JPH05247014A - 新規なアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents
新規なアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩Info
- Publication number
- JPH05247014A JPH05247014A JP3208501A JP20850191A JPH05247014A JP H05247014 A JPH05247014 A JP H05247014A JP 3208501 A JP3208501 A JP 3208501A JP 20850191 A JP20850191 A JP 20850191A JP H05247014 A JPH05247014 A JP H05247014A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- general formula
- formula
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息等の
治療剤として有用な新規なアミノアゾール誘導体を提供
する。 【構成】 次の構造式を有する新規なアミノアゾール誘
導体。 【化１】
治療剤として有用な新規なアミノアゾール誘導体を提供
する。 【構成】 次の構造式を有する新規なアミノアゾール誘
導体。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、自己免疫疾患、炎症、
アレルギー、喘息等の治療剤として有用な新規なアミノ
アゾール誘導体に関する。
アレルギー、喘息等の治療剤として有用な新規なアミノ
アゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマチ
の治療薬として従来酸性非ステロイド性抗炎症剤、金製
剤、ステロイド剤などが用いられてきたが、いずれもそ
の効果および副作用の面から使用が限定されている。ま
た、自己免疫疾患の発生機序の解明が進むに従い、正常
に機能している免疫系には作用せず、障害をおこしてい
る機能を正常化する薬物、いわゆる免疫調節剤としてレ
バミゾール（安部達ら、最新医学、35，(7) ，1392 (19
80))や、Ｄ−ペニシラミン（塩川優一ら、医学のあゆ
み、101 ,216 (1977))のような分子内にイオウ原子をも
つタイプの薬物が出現し、自己免疫疾患の原因療法剤と
して注目されてきたが、副作用の多いことが問題となっ
ている。
の治療薬として従来酸性非ステロイド性抗炎症剤、金製
剤、ステロイド剤などが用いられてきたが、いずれもそ
の効果および副作用の面から使用が限定されている。ま
た、自己免疫疾患の発生機序の解明が進むに従い、正常
に機能している免疫系には作用せず、障害をおこしてい
る機能を正常化する薬物、いわゆる免疫調節剤としてレ
バミゾール（安部達ら、最新医学、35，(7) ，1392 (19
80))や、Ｄ−ペニシラミン（塩川優一ら、医学のあゆ
み、101 ,216 (1977))のような分子内にイオウ原子をも
つタイプの薬物が出現し、自己免疫疾患の原因療法剤と
して注目されてきたが、副作用の多いことが問題となっ
ている。
【０００３】一方、アミノアゾール誘導体は各々様々な
生理活性を有することが報告されている。２−アミノチ
アゾールを基本骨格に有し、免疫系に関与する化合物と
して、ファイザー社（Pfizer Inc.)のファネチゾール
（fanetizole：２−フェネチルアミノ−４−フェニルチ
アゾール、特公昭 59-36988 号公報）およびピエール、
ファーブル社（Pierre Fabre Soc.)のロティファゾール
（lotifazole：４−フェニル−２−（2'，2'，2'−トリ
クロロエトキシカルボキサミド）チアゾール、特開昭 5
4-61172 号公報）が報告された。その中で、ファネチゾ
ールは抗炎症剤ならびに免疫調節剤として活性をもち、
ロティファゾールは免疫刺激特性をもつとされている。
また、特開昭 61-91186 号公報には、胃酸分泌抑制作用
を有する２−（２− (((５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４−
（４−ビフェニル）メチル−チアゾールのような２−ア
ミノチアゾール誘導体が開示されている。
生理活性を有することが報告されている。２−アミノチ
アゾールを基本骨格に有し、免疫系に関与する化合物と
して、ファイザー社（Pfizer Inc.)のファネチゾール
（fanetizole：２−フェネチルアミノ−４−フェニルチ
アゾール、特公昭 59-36988 号公報）およびピエール、
ファーブル社（Pierre Fabre Soc.)のロティファゾール
（lotifazole：４−フェニル−２−（2'，2'，2'−トリ
クロロエトキシカルボキサミド）チアゾール、特開昭 5
4-61172 号公報）が報告された。その中で、ファネチゾ
ールは抗炎症剤ならびに免疫調節剤として活性をもち、
ロティファゾールは免疫刺激特性をもつとされている。
また、特開昭 61-91186 号公報には、胃酸分泌抑制作用
を有する２−（２− (((５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４−
（４−ビフェニル）メチル−チアゾールのような２−ア
ミノチアゾール誘導体が開示されている。
【０００４】２−アミノオキサゾールを基本骨格に有す
る化合物に関しては特開昭50-93968号公報に２−（ｎ−
ブチル−イソ酪酸アミド）−４−フェニルオキサゾール
のような化合物が抗アレルギー作用をもつとの報告がな
されている。５−アミノイソオキサゾールを基本骨格に
有する化合物に関しては仏国特許第 2068418号に５−ア
セトアミド−３−フェニル−イソキサゾールのような化
合物が抗けいれん、抗炎症作用（急性炎症抑制）をもつ
との報告がなされている。３−アミノ−1,2,4 −オキサ
ジアゾールを基本骨格に有する化合物に関しては、仏国
特許第 2439192号公報に５−（ 2,6−ジクロロベンジ
ル）−３−ジメチルアミノ−1,2,4 −オキサジアゾール
などが降圧作用を有するとの報告があり、また、特開昭
47-2729号公報には３−アミノ−５−（１−フェニルプ
ロピル）−1,2,4 −オキサジアゾールなどがカラゲニン
浮腫抑制作用を有するとの報告がなされている。
る化合物に関しては特開昭50-93968号公報に２−（ｎ−
ブチル−イソ酪酸アミド）−４−フェニルオキサゾール
のような化合物が抗アレルギー作用をもつとの報告がな
されている。５−アミノイソオキサゾールを基本骨格に
有する化合物に関しては仏国特許第 2068418号に５−ア
セトアミド−３−フェニル−イソキサゾールのような化
合物が抗けいれん、抗炎症作用（急性炎症抑制）をもつ
との報告がなされている。３−アミノ−1,2,4 −オキサ
ジアゾールを基本骨格に有する化合物に関しては、仏国
特許第 2439192号公報に５−（ 2,6−ジクロロベンジ
ル）−３−ジメチルアミノ−1,2,4 −オキサジアゾール
などが降圧作用を有するとの報告があり、また、特開昭
47-2729号公報には３−アミノ−５−（１−フェニルプ
ロピル）−1,2,4 −オキサジアゾールなどがカラゲニン
浮腫抑制作用を有するとの報告がなされている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】慢性関節リウマチの治
療剤としては、慢性炎症に対する明らかな効果に加え
て、その背景にある免疫異常に対しても改善作用を有す
ることが望ましい。慢性炎症に対する実験モデルとし
て、ラットアジュバンド関節炎モデルが、また、免疫異
常に対する実験モデルとしてはマウス III型アレルギー
反応モデルが有用である。先にあげたＤ−ペニシラミン
は、アジュバント関節炎、 III型アレルギー反応に対し
て何ら効力をもたず、副作用（腎毒性など）が強い。レ
バミゾールは III型アレルギー反応に対しては活性が強
いがアジュバント関節炎に対しては効力を示さず、Ｄ−
ペニシラミン同様、臨床上重篤な副作用（顆粒球減少な
ど）を有している。又、ファネチゾール、ロティファゾ
ールは共に III型アレルギー反応に対しては効力をもつ
が、アジュバント関節炎に関しては活性を示さない。従
って、より優れた慢性関節リウマチの治療薬として、ア
ジュバント関節炎とIII型アレルギー反応の両方に効力
を示し、なおかつ副作用の少ない化合物の開発が要望さ
れていた。
療剤としては、慢性炎症に対する明らかな効果に加え
て、その背景にある免疫異常に対しても改善作用を有す
ることが望ましい。慢性炎症に対する実験モデルとし
て、ラットアジュバンド関節炎モデルが、また、免疫異
常に対する実験モデルとしてはマウス III型アレルギー
反応モデルが有用である。先にあげたＤ−ペニシラミン
は、アジュバント関節炎、 III型アレルギー反応に対し
て何ら効力をもたず、副作用（腎毒性など）が強い。レ
バミゾールは III型アレルギー反応に対しては活性が強
いがアジュバント関節炎に対しては効力を示さず、Ｄ−
ペニシラミン同様、臨床上重篤な副作用（顆粒球減少な
ど）を有している。又、ファネチゾール、ロティファゾ
ールは共に III型アレルギー反応に対しては効力をもつ
が、アジュバント関節炎に関しては活性を示さない。従
って、より優れた慢性関節リウマチの治療薬として、ア
ジュバント関節炎とIII型アレルギー反応の両方に効力
を示し、なおかつ副作用の少ない化合物の開発が要望さ
れていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは鋭意検討の結果、一般式〔Ｉ〕
本発明者らは鋭意検討の結果、一般式〔Ｉ〕
【化９】 〔式中、Ａは、一般式、 Ａｒ1 −Ｄ−Ａｒ2 ｛式中、Ａｒ1 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニルまたはチエニル基を、Ａｒ2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Ｄは一般式、＝Ｃ＝Ｎ−ＯＲ4 （式中、Ｒ4 は水素
原子または低級アルキル基を表す。）、式、＝Ｃ＝Ｏ、
＝ＣＨＯＨ、または＝ＮＨで表される基、
フェニルまたはチエニル基を、Ａｒ2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Ｄは一般式、＝Ｃ＝Ｎ−ＯＲ4 （式中、Ｒ4 は水素
原子または低級アルキル基を表す。）、式、＝Ｃ＝Ｏ、
＝ＣＨＯＨ、または＝ＮＨで表される基、
【０００７】または式
【化１０】 または単結合を表わす。｝で表される基、または一般
式、
式、
【化１１】 ｛式中、Ｒ5 は低級アルコキシ基またはハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニル基を、Ｅは窒素原子また
はメチン基を、Ｆは酸素原子またはビニレン基を表
す。｝で表される基、または、一般式、
置換されていてもよいフェニル基を、Ｅは窒素原子また
はメチン基を、Ｆは酸素原子またはビニレン基を表
す。｝で表される基、または、一般式、
【０００８】
【化１２】 ｛式中、Ｒ6 は低級アルコキシ基を、Ｒ7 は低級アルキ
ル基を、Ｒ8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。｝で表される基を表す。
ル基を、Ｒ8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。｝で表される基を表す。
【０００９】Ｂはアゾール環を表す。Ｒ1 は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す。 Ｒ2 は水素原子、低級ア
ルキル、またはアリール低級アルキル基、または一般
式、 Ｒ9 −Ｇ− ｛式中、Ｒ9 は、水素原子、低級アルキル、ハロ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキル基、または、一般式
たは低級アルキル基を表す。 Ｒ2 は水素原子、低級ア
ルキル、またはアリール低級アルキル基、または一般
式、 Ｒ9 −Ｇ− ｛式中、Ｒ9 は、水素原子、低級アルキル、ハロ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキル基、または、一般式
【００１０】−ＮＲ10Ｒ11 （式中、Ｒ10は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ11
は水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、アロイ
ル基を表すかもしくは一般式、−ＮＲ10Ｒ11で飽和の
５、６または７員環の複素環基を表す。）で表される
基、もしくは、一般式、
は水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、アロイ
ル基を表すかもしくは一般式、−ＮＲ10Ｒ11で飽和の
５、６または７員環の複素環基を表す。）で表される
基、もしくは、一般式、
【００１１】Ｒ12−Ｏ− （式中、Ｒ12は低級アルキルまたはポリハロ低級アルキ
ルを表す。）で表される基を表す。Ｇは式、＝Ｃ＝Ｏ、
＝Ｃ＝Ｓ、＝（Ｃ＝Ｏ) 2 、または＝ＳＯ2 で表される
基を表す。｝で表される基を表すか、もしくは、一般
式、−ＮＲ1 Ｒ2 で、飽和の５、６または７員環の複素
環基を表す。ただし、ＡがＡｒ1 −Ｄ−Ａｒ2 で、その
中、Ａｒ1 がフェニル基で、Ａｒ2 がハロゲン原子で置
換されていてもよいフェニレン基で、Ｄが単結合で、及
びＢがチアゾールジイルの時、Ｒ2 は水素原子または低
級アルキル基を表さない。
ルを表す。）で表される基を表す。Ｇは式、＝Ｃ＝Ｏ、
＝Ｃ＝Ｓ、＝（Ｃ＝Ｏ) 2 、または＝ＳＯ2 で表される
基を表す。｝で表される基を表すか、もしくは、一般
式、−ＮＲ1 Ｒ2 で、飽和の５、６または７員環の複素
環基を表す。ただし、ＡがＡｒ1 −Ｄ−Ａｒ2 で、その
中、Ａｒ1 がフェニル基で、Ａｒ2 がハロゲン原子で置
換されていてもよいフェニレン基で、Ｄが単結合で、及
びＢがチアゾールジイルの時、Ｒ2 は水素原子または低
級アルキル基を表さない。
【００１２】Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基を表
す。〕で表されるアミノアゾール誘導体およびその酸付
加塩がラットアジュバント関節炎抑制作用、マウス III
型アレルギー抑制作用および５−リポキシゲネース作用
を有し、自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデスなどの予防、治療剤として、また、
アレルギー、喘息などの予防、治療剤として極めて有用
なものであることを見出し、本発明を完成した。以下、
本発明化合物について詳説する。
す。〕で表されるアミノアゾール誘導体およびその酸付
加塩がラットアジュバント関節炎抑制作用、マウス III
型アレルギー抑制作用および５−リポキシゲネース作用
を有し、自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデスなどの予防、治療剤として、また、
アレルギー、喘息などの予防、治療剤として極めて有用
なものであることを見出し、本発明を完成した。以下、
本発明化合物について詳説する。
【００１３】本明細書において、低級アルキル基として
は、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert
−ブチルなどのＣ1-4 アルキル基が、低級アルケニル基
としては、たとえばビニル、アリル、ｎ−プロペニル、
イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ま
たは、２−または、３−ブテニルなどのＣ2-4 アルケニ
ル基が、低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシなどのＣ1-4 アルコキシ基が、ハロ低級アルキ
ル基としては、たとえばクロロメチル、ブロモメチル、
１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチ
ル、２−ブロモエチル、１−クロロプロピル、２−クロ
ロプロピル、３−クロロプロピルなどのハロ（Ｃ1-4 ）
アルキル基が、ポリハロ低級アルキ
は、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert
−ブチルなどのＣ1-4 アルキル基が、低級アルケニル基
としては、たとえばビニル、アリル、ｎ−プロペニル、
イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ま
たは、２−または、３−ブテニルなどのＣ2-4 アルケニ
ル基が、低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシなどのＣ1-4 アルコキシ基が、ハロ低級アルキ
ル基としては、たとえばクロロメチル、ブロモメチル、
１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチ
ル、２−ブロモエチル、１−クロロプロピル、２−クロ
ロプロピル、３−クロロプロピルなどのハロ（Ｃ1-4 ）
アルキル基が、ポリハロ低級アルキ
【００１４】ル基としては、たとえばトリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、2,2,2 −トリフルオロエチル、
2,2,2−トリクロロエチルなどのポリハロ（Ｃ1-4 ）ア
ルキル基が、アミノ低級アルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロ
ピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エチルなどのアミノ（Ｃ1-4 ）アル
キル基が、低級シクロアルキル基としては、たとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのシクロ（Ｃ8-6 ）アルキル基が挙げら
れる。アリール基としては、低級アルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基などが挙げられ、具
ル、トリクロロメチル、2,2,2 −トリフルオロエチル、
2,2,2−トリクロロエチルなどのポリハロ（Ｃ1-4 ）ア
ルキル基が、アミノ低級アルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロ
ピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エチルなどのアミノ（Ｃ1-4 ）アル
キル基が、低級シクロアルキル基としては、たとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのシクロ（Ｃ8-6 ）アルキル基が挙げら
れる。アリール基としては、低級アルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基などが挙げられ、具
【００１５】体的には、フェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イ
ソプロピルフェニルなどが挙げられる。アリール低級ア
ルキル基としては、たとえば、ベンジル、フェネチル、
フェニルプロピル、フェニルブチルなどのフェニル（Ｃ
1-4 ）アルキル基がハロゲン原子で置換されたベンゾイ
ル基としては１つもしくはそれ以上の同一もしくは異な
ったハロゲン原子によって置換されたベンゾイル基が挙
げられ、具体的には、４−クロロベンゾイル、４−フル
オロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２−フルオロ
ベンゾイルなどが挙げられる。アロイル基としては、ベ
ンゾイル基、または１つもしくはそれ以上の同一もしく
は異なった、ハロゲン原子もしくは、低級アルキル基に
よって置換されたベンゾイル基が挙げられたとえば、４
−クロロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−メ
チルベンゾイルなどが挙げられる。ハロゲン原子として
は、弗素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。飽和の
５、６または７員複素環基としては、たとえば、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基
などが挙げられる。
ル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イ
ソプロピルフェニルなどが挙げられる。アリール低級ア
ルキル基としては、たとえば、ベンジル、フェネチル、
フェニルプロピル、フェニルブチルなどのフェニル（Ｃ
1-4 ）アルキル基がハロゲン原子で置換されたベンゾイ
ル基としては１つもしくはそれ以上の同一もしくは異な
ったハロゲン原子によって置換されたベンゾイル基が挙
げられ、具体的には、４−クロロベンゾイル、４−フル
オロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２−フルオロ
ベンゾイルなどが挙げられる。アロイル基としては、ベ
ンゾイル基、または１つもしくはそれ以上の同一もしく
は異なった、ハロゲン原子もしくは、低級アルキル基に
よって置換されたベンゾイル基が挙げられたとえば、４
−クロロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−メ
チルベンゾイルなどが挙げられる。ハロゲン原子として
は、弗素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。飽和の
５、６または７員複素環基としては、たとえば、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基
などが挙げられる。
【００１６】アゾール基としては、１つの窒素原子を有
し、さらに少なくとも１つの酸素原子、イオウ原子、窒
素原子から選ばれる原子を有する５員環、例えばチアゾ
ール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾー
ル、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、イ
ミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。「ハロゲ
ン原子（低級アルキル基）で置換されていてもよい」と
は「無置換または同一もしくは互いに異なったハロゲン
原子（低級アルキル基）で一つまたは複数置換された」
の意味である。
し、さらに少なくとも１つの酸素原子、イオウ原子、窒
素原子から選ばれる原子を有する５員環、例えばチアゾ
ール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾー
ル、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、イ
ミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。「ハロゲ
ン原子（低級アルキル基）で置換されていてもよい」と
は「無置換または同一もしくは互いに異なったハロゲン
原子（低級アルキル基）で一つまたは複数置換された」
