JPH0524149B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、R₁は水素、低級アルキルを、R₂は低級
アルキル、ハロゲン、シアノまたはカルバモイル
を、R₃は水素、低級アルカノイルまたは

【式】を示す。R₄は低級アルキルを、 R₅は水素、低級アルキルまたはフエニル−低級
アルキルを、R₆およびR₇は水素まはは低級アル
キルを示す）であらわされるピリダジノン誘導体
に関するものである。 本発明者らは上記した一般式(1)の化合物は新規
化合物であつて、優れた薬理作用を有することを
見い出した。即ち一般式(1)の化合物は降圧作用、
血小板凝集抑制作用、心筋収縮力増強作用などの
薬理作用を示し、降圧剤、抗血栓剤、強心剤など
の循環器用剤およびそのような医薬品の中間体と
して有用である。 本発明の一般式(1)の記号の定義をより具体的に
説明すると、低級アルキルとはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチルなどを、ハロゲンとは
塩素、フツ素、臭素またはヨウ素を、低級アルカ
ノイルとはアセチル、プロパノイル、２−メチル
プロパノイル、ブタノイルなどを、フエニル−低
級アリキルとはベンジル、フエニルエチル、フエ
ニルプロピルなどを意味する。 本発明の一般式(1)の化合物は以下の方法により
製造することができる。すなわち、 （但し、式(2)、式(3)、式(4)、式(5)において、R₁
水素または低級アルキルであり、R₂は低級アル
キルまたはハロゲンを示す。R₄は低級アルキル
を示す。式(2)においてＸハロゲンを示す） 式(2)の化合物をベンゼン、トルエン、アルコー
ル、ジエチルホルムアミドなどの溶媒、アルカリ
金属、例えばリチウム、カリウム、ナトリウムな
どのまたはそれらの水素化物、例えば水素化ナト
リウム、もしくはアミド類の存在下に、マロン酸
エステル類を反応させて式(3)の化合物とし、これ
を塩酸中で煮沸することにより加水分解および脱
炭酸して式(4)の化合物とし、ヒドラジンを反応さ
せて式(5)の化合物に導くことができる。 （但し、式(6)、式(7)、式(8)および式(9)において、
R₁は水素または低級アルキルを、Ｘは塩素、臭
素を、R₄は低級アルキルを示す） 式(6)の化合物をハロゲン化として式(7)の化合物
とし、次いでヒドラジンを反応させて式(8)の化合
物とし、加水分解して式(9)の化合物に導くことが
できる。 （但し、式(8)および式(10)において、R₁は水素ま
たは低級アルキルを、R₃は水素または低級アル
カノイルを、R₄は低級アルキルを、Ｘはハロゲ
ンを示す） 式(8)の化合物を適当な溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミドなどの中で、シアン化合物、例えばシ
アン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化
第一銅などのアルカリ金属シアン化物またはアル
カリ土類金属シアン化物と反応させて式(10)を化合
物とし、これを酸、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸
と処理して式(11)の化合物に導くことができる。 （式(12)および式(3)において、R₁は水素または低
級アルキルを、R₂は低級アルキル、シアノまた
はカルバモイルを、R₄は低級アルキルを、R₃は
低級アルカノイルまたは

【式】を示す。 R₅は水素、アルキルまたはフエニル−低級アル
キルを、R₆およびR₇は水素または低級アルキル
を示す） 式(12)の化合物に、種々のカルボン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、３−メチルブタン
酸、２，２−ジメチル−プロパン酸などのカルボ
ン酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物、酸
無水物を、適当な溶媒、トルエン、ベンゼン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の中で、室温から当該反応混合物の沸点までの温
度範囲で、１時間から５時間程度反応させて式(3)
の化合物を得ることができる。 式(13)において、R₃が

