mlに溶解し、室温で
ＤＣＣ 412mgを加え一時間撹拌した。
c-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl))2-OBzlを調製した。続い
て、ジクロロメタンに溶解してトリフルオロ酢酸を加え
TFA-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl))2-OBzl とした。ミリス
チン酸 456mgをクロロホルム 100mlに溶解し、室温で
ＤＣＣ 412mgを加え一時間撹拌した。
【００４０】TFA-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl))2-OBzl 3.1
9gを加えて１０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を
水で洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム／メタノール＝９５：５）により精製しC13H27
CO-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)）2-OBzl 950mgを得た。C
13H27CO-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)）2-OBzl 500mgを酢
酸50mlに溶解し、１０％パラジウム炭素100mgを加え、
室温で常圧加水素分解を２４時間行った。触媒をセライ
トを用いて濾別し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法
（酢酸−酢酸エチル）により精製し化合物（１９）130m
gを得た。 (M+H）+ ８８５ （FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （２．２１）、Gly （２．１
１）、Asp （１．９８）
9gを加えて１０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を
水で洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム／メタノール＝９５：５）により精製しC13H27
CO-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)）2-OBzl 950mgを得た。C
13H27CO-（Arg(Z)2-Gly-Asp(OBzl)）2-OBzl 500mgを酢
酸50mlに溶解し、１０％パラジウム炭素100mgを加え、
室温で常圧加水素分解を２４時間行った。触媒をセライ
トを用いて濾別し、溶媒を減圧留去し残留物を再沈殿法
（酢酸−酢酸エチル）により精製し化合物（１９）130m
gを得た。 (M+H）+ ８８５ （FAB ，positive) アミノ酸分析 ：Arg （２．２１）、Gly （２．１
１）、Asp （１．９８）
【００４１】本発明で使用される化合物は免疫抑制作用
を有し、従って、本発明の免疫抑制剤は腎臓、肝臓、骨
髄、皮膚等の臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反
応、移植片対宿主反応等の緩和、並びに全身性エリテマ
トーデス、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、
慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療および予防
に有用である。本発明の免疫抑制剤はアルギニン−グリ
シン−アスパラギン酸の配列を含むペプチド、そのアシ
ル誘導体またはアルキルエステル誘導体、およびその医
薬として許容される塩を有効成分として含有し、非経口
投与に適した分散液状の医薬製剤の形で使用することが
できる。また、一般的に医薬として許容される担体や、
他の免疫抑制剤と混合して用いてもよい。使用し得る担
体は、水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチ
ン、デンプン、デキストラン、食塩その他の生理的無機
塩類などがあげられる。また、既知の免疫抑制剤、例え
ば、シクロスポリンＡ、副腎皮質ステロイド、イムラ
ン、ＦＫ５０６などとともに分散して用いることもでき
る。本発明の免疫抑制剤の投与量は、治療すべき疾病の
種類、患者及び疾病の状態等により種々変化し得るが、
通常、ペプチド、ペプチド誘導体またはそれ等の塩とし
て、好ましくは0.05 mg／kg体重／日〜10 mg／kg体重／
日程度の量で投与される。本免疫抑制剤の有用性を示す
ため、以下の実施例にて薬理試験結果を示す。
を有し、従って、本発明の免疫抑制剤は腎臓、肝臓、骨