の意味である。
【００１７】一般式（Ｉ）において、好適群の化合物と
しては、一般式
しては、一般式
【化１３】 （式中、Ａｒ3 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基であり、Ａｒ4 は、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニレン基であり、Ｄ1 は、カルボニル
基または単結合であり、Ｂ1 はチアゾールジイル、オキ
サゾールジイル、イソキサゾールジイル、またはオキサ
ジアゾールジイル基であり、Ｒ13は、低級アルキル基で
あり、Ｒ1 ，Ｒ2 は、上記同様の意味を表わす）で表わ
される化合物およびその酸付加塩が挙げられる。より好
ましい化合物群としては、一般式
フェニル基であり、Ａｒ4 は、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニレン基であり、Ｄ1 は、カルボニル
基または単結合であり、Ｂ1 はチアゾールジイル、オキ
サゾールジイル、イソキサゾールジイル、またはオキサ
ジアゾールジイル基であり、Ｒ13は、低級アルキル基で
あり、Ｒ1 ，Ｒ2 は、上記同様の意味を表わす）で表わ
される化合物およびその酸付加塩が挙げられる。より好
ましい化合物群としては、一般式
【００１８】
【化１４】 （式中、Ｘはハロゲン原子または水素原子を表わし、Ｂ
1 ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は上記同様の意味を表わす）で表
わされる化合物およびその酸付加塩が挙げられる。最も
重要な化合物群としては、一般式
1 ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は上記同様の意味を表わす）で表
わされる化合物およびその酸付加塩が挙げられる。最も
重要な化合物群としては、一般式
【００１９】
【化１５】 （式中、Ｒ14は、水素原子または低級アルキル基を表わ
し、Ｘ、Ｂ1 ，Ｒ1 ，Ｒ2 は上記同様の意味を表わ
す。）で表わされる化合物およびその酸付加塩が挙げら
れる。
し、Ｘ、Ｂ1 ，Ｒ1 ，Ｒ2 は上記同様の意味を表わ
す。）で表わされる化合物およびその酸付加塩が挙げら
れる。
【００２０】一般式 [Ｉ] で表わされるアミノアゾール
誘導体の酸付加塩としては、医薬として許容される酸付
加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有
機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼン
スルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙げ
られる。本発明化合物は光学異性体および互変異性体を
包含するものであり、さらにすべての水和物および結晶
形を包含するものである。一般式 [Ｉ] で表わされるア
ミノアゾール誘導体は、たとえば、下記の諸方法によっ
て製造することができる。
誘導体の酸付加塩としては、医薬として許容される酸付
加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有
機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼン
スルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙げ
られる。本発明化合物は光学異性体および互変異性体を
包含するものであり、さらにすべての水和物および結晶
形を包含するものである。一般式 [Ｉ] で表わされるア
ミノアゾール誘導体は、たとえば、下記の諸方法によっ
て製造することができる。
【００２１】
【化１６】 〔式中、Ｙ1 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3
は前記と同じ意味を有する〕
子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3
は前記と同じ意味を有する〕
【００２２】本発明化合物 [IV] は、一般式 [III]で表
わされるアセトン誘導体と、一般式[III]で表わされる
チオ尿素誘導体を、不活性溶媒下、反応させることによ
って得られる。好ましい溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶
媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素系溶媒およびそれらの混合溶媒が挙げられ、これら
の溶媒下、室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温
度で反応させることが望ましい。
わされるアセトン誘導体と、一般式[III]で表わされる
チオ尿素誘導体を、不活性溶媒下、反応させることによ
って得られる。好ましい溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶
媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素系溶媒およびそれらの混合溶媒が挙げられ、これら
の溶媒下、室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温
度で反応させることが望ましい。
【００２３】
【化１７】 〔式中、ＡおよびＲ3 は前記と同じ意味を有する〕本発
明化合物 [VI] は、一般式 [Ｖ] で表わされるアセトン
誘導体とシアナミドを、塩基の存在下、不活性溶媒中で
室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温度で反応す
ることにより製造することができる。塩基としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどが挙げられる。好ましい溶媒とし
ては、例えばＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエーテル
系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒、水またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。
明化合物 [VI] は、一般式 [Ｖ] で表わされるアセトン
誘導体とシアナミドを、塩基の存在下、不活性溶媒中で
室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温度で反応す
ることにより製造することができる。塩基としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどが挙げられる。好ましい溶媒とし
ては、例えばＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエーテル
系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒、水またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。
【００２４】
【化１８】 〔式中、ＡおよびＲ3 は前記と同じ意味を表わす。〕本
発明化合物 [VIII] は、一般式 [VII]で表されるアセト
ン誘導体とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温ま
たは加熱下、反応させることにより製造することができ
る。
発明化合物 [VIII] は、一般式 [VII]で表されるアセト
ン誘導体とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温ま
たは加熱下、反応させることにより製造することができ
る。
【００２５】好ましい溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−ジ
オキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）などのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。
ヒドロキシルアミンとしてヒドロキシルアミンの塩酸塩
あるいは硫酸塩などの酸付加塩を用いる場合は例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基かトリ
エチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下行なう
ことが好ましい。
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−ジ
オキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）などのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。
ヒドロキシルアミンとしてヒドロキシルアミンの塩酸塩
あるいは硫酸塩などの酸付加塩を用いる場合は例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基かトリ
エチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下行なう
ことが好ましい。
【００２６】
【化１９】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＡは前記と同様の意味
を有する〕
を有する〕
【００２７】一般式[XI]で表される本発明化合物は一般
式 [IX] で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体
と、一般式 [Ｘ] で表わされる２−ヒドロキシグアニジ
ン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反応させ
ることにより製造することができる。好ましい溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド
系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。直接カルボン酸
[IX] と結合させる場合は、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（以下、ＤＣＣと略記する）、１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール（以下ＨＯＢｔと略記する）−
ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（以下ＷＳＣ．ＨＣｌと略記する）などの縮
合剤の存在下で行なうことが好ましい。
式 [IX] で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体
と、一般式 [Ｘ] で表わされる２−ヒドロキシグアニジ
ン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反応させ
ることにより製造することができる。好ましい溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド
系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。直接カルボン酸
[IX] と結合させる場合は、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（以下、ＤＣＣと略記する）、１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール（以下ＨＯＢｔと略記する）−
ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（以下ＷＳＣ．ＨＣｌと略記する）などの縮
合剤の存在下で行なうことが好ましい。
【００２８】カルボン酸 [IX] の反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）
あるいは活性エステル類等が挙げられる。例えば酸ハロ
ゲン化物または酸無水物との反応の場合は、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で行なうの
が好ましい。これらの反応の際、中間体として一般式[X
II] の化合物が単離されることがあるが、[XII] をさら
に加熱することにより、脱水閉環し、[XI]を製造するこ
とができる。
は、酸ハロゲン化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）
あるいは活性エステル類等が挙げられる。例えば酸ハロ
ゲン化物または酸無水物との反応の場合は、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で行なうの
が好ましい。これらの反応の際、中間体として一般式[X
II] の化合物が単離されることがあるが、[XII] をさら
に加熱することにより、脱水閉環し、[XI]を製造するこ
とができる。
【００２９】
【化２０】 〔式中、ＡおよびＲ3 は前記と同様の意味を有する。〕
一般式[XIV] で表される本発明化合物は一般式[XIII]の
化合物とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温もし
くは加熱下反応することにより製造することができる。
一般式[XIV] で表される本発明化合物は一般式[XIII]の
化合物とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温もし
くは加熱下反応することにより製造することができる。
【００３０】好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡなど
のアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。ヒドロキ
シルアミンとしてヒドロキシルアミン酸付加塩を用いる
場合は、適当な塩基の存在下、反応を行なうことが好ま
しい。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基または、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡなど
のアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。ヒドロキ
シルアミンとしてヒドロキシルアミン酸付加塩を用いる
場合は、適当な塩基の存在下、反応を行なうことが好ま
しい。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基または、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。
【００３１】
【化２１】 〔式中、Ｙ2 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基などのアルキルまたは、アリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、Ａ，Ｂ，Ｇ，Ｒ1 ，Ｒ
3 およびＲ9 は前記と同じ意味を有する〕
子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基などのアルキルまたは、アリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、Ａ，Ｂ，Ｇ，Ｒ1 ，Ｒ
3 およびＲ9 は前記と同じ意味を有する〕
【００３２】一般式[XVII]で表わされる本発明化合物
は、一般式[XV]で表される化合物と一般式[XVI] で表わ
される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させる
ことにより製造することができる。反応溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、エーテル、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、クロロホ
ルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド系溶媒、アセトンなど
が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基またはその水溶液、
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられ
る。また、本反応をベンゼンと水酸化ナトリウム水溶液
などのような二相系で行なう場合は、適当な相間移動触
媒を添加すると有利である。本反応は、室温で十分に進
行するが、冷却または加熱によって反応を制御すること
ができる。
は、一般式[XV]で表される化合物と一般式[XVI] で表わ
される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させる
ことにより製造することができる。反応溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、エーテル、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、クロロホ
ルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド系溶媒、アセトンなど
が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基またはその水溶液、
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられ
る。また、本反応をベンゼンと水酸化ナトリウム水溶液
などのような二相系で行なう場合は、適当な相間移動触
媒を添加すると有利である。本反応は、室温で十分に進
行するが、冷却または加熱によって反応を制御すること
ができる。
【００３３】
【化２２】 〔式中、Ｒ15は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはアリール基を表わし、Ａ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と
同じ意味を有する。〕本発明化合物[XIX] は、一般式[X
VIII] で表わされる本発明化合物を水素化アルミニウム
リチウムなどの金属水素錯化合物により還元することに
よって得られる。溶媒としては、例えばエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系の溶媒が望ましく、こ
れらの溶媒下、氷冷ないし、還流までの加熱下、反応さ
せることが望ましい。
たはアリール基を表わし、Ａ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と
同じ意味を有する。〕本発明化合物[XIX] は、一般式[X
VIII] で表わされる本発明化合物を水素化アルミニウム
リチウムなどの金属水素錯化合物により還元することに
よって得られる。溶媒としては、例えばエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系の溶媒が望ましく、こ
れらの溶媒下、氷冷ないし、還流までの加熱下、反応さ
せることが望ましい。
【００３４】
【化２３】 〔式中、Ｒ16は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ル基を表わし、Ｙ3 は塩素原子、臭素原子などのハロゲ
ン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、Ａ，ＢおよびＲ3 は前
記と同じ意味を有する〕
ル基を表わし、Ｙ3 は塩素原子、臭素原子などのハロゲ
ン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、Ａ，ＢおよびＲ3 は前
記と同じ意味を有する〕
【００３５】本発明化合物 [XXII] は、一般式[XX]で表
わされる本発明化合物と一般式[XXI] で表わされる化合
物とを反応させることにより得られる。反応溶媒として
は例えば相間移動触媒存在下における、ベンゼン、トル
エンなどの疎水性溶媒と強塩基水溶液との二相系溶媒が
望ましい。反応は、好ましくは室温で、場合によっては
冷却もしくは加熱下、行なうのが望ましい。
わされる本発明化合物と一般式[XXI] で表わされる化合
物とを反応させることにより得られる。反応溶媒として
は例えば相間移動触媒存在下における、ベンゼン、トル
エンなどの疎水性溶媒と強塩基水溶液との二相系溶媒が
望ましい。反応は、好ましくは室温で、場合によっては
冷却もしくは加熱下、行なうのが望ましい。
【００３６】
【化２４】 〔式中、Ｒ17は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ18
は低級アルキル基を表わし、Ａ，Ｒ1 ，ＢおよびＲ3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIV] は、一
般式[XV]の化合物と一般式 [XXIII]で表わされるオルソ
エステル誘導体を加熱下反応し、次いで反応成績体を不
活性溶媒中、室温または冷却下、たとえば、水素化ホウ
素ナトリウムで還元することにより製造することができ
る。好ましい溶媒としては、例えばエタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、エ
チルエーテル、ＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒等が挙げられる。
は低級アルキル基を表わし、Ａ，Ｒ1 ，ＢおよびＲ3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIV] は、一
般式[XV]の化合物と一般式 [XXIII]で表わされるオルソ
エステル誘導体を加熱下反応し、次いで反応成績体を不
活性溶媒中、室温または冷却下、たとえば、水素化ホウ
素ナトリウムで還元することにより製造することができ
る。好ましい溶媒としては、例えばエタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、エ
チルエーテル、ＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒等が挙げられる。
【００３７】
【化２５】 〔式中、Ａｒ1 ，Ａｒ2 ，Ｂ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は
前記と同様の意味を有する〕本発明化合物 [XXVI] は、
一般式[XXV] で表わされる化合物を、通常のアセタール
化条件（例えば新実験化学講座１４ｖ、2518頁、社団法
人日本化学会編 昭和58年４月15日第３刷発行参照）
下、エチレングリコールと反応させることにより製造さ
れる。例えば、[XXV] をベンゼン等の芳香族炭化水素系
溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、エチレング