【式】である化合 物は、式(12)の化合物に種々のアミノ酸を反応させ
て得ることができる。この場合のアミノ酸として
は、グリシン、アラニン、フエニルアラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルグリ
シン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどがあり、こ
れらのアミノ酸のＮ末端を必要に応じて適当な保
護基で、例えばベンジルオキシカルボニル基、第
三ブトキシカルボニル基、低級アルカノイル基な
どで保護し、適当な反応性誘導体、例えば酸塩化
物、混合酸無水物、例えば炭酸モノアルキルエス
テルとの混合酸無水物、活性エステル類、例えば
ｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−フタルイミド
エステル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステルに
誘導して、式(12)の化合物と反応させて式(13)の化合
物を得ることができる。必要に応じてＮ末端の保
護基は通常用いられる方法により除去することが
できる。 式(13)の化合物を製造する方法は多数あるが、代
表例をより詳細に説明すると、アミノ酸を例えば
ベンジルオキシカルボニル基で保護し、ジクロル
メタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
適当な溶媒に溶解し、−20〜−10℃に冷却下、適
当な塩基、例えば、トリエチルアミンなどの存在
下、適当なハロゲン化炭酸モノアルキル、例えば
クロルギ酸イソブチルを反応させ、混合酸無水物
を調製し、これに式(12)の化合物を適当な溶媒、例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどに溶解して、−20℃から室温で１時間から
５時間反応させて式(3)の化合物を得ることができ
る。またこの反応の際、必要に応じて加温また冷
却してもよい。Ｎ−末端の保護基は臭化水素−酢
酸と室温で１時間から２時間処理することにより
容易に除去することができる。 式(13)の化合物を得る別の代表例について詳細に
説明すると、先に説明したアルカン酸、アミノ
酸、Ｎ−末端を適当に保護したアミノ酸と式(12)の
化合物とを、適当な溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、水及びこれらの
混合物に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの如き脱水剤の存在下に、室温または必要に応
じて冷却または加温することにより、目的の式(3)
の化合物を得ることができる。 かくして得られた一般式(1)の化合物は、(1)高血
圧自然発症ラツト（SHR）に経口投与して血圧
降下作用が認められた。 以下に本発明を例示して具体的に説明する。 実施例 １ ６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−（2H）−ピ
リダジノン ４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフエニル）
−４−オキソ−３−メチルブタン酸2.5ｇ、ヒド
ラジンヒドラート0.75ｇおよびエタノール20mlの
混合物を還流下２時間反応させ、冷却して析出し
た結晶を取しエタノール洗浄して目的物1.2ｇ
を得た。mp242〜243℃ 実施例 ２ ６−（４−アセトアミノ−３−ブロムフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノン ３−（４−アセトアミノベンゾイル）ブタン酸
5.0ｇを酢酸50mlと水50mlと混合溶媒に溶解し、
臭素２mlを加え室温も３時間撹拌した。亜硫酸水
素ナトリウム５ｇを水150mlに溶解して加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
して、酢酸エチルを減圧留去した。残留物が中間
体の３−（４−アセトアミノ−３−ブロムベンゾ
イル）ブタン酸である。精製することなくこの残
留物にヒドロジンヒドラート2.5mlおよびエタノ
ール30mlを加え２時間還流下に反応させた。冷却
後、水100mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、析出する結晶を取り出しエーテルで洗浄し
て、目的物である６−（４−アセトアミノ−３−
ブロムフエニル）−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピジダジノンを3.1ｇ得た。mp190
−192℃ 実施例 ３ ６−（４−アセトアミノ−３−シアノフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノン ６−（４−アセトアミノ−３−ブロムフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン1.62ｇとシアン化第一銅0.5ｇおよび
ジメチルホルムアミド３mlの混合物を４時間還流
下に反応させた。冷却後、水100mlを加え、析出
物を取した。水、エタノールで洗浄後、シリカ
ゲルカラムグロマト精製（溶媒；酢酸エチル）し
て目的物を700ml得た。mp230−231℃ 実施例 ４ ６−（４−アセトアミノ−３−カルバモイルフ
エニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン ６−（４−アセトアミノ−３−シアノフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
ジリジノン300mlを濃硫酸３mlに溶解し、室温で
15時間圧放置した。次いで氷水中に注ぎ、苛性ソ
ーダ水溶液でPH＝５として酢酸エチル抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去して析出する結晶を取し、エーテル洗浄して