髄、皮膚等の臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反
応、移植片対宿主反応等の緩和、並びに全身性エリテマ
トーデス、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、
慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療および予防
に有用である。本発明の免疫抑制剤はアルギニン−グリ
シン−アスパラギン酸の配列を含むペプチド、そのアシ
ル誘導体またはアルキルエステル誘導体、およびその医
薬として許容される塩を有効成分として含有し、非経口
投与に適した分散液状の医薬製剤の形で使用することが
できる。また、一般的に医薬として許容される担体や、
他の免疫抑制剤と混合して用いてもよい。使用し得る担
体は、水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチ
ン、デンプン、デキストラン、食塩その他の生理的無機
塩類などがあげられる。また、既知の免疫抑制剤、例え
ば、シクロスポリンＡ、副腎皮質ステロイド、イムラ
ン、ＦＫ５０６などとともに分散して用いることもでき
る。本発明の免疫抑制剤の投与量は、治療すべき疾病の
種類、患者及び疾病の状態等により種々変化し得るが、
通常、ペプチド、ペプチド誘導体またはそれ等の塩とし
て、好ましくは0.05 mg／kg体重／日〜10 mg／kg体重／
日程度の量で投与される。本免疫抑制剤の有用性を示す
ため、以下の実施例にて薬理試験結果を示す。
【００４２】
実施例１ Ｔ細胞増殖抑制効果 （化合物の分散）使用するペプチド誘導体３０mgをクロ
ロホルム１０mlとメタノール１０mlの混合溶媒に６０℃
で溶解し、ロータリーエバポレーターを用いて６０℃で
溶媒を減圧留去した。その後さらに真空ポンプを用いて
室温で３０分乾燥させた。形成された化合物の薄膜に生
理食塩水３mlを加え、pH試験紙でモニターしながら１Ｎ
ＮａＯＨまたはＨＣｌでpHを約７に調節した。この液
を８０℃に加温した後ボルテックスミキサーで分散し
た。分散が不完全な場合にはpH調節、加温、分散を繰り
返した。ついで、口径０．２ミクロンのミクロフィルタ
ーを繰り返し通過させることにより、均一な分散物を得
た。ペプチド誘導体の分散液は細胞培養に使用するＲＰ
ＭＩ１６４０培地で希釈し、約５０℃で濾過滅菌して使
用した。
ロホルム１０mlとメタノール１０mlの混合溶媒に６０℃
で溶解し、ロータリーエバポレーターを用いて６０℃で
溶媒を減圧留去した。その後さらに真空ポンプを用いて
室温で３０分乾燥させた。形成された化合物の薄膜に生
理食塩水３mlを加え、pH試験紙でモニターしながら１Ｎ
ＮａＯＨまたはＨＣｌでpHを約７に調節した。この液
を８０℃に加温した後ボルテックスミキサーで分散し
た。分散が不完全な場合にはpH調節、加温、分散を繰り
返した。ついで、口径０．２ミクロンのミクロフィルタ
ーを繰り返し通過させることにより、均一な分散物を得
た。ペプチド誘導体の分散液は細胞培養に使用するＲＰ
ＭＩ１６４０培地で希釈し、約５０℃で濾過滅菌して使
用した。
【００４３】（Ｔ細胞増殖試験）上記と同様にして作成
した試験するペプチド誘導体の種々濃度の分散液50μｌ
とコンカナバリンＡ （8μｇ／ｍｌ、ＲＰＭＩ１６４
０）50μlをＢＡＬＢ／Ｃマウスの脾細胞分散液(４×１
０6個／ｍｌ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０)10
0μｌ に加え、３７°ＣのＣＯ2 インキュベーター内で
培養した。約４８時間後、3Ｈ−チミジン（０．４μＣ
ｉ）で５時間パルスし、細胞内に取り込まれた3Ｈ−チ
ミジン量を測定した。結果を表１に示す。チミジンの取
り込み量はペプチド誘導体濃度０のときの量を１００％
とし、それに対する割合（％）で表した。表１の結果か
ら判るように本発明の化合物はＴ細胞の増殖を抑制し
た。
した試験するペプチド誘導体の種々濃度の分散液50μｌ
とコンカナバリンＡ （8μｇ／ｍｌ、ＲＰＭＩ１６４
０）50μlをＢＡＬＢ／Ｃマウスの脾細胞分散液(４×１
０6個／ｍｌ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０)10
0μｌ に加え、３７°ＣのＣＯ2 インキュベーター内で
培養した。約４８時間後、3Ｈ−チミジン（０．４μＣ
ｉ）で５時間パルスし、細胞内に取り込まれた3Ｈ−チ
ミジン量を測定した。結果を表１に示す。チミジンの取
り込み量はペプチド誘導体濃度０のときの量を１００％
とし、それに対する割合（％）で表した。表１の結果か
ら判るように本発明の化合物はＴ細胞の増殖を抑制し
た。