リコールと加熱脱水することにより、 [XXVI] は製造さ
れる。
前記と同様の意味を有する〕本発明化合物 [XXVI] は、
一般式[XXV] で表わされる化合物を、通常のアセタール
化条件（例えば新実験化学講座１４ｖ、2518頁、社団法
人日本化学会編 昭和58年４月15日第３刷発行参照）
下、エチレングリコールと反応させることにより製造さ
れる。例えば、[XXV] をベンゼン等の芳香族炭化水素系
溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、エチレング
リコールと加熱脱水することにより、 [XXVI] は製造さ
れる。
【００３８】
【化２６】 〔式中、Ｒ19は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ａｒ1 ，Ａｒ2 ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前記と同様の
意味を有する〕本発明化合物 [XXVIII] は、一般式[XX
V] の化合物と一般式 [XXVII]で表わされるヒドロキシ
ルアミン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ＴＨ
Ｆ、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン、
水などが挙げられる。
Ａｒ1 ，Ａｒ2 ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前記と同様の
意味を有する〕本発明化合物 [XXVIII] は、一般式[XX
V] の化合物と一般式 [XXVII]で表わされるヒドロキシ
ルアミン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ＴＨ
Ｆ、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン、
水などが挙げられる。
【００３９】本反応は、 [XXVII]の塩酸塩あるいは硫酸
塩などの酸付加塩を用いてもよく、その場合、適当な塩
基の存在下で反応させることが好ましい。塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基または、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基が挙げられる。
塩などの酸付加塩を用いてもよく、その場合、適当な塩
基の存在下で反応させることが好ましい。塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基または、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基が挙げられる。
【００４０】
【化２７】 〔式中、Ａｒ1 ，Ａｒ2 ，Ｂ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIX] は、一
般式[XXV] の化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させ
ることによって製造される。
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIX] は、一
般式[XXV] の化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させ
ることによって製造される。
【００４１】溶媒としては例えばエタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、
ＴＨＦ、エーテル、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系
溶媒などが好ましく、還元剤としては例えば水素化ホウ
素ナトリウムなどが挙げられ、氷冷から加熱下で反応は
遂行される。
パノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、
ＴＨＦ、エーテル、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系
溶媒などが好ましく、還元剤としては例えば水素化ホウ
素ナトリウムなどが挙げられ、氷冷から加熱下で反応は
遂行される。
【００４２】
【化２８】 〔式中、Ｒ20は低級アルキル基を表わし、Ａ，Ｂおよび
Ｒ3 は前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXXI]
は、一般式[XX]の化合物と一般式[XXX] で表わされるオ
ルソエステルを加熱下反応し、次いで反応成績体を不活
性溶媒中、酸触媒を用いて加水分解することにより製造
することができる。
Ｒ3 は前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXXI]
は、一般式[XX]の化合物と一般式[XXX] で表わされるオ
ルソエステルを加熱下反応し、次いで反応成績体を不活
性溶媒中、酸触媒を用いて加水分解することにより製造
することができる。
【００４３】好ましい溶媒としては例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのア
ルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素
系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素系溶媒、エチルエーテルまたはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。酸触媒としては例えば塩酸、硫酸
などの鉱酸またはシリカゲルなどが挙げられる。
エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのア
ルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素
系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素系溶媒、エチルエーテルまたはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。酸触媒としては例えば塩酸、硫酸
などの鉱酸またはシリカゲルなどが挙げられる。
【００４４】
【化２９】 〔式中、Ａｒ1 ，Ａｒ2 ，Ｂ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXV] は、一般
式 [XXVI] で表わされる化合物を、通常の脱アセタール
化条件（例えば新実験化学講座１４ｖ、2519頁、社団法
人 日本化学会編、昭和58年４月15日第３刷発行 参
照）下、反応させることにより製造される。例えば、
[XXVI] を８０％酢酸水溶液中、室温で反応させること
により[XXV]は製造される。
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXV] は、一般
式 [XXVI] で表わされる化合物を、通常の脱アセタール
化条件（例えば新実験化学講座１４ｖ、2519頁、社団法
人 日本化学会編、昭和58年４月15日第３刷発行 参
照）下、反応させることにより製造される。例えば、
[XXVI] を８０％酢酸水溶液中、室温で反応させること
により[XXV]は製造される。
【００４５】
【化３０】 〔式中、Ｑは酸素原子またはイオウ原子を表し、Ｒ21は
低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、
アリール、アリール低級アルキル、アロイル基を表わ
し、Ａ，Ｂ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と同じ意味を有す
る〕
低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、
アリール、アリール低級アルキル、アロイル基を表わ
し、Ａ，Ｂ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と同じ意味を有す
る〕
【００４６】本発明化合物[XXXIII]は、一般式[XV]の化
合物と、一般式[XXXII] の化合物とを不活性溶媒中、室
温又は冷却下又は加熱下反応させることにり製造するこ
とができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、
ＤＭＡなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、アセトンなどが挙げらる。 本
反応は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応を行なうこと
ができる。さらに化合物[XV]を、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド（以下ＬＤＡと略す）のようなメタル化
剤でメタル化した後、化合物[XXXIV] と反応させること
により、本反応を有利に進行させることができる。
合物と、一般式[XXXII] の化合物とを不活性溶媒中、室
温又は冷却下又は加熱下反応させることにり製造するこ
とができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、
ＤＭＡなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、アセトンなどが挙げらる。 本
反応は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応を行なうこと
ができる。さらに化合物[XV]を、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド（以下ＬＤＡと略す）のようなメタル化
剤でメタル化した後、化合物[XXXIV] と反応させること
により、本反応を有利に進行させることができる。
【００４７】
【化３１】 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と同じ意味を有
する〕本発明化合物[XXXV]は、一般式[XXXIV] で表され
る化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、加熱下加水
分解することにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル系溶媒、アセトン、水およびこれらの混合溶媒などが
挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
する〕本発明化合物[XXXV]は、一般式[XXXIV] で表され
る化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、加熱下加水
分解することにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル系溶媒、アセトン、水およびこれらの混合溶媒などが
挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
【００４８】
【化３２】 〔式中、Ｒ22はハロゲン原子又は低級アルコキシ基を表
わし、Ｒ23は、水素原子、低級アルキル基または−ＮＲ
23Ｒ23は、飽和の５、６または７員環の複素環基を表わ
し、Ａ，Ｂ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と同様の意味を表わ
す。〕目的化合物[XXXVIII] は、一般式[XXXVI] の化合
物と、一般式[XXXVII]の化合物とを不活性溶媒中、加熱
下反応させることにより製造することができる。好まし
い溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ピリジンなどが挙げらる。
わし、Ｒ23は、水素原子、低級アルキル基または−ＮＲ
23Ｒ23は、飽和の５、６または７員環の複素環基を表わ
し、Ａ，Ｂ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と同様の意味を表わ
す。〕目的化合物[XXXVIII] は、一般式[XXXVI] の化合
物と、一般式[XXXVII]の化合物とを不活性溶媒中、加熱
下反応させることにより製造することができる。好まし
い溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ピリジンなどが挙げらる。
【００４９】
【化３３】 〔式中、Ｚはハロゲン原子をＲ24は水素原子又は低級ア
ルキル基を、ｎは１から４までの整数を表わし、Ａ，
Ｂ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と同じ意味を有する〕目的化
合物[XLI] は、一般式[XXXIX] の化合物と一般式[XL]の
化合物とを不活性溶媒中、反応させることにより製造す
ることができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、
1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＡなどのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げ
らる。
ルキル基を、ｎは１から４までの整数を表わし、Ａ，
Ｂ，Ｒ1 およびＲ3 は前記と同じ意味を有する〕目的化
合物[XLI] は、一般式[XXXIX] の化合物と一般式[XL]の
化合物とを不活性溶媒中、反応させることにより製造す
ることができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、
1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＡなどのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げ
らる。
【００５０】本反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基かトリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基の存在下行なうことが有利である。ま
た、本反応は、室温下で十分進行するが、氷冷下また
は、加熱下で反応を抑制または促進することも可能であ
る。
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基かトリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基の存在下行なうことが有利である。ま
た、本反応は、室温下で十分進行するが、氷冷下また
は、加熱下で反応を抑制または促進することも可能であ
る。
【００５１】
【化３４】 〔式中、Ｙ4 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、Ｒ25は低級アルキルまたは
アリール低級アルキル基を表わし、Ａ，Ｂ，Ｒ1 および
Ｒ3 は上記と同様の意味を有する。〕
子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、Ｒ25は低級アルキルまたは
アリール低級アルキル基を表わし、Ａ，Ｂ，Ｒ1 および
Ｒ3 は上記と同様の意味を有する。〕
【００５２】目的化合物 [XLIII]は、一般式〔XV〕の化
合物と一般式 [XLII] の化合物とを反応させることによ
り得られる。反応溶媒としては、例えば相間移動触媒存
在下におけるベンゼン、トルエンなどの疎水性溶媒と強
塩基水溶液との二相系溶媒が好ましい。反応は、好まし
くは室温で、場合によっては冷却もしくは加熱下、行な
うのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、又は、炭酸カリウムなどの無機塩基の使
用が好ましい。本製法における原料化合物である[XV]、
[XVIII] 、 [XX]、 [XXV] 、 [XXXIV] および[XXXIX] で表
わされる化合物は、それ自体、本発明の目的化合物でも
あり、たとえば前記の製法(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a
-5)、(b)、(c)、(E)、(F)、(J)、(K)および(P) に従って合成
される。また、（II)、（III)、 （Ｖ)、（VII)、 （IX)、
（Ｘ)、(XIII)、(XVI)、(XXI)、 (XXIII)、 (XXVII)、(XXX)、
(XXXII)、(XXXVII) および（XLI)で表わされる化合物は
それ自体公知化合物であるか、もしくは公知の合成法に
より合成できる化合物である。
合物と一般式 [XLII] の化合物とを反応させることによ
り得られる。反応溶媒としては、例えば相間移動触媒存
在下におけるベンゼン、トルエンなどの疎水性溶媒と強
塩基水溶液との二相系溶媒が好ましい。反応は、好まし
くは室温で、場合によっては冷却もしくは加熱下、行な
うのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、又は、炭酸カリウムなどの無機塩基の使
用が好ましい。本製法における原料化合物である[XV]、
[XVIII] 、 [XX]、 [XXV] 、 [XXXIV] および[XXXIX] で表
わされる化合物は、それ自体、本発明の目的化合物でも
あり、たとえば前記の製法(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a
-5)、(b)、(c)、(E)、(F)、(J)、(K)および(P) に従って合成
される。また、（II)、（III)、 （Ｖ)、（VII)、 （IX)、
（Ｘ)、(XIII)、(XVI)、(XXI)、 (XXIII)、 (XXVII)、(XXX)、
(XXXII)、(XXXVII) および（XLI)で表わされる化合物は
それ自体公知化合物であるか、もしくは公知の合成法に
より合成できる化合物である。
【００５３】[II] 、 [Ｖ] で表わされる原料化合物は
例えば以下の製造法に従って合成される。
例えば以下の製造法に従って合成される。
【化３５】 （式中、Ａ，Ｙ1 およびＲ3 は前記と同じ意味を有す
る。）
る。）
【００５４】一般式 [Ｖ] で表わされる化合物は、ヴィ
スナーの方法（A.Wissner ; ジャーナルオブオルガニッ
ク ケミストリー (J.Org.Chem),44,(25) 4617(1979))
に従い、対応するカルボン酸を酸クロライドとした後、
トリス（トリメチルシリルオキシ）エチレンと反応させ
ることによって得られる。このようにして得られた化合
物 [Ｖ] は公知の方法により一般式 [II] で表わされる
化合物とすることができる。例えばトリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素の反応系（E.I.Snyder ; J.Org.Che
m., 37,1466(1972))により水酸基を塩素で置換すること
によって一般式 [II] 〔式中、Ｙ1 が塩素原子を表わ
す〕で表わされる化合物を得ることができる。[XII] で
表わされる原料化合物は、例えば以下の製法に従って合
成される。
スナーの方法（A.Wissner ; ジャーナルオブオルガニッ
ク ケミストリー (J.Org.Chem),44,(25) 4617(1979))
に従い、対応するカルボン酸を酸クロライドとした後、
トリス（トリメチルシリルオキシ）エチレンと反応させ
ることによって得られる。このようにして得られた化合
物 [Ｖ] は公知の方法により一般式 [II] で表わされる
化合物とすることができる。例えばトリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素の反応系（E.I.Snyder ; J.Org.Che
m., 37,1466(1972))により水酸基を塩素で置換すること
によって一般式 [II] 〔式中、Ｙ1 が塩素原子を表わ
す〕で表わされる化合物を得ることができる。[XII] で
表わされる原料化合物は、例えば以下の製法に従って合
成される。
【００５５】
【化３６】 （式中、Ｒ26は低級アルキル基を表わし、ＡおよびＲ3
は前記と同様の意味を有する。）一般式 [XLIV] で表わ
される化合物は、一般式 [IX] で表わされるカルボン酸
を常法によりエステル化することにより得られる。一般
式[XII] で表わされる化合物は、アセトニトリルとの塩
基性縮合反応により一般式 [XLIV] で表わされる化合物
より得られる。[XIII]で表わされる原料化合物は、それ
自体公知であるか、もしくは、たとえば、以下の製法に
従って合成される。
は前記と同様の意味を有する。）一般式 [XLIV] で表わ
される化合物は、一般式 [IX] で表わされるカルボン酸
を常法によりエステル化することにより得られる。一般
式[XII] で表わされる化合物は、アセトニトリルとの塩
基性縮合反応により一般式 [XLIV] で表わされる化合物
より得られる。[XIII]で表わされる原料化合物は、それ
自体公知であるか、もしくは、たとえば、以下の製法に
従って合成される。
【００５６】
【化３７】 〔式中、ＡおよびＲ3 は前記と同様の意味を有する。〕
原料化合物[XIII]は、西独国特許第 2843887号公報記載
の方法に従って、カルボン酸 [IX] またはその反応性誘
導体をシアナミドと不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造できる。[Ｘ] で表わされる原
料化合物は、それ自体公知であるか、もしくは、たとえ
ば以下の製法に従って合成される。
原料化合物[XIII]は、西独国特許第 2843887号公報記載
の方法に従って、カルボン酸 [IX] またはその反応性誘
導体をシアナミドと不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造できる。[Ｘ] で表わされる原
料化合物は、それ自体公知であるか、もしくは、たとえ
ば以下の製法に従って合成される。
【００５７】
【化３８】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様の意味を有す
る。〕尿素誘導体[XLV] を、たとえば、シュロスら（W.
Schroth et al)の方法〔ジャーナル・エフ・プラクティ
ッシュ・ケミー、 325巻５号 1983年、787-802 頁 (Jo
urnal f.prakt.chemie,Band 325,Heft 5、1983、s.787-
802)〕によって脱水することによりシアナミド誘導体
[XLVI] とし、これにベンツェスキーら (BELZECKI et a
l) の方法〔ブリチン・デ・アカデミー・ポロナーゼ・
デ・サイエンス・シリー・デ・サイエンス・キィミーク
18巻８号 431頁 1970年 (Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sc
i.Chem,.vol 18, No.8、431 、(1970)) 〕に従ってヒド
ロキシルアミンを作用させることによって原料化合物
[Ｘ] は製造できる。[XXXVI] で表わされる原料化合物
は例えば以下の製法に従って合成される。
る。〕尿素誘導体[XLV] を、たとえば、シュロスら（W.