目的物110mgを得た。mp216−217℃（分解） 実施例 ５ ６−（３，５−ジメチル−４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルグリシルアミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン1.14ｇとＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩
酸塩0.7ｇをジメチルホルムアミド20mlと共に少
量の水に溶解して氷冷却した。これにジシクロヘ
キシルカルホジイミド1.2ｇを加えて、２時間撹
拌した。冷蔵庫中に２日間放置し、生成した結晶
を別し、液を濃縮し、水を加え、10％重炭酸
ソーダ水を添加してアルカリ性とした。次いで酢
酸エチルで抽出し、溶媒を留去後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマト精製（溶媒；酢酸エチル、
トリエチルアミン、10：0.5）して目的物350mgを
得た。mp 205℃（140〜150℃で一度軟化した） 実施例 ６ ６−（３，５−ジメチル−４−Ｌ−フエニルア
ラニルアミノフエニル）−５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン (a) Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フエニルアラニ
ン2.0ｇとトリエチルアミン0.94mlをジクロル
メタン20mlに溶解して−20℃に冷却し、クロル
ギ酸イソブチル0.87mlを滴下して、−20〜−10
℃で30分間撹拌した。これに６−（４−アミノ
−３，５−ジメチルフエニル）−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン1.5
ｇのジメチルホルムアミド20ml溶液を加え、室
温に戻して２時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残留物に水20mlを加えると油状物が析出し
た。これを酢酸エチルで抽出して、乾燥（無水
硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマト精製（溶媒；酢酸エ
チル）として、６−（３，５−ジメチル−４−
Ｎ−カルボキシベンゾキシ−Ｌ−フエニルアラ
ニルアミノフエニル）−５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを2.3ｇを得
た。 (b) (a)で得た化合物1.5ｇを25％臭化水素−酢酸
溶液20mlに加え、室温で１時間撹拌した。これ
に10倍容量のエーテルを加え、析出した結晶を
素早く取し、20mlの水に溶解した。水溶液を
10％重炭酸ソーダ水で中和し、析出する油状物
を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、残留
物をメタノール、エーテルおよびヘキサンの混
合液から結晶化させ、目的の６−（３，５−ジ
メチル−４−Ｌ−フエニルアラニルアミノフエ
ニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン700mgを得た。mp 206〜
208℃ 実施例 ７ ６−（３，５−ジメチル−４−プロパノイルア
ミノフエニル）−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフエニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リドジノン1.5ｇとベンゼン20mlの混合物にプロ
ピオニルクロライド0.5mlを加え、還流下に１時
間反応させた。冷後、結晶を取し、酢酸エチル
に溶解させ、シリカゲルクロマト精製（溶媒；酢
酸エチル）して、目的物を含むフラクシヨンを集
めて濃縮し得られた結晶をメタノール−エーテル
から再結晶して目的物1.3ｇを得た。 mp 185〜186℃ 評価例 本発明に係る新規物質の薬力学的作用を調べる
にあたつては、下記の方法が使用された。 (1) 血小板凝集抑制作用 血小板凝集への影響をBornの方法（註）に
より行つた。無麻酔下で家兎の頚動脈にカニユ
ーレを挿入して採血した血液と3.8％クエン酸
ナトリウム溶液を９：１に混合し、卓上遠心機
により1100rpmで10分間遠心して赤血球を沈澱
させ、多血小板血漿（以下PRPと称する）を
得た。このPRPの少量をアグリゴメーターの
キユベツト中に入れ、小撹拌子を用いて撹拌し
た。これに被検物質の溶液（PH7.4、生理的等
張）、コラーゲンの順に加え、凝集を開始させ
た。この過程におけるPRPの透光性の変化を
連続的に記録した。凝集を誘導するコラーゲン
の添加量は、最大凝集を観察できる最小量と
し、また被検物質による凝集抑制の強さは
10^-4Mアスピリンによる凝集抑制と同等の作用
を示す被検物質の濃度から求めた。〔表−１参
照：なお表中の凝集抑制作用の表示は次のとお
りである。；−（抑制作用なし）、±（抑制作用が
アスピリンより弱い）、＋（アスピリンと同等）、
＋＋（アスピリンより強く、アスピリンの10倍
以下）、＋＋＋（アスピリンの10倍より強く、ア
スピリンの100倍以下）、＋＋＋＋（アスピリンの
100倍より強い〕 註：O.V.R.Born、Nature.194、927（1962）。 (2) 抗高血圧作用 雄性20週令以上の高血圧発症後、高血圧自然
発症ラツト（SHR）を17時間絶食させて使用
した。無麻酔下、尾動脈の収縮期血圧を悲観血
的方法により薬物投与前、投与後、１時間後、
２時間後、４時間後、６時間後および24時間後
にそれぞれ測定した。収縮期血圧が180mmHgま
たはそれ以上の３〜５匹のラツトを一群とし、
被検物質を0.2％CMC溶液に溶解または懸濁さ
せ、経口投与した。（表−１参照）

【表】 ＊ 薬物投与前収縮期血圧との差

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は水素または低級アルキルを、R₂は
   低級アルキル、ハロゲン、シアノまたはカルバモ
   イルを、R₃は水素、低級アルカノイルまたは
   【式】を示す。R₄は低級アルキルを、 R₅は水素、アルキルまたはフエニル−低級アル
   キルを、R₆およびR₇は水素または低級アルキル
   を示す）であらわされるピリダジノン誘導体。