【００４４】 表 １ ────────────────────────────────── 濃度（μg/ml） 化合物(2) 化合物(4) 化合物(11) 化合物(12) ────────────────────────────────── ０ １００％ １００％ １００％ １００％ ０．１ ７６ ９１ ９６ ９２ １ ７１ ６３ ６１ ８２ １０ ３ １０ ２５ ４６ ３０ １ − − − １００ １ ０ １ ０ ──────────────────────────────────
【００４５】実施例２ 試験管内混合リンパ球反
応（ＭＬＲ）に対する抑制効果 使用する化合物の分散は実施例１と同様に行った。 （混合リンパ球試験）刺激細胞として、Ｃ５７ＢＬ／６
マウスの脾細胞を25μｇ/ｍｌのマイトマイシンＣで３
７°Ｃ、３０分間処理し、ＲＰＭＩ１６４０培地で３回
洗浄した。このＣ５７ＢＬ／６マウス脾細胞３×１０6
個／ｍｌを７５μｌと、反応細胞として、ＢＡＬＢ／Ｃ
マウスの脾細胞の同量を混合し、さらに被検試料の分散
液５０μｌを加えて、３７°Ｃ、６６時間 ＣＯ2イン
キュベーターで培養した。3Ｈ−チミジン（０．４μＣ
ｉ）で６時間パルス後、細胞内に取り込まれた3Ｈ−チ
ミジン量を測定した。結果を表２に示す。結果は実施例
１と同様に表した。表２の結果から判るように本発明の
化合物はマウスのアロＭＬＲを抑制した。
応（ＭＬＲ）に対する抑制効果 使用する化合物の分散は実施例１と同様に行った。 （混合リンパ球試験）刺激細胞として、Ｃ５７ＢＬ／６
マウスの脾細胞を25μｇ/ｍｌのマイトマイシンＣで３
７°Ｃ、３０分間処理し、ＲＰＭＩ１６４０培地で３回
洗浄した。このＣ５７ＢＬ／６マウス脾細胞３×１０6
個／ｍｌを７５μｌと、反応細胞として、ＢＡＬＢ／Ｃ
マウスの脾細胞の同量を混合し、さらに被検試料の分散
液５０μｌを加えて、３７°Ｃ、６６時間 ＣＯ2イン
キュベーターで培養した。3Ｈ−チミジン（０．４μＣ
ｉ）で６時間パルス後、細胞内に取り込まれた3Ｈ−チ
ミジン量を測定した。結果を表２に示す。結果は実施例
１と同様に表した。表２の結果から判るように本発明の
化合物はマウスのアロＭＬＲを抑制した。
【００４６】 表 ２ ─────────────────────────────────── 濃度（μg /ml) 化合物(2) 化合物(4) 化合物(11) 化合物(12) ─────────────────────────────────── ０ １００％ １００％ １００％ １００％ ０．１ ５４ ９２ ９７ ９８ １ ４９ ７０ ６５ ７２ ３ ５８ − − − １０ ５２ ５２ ５７ ６３ ３０ ４１ − − − １００ １８ １１ ３１ ３５ ───────────────────────────────────
【００４７】実施例３ 化合物（２）の急性毒性試
験 化合物（２）を実施例１の方法に従って生理食塩水中に
分散した。ＩＣＲマウスに対し、この分散物を静脈内及
び腹腔内投与し、７日間の急性毒性試験を行ったが、投
与量100mg/kg体重以下では死亡は観察されず、生理食塩
水のみを投与したコントロール群と同等の体重増加を示
した。また外観および解剖所見においても異常はみられ
なかった。
験 化合物（２）を実施例１の方法に従って生理食塩水中に
分散した。ＩＣＲマウスに対し、この分散物を静脈内及
び腹腔内投与し、７日間の急性毒性試験を行ったが、投
与量100mg/kg体重以下では死亡は観察されず、生理食塩
水のみを投与したコントロール群と同等の体重増加を示
した。また外観および解剖所見においても異常はみられ
なかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 晶子 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社内
Claims (6)
- 【請求項１】アルギニン−グリシン−アスパラギン酸の
配列を含むペプチド、その誘導体またはそれらの医薬と
して許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制
剤。 - 【請求項２】アルギニン−グリシン−アスパラギン酸の
配列を含むペプチドの誘導体が、アシル誘導体またはア
ルキルエステル誘導体であることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の免疫抑制剤。 - 【請求項３】ペプチド誘導体が下記一般式（Ｉ）で示さ
れる特許請求の範囲第２項記載の免疫抑制剤。 一般式（Ｉ） HO2C-(CH2)m-C(O)-([X]-Arg-Gly-Asp-[Y])n-O-CH2CH(OR1)CH2OR2 （Ｉ） 式中、Arg 、Gly 、Asp はそれぞれアルギニン、グリシ
ン、アスパラギン酸残基を示す。〔Ｘ〕、〔Ｙ〕は、ア
ミノ酸またはペプチド残基を示す。ｍは１から５までの