Schroth et al)の方法〔ジャーナル・エフ・プラクティ
ッシュ・ケミー、 325巻５号 1983年、787-802 頁 (Jo
urnal f.prakt.chemie,Band 325,Heft 5、1983、s.787-
802)〕によって脱水することによりシアナミド誘導体
[XLVI] とし、これにベンツェスキーら (BELZECKI et a
l) の方法〔ブリチン・デ・アカデミー・ポロナーゼ・
デ・サイエンス・シリー・デ・サイエンス・キィミーク
18巻８号 431頁 1970年 (Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sc
i.Chem,.vol 18, No.8、431 、(1970)) 〕に従ってヒド
ロキシルアミンを作用させることによって原料化合物
[Ｘ] は製造できる。[XXXVI] で表わされる原料化合物
は例えば以下の製法に従って合成される。
【００５８】Ｒ22がハロゲン原子のとき
【化３９】 （式中、Ｙ5 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子
を表わし、Ａ，Ｂ，Ｒ1およびＲ5 は上記と同様の意味
を有する。）一般式 [XLVIII] で表わされる化合物は一
般式 [XLVII]で表わされるオキザリルハライドと一般式
[XV]で表わされる化合物とを不活性溶媒中室温または加
熱下反応させることにより製造することができる。Ｒ22
がアルコキシル基のとき化合物[XXXVI] は本発明の目的
化合物でもあり、たとえば前記の製法(b) に従って合成
することができる。
を表わし、Ａ，Ｂ，Ｒ1およびＲ5 は上記と同様の意味
を有する。）一般式 [XLVIII] で表わされる化合物は一
般式 [XLVII]で表わされるオキザリルハライドと一般式
[XV]で表わされる化合物とを不活性溶媒中室温または加
熱下反応させることにより製造することができる。Ｒ22
がアルコキシル基のとき化合物[XXXVI] は本発明の目的
化合物でもあり、たとえば前記の製法(b) に従って合成
することができる。
【００５９】
【作用および発明の効果】本発明化合物 [Ｉ] は、慢性
関節リウマチの治療剤として理想的な薬理作用を有する
ことが明らかとなった。すなわち慢性炎症の動物モデル
であるラットアジュバント関節炎に対して改善効果を示
し、同時にIII 型アレルギー反応に対しても改善効果を
示す。以下に本発明化合物の薬理効果を詳説する。 (イ) ラットアジュバント関節炎に対する作用 慢性関節リウマチのようなヒトの慢性炎症に近い病態を
実験動物に再現することは一般に困難であるが、ラット
を用いたアジュバント関節炎は、数少ない実験モデルの
ひとつであり、最も有用なモデルである。その発症に
は、慢性関節リウマチと同じく、リンパ球をはじめとす
る免疫系の異常の関与が知られている。このモデルで有
効な化合物はステロイドや非ステロイド性抗炎症剤のよ
うに強力な抗リウマチ作用を示すことが知られている
（藤平栄一；応用薬理 ,５,169(1971)) 。 （アジュバント関節炎治療試験法）実験はウインターら
（C.A.Winter etal., アルツライティスアンドリュウマ
ティズム (Arthritis and Rheumatism ９, No.3,394(1
966)) の方法に準じて行なった。６週令のスプラグ、ド
ウーリー（Sprague-Dawley) 系雄ラットにマイコバクテ
リウム・ブチリカム (Mycobacterium butyricum)の死菌
菌体 (Difco)の 0.5％流動パラフィン懸濁液を右側後肢
足蹠に 0.2ml注射した。１４日目に後肢の腫張が明らか
な個体を選び、被検薬剤を１日１回５日間経口投与し
た。薬剤投与直前と５日目に後肢容積を測定し、腫張し
た足容積の減少で効果を判定した。
関節リウマチの治療剤として理想的な薬理作用を有する
ことが明らかとなった。すなわち慢性炎症の動物モデル
であるラットアジュバント関節炎に対して改善効果を示
し、同時にIII 型アレルギー反応に対しても改善効果を
示す。以下に本発明化合物の薬理効果を詳説する。 (イ) ラットアジュバント関節炎に対する作用 慢性関節リウマチのようなヒトの慢性炎症に近い病態を
実験動物に再現することは一般に困難であるが、ラット
を用いたアジュバント関節炎は、数少ない実験モデルの
ひとつであり、最も有用なモデルである。その発症に
は、慢性関節リウマチと同じく、リンパ球をはじめとす
る免疫系の異常の関与が知られている。このモデルで有
効な化合物はステロイドや非ステロイド性抗炎症剤のよ
うに強力な抗リウマチ作用を示すことが知られている
（藤平栄一；応用薬理 ,５,169(1971)) 。 （アジュバント関節炎治療試験法）実験はウインターら
（C.A.Winter etal., アルツライティスアンドリュウマ
ティズム (Arthritis and Rheumatism ９, No.3,394(1
966)) の方法に準じて行なった。６週令のスプラグ、ド
ウーリー（Sprague-Dawley) 系雄ラットにマイコバクテ
リウム・ブチリカム (Mycobacterium butyricum)の死菌
菌体 (Difco)の 0.5％流動パラフィン懸濁液を右側後肢
足蹠に 0.2ml注射した。１４日目に後肢の腫張が明らか
な個体を選び、被検薬剤を１日１回５日間経口投与し
た。薬剤投与直前と５日目に後肢容積を測定し、腫張し
た足容積の減少で効果を判定した。
【００６０】(ロ) マウスIII 型アレルギー反応に対する
作用 慢性関節リウマチは免疫異常を伴う疾患であって、抗原
・抗体の可溶性結合物である免疫複合体によるIII 型ア
レルギー反応がその病態に寄与していると考えられてい
る（I.M.ロアット；免疫学要説（第４版）、新井俊彦
訳、理工学社 (1980))。このIII 型アレルギー反応を動
物で実験的に誘起し、それに対する薬剤の効果を見るこ
とで抗リウマチ作用を予測することができる。
作用 慢性関節リウマチは免疫異常を伴う疾患であって、抗原
・抗体の可溶性結合物である免疫複合体によるIII 型ア
レルギー反応がその病態に寄与していると考えられてい
る（I.M.ロアット；免疫学要説（第４版）、新井俊彦
訳、理工学社 (1980))。このIII 型アレルギー反応を動
物で実験的に誘起し、それに対する薬剤の効果を見るこ
とで抗リウマチ作用を予測することができる。
【００６１】（マウスIII 型アレルギー反応試験法） 実験は安部ら（安部千之ら；炎症, １, 739(1981))の方
法に準じて行なった。６週令のBALB/C雄マウスを緬羊赤
血球で免疫した。緬羊赤血球浮遊液 0.2ml(8×107 cell
s)をマウス尾静脈内に注射して初回免疫を行ない、２週
間後に再度同様に追加免疫を行なった。５日後に右後肢
足蹠に緬羊赤血球浮遊液２５μｌ(10 8cells)を注射し
てIII 型アレルギーを惹起させた。３時間後に左右の足
の厚さを測定し、左右の差をIII 型アレルギーによる浮
腫量とした。被検薬剤は、反応惹起の２４時間前と１時
間前の２回経口投与し、浮腫量の減少で効果を判定し
た。本発明の実施例２，７，９，１１，２１，２２，４
８，６７および７４の化合物の上記ラットアジュバント
関節炎治療試験とマウスIII 型アレルギー反応試験の結
果を表１に示す。
法に準じて行なった。６週令のBALB/C雄マウスを緬羊赤
血球で免疫した。緬羊赤血球浮遊液 0.2ml(8×107 cell
s)をマウス尾静脈内に注射して初回免疫を行ない、２週
間後に再度同様に追加免疫を行なった。５日後に右後肢
足蹠に緬羊赤血球浮遊液２５μｌ(10 8cells)を注射し
てIII 型アレルギーを惹起させた。３時間後に左右の足
の厚さを測定し、左右の差をIII 型アレルギーによる浮
腫量とした。被検薬剤は、反応惹起の２４時間前と１時
間前の２回経口投与し、浮腫量の減少で効果を判定し
た。本発明の実施例２，７，９，１１，２１，２２，４
８，６７および７４の化合物の上記ラットアジュバント
関節炎治療試験とマウスIII 型アレルギー反応試験の結
果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
【表２】
【００６３】本発明化合物は、アジュバント関節炎治療
試験ならびにマウスIII 型アレルギー反応の抑制試験の
両方に効力を有しており、それに比して、対照薬、レバ
ミゾールは、アジュバント関節炎治療試験で無効であ
り、Ｄ−ペニシラミンはアジュバント関節炎治療試験な
らびにマウスIII 型アレルギー反応抑制試験の両方に無
効であった。以上の結果からしてラットアジュバント関
節炎とマウスIII 型アレルギー反応の両方のモデルで著
効を示した本発明化合物はたとえば慢性関節リウマチの
治療に有用な薬剤であると考えられる。すなわち関節炎
に対する明らかな効果に加えて、その背景にある免疫異
常に対しても作用を有することが特徴的である。このよ
うな作用はまた慢性関節リウマチを代表例とする自己免
疫疾患に対する本剤の有効性を示唆するものである。
試験ならびにマウスIII 型アレルギー反応の抑制試験の
両方に効力を有しており、それに比して、対照薬、レバ
ミゾールは、アジュバント関節炎治療試験で無効であ
り、Ｄ−ペニシラミンはアジュバント関節炎治療試験な
らびにマウスIII 型アレルギー反応抑制試験の両方に無
効であった。以上の結果からしてラットアジュバント関
節炎とマウスIII 型アレルギー反応の両方のモデルで著
効を示した本発明化合物はたとえば慢性関節リウマチの
治療に有用な薬剤であると考えられる。すなわち関節炎
に対する明らかな効果に加えて、その背景にある免疫異
常に対しても作用を有することが特徴的である。このよ
うな作用はまた慢性関節リウマチを代表例とする自己免
疫疾患に対する本剤の有効性を示唆するものである。
【００６４】さらに、本発明化合物は、自己免疫疾患自
然発症動物であるＭＲＬ／ｌマウスを用いた試験では、
免疫疾患の諸指標を改善する作用を示した。さらに、本
発明化合物 [Ｉ] は、アレルギー性疾患であるアレルギ
ー性喘息、アレルギー性鼻炎の予防、治療剤として有用
な、５−リポキシゲネース阻害作用を示す。 (ハ) ５−リポキシゲネース阻害作用 試験法はジャネット・ハーベイら（Janette Harvey et
al) の方法〔ジャーナル オブ ファーマコロジカル
メゾット ９巻 147-155頁 1983年（J.Pharmacol Met
h. 9, 147-155 (1983))〕に準じて行なった。すなわ
ち、体重２８０〜３５０ｇの雄性ハートレー系モルモッ
トの腹腔内に、軽いエーテル麻酔下体重１００ｇ当り１
０mlの滅菌した２％カゼイン懸濁液 pH7.4を注入した。
１６〜１８時間後に軽いエーテル麻酔下、頸動脈を切断
し放血致死させ、ＰＢＳ＋(-) − 0.2Ｍクエン酸溶液２
０mlを腹腔内に注入し、軽くマッサージ後、ゾンデにて
腹腔内液を取り出した。
然発症動物であるＭＲＬ／ｌマウスを用いた試験では、
免疫疾患の諸指標を改善する作用を示した。さらに、本
発明化合物 [Ｉ] は、アレルギー性疾患であるアレルギ
ー性喘息、アレルギー性鼻炎の予防、治療剤として有用
な、５−リポキシゲネース阻害作用を示す。 (ハ) ５−リポキシゲネース阻害作用 試験法はジャネット・ハーベイら（Janette Harvey et
al) の方法〔ジャーナル オブ ファーマコロジカル
メゾット ９巻 147-155頁 1983年（J.Pharmacol Met
h. 9, 147-155 (1983))〕に準じて行なった。すなわ
ち、体重２８０〜３５０ｇの雄性ハートレー系モルモッ
トの腹腔内に、軽いエーテル麻酔下体重１００ｇ当り１
０mlの滅菌した２％カゼイン懸濁液 pH7.4を注入した。
１６〜１８時間後に軽いエーテル麻酔下、頸動脈を切断
し放血致死させ、ＰＢＳ＋(-) − 0.2Ｍクエン酸溶液２
０mlを腹腔内に注入し、軽くマッサージ後、ゾンデにて
腹腔内液を取り出した。
【００６５】これを冷却下１８０×ｇで１０分間遠心し
上澄をすてた。残った白血球に 0.083％の塩化アンモニ
ウムトリスバッファーを加え赤血球を溶解させた。遠心
分離し、残った白血球を２度リン酸緩衝液生理食塩水
（ＰＢＳ）d (-) − 0.2Ｍクエン酸で洗った。クレブス
・リンジャー・ビカーボネート〔Krebs −Ringer−Bica
rbonate （以下ＫＲＢと略記する。）〕緩衝液に懸濁
し、2.39×107 コ／mlに調整した。（Sysmex 自動血球
計数装置ＣＣ−１５０）
上澄をすてた。残った白血球に 0.083％の塩化アンモニ
ウムトリスバッファーを加え赤血球を溶解させた。遠心
分離し、残った白血球を２度リン酸緩衝液生理食塩水
（ＰＢＳ）d (-) − 0.2Ｍクエン酸で洗った。クレブス
・リンジャー・ビカーボネート〔Krebs −Ringer−Bica
rbonate （以下ＫＲＢと略記する。）〕緩衝液に懸濁
し、2.39×107 コ／mlに調整した。（Sysmex 自動血球
計数装置ＣＣ−１５０）
【００６６】この白血球懸濁液９３５μｌを試験管に入
れ、３７℃で１０分間プレインキュベートし、ジメチル
スルフォキサイドに溶解した検体１０μｌ（最終濃度１
０μＭ）またはコントロールの場合ジメチルスルフォキ
サイド１０μｌを加え、更に１０分間インキュベートし
た。１−14Ｃ−アラキドン酸〔ニュー イングランドニ
ュクレア（New England Neuclear) 社製〕のＫＲＢ溶液
（２μci／ml）５０μｌとカルシウムイオノフォアA231
87〔カルビオケム・ベーリング（Calbiochem−Boehrin
g) 社製) 〕のジメチルスルフォキシド溶液（１mg／m
l）５μｌを加え１０分間インキュベートした。これに
氷冷した 0.2Ｍクエン酸溶液１００μｌを加え反応を停
止させた。水４mlを加え、酢酸エチル 2.5mlで２回抽出
した。酢酸エチル層を合せ、窒素気流下で濃縮乾固し
た。残渣を酢酸エチル３０μｌに溶解し、うち２０μｌ
を薄層板にスポットし、トルエン／ジオキサン／酢酸＝
６５／３４／1.5 の混合液で１０℃で展開した。放射活
性を TLC Linear Analyzer LB 283 〔ベルトールド（Be
rthold) 社製〕にて測定し、全放射活性に対する５−HE
TEに相当する部分の放射活性の比を求めた。この値から
抑制率を以下の式で求めた。式
れ、３７℃で１０分間プレインキュベートし、ジメチル
スルフォキサイドに溶解した検体１０μｌ（最終濃度１
０μＭ）またはコントロールの場合ジメチルスルフォキ
サイド１０μｌを加え、更に１０分間インキュベートし
た。１−14Ｃ−アラキドン酸〔ニュー イングランドニ
ュクレア（New England Neuclear) 社製〕のＫＲＢ溶液
（２μci／ml）５０μｌとカルシウムイオノフォアA231
87〔カルビオケム・ベーリング（Calbiochem−Boehrin
g) 社製) 〕のジメチルスルフォキシド溶液（１mg／m
l）５μｌを加え１０分間インキュベートした。これに
氷冷した 0.2Ｍクエン酸溶液１００μｌを加え反応を停
止させた。水４mlを加え、酢酸エチル 2.5mlで２回抽出
した。酢酸エチル層を合せ、窒素気流下で濃縮乾固し
た。残渣を酢酸エチル３０μｌに溶解し、うち２０μｌ
を薄層板にスポットし、トルエン／ジオキサン／酢酸＝
６５／３４／1.5 の混合液で１０℃で展開した。放射活
性を TLC Linear Analyzer LB 283 〔ベルトールド（Be
rthold) 社製〕にて測定し、全放射活性に対する５−HE
TEに相当する部分の放射活性の比を求めた。この値から
抑制率を以下の式で求めた。式
【００６７】
【式１】（いずれの場合も２回の繰り返しの平均で求め
た。） 本発明の実施例２１，２２，６５および６７の化合物に
ついて５−リポキシゲネース阻害試験の結果を表−２に
示した。
た。） 本発明の実施例２１，２２，６５および６７の化合物に
ついて５−リポキシゲネース阻害試験の結果を表−２に
示した。
【００６８】
【表３】
【００６９】以上の結果、本発明化合物は強い５−リポ
キシゲネース阻害作用を有し、アレルギー性疾患や炎症
性疾患たとえば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
などの予防、治療剤としても有用であることがわかっ
た。前記一般式 [Ｉ] で表わされる本発明化合物および
その塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的また
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、
懸濁液等の型で経口的に投与することができ、あるいは
その溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射
の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投
与することもできる。また、前記の適当な投与剤型は許
容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活
性化合物を配合することにより製造することができる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解
補助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投
与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なる
が、通常は成人に対し１日あたり約５〜2000mg好ましく
は25〜1000mgを１回または数回に分けて投与することが
できる。
キシゲネース阻害作用を有し、アレルギー性疾患や炎症
性疾患たとえば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
などの予防、治療剤としても有用であることがわかっ
た。前記一般式 [Ｉ] で表わされる本発明化合物および
その塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的また
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、
懸濁液等の型で経口的に投与することができ、あるいは
その溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射
の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投
与することもできる。また、前記の適当な投与剤型は許
容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活
性化合物を配合することにより製造することができる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解
補助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投
与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なる
が、通常は成人に対し１日あたり約５〜2000mg好ましく
は25〜1000mgを１回または数回に分けて投与することが
できる。
【００７０】
【実施例】以下に参考例および実施例により本発明を説
明するが、本発明はもとより、これに限定されるもので
はない。 参考例１
明するが、本発明はもとより、これに限定されるもので
はない。 参考例１
【００７１】
【化４０】 ジイソプロピルアミン(3.2ml、22.6mmol) 、 1.6Ｍｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液( 14.2ml、22.6mmol) から
常法〔M.Fieser and L.Fieser;リージェンツフォーオル
ガニック シンセシス(Reagents for Organic Synthesi
s),2,p.249〕によりリチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液を調整し、これに４−ビフェニル
酢酸( 2.40ｇ、11.3mmol) のテトラヒドロフラン溶液を
−50℃〜−30℃で滴下し、−40℃〜−10℃で２時間反応
後、−40℃〜−25℃でヨードメチ
ブチルリチウムヘキサン溶液( 14.2ml、22.6mmol) から
常法〔M.Fieser and L.Fieser;リージェンツフォーオル
ガニック シンセシス(Reagents for Organic Synthesi
s),2,p.249〕によりリチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液を調整し、これに４−ビフェニル
酢酸( 2.40ｇ、11.3mmol) のテトラヒドロフラン溶液を
−50℃〜−30℃で滴下し、−40℃〜−10℃で２時間反応
後、−40℃〜−25℃でヨードメチ
【００７２】ル( 1.77ｇ、12.4mmol) のテトラヒドロフ
ラン溶液を滴下し、−30℃から室温まで自然昇温し、４
時間反応させた。水を加え、３Ｎ硫酸でpH２としエーテ
ル抽出後、抽出液を乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製することにより目的の２
−（４−ビフェニルイル）−プロピオン酸（2.38ｇ、93
％）を白色結晶として得た。 融点 １４４〜１４５℃ 参考例２
ラン溶液を滴下し、−30℃から室温まで自然昇温し、４
時間反応させた。水を加え、３Ｎ硫酸でpH２としエーテ
ル抽出後、抽出液を乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製することにより目的の２
−（４−ビフェニルイル）−プロピオン酸（2.38ｇ、93
％）を白色結晶として得た。 融点 １４４〜１４５℃ 参考例２
【００７３】
【化４１】 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−プロピオ
ン酸（10.0ｇ、40.9mmol) を塩化チオニル（40ml）に溶
解し、室温で一夜攪拌した後、塩化チオニルを減圧下留
去し、酸クロライドを得た。これにトリス（トリメチル
シリルオキシ）エチレン（35.9ｇ、123mmol)を加え、95
℃で４時間加熱攪拌した。室温に放冷後、ジオキサン
（53.5ml) を加え、更に 0.6Ｎ塩酸（21.5ml) を少量ず
つ滴下し、85℃で30分間加熱攪拌した。反応液を室温に
戻し、食塩で飽和した後、エチルエーテルにて抽出し抽
出液を水洗し硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製することに
より、目的の３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−２−オキソ−１−ブタノール（10.0ｇ、収率95
％）を抽状物として得た。
ン酸（10.0ｇ、40.9mmol) を塩化チオニル（40ml）に溶
解し、室温で一夜攪拌した後、塩化チオニルを減圧下留
去し、酸クロライドを得た。これにトリス（トリメチル
シリルオキシ）エチレン（35.9ｇ、123mmol)を加え、95
℃で４時間加熱攪拌した。室温に放冷後、ジオキサン
（53.5ml) を加え、更に 0.6Ｎ塩酸（21.5ml) を少量ず
つ滴下し、85℃で30分間加熱攪拌した。反応液を室温に
戻し、食塩で飽和した後、エチルエーテルにて抽出し抽
出液を水洗し硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製することに
より、目的の３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−２−オキソ−１−ブタノール（10.0ｇ、収率95
％）を抽状物として得た。
【００７４】NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.48(3H,d)、2.97(1
H,t)、3.80(1H,q)、4.25(2H,d)、6.93〜7.62(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ；3450, 1725, 1610, 1480, 1420, 12
70 参考例２と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
H,t)、3.80(1H,q)、4.25(2H,d)、6.93〜7.62(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ；3450, 1725, 1610, 1480, 1420, 12
70 参考例２と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【００７５】
【表４】
【００７６】参考例５
【化４２】 参考例２で得た３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−２−オキソ−１−ブタノール（2.00ｇ、7.74mmo
l）を四塩化炭素（５ml）に溶解し、トリフェニルホス
フィン（2.15ｇ、 8.20mmol)を加えた後室温で一夜攪拌
した。反応液を濃縮し、析出したトリフェニルホスフィ
ンオキサイドを濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の１−クロル−３−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２−ブタノン
（1.01ｇ、47％）を油状物として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.48(3H,d)、4.07(3H,s+q)、6.93
〜7.63(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ；1740, 1620, 1480, 1420, 1270 参考例５と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
ル）−２−オキソ−１−ブタノール（2.00ｇ、7.74mmo
l）を四塩化炭素（５ml）に溶解し、トリフェニルホス
フィン（2.15ｇ、 8.20mmol)を加えた後室温で一夜攪拌
した。反応液を濃縮し、析出したトリフェニルホスフィ
ンオキサイドを濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の１−クロル−３−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２−ブタノン
（1.01ｇ、47％）を油状物として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.48(3H,d)、4.07(3H,s+q)、6.93
〜7.63(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ；1740, 1620, 1480, 1420, 1270 参考例５と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【００７７】
【表５】
【００７８】参考例８
【化４３】 ２−（２−フルオロビフェニルイル）プロピオン酸（3
0.0ｇ、0.123mol）をエタノール 300mlに溶かし、濃硫
酸３ｇを加え50℃で５ｈｒ加熱した。溶媒留去後、ベン
ゼンを加え重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去
し、エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−プロピオネート（33.6ｇ、0.123mol）を得た。60
％水素化ナトリウム(6.5ｇ、0.163mol）を窒素気流下、
ＴＨＦ 150mlに懸濁させ30分間還流し、アセトニトリル
(7.6ｇ、0.185mol）と先程得たエチル−２−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）−プロピオネートのＴＨＦ
溶液(100ml）を滴下し、さらに２時間還流した。室温放
冷後、イソプロピルアルコールを加えしばらく攪拌した
後、溶媒を留去し、残渣を２Ｎ塩酸水で酸性とし、クロ
ロホルムで抽出、水洗、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールより再結晶して、淡黄色結晶の４−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソ−ペンタンニト
リル（18.0ｇ、55％）を得た。 融点 ８４〜８５℃ 参考例８と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
0.0ｇ、0.123mol）をエタノール 300mlに溶かし、濃硫
酸３ｇを加え50℃で５ｈｒ加熱した。溶媒留去後、ベン
ゼンを加え重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去
し、エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−プロピオネート（33.6ｇ、0.123mol）を得た。60
％水素化ナトリウム(6.5ｇ、0.163mol）を窒素気流下、
ＴＨＦ 150mlに懸濁させ30分間還流し、アセトニトリル
(7.6ｇ、0.185mol）と先程得たエチル−２−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）−プロピオネートのＴＨＦ
溶液(100ml）を滴下し、さらに２時間還流した。室温放
冷後、イソプロピルアルコールを加えしばらく攪拌した
後、溶媒を留去し、残渣を２Ｎ塩酸水で酸性とし、クロ
ロホルムで抽出、水洗、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールより再結晶して、淡黄色結晶の４−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソ−ペンタンニト
リル（18.0ｇ、55％）を得た。 融点 ８４〜８５℃ 参考例８と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【００７９】
【表６】
【００８０】参考例１０
【化４４】 ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（30ｇ、
0.118mol）をエタノール 300mlに溶かし、濃硫酸３ｇを
加え60℃、６時間攪拌した。溶媒留去後、ベンゼンを加
え、重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、エ
チル−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネート
を得た。これをトルエン 200mlにとかし、エチレングリ
コール20.0ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸 1.0ｇを加え脱
水管をつけ、13時間還流した。室温放冷後、ベンゼン抽
出し、水洗、飽和重曹水洗浄し、乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、無色油状物エチル−２−［３−（２−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−２−イル）フェニル］プロピオネ
ート(28.96ｇ、75％）を得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.15(3H,t)、1.47(3H,d)、3.68(2
H,q)、4.02(4H,s)、4.07(1H,q)、7.16〜7.85(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ；3050, 1740, 1605, 1180, 1080
0.118mol）をエタノール 300mlに溶かし、濃硫酸３ｇを
加え60℃、６時間攪拌した。溶媒留去後、ベンゼンを加
え、重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、エ
チル−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネート
を得た。これをトルエン 200mlにとかし、エチレングリ
コール20.0ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸 1.0ｇを加え脱
水管をつけ、13時間還流した。室温放冷後、ベンゼン抽
出し、水洗、飽和重曹水洗浄し、乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、無色油状物エチル−２−［３−（２−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−２−イル）フェニル］プロピオネ
ート(28.96ｇ、75％）を得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.15(3H,t)、1.47(3H,d)、3.68(2
H,q)、4.02(4H,s)、4.07(1H,q)、7.16〜7.85(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ；3050, 1740, 1605, 1180, 1080
【００８１】参考例１１
【化４５】 参考例８と同様な操作法により参考例１０で得られたエ
チル−２−［３−（２−フェニル−1,3 −ジオキソラン
−２−イル）フェニル］プロピオネート（38.5ｇ、 118
mmol) を原料として目的の４−［３−（２−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−オキ
ソ−ペンタンニトリル(12.10ｇ、32％）を淡黄色油状物
として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.41(3H,d)、3.28(2H,s)、3.85(1
H,q)、4.03(4H,s)、7.00〜7.60(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ；2900, 2250, 1730, 1600, 1170, 10
80
チル−２−［３−（２−フェニル−1,3 −ジオキソラン
−２−イル）フェニル］プロピオネート（38.5ｇ、 118
mmol) を原料として目的の４−［３−（２−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−オキ
ソ−ペンタンニトリル(12.10ｇ、32％）を淡黄色油状物
として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.41(3H,d)、3.28(2H,s)、3.85(1
H,q)、4.03(4H,s)、7.00〜7.60(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ；2900, 2250, 1730, 1600, 1170, 10
80
【００８２】参考例１２
【化４６】 (a) Ｎ−メチルベンジルアミン（12.1ｇ、 0.1モル) と
尿素（6.00ｇ、 0.1モル) を 118℃で４時間加熱攪拌
し、室温まで放冷した。結晶を粉砕し、ｎ−ヘキサンで
洗浄し、粗結晶を酢酸エチルから再結晶すると、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジル尿素（12.3ｇ、75％) を得た。 融点 １２５〜１２９℃
尿素（6.00ｇ、 0.1モル) を 118℃で４時間加熱攪拌
し、室温まで放冷した。結晶を粉砕し、ｎ−ヘキサンで
洗浄し、粗結晶を酢酸エチルから再結晶すると、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジル尿素（12.3ｇ、75％) を得た。 融点 １２５〜１２９℃
【００８３】(b) Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル尿素（1.64
ｇ、0.01モル) 、クロロホルム（24ml）、50％水酸化ナ
トリウム水溶液(5.4ml) 、トリエチルアミン(0.1ｇ、
0.001モル) の混合物を室温で 3.5時間激しく攪拌し
た。反応混合物を水に加え、さらにクロロホルムを加え
攪拌した。静置後、分液し、クロロホルム層を水洗し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルシアナミド(1.2ｇ、収率82％)
を油状物として得た。 IR(neat)[ cm-1] ；2220, 1495, 1455, 1365, 730 NMR(CDCl3 ) δppm ；2.77(s,3H)、4.14(s,2H)、7.25〜
7.50(m,5H) 同様の方法により以下の化合物が製造された。
ｇ、0.01モル) 、クロロホルム（24ml）、50％水酸化ナ
トリウム水溶液(5.4ml) 、トリエチルアミン(0.1ｇ、
0.001モル) の混合物を室温で 3.5時間激しく攪拌し
た。反応混合物を水に加え、さらにクロロホルムを加え
攪拌した。静置後、分液し、クロロホルム層を水洗し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルシアナミド(1.2ｇ、収率82％)
を油状物として得た。 IR(neat)[ cm-1] ；2220, 1495, 1455, 1365, 730 NMR(CDCl3 ) δppm ；2.77(s,3H)、4.14(s,2H)、7.25〜
7.50(m,5H) 同様の方法により以下の化合物が製造された。
【００８４】
【表７】
【００８５】参考例１４
【化４７】 Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルシアナミド (1.06ｇ、0.0073
モル) とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.528ｇ、0.0073モ
ル) およびエタノール10mlの混合物を還流下８時間攪拌
した。溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコールと
イソプロピルエーテルの混合液から再結晶すると、１−
メチル−１−ベンジル−２−ヒドロキシグアニジン塩酸
塩 (1.02ｇ, 65％) を得た。 融点 １１１〜１１４℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
モル) とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.528ｇ、0.0073モ
ル) およびエタノール10mlの混合物を還流下８時間攪拌
した。溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコールと
イソプロピルエーテルの混合液から再結晶すると、１−
メチル−１−ベンジル−２−ヒドロキシグアニジン塩酸
塩 (1.02ｇ, 65％) を得た。 融点 １１１〜１１４℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
【００８５】
【表８】
【００８６】参考例１６
【化４８】 光学活性な (+)−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル
イル）プロピオン酸は、文献（特開昭 53-112841号公
報）記載の方法により得られた。常法（W.E.Bachmann；
オルガニック リアクション（Org.React.) １,38(194
2))によって、 (+)−２−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニルイル）プロピオン酸をジアゾメタンエーテル溶液で
処理し、このジアゾケトン体のエーテル溶液を得、これ
に塩化水素ガスを５分間通した後、重曹水洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラム精製することにより、目的の (+)−１−クロ
ロ−３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２−
ブタノン（71.5mg、収率75％）を得た。 [a] D 25＋１８０°( Ｃ＝0.744, CHCl 3 )
イル）プロピオン酸は、文献（特開昭 53-112841号公
報）記載の方法により得られた。常法（W.E.Bachmann；
オルガニック リアクション（Org.React.) １,38(194
2))によって、 (+)−２−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニルイル）プロピオン酸をジアゾメタンエーテル溶液で
処理し、このジアゾケトン体のエーテル溶液を得、これ
に塩化水素ガスを５分間通した後、重曹水洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラム精製することにより、目的の (+)−１−クロ
ロ−３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２−
ブタノン（71.5mg、収率75％）を得た。 [a] D 25＋１８０°( Ｃ＝0.744, CHCl 3 )
【００８７】実施例１
【化４９】 チオ尿素（1.77ｇ、23.3mmol）を水（50ml）に溶解し、
参考例５で得た１−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ビフェニルイル）−２−ブタノン（5.25ｇ、19.0mmol）
を加えた後、90℃で３時間加熱攪拌した。室温まで放冷
し、反応液に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えpH８と
した後、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマト法にて
精製後、更に再結晶することにより無色プリズム晶の目
的物２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル］チアゾール（4.12mg、73％）を得
た。 融点 １６７〜１６８℃
参考例５で得た１−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ビフェニルイル）−２−ブタノン（5.25ｇ、19.0mmol）
を加えた後、90℃で３時間加熱攪拌した。室温まで放冷
し、反応液に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えpH８と
した後、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマト法にて
精製後、更に再結晶することにより無色プリズム晶の目
的物２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル］チアゾール（4.12mg、73％）を得
た。 融点 １６７〜１６８℃
【００８８】実施例２
【化５０】 Ｎ−メチルチオ尿素（5.55ｇ、61.6mmol）を水(150ml）
に溶解し、参考例５で得た１−クロロ−３−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）−２−ブタノン(16.50ｇ、
59.6mmol）を加え、90℃で３時間加熱攪拌した。実験例
１と同様な方法により後処理し、無色プリズム晶の目的
物、４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）
エチル］−２−メチルアミノチアゾール(13.15ｇ、71
％）を得た。 融点 １２９〜１２９. ５℃ 実施例１と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