整数を示す。ｎは１から５までの整数を示す。なお
〔Ｘ〕、〔Ｙ〕は存在してもしなくてもよい。Ｒ1 およ
びＲ2 は、それぞれ水素あるいは炭素数８〜２４の直鎖
または分岐のアシル基またはアルキル基であり、置換基
を有していてもよく、不飽和結合を含んでいてもよい。
また、分子内に存在する不斉炭素に関しては、ラセミ体
でも光学活性体のいずれでもよい。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）において、〔Ｘ〕、〔Ｙ〕
がセリン、グリシン、バリン、アスパラギン、プロリ
ン、システイン、トレオニン、アスパラギン酸残基から
選択されるアミノ酸残基またはそれ等のアミノ酸残基か
ら構成されるペプチド残基である特許請求の範囲第３項
記載の免疫抑制剤。 - 【請求項５】ペプチド誘導体が下記一般式（II）で示さ
れる特許請求の範囲第２項記載の免疫抑制剤。 一般式（II） R3-([X]-Arg-Gly-Asp-[Y])n-Z （II) 式中、Arg 、Gly 、Asp はそれぞれアルギニン、グリシ
ン、アスパラギン酸残基を示す。〔Ｘ〕、〔Ｙ〕は、ア
ミノ酸またはペプチド残基を示す。ｎは１から５までの
整数を示す。なお〔Ｘ〕、〔Ｙ〕は存在しなくてもよ
い。Ｒ3 は炭素数６〜２４の直鎖または分岐のアシル基
であり、置換基、不飽和基を有していてもよい。Ｚは水
酸基あるいはアミノ基を示す。 - 【請求項６】 一般式（II）において、〔Ｘ〕、〔Ｙ〕
がセリン、グリシン、バリン、アスパラギン、プロリ
ン、システイン、トレオニン、アスパラギン酸残基から
選択されるアミノ酸残基またはそれ等のアミノ酸残基か
ら構成されるペプチド残基である特許請求の範囲第５項
記載の免疫抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4058460A JP2745353B2 (ja) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | 免疫抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4058460A JP2745353B2 (ja) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | 免疫抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255105A true JPH05255105A (ja) | 1993-10-05 |
| JP2745353B2 JP2745353B2 (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=13085041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4058460A Expired - Fee Related JP2745353B2 (ja) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | 免疫抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2745353B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015060462A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Kaneka Corporation | Tetrapeptide compound and method for producing same |
-
1992
- 1992-03-16 JP JP4058460A patent/JP2745353B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015060462A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Kaneka Corporation | Tetrapeptide compound and method for producing same |
| US9982014B2 (en) | 2013-10-23 | 2018-05-29 | Kaneka Corporation | Tetrapeptide compound and method for producing same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2745353B2 (ja) | 1998-04-28 |
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