に溶解し、参考例５で得た１−クロロ−３−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）−２−ブタノン(16.50ｇ、
59.6mmol）を加え、90℃で３時間加熱攪拌した。実験例
１と同様な方法により後処理し、無色プリズム晶の目的
物、４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）
エチル］−２−メチルアミノチアゾール(13.15ｇ、71
％）を得た。 融点 １２９〜１２９. ５℃ 実施例１と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【００８９】
【表９】
【００９０】実施例７
【化５１】 参考例２で得た３−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−２−オキソ−１−ブタノール（3.57ｇ、13.8mmo
l）をＴＨＦ35mlに溶解し、これにシアナミド（3.65
ｇ、77.6mmol）を水にとかして加え、2NNaOH水溶液でpH
10とし室温で一晩攪拌した。さらにシアナミド（3.65
ｇ、77.6mmol）を加え、pH10とし、一晩攪拌した。反応
液をエーテル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
エタノールから再結晶することにより目的とする２−ア
ミノ−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル］オキサゾール（1.05ｇ、27％）を淡黄色プ
リズム晶として得た。 融点 １５０. ５〜１５１. ５℃
ル）−２−オキソ−１−ブタノール（3.57ｇ、13.8mmo
l）をＴＨＦ35mlに溶解し、これにシアナミド（3.65
ｇ、77.6mmol）を水にとかして加え、2NNaOH水溶液でpH
10とし室温で一晩攪拌した。さらにシアナミド（3.65
ｇ、77.6mmol）を加え、pH10とし、一晩攪拌した。反応
液をエーテル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
エタノールから再結晶することにより目的とする２−ア
ミノ−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル］オキサゾール（1.05ｇ、27％）を淡黄色プ
リズム晶として得た。 融点 １５０. ５〜１５１. ５℃
【００９１】実施例８
【化５２】 参考例８で得た４−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（2.75ｇ、10.3mm
ol）をエタノール70mlにとかし、これに塩酸ヒドロキシ
ルアミン(1.1ｇ、15.8mmol）をピリジン10mlにとかして
加え室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、残渣にクロロホ
ルムを加え抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、再
結晶することにより目的とする５−アミノ−３−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］イソオ
キサゾール（2.20ｇ、76％）を淡黄色プリズム晶として
得た。 融点 １２２〜１２３℃ 実施例８と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
ル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（2.75ｇ、10.3mm
ol）をエタノール70mlにとかし、これに塩酸ヒドロキシ
ルアミン(1.1ｇ、15.8mmol）をピリジン10mlにとかして
加え室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、残渣にクロロホ
ルムを加え抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、再
結晶することにより目的とする５−アミノ−３−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］イソオ
キサゾール（2.20ｇ、76％）を淡黄色プリズム晶として
得た。 融点 １２２〜１２３℃ 実施例８と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【００９２】
【表１０】
【００９３】実施例１１
【化５３】 ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸3.00ｇ
(0.0118モル）、 1,1−ジメチルアミノ−２−ヒドロキ
シグアニジン塩酸塩 (1.98ｇ、0.0142モル）、Ｎ−ヒド
ロキシベンズトリアゾール (1.91ｇ、0.0142モル）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド (2.92ｇ、0.0142モル）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlの混合物中
にトリエチルアミン (1.43ｇ、0.0142モル）を加え室温
で12時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して、
残渣をカラムクロマト法により精製し、３−ジメチルア
ミノ−５−［１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］
−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物（2.00ｇ、53
％）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；1600, 1595, 1400, 1280 NMR(CDCl3 ) δ ppm；1.72(d,3H)、3.00(s,6H)、4.32
(q,1H)、7.30〜7.99(m,9H)
(0.0118モル）、 1,1−ジメチルアミノ−２−ヒドロキ
シグアニジン塩酸塩 (1.98ｇ、0.0142モル）、Ｎ−ヒド
ロキシベンズトリアゾール (1.91ｇ、0.0142モル）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド (2.92ｇ、0.0142モル）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlの混合物中
にトリエチルアミン (1.43ｇ、0.0142モル）を加え室温
で12時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して、
残渣をカラムクロマト法により精製し、３−ジメチルア
ミノ−５−［１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］
−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物（2.00ｇ、53
％）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；1600, 1595, 1400, 1280 NMR(CDCl3 ) δ ppm；1.72(d,3H)、3.00(s,6H)、4.32
(q,1H)、7.30〜7.99(m,9H)
【００９４】
【表１１】
【００９５】
【表１２】
【００９６】実施例２１
【化５４】 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−プロピオ
ン酸（5.00ｇ、0.0205モル）、ベンゼン50mlおよび塩化
チオニル10mlの混合物を４時間還流攪拌した。ベンゼン
および過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をアセトン15
mlに溶解し、この溶液をシアナミド (1.44ｇ、0.0308モ
ル）を２Ｎ−水酸化ナトリウム16mlに溶解した水溶液中
に反応溶液のpHが常に10以上になるよう2N−NaOHで調節
しながら０℃から５℃で滴下する。この溶液を室温で15
時間攪拌した後、水を加えさらに１Ｎ−塩酸でpH６に調
節し、エーテルにて抽出する。水層をさらに１Ｎ−塩酸
でpH３にとし、クロロホルムにて抽出する。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、Ｎ−［２−（２−フルオロ−４
−ビフェニルイル）プロピオニル］シアナミドが得られ
た。
ン酸（5.00ｇ、0.0205モル）、ベンゼン50mlおよび塩化
チオニル10mlの混合物を４時間還流攪拌した。ベンゼン
および過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をアセトン15
mlに溶解し、この溶液をシアナミド (1.44ｇ、0.0308モ
ル）を２Ｎ−水酸化ナトリウム16mlに溶解した水溶液中
に反応溶液のpHが常に10以上になるよう2N−NaOHで調節
しながら０℃から５℃で滴下する。この溶液を室温で15
時間攪拌した後、水を加えさらに１Ｎ−塩酸でpH６に調
節し、エーテルにて抽出する。水層をさらに１Ｎ−塩酸
でpH３にとし、クロロホルムにて抽出する。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、Ｎ−［２−（２−フルオロ−４
−ビフェニルイル）プロピオニル］シアナミドが得られ
た。
【００９７】このようにして得られたＮ−［２−（２−
フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオニル］シアナ
ミドの全量をエタノール15mlに溶解した。この溶液をヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (2.20ｇ、0.0304モル）をピリ
ジン５mlに溶解した溶液中に氷冷下15分間かけて滴下
し、その後昇温して室温で１時間攪拌した。室温で一夜
放置して反応混合物中に２Ｎ−水酸化ナトリウム40mlを
加え結晶を濾取した。水洗し、乾燥すると粗結晶が得ら
れた。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、３−アミノ−
５−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル］−1,2,4 −オキサジアゾール（3.00ｇ、52％）を得
た。 融点 １７４. ５〜１７５. ０℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオニル］シアナ
ミドの全量をエタノール15mlに溶解した。この溶液をヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (2.20ｇ、0.0304モル）をピリ
ジン５mlに溶解した溶液中に氷冷下15分間かけて滴下
し、その後昇温して室温で１時間攪拌した。室温で一夜
放置して反応混合物中に２Ｎ−水酸化ナトリウム40mlを
加え結晶を濾取した。水洗し、乾燥すると粗結晶が得ら
れた。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、３−アミノ−
５−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル］−1,2,4 −オキサジアゾール（3.00ｇ、52％）を得
た。 融点 １７４. ５〜１７５. ０℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
【００９８】
【表１３】
【００９９】実施例２４
【化５５】 実施例１で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］−チアゾール(300mg、
1.01mmol）をテトラヒドロフラン（15ml）に溶解しベン
ゾイルクロライド(145mg、1.03mmol）を加えた後さらに
トリエチルアミン(101mg、1.00mmol）を加えて室温で一
晩攪拌した。反応後不溶物を濾去し濾液を濃縮し残渣を
カラムクロマト法にて精製後さらに再結晶することによ
り無色針状晶の目的物２−ベンズアミド−４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾ
ール(279mg、69％）を得た。 融点 １４７〜１４７. ５℃ 実施例２４と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
−４−ビフェニルイル）エチル］−チアゾール(300mg、
1.01mmol）をテトラヒドロフラン（15ml）に溶解しベン
ゾイルクロライド(145mg、1.03mmol）を加えた後さらに
トリエチルアミン(101mg、1.00mmol）を加えて室温で一
晩攪拌した。反応後不溶物を濾去し濾液を濃縮し残渣を
カラムクロマト法にて精製後さらに再結晶することによ
り無色針状晶の目的物２−ベンズアミド−４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾ
ール(279mg、69％）を得た。 融点 １４７〜１４７. ５℃ 実施例２４と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【０１００】
【表１４】
【０１０１】実施例３０
【化５６】 実施例１で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール (5.00ｇ、
16.8mmol）をＴＨＦ 150mlに溶解し、クロルギ酸エチル
(1.82ｇ、16.8mmol）、トリエチルアミン1.70ｇ(16.8m
mol)を加え、２時間還流した。冷却後、反応液に水 100
mlを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を１Ｎ−ＨＣ
ｌ、水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマト精製し、２−エトキシカルボニルアミノ−４
−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル］チアゾールをアモルファス状物質として 3.954ｇ
（64％）を得た。 IR(nujol)[cm-1] ；3280, 1720, 1290, 1230, 1080 NMR(CDCl3 δppm)；1.31(3H,t)、1.60(3H,t)、4.25(3H,
m)、6.58(1H,s)、6.95〜7.58(8H,m) 実施例30と同様な操作法により、以下の化合物を得た。
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール (5.00ｇ、
16.8mmol）をＴＨＦ 150mlに溶解し、クロルギ酸エチル
(1.82ｇ、16.8mmol）、トリエチルアミン1.70ｇ(16.8m
mol)を加え、２時間還流した。冷却後、反応液に水 100
mlを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を１Ｎ−ＨＣ
ｌ、水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマト精製し、２−エトキシカルボニルアミノ−４
−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル］チアゾールをアモルファス状物質として 3.954ｇ
（64％）を得た。 IR(nujol)[cm-1] ；3280, 1720, 1290, 1230, 1080 NMR(CDCl3 δppm)；1.31(3H,t)、1.60(3H,t)、4.25(3H,
m)、6.58(1H,s)、6.95〜7.58(8H,m) 実施例30と同様な操作法により、以下の化合物を得た。
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】
【表１６】
【０１０４】実施例３９
【化５７】 実施例１で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.
68mmol）を乾燥ＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン(340
mg、3.36mmol）、メタンスルホニルクロライド(385mg、
3.36mmol）を順次滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト精製し、ベンゼン、ｎ−ヘ
キサンの混合溶媒より再結晶し、２−メタンスルホニル
アミノ−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル］チアゾール 447mg（71％収率）を得た。 融点 １２７. ５〜１２９. ０℃ 実施例３９と同様の操作法により、以下の化合物を合成
した。
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.
68mmol）を乾燥ＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン(340
mg、3.36mmol）、メタンスルホニルクロライド(385mg、
3.36mmol）を順次滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト精製し、ベンゼン、ｎ−ヘ
キサンの混合溶媒より再結晶し、２−メタンスルホニル
アミノ−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル］チアゾール 447mg（71％収率）を得た。 融点 １２７. ５〜１２９. ０℃ 実施例３９と同様の操作法により、以下の化合物を合成
した。
【０１０５】
【表１７】
【０１０６】
【表１８】
【０１０７】実施例４７
【化５８】 実施例２５で得た４−［１−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル］−２−フェニルアセタミドチアゾ
ール (1.00ｇ、2.51mmol）をテトラヒドロフラン（20m
l）に溶解し水素化アルミニウムリチウム(150mg）を少
量ずつ添加後、２時間還流した。室温まで放冷し、反応
液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホル
ム抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製後、更に再結晶すること
により目的の４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニ
ルイル）エチル］−２−フェネチルアミノチアゾール(5
04mg、50％）を白色プリズム晶として得た。 融点 ７４. ５〜７５. ５℃
ェニルイル）エチル］−２−フェニルアセタミドチアゾ
ール (1.00ｇ、2.51mmol）をテトラヒドロフラン（20m
l）に溶解し水素化アルミニウムリチウム(150mg）を少
量ずつ添加後、２時間還流した。室温まで放冷し、反応
液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホル
ム抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製後、更に再結晶すること
により目的の４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニ
ルイル）エチル］−２−フェネチルアミノチアゾール(5
04mg、50％）を白色プリズム晶として得た。 融点 ７４. ５〜７５. ５℃
【０１０８】実施例４８
【化５９】 実施例２で得た４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニルイル）エチル］−２−メチルアミノチアゾール(415
mg、1.33mmol）をベンゼン（６ml）に溶解し、ヨウ化メ
チル(370mg、2.61mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムハイドロゲンスルフェイト(435mg、1.33mmol）と50
％水酸化ナトリウム水溶液（３ml）を加えた後、室温で
一夜攪拌した。反応液に水を加え、２Ｎ塩酸によりpH６
としベンゼンで抽出後抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製し、目的の４
−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル］−２−ジメチルアミノチアゾール(369mg、85％）を
得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.62(3H,d)、3.06(6H,s)、4.09(1
H,q)、6.06(1H,s)、7.02〜7.63(8H,m) IR(neat),[cm-1] ；2950, 1620, 1550, 1420, 1340 実施例４８と同様な操作法により以下の化合物を得た。
ニルイル）エチル］−２−メチルアミノチアゾール(415
mg、1.33mmol）をベンゼン（６ml）に溶解し、ヨウ化メ
チル(370mg、2.61mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムハイドロゲンスルフェイト(435mg、1.33mmol）と50
％水酸化ナトリウム水溶液（３ml）を加えた後、室温で
一夜攪拌した。反応液に水を加え、２Ｎ塩酸によりpH６
としベンゼンで抽出後抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製し、目的の４
−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル］−２−ジメチルアミノチアゾール(369mg、85％）を
得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ；1.62(3H,d)、3.06(6H,s)、4.09(1
H,q)、6.06(1H,s)、7.02〜7.63(8H,m) IR(neat),[cm-1] ；2950, 1620, 1550, 1420, 1340 実施例４８と同様な操作法により以下の化合物を得た。
【０１０９】
【表１９】
【０１１０】
【表２０】
【０１１１】実施例５６
【化６０】 実施例２で得た４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニルイル）エチル］−２−メチルアミノチアゾール(200
mg、0.64mmol) のメタノール溶液に蓚酸 (60mg、0.64mm
ol) のメタノール溶液を加え攪拌した。メタノールを留
去し、残渣を再結晶することにより目的の４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］−２−
メチルアミノチアゾール一蓚酸塩を白色プリズム晶とし
て得た。 融点１５０〜１５１℃
ニルイル）エチル］−２−メチルアミノチアゾール(200
mg、0.64mmol) のメタノール溶液に蓚酸 (60mg、0.64mm
ol) のメタノール溶液を加え攪拌した。メタノールを留
去し、残渣を再結晶することにより目的の４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］−２−
メチルアミノチアゾール一蓚酸塩を白色プリズム晶とし
て得た。 融点１５０〜１５１℃
【０１１２】実施例５７
【化６１】 実施例７で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］オキサゾール (1.66
ｇ、5.88mmol）をオルトギ酸エチル20mlにとかし、５時
間還流後、オルトギ酸エチルを留去し、残渣を乾燥エタ
ノール50mlにとかし、氷浴中攪拌下、NaBH4 (0.27 ｇ、
7.14mmol）を加え、水浴をはずし、室温で２時間攪拌し
た。エタノールを留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し
中性となるまで水洗し、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールにて再結晶することにより目的の４−［１−（２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］−２−メチ
ルアミノオキサゾール (0.66ｇ、40％）を淡黄色プリズ
ム晶として得た。 融点 １３３. ５〜１３５. ０℃ 実施例５７と同様な操作法により以下の化合物を得た。
−４−ビフェニルイル）エチル］オキサゾール (1.66
ｇ、5.88mmol）をオルトギ酸エチル20mlにとかし、５時
間還流後、オルトギ酸エチルを留去し、残渣を乾燥エタ
ノール50mlにとかし、氷浴中攪拌下、NaBH4 (0.27 ｇ、
7.14mmol）を加え、水浴をはずし、室温で２時間攪拌し
た。エタノールを留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し
中性となるまで水洗し、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールにて再結晶することにより目的の４−［１−（２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］−２−メチ
ルアミノオキサゾール (0.66ｇ、40％）を淡黄色プリズ
ム晶として得た。 融点 １３３. ５〜１３５. ０℃ 実施例５７と同様な操作法により以下の化合物を得た。
【０１１３】
【表２１】
【０１１４】実施例６２
【化６２】 ３−アミノ−５−［１−（３−ベンゾイルフェニル）エ
チル］−1,2,4 −オキサジアゾール (1.20ｇ、 0.00409
モル）をトルエン10mlに溶解し、エチレングリコール
(0.80ｇ、0.0129モル）とｐ−トルエンスルホン酸１水
和物(0.025ｇ、0.00015 モル）を加え10時間脱水しなが
ら還流を続けた。反応液を室温まで冷却し、飽和重ソウ
水で洗浄し、次いで水洗した。トルエン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると粗結晶が得られた。
これをカラムクロマト法により精製し、３−アミノ−５
−｛１−［３−（２−フェニル−1,3 −ジオキソラン−
２−イル）フェニル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾ
ール（1.06ｇ、77％）を得た。 ｍ. ｐ. １１２. ０〜１１３. ５℃
チル］−1,2,4 −オキサジアゾール (1.20ｇ、 0.00409
モル）をトルエン10mlに溶解し、エチレングリコール
(0.80ｇ、0.0129モル）とｐ−トルエンスルホン酸１水
和物(0.025ｇ、0.00015 モル）を加え10時間脱水しなが
ら還流を続けた。反応液を室温まで冷却し、飽和重ソウ
水で洗浄し、次いで水洗した。トルエン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると粗結晶が得られた。
これをカラムクロマト法により精製し、３−アミノ−５
−｛１−［３−（２−フェニル−1,3 −ジオキソラン−
２−イル）フェニル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾ
ール（1.06ｇ、77％）を得た。 ｍ. ｐ. １１２. ０〜１１３. ５℃
【０１１５】実施例６３
【化６３】 ３−アミノ−５−［１−（３−ベンゾイルフェニル）エ
チル］−1,2,4 −オキサジアゾール (0.60ｇ、 0.002モ
ル）とメトキシアミン塩酸塩(0.224ｇ、0.0027モル）お
よびピリジン10mlの混合物を還流下18時間攪拌した後、
反応液を氷水へ注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、３−アミ
ノ−５−｛１−［３−（α−メトキシイミノベンジル）
フェニル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾールの無色
油状物 0.678ｇ（定量的）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；3310, 3220, 1625, 1585, 1410, 10
50 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.70(d,3H)、3.97(s,3H)、4.24
(q,1H)、4.48(broad、2H)、7.21〜7.58(m,9H)
チル］−1,2,4 −オキサジアゾール (0.60ｇ、 0.002モ
ル）とメトキシアミン塩酸塩(0.224ｇ、0.0027モル）お
よびピリジン10mlの混合物を還流下18時間攪拌した後、
反応液を氷水へ注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、３−アミ
ノ−５−｛１−［３−（α−メトキシイミノベンジル）
フェニル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾールの無色
油状物 0.678ｇ（定量的）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；3310, 3220, 1625, 1585, 1410, 10
50 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.70(d,3H)、3.97(s,3H)、4.24
(q,1H)、4.48(broad、2H)、7.21〜7.58(m,9H)
【０１１６】実施例６４
【化６４】 ３−ジメチルアミノ−５−［１−（３−ベンゾイルフェ
ニル）エチル］−1,2,4 −オキサジアゾール(1.0ｇ、
0.00311モル）をエタノール10mlに溶解し、これにヒド
ロキシルアミン塩酸塩 (0.25ｇ、 0.00345モル）の水溶
液２mlおよび水酸化ナトリウム (0.40ｇ、0.0095モル）
の水溶液２mlを加え還流下24時間攪拌した。反応混合物
を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精
製し、３−ジメチルアミノ−５−｛１−［３−（α−ヒ
ドロキシイミノベンジル）フェニル］エチル｝−1,2,4
−オキサジアゾールの無色油状物(0.873ｇ、84％）を得
た。 IR(neat)[ cm-1] ；3700〜3100, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.66(d) 、1.71(d)(3H);2.98(s,6
H)、4.20(m,1H)、7.22〜7.55(m,9H) 同様の方法により以下の化合物を得た。
ニル）エチル］−1,2,4 −オキサジアゾール(1.0ｇ、
0.00311モル）をエタノール10mlに溶解し、これにヒド
ロキシルアミン塩酸塩 (0.25ｇ、 0.00345モル）の水溶
液２mlおよび水酸化ナトリウム (0.40ｇ、0.0095モル）
の水溶液２mlを加え還流下24時間攪拌した。反応混合物
を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精
製し、３−ジメチルアミノ−５−｛１−［３−（α−ヒ
ドロキシイミノベンジル）フェニル］エチル｝−1,2,4
−オキサジアゾールの無色油状物(0.873ｇ、84％）を得
た。 IR(neat)[ cm-1] ；3700〜3100, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.66(d) 、1.71(d)(3H);2.98(s,6
H)、4.20(m,1H)、7.22〜7.55(m,9H) 同様の方法により以下の化合物を得た。
【０１１７】
【表２２】
【０１１８】
【表２３】
【０１１９】実施例６９
【化６５】 水素化ホウ素ナトリウム(0.177ｇ、0.0047モル）を氷冷
下メタノール15mlに懸濁し、これに３−ジメチルアミノ
−５−［１−（ベンゾイルフェニル）エチル］−1,2,4
−オキサジアゾール (1.45ｇ、0.0045モル）をメタノー
ル15mlに溶解した溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で
１時間攪拌を続けた後、反応液に１Ｎ−塩酸を加えてpH
６とし、メタノールを留去した。残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト法により精製し、３−ジメチルアミノ
−５−｛１−［３−（α−ヒドロキシベンジル）フェニ
ル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物
(1.50ｇ、99％）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；3375, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.45(d,3H)、2.27(d,1H)、3.00
(s,6H)、4.20(q,1H)、5.80(d,1H)、7.20〜7.45(m,9H) 実施例６９と同様な操作法により以下の化合物を得た。
下メタノール15mlに懸濁し、これに３−ジメチルアミノ
−５−［１−（ベンゾイルフェニル）エチル］−1,2,4
−オキサジアゾール (1.45ｇ、0.0045モル）をメタノー
ル15mlに溶解した溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で
１時間攪拌を続けた後、反応液に１Ｎ−塩酸を加えてpH
６とし、メタノールを留去した。残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト法により精製し、３−ジメチルアミノ
−５−｛１−［３−（α−ヒドロキシベンジル）フェニ
ル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物
(1.50ｇ、99％）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；3375, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.45(d,3H)、2.27(d,1H)、3.00
(s,6H)、4.20(q,1H)、5.80(d,1H)、7.20〜7.45(m,9H) 実施例６９と同様な操作法により以下の化合物を得た。
【０１２０】
【表２４】
【０１２１】実施例７１
【化６６】 ３−アミノ−５−［１−（ベンゾイルフェニル）エチ
ル］−1,2,4 −オキサジアゾール (0.30ｇ、 0.00102モ
ル）とトリエチルオルソホルメート10mlの混合物を還流
下 4.5時間反応した。溶解を留去した後、残渣を無水エ
タノール10mlに溶解し、氷水冷却下、水素化ホウ素ナト
リウム(0.084ｇ、0.0023モル）を少量ずつ加え次いで室
温まで昇温し一夜攪拌を続けた。溶媒を留去し、残渣に
飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、
３−メチルアミノ−５−｛１−［３−（α−ヒドロキシ
ベンジル）フェニル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾ
ールの無色油状物 (0.15ｇ、48％）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；3430, 3330, 3040, 1600, 1490, 14
50, 1340 ,1320, 1150 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.63(d,3H)、2.82(d,4H)、4.18
(q,1H)、4.20(m,1H)、5.73(d,1H)、7.33〜7.42(m,9H)
ル］−1,2,4 −オキサジアゾール (0.30ｇ、 0.00102モ
ル）とトリエチルオルソホルメート10mlの混合物を還流
下 4.5時間反応した。溶解を留去した後、残渣を無水エ
タノール10mlに溶解し、氷水冷却下、水素化ホウ素ナト
リウム(0.084ｇ、0.0023モル）を少量ずつ加え次いで室
温まで昇温し一夜攪拌を続けた。溶媒を留去し、残渣に
飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、
３−メチルアミノ−５−｛１−［３−（α−ヒドロキシ
ベンジル）フェニル］エチル｝−1,2,4 −オキサジアゾ
ールの無色油状物 (0.15ｇ、48％）を得た。 IR(neat)[ cm-1] ；3430, 3330, 3040, 1600, 1490, 14
50, 1340 ,1320, 1150 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.63(d,3H)、2.82(d,4H)、4.18
(q,1H)、4.20(m,1H)、5.73(d,1H)、7.33〜7.42(m,9H)
【０１２２】実施例７２
【化６７】 ３−アミノ−５−［２−（２−フルオロ−４−ビフェニ
ルイル）エチル］−1,2,4 −オキサジアゾール (0.10
ｇ、 0.00035モル）をオルソギ酸エチル６ml中で20時間
還流した。減圧下オルソギ酸エチルを留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭
酸カリウムで乾燥後溶媒を留去し、油状物114mgを得
た。油状物をクロロホルム：ヘキサン＝５：１の混合溶
媒に溶解し、シリカゲルカラムを通し、溶出液を減圧乾
固させて、３−ホルミルアミノ−５−［２−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）エチル］−1,2,4 −オキサ
ジアゾール(0.091ｇ、83％）を得た。 IR(nujol)[cm-1] ；3275, 1740, 1580 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.86(d,3H)、4.40(d,1H)、7.00〜
7.65(m,8H)、9.06(br,2H) Mass m/e 311( Ｍ+ )
ルイル）エチル］−1,2,4 −オキサジアゾール (0.10
ｇ、 0.00035モル）をオルソギ酸エチル６ml中で20時間
還流した。減圧下オルソギ酸エチルを留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭
酸カリウムで乾燥後溶媒を留去し、油状物114mgを得
た。油状物をクロロホルム：ヘキサン＝５：１の混合溶
媒に溶解し、シリカゲルカラムを通し、溶出液を減圧乾
固させて、３−ホルミルアミノ−５−［２−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）エチル］−1,2,4 −オキサ
ジアゾール(0.091ｇ、83％）を得た。 IR(nujol)[cm-1] ；3275, 1740, 1580 NMR(CDCl3 ) δppm ；1.86(d,3H)、4.40(d,1H)、7.00〜
7.65(m,8H)、9.06(br,2H) Mass m/e 311( Ｍ+ )
【０１２３】実施例７３
【化６８】 ３−メチルアミノ−５−｛１−［３−（２−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−２−イル）フェニル］エチル｝−
1,2,4 −オキサジアゾール(0.643ｇ、 0.00244モル）に
80％酢酸水20mlを加え室温で一夜攪拌を続けた。溶媒を
留去し、残渣に飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法に
より精製すると粗結晶が得られた。これを酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合液から再結晶し、３−メチルアミノ
−５−［１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−1,
2,4 −オキサジアゾール(0.446ｇ、59％）を得た。 ｍ. ｐ. １００〜１０１℃ 実施例７３と同様な方法により以下の化合物を合成し
た。
1,3 −ジオキソラン−２−イル）フェニル］エチル｝−
1,2,4 −オキサジアゾール(0.643ｇ、 0.00244モル）に
80％酢酸水20mlを加え室温で一夜攪拌を続けた。溶媒を
留去し、残渣に飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法に
より精製すると粗結晶が得られた。これを酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合液から再結晶し、３−メチルアミノ
−５−［１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−1,
2,4 −オキサジアゾール(0.446ｇ、59％）を得た。 ｍ. ｐ. １００〜１０１℃ 実施例７３と同様な方法により以下の化合物を合成し
た。
【０１２４】
【表２５】
【０１２５】実施例７７
【化６９】 実施例１で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.
68mmol）をクロロホルム（20ml）に溶解し、氷冷下、メ
チルイソシアネート 100mg（1.75mmol）のクロロホルム
溶液（10ml）を加え２時間攪拌した。さらにメチルイソ
シアネート(150mg、2.63mmol）を追加し室温で一晩攪拌
した。溶媒を留去し、残渣を再結晶することによりＮ−
メチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル］チアゾール−２−イル｝ウレア(4
99mg、84％）を得た。 融点 ２０８. ５〜２０９. ０℃ 実施例７７と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.
68mmol）をクロロホルム（20ml）に溶解し、氷冷下、メ
チルイソシアネート 100mg（1.75mmol）のクロロホルム
溶液（10ml）を加え２時間攪拌した。さらにメチルイソ
シアネート(150mg、2.63mmol）を追加し室温で一晩攪拌
した。溶媒を留去し、残渣を再結晶することによりＮ−
メチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル］チアゾール−２−イル｝ウレア(4
99mg、84％）を得た。 融点 ２０８. ５〜２０９. ０℃ 実施例７７と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
【０１２６】
【表２６】
【０１２７】実施例８２
【化７０】 実施例１で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.
68mmol）をアセトン10mlに溶解し、フェニルイソチオシ
アネート(250mg、1.85mmol）のアセトン溶液(5ml) を加
え、炭酸水素ナトリウム(300mg) を加え10時間還流し
た。その後、フェニルイソチオシアネート(500mg、3.70
mmol）を追加し、さらに２時間還流した。溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマト法にて精製後、さらに再結晶
してＮ−フェニル−Ｎ’−｛４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール−２−イ
ル｝チオウレア(115mg、16％）を得た。 融点 １７６. ５〜１７７. ０℃ 実施例８２と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.
68mmol）をアセトン10mlに溶解し、フェニルイソチオシ
アネート(250mg、1.85mmol）のアセトン溶液(5ml) を加
え、炭酸水素ナトリウム(300mg) を加え10時間還流し
た。その後、フェニルイソチオシアネート(500mg、3.70
mmol）を追加し、さらに２時間還流した。溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマト法にて精製後、さらに再結晶
してＮ−フェニル−Ｎ’−｛４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール−２−イ
ル｝チオウレア(115mg、16％）を得た。 融点 １７６. ５〜１７７. ０℃ 実施例８２と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
【０１２８】
【表２７】
【０１２９】実施例８６
【化７１】 ジイソプロピルアミン(187mg、1.85mmol）とｎ−BuLi
(1.9mmol) より調整したＬＤＡ(1.85mmol)溶液中に、実
施例１で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ−
４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.68
mmol）をテトラヒドロフラン溶液を−70℃で加え20分攪
拌した後、メチルイソチオシアネート(131mg、1.8mmol)
のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温まで昇温し、
3.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後クロロホルム層を乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、さらに再
結晶しＮ−メチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール−２−イ
ル｝チオウレア(233mg、35％）を得た。 融点 １８０. ５〜１８１. ０℃ 実施例８６と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
(1.9mmol) より調整したＬＤＡ(1.85mmol)溶液中に、実
施例１で得た２−アミノ−４−［１−（２−フルオロ−
４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg、1.68
mmol）をテトラヒドロフラン溶液を−70℃で加え20分攪
拌した後、メチルイソチオシアネート(131mg、1.8mmol)
のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温まで昇温し、
3.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後クロロホルム層を乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、さらに再
結晶しＮ−メチル−Ｎ’−｛４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール−２−イ
ル｝チオウレア(233mg、35％）を得た。 融点 １８０. ５〜１８１. ０℃ 実施例８６と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
【０１３０】
【表２８】
【０１３１】実施例９１
【化７２】 実施例８４で得たＮ−ベンゾイル−Ｎ’−｛４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾ
ール−２−イル｝チオウレア(250mg、0.561mmol)をアセ
トン10ml、メタノール 2.5mlに溶解し、炭酸カリウム
(50mg) を水１mlに溶解して加え、５時間還流した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、乾燥して、溶媒を
留去した。 残渣をカラムクロマト法により精製した
後、クロロホルム、ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶
し、Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニル
イル）エチル］チアゾール−２−イル｝チオウレア 172
mgを得た。 融点 １９２. ０〜１９４. ０℃ 実施例９１と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾ
ール−２−イル｝チオウレア(250mg、0.561mmol)をアセ
トン10ml、メタノール 2.5mlに溶解し、炭酸カリウム
(50mg) を水１mlに溶解して加え、５時間還流した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、乾燥して、溶媒を
留去した。 残渣をカラムクロマト法により精製した
後、クロロホルム、ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶
し、Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニル
イル）エチル］チアゾール−２−イル｝チオウレア 172
mgを得た。 融点 １９２. ０〜１９４. ０℃ 実施例９１と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
【０１３２】
【表２９】
【０１３３】実施例９３
【化７３】 実施例３５で得た２−エトキサリルアミノ−４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾ
ール(500mg、1.29mmol) をエタノール10mlに溶解し、ア
ンモニア水２mlを加え２時間還流した。溶媒を留去し、
クロロホルムを加え乾燥後、クロロホルムを留去した。
残渣をカラムクロマト精製し、２−オキザモイルアミノ
−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エ
チル］チアゾール(121mg、26％）を得た。 融点 １７９. ０〜１８０. ０℃ 実施例９３と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］チアゾ
ール(500mg、1.29mmol) をエタノール10mlに溶解し、ア
ンモニア水２mlを加え２時間還流した。溶媒を留去し、
クロロホルムを加え乾燥後、クロロホルムを留去した。
残渣をカラムクロマト精製し、２−オキザモイルアミノ
−４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エ
チル］チアゾール(121mg、26％）を得た。 融点 １７９. ０〜１８０. ０℃ 実施例９３と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
【０１３４】
【表３０】
【０１３５】実施例９５
【化７４】 オキザリルクロライド (1.22ｇ、9.61mmol）のテトラヒ
ドロフラン溶液 (20ml) に実施例２で得た４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］−２−
メチルアミノチアゾール (1.00ｇ、3.20mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液(10ml)を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。この溶液にジ−ｎ−ブチルアミン (4.14ｇ、32.0mm
ol）のピリジン溶液(5ml) を氷冷下滴下し、室温で、１
時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
法により精製し、目的のＮ',Ｎ’−ジ−ｎ−ブチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル］チアゾール−２−イル｝オキザミ
ド(142mg、９％）を得た。 NMR(CDCl3 ) δ；0.89(t,3H)、0.97(t,3H)、1.23〜1.45
(m,4H) 1.55〜1.70(m,9H)、3.21(t,2H)、3.45(t,2H)、3.63(s,3
H)、4.25(q,1H)、6.70(s,1H)、7.08〜7.55(m,8H)ppm IR(neat)；2950, 1740, 1640, 1480, 1430,1290, 1100
cm-1 実施例９５と同様の操作法により以下の化合物を得た。
ドロフラン溶液 (20ml) に実施例２で得た４−［１−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチル］−２−
メチルアミノチアゾール (1.00ｇ、3.20mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液(10ml)を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。この溶液にジ−ｎ−ブチルアミン (4.14ｇ、32.0mm
ol）のピリジン溶液(5ml) を氷冷下滴下し、室温で、１
時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
法により精製し、目的のＮ',Ｎ’−ジ−ｎ−ブチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−｛４−［１−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニルイル）エチル］チアゾール−２−イル｝オキザミ
ド(142mg、９％）を得た。 NMR(CDCl3 ) δ；0.89(t,3H)、0.97(t,3H)、1.23〜1.45
(m,4H) 1.55〜1.70(m,9H)、3.21(t,2H)、3.45(t,2H)、3.63(s,3
H)、4.25(q,1H)、6.70(s,1H)、7.08〜7.55(m,8H)ppm IR(neat)；2950, 1740, 1640, 1480, 1430,1290, 1100
cm-1 実施例９５と同様の操作法により以下の化合物を得た。
【０１３６】
【表３１】
【０１３７】実施例９８
【化７５】 実施例２９で得た２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロル
プロピオニル）］アミノ−４−［１−（２−フルオロ−
４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg) をメ
タノール20mlに溶解し、５時間還流し、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水層を分離した後、乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により
精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノプロピオ
ニル）］アミノ−４−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ルイル）エチル］チアゾール 150mgを得た。 融点 １１４. ０〜１１７. ０℃
プロピオニル）］アミノ−４−［１−（２−フルオロ−
４−ビフェニルイル）エチル］チアゾール(500mg) をメ
タノール20mlに溶解し、５時間還流し、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水層を分離した後、乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により
精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノプロピオ
ニル）］アミノ−４−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ルイル）エチル］チアゾール 150mgを得た。 融点 １１４. ０〜１１７. ０℃
【０１３８】実施例９９ ４−［１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）エチ
ル］−２−メチルアミノチアゾールの光学活性体の合成
ル］−２−メチルアミノチアゾールの光学活性体の合成
【化７６】
【０１３９】実施例２で得た４−［１−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）エチル］−２−メチルアミノチ
アゾール (16.0ｇ、51.2mmol）、ＷＳＣ・ＨＣｌ (24.0
ｇ、125mmol)、ＨＯＢｔ (10.7ｇ、69.9mmol）を塩化メ
チレン 600mlにとかし、氷冷下、 (+)−２−ｐ−クロル
フェニル−３−メチルブチリックアシッド (13.5ｇ、6
3.5mmol) を添加し室温で一晩攪拌した。反応液に水を
加え洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をローバー
カラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、２種のジ
アステレオーマー（生成物Ａ，Ｂ）を得た。
−４−ビフェニルイル）エチル］−２−メチルアミノチ
アゾール (16.0ｇ、51.2mmol）、ＷＳＣ・ＨＣｌ (24.0
ｇ、125mmol)、ＨＯＢｔ (10.7ｇ、69.9mmol）を塩化メ
チレン 600mlにとかし、氷冷下、 (+)−２−ｐ−クロル
フェニル−３−メチルブチリックアシッド (13.5ｇ、6
3.5mmol) を添加し室温で一晩攪拌した。反応液に水を
加え洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をローバー
カラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、２種のジ
アステレオーマー（生成物Ａ，Ｂ）を得た。
【０１４０】
【表３２】 生成物ＡおよびＢ (2.50ｇ、4.93mmol）を各々エタノー
ル 850mlにとかし、過酸化ナトリウム (1.92ｇ、24.6mm
ol）を加え、50℃で２時間反応した。反応液に塩化アン
モニア水を加え、エタノールを減圧下濃縮した後、クロ
ロホルムで抽出、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物Ａ
より得られた (+)体のみ再結晶した。下記の表のごとく
目的とした化合物の (+)体および (-)体を得ることがで
きた。
ル 850mlにとかし、過酸化ナトリウム (1.92ｇ、24.6mm
ol）を加え、50℃で２時間反応した。反応液に塩化アン
モニア水を加え、エタノールを減圧下濃縮した後、クロ
ロホルムで抽出、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物Ａ
より得られた (+)体のみ再結晶した。下記の表のごとく
目的とした化合物の (+)体および (-)体を得ることがで
きた。
【０１４１】
【表３３】
【０１４２】実施例１００
【化７７】 参考例１６で得た (+)−１−クロロ−３−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニルイル）−２−ブタノン (27.7mg、
0.1mmol)； [α] D 25℃＋ 180°とＮ−メチルチオウレ
ア(9mg、0.1mmol)をメタノール(1ml）にとかし炭酸ナト
リウム(9.2mg、0.11mmol) を加え室温で28時間攪拌した
後、食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の (+)−２−メチルア
ミノ−４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル）チアゾール (21.9mg、収率70％) を得た。 [α] D 25℃＋10.7°(C=0.15、 CHCl 3 ; 70％ee）
ロ−４−ビフェニルイル）−２−ブタノン (27.7mg、
0.1mmol)； [α] D 25℃＋ 180°とＮ−メチルチオウレ
ア(9mg、0.1mmol)をメタノール(1ml）にとかし炭酸ナト
リウム(9.2mg、0.11mmol) を加え室温で28時間攪拌した
後、食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の (+)−２−メチルア
ミノ−４−（１−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）エチル）チアゾール (21.9mg、収率70％) を得た。 [α] D 25℃＋10.7°(C=0.15、 CHCl 3 ; 70％ee）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 285/04 317/30 413/10 ２０９ 8829−4Ｃ ３１７ 8829−4Ｃ ３３３ 8829−4Ｃ 417/10 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/41 7252−4Ｃ 31/42 ＡＢＦ 7252−4Ｃ 31/425 ＡＢＢ 7252−4Ｃ ＡＢＧ (72)発明者 山本 道博 大阪市東区道修町２丁目40番地 住友製薬 株式会社内 (72)発明者 小島 淳之 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 西角 文夫 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 木村 良彦 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａは、一般式、 Ａｒ1 −Ｄ−Ａｒ2 ｛式中、Ａｒ1 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニルまたはチエニル基を、Ａｒ2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Ｄは一般式、＝Ｃ＝Ｎ−ＯＲ4 （式中、Ｒ4 は水素
原子または低級アルキル基を表す。）、式、＝Ｃ＝Ｏ、
＝ＣＨＯＨ、または＝ＮＨで表される基、または式 【化２】 または単結合を表す。｝で表わされる基、または一般式 【化３】 ｛式中、Ｒ5 は低級アルコキシ基またはハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニル基を、Ｅは窒素原子また
はメチン基を、Ｆは酸素原子またはビニレン基を表
す。｝で表される基、または一般式、 【化４】 ｛式中、Ｒ6 は低級アルコキシ基を、Ｒ7 は低級アルキ
ル基を、Ｒ8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。｝で表される基を表す。Ｂはアゾー
ル環を表す。Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表
す。 Ｒ2 は水素原子、低級アルキル、またはアリール
低級アルキル基、または一般式、 Ｒ9 −Ｇ− ｛式中、Ｒ9 は水素原子、低級アルキル、ハロ低級アル
キル、アミノ低級アルキル、アリールまたはアリール低
級アルキル基、または、一般式 −ＮＲ10Ｒ11 （式中、Ｒ10は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ11
は水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、アロイ
ル基を表すか、もしくは一般式、−ＮＲ10Ｒ11で飽和の
５、６または７員環の複素環基を表す。）で表される
基、もしくは、一般式、 Ｒ12−Ｏ− （式中、Ｒ12は低級アルキルまたはポリハロ低級アルキ
ルを表す。）で表される基を表す。Ｇは式＝Ｃ＝Ｏ、＝
Ｃ＝Ｓ、＝（Ｃ＝Ｏ) 2 、または＝ＳＯ2 で表される基
を表す。｝で表される基を表すか、もしくは、一般式、
−ＮＲ1 Ｒ2 で、飽和の５、６または７員環の複素環基
を表す。ただし、ＡがＡｒ1 −Ｄ−Ａｒ2 で、その中、
Ａｒ1 がフェニル基で、Ａｒ2 がハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフェニレン基で、Ｄが単結合で、及びＢ
がチアゾールジイルの時、Ｒ2 は水素原子または低級ア
ルキル基を表さない。Ｒ3 は水素原子または低級アルキ
ル基を表す。〕で表わされるアミノアゾール誘導体およ
びその酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｂがチアゾールジイル、オキサゾールジ
イル、イソオキサゾールジイルまたはオキサジアゾール
ジイルである請求項１記載のアミノアゾール誘導体およ
びその酸付加塩。 - 【請求項３】 Ａが一般式 Ａｒ1 −Ｄ−Ａｒ2 （式中、Ａｒ1 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニルまたはチエニル基を、Ａｒ2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Ｄは一般式 ＝Ｃ＝Ｎ−ＯＲ4 （式中、Ｒ4 は水素原子または低級ア
ルキル基を表わす。）、式、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨＯＨ、も
しくは＝ＮＨで表わされる基、または式 【化５】 または単結合を表わす。）で表わされる基である請求項
２記載のアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩。 - 【請求項４】 Ａｒ1 がハロゲン原子で置換されていて
もよいフェニル基で、Ａｒ2 がハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニレン基で、Ｄがカルボニル基または
単結合で、Ｒ3 が低級アルキル基である請求項３記載の
アミノアゾール誘導体およびその酸付加塩。 - 【請求項５】 Ａが一般式 【化６】 （式中、Ｘはハロゲン原子または水素原子を表わす。）
または式 【化７】 で表わされる基である請求項４記載のアミノアゾール誘
導体およびその酸付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ2 が水素原子または低級アルキル基で
ある請求項５記載のアミノアゾール誘導体およびその酸
付加塩。 - 【請求項７】 Ａが一般式 【化８】 （式中、Ｒ6 は低級アルコキシ基を、Ｒ7 は低級アルキ
ル基を、Ｒ8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。）で表わされ、Ｂが、オキサジアゾ
ールジイル基であり、Ｒ2 が水素原子または低級アルキ
ル基であり、Ｒ3が水素原子である請求項２記載のアミ
ノアゾール誘導体およびその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-128910 | 1986-06-03 | ||
| JP12891086 | 1986-06-03 | ||
| JP16450886 | 1986-07-11 | ||
| JP61-164508 | 1986-07-11 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62139305A Division JPS63152368A (ja) | 1986-06-03 | 1987-06-02 | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247014A true JPH05247014A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=26464475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3208501A Pending JPH05247014A (ja) | 1986-06-03 | 1991-07-24 | 新規なアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4914112A (ja) |
| EP (1) | EP0248399A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05247014A (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5656573A (en) * | 1989-09-11 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazoles |
| US5650533A (en) * | 1989-09-11 | 1997-07-22 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles |
| GB9017539D0 (en) * | 1990-08-10 | 1990-09-26 | Rhone Poulenc Agriculture | New compositions of matter |
| US5747424A (en) * | 1989-09-11 | 1998-05-05 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazol |
| AU644281B2 (en) * | 1991-04-24 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel thiazole derivatives |
| US5646182A (en) * | 1992-06-15 | 1997-07-08 | Burzynski; Stanislaw R. | Methods for treating autoimmune diseases |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| US6100260A (en) * | 1997-04-21 | 2000-08-08 | Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited | Isoxazole derivatives |
| EP0979226B1 (en) * | 1997-04-21 | 2005-11-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Isoxazole derivatives |
| EE04156B1 (et) | 1997-04-28 | 2003-10-15 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks |
| WO2001005774A1 (fr) * | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Composes de cycles heteroaromatiques |
| WO2001047895A1 (fr) * | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux composes comprenant des cycles heteroaromatiques a cinq chainons |
| AU2464301A (en) | 1999-12-31 | 2001-07-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| ES2401138T3 (es) | 2004-08-13 | 2013-04-17 | Genentech, Inc. | Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54135784A (en) * | 1978-04-13 | 1979-10-22 | Science Union & Cie | Monoosubstituted piperazine |
| JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1121052B (de) * | 1960-02-01 | 1962-01-04 | Nordmark Werke Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4, 5-substituierten 2-Amino-oxazolen |
| DE1595923A1 (de) * | 1965-02-20 | 1969-11-27 | Merck Ag E | 1-Aralkyl-4-(thiazolyl-2)-piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2068418A1 (en) * | 1969-10-27 | 1971-08-27 | Innothera Lab Sa | 2-substd-5-amino isoxazole derivs |
| US3720685A (en) * | 1970-07-15 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 3-amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles |
| US4150143A (en) * | 1973-12-17 | 1979-04-17 | Lilly Industries Limited | N-Substituted-acylamino-oxazoles as antiasthma agents |
| HU169666B (ja) * | 1973-12-29 | 1977-02-28 | ||
| CH593806A5 (ja) * | 1974-11-14 | 1977-12-15 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2860691D1 (en) * | 1977-07-12 | 1981-08-13 | Synthelabo | 1,2,4-oxadiazol derivatives, their preparation and application in pharmaceutical compositions |
| FR2406634A1 (fr) * | 1977-10-19 | 1979-05-18 | Fabre Sa Pierre | Immunostimulants derives d'amino thiazoles |
| US4307106A (en) * | 1978-06-02 | 1981-12-22 | Pfizer Inc. | Aminothiazoles |
| FR2439192A2 (fr) * | 1978-10-16 | 1980-05-16 | Synthelabo | Derives d'oxadiazole-1,2,4 et leur application en therapeutique |
| US4336264A (en) * | 1980-06-19 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | 1-Benzoyl-3-(isoxazolyl or benzisoxazolyl)-ureas and insecticidal use thereof |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| IT1178026B (it) * | 1984-10-05 | 1987-09-03 | Medosan Ind Biochimi | Derivati del 2-amino-tiazolo |
| JPS63188625A (ja) * | 1987-01-29 | 1988-08-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規アミノイソオキサゾ−ル誘導体及びそれを主成分とする脳血管障害治療剤 |
-
1987
- 1987-05-28 US US07/055,079 patent/US4914112A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-02 EP EP87107959A patent/EP0248399A1/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-01-26 US US07/470,731 patent/US5066666A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-24 JP JP3208501A patent/JPH05247014A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54135784A (en) * | 1978-04-13 | 1979-10-22 | Science Union & Cie | Monoosubstituted piperazine |
| JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0248399A1 (en) | 1987-12-09 |
| US5066666A (en) | 1991-11-19 |
| US4914112A (en) | 1990-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05247014A (ja) | 新規なアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩 | |
| US5494927A (en) | 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents | |
| US6498174B1 (en) | Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hPPARγ and hPPARα activators | |
| US8461348B2 (en) | Heterocyclic derivative and use thereof | |
| AU673034B2 (en) | Oxazolidinedione derivatives, their production and use | |
| US5268375A (en) | Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JPH09188677A (ja) | 医薬有効物質としての置換されたイミダゾリジン− ２，４− ジオン− 化合物 | |
| US6878734B2 (en) | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands(II) | |
| LU82753A1 (fr) | 1-oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitues | |
| JP2000507216A (ja) | ＰＰＡＲ―γに対するアゴニスト活性を有する置換４―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体 | |
| KR20080056730A (ko) | 티아졸리논과 옥사졸리논 및 이의 ｐｔｐ１ｂ 억제제로서의용도 | |
| WO2004058730A2 (en) | Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 | |
| CA2528093A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| CA1305152C (en) | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents | |
| JPH04221368A (ja) | 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物 | |
| JP3086692B2 (ja) | 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類 | |
| WO2008112674A1 (en) | Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity | |
| AU2001258841B2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR101854949B1 (ko) | 아졸 유도체 | |
| JP2007518686A (ja) | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| JP2004531526A (ja) | ５員複素間誘導体、その製造法及びその医薬としての使用 | |
| JP2004515475A (ja) | 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH0816059B2 (ja) | 免疫調節剤 | |
| US5180731A (en) | Aminoazole derivatives and their production and use |