JPH05238933A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH05238933A
JPH05238933A JP4220376A JP22037692A JPH05238933A JP H05238933 A JPH05238933 A JP H05238933A JP 4220376 A JP4220376 A JP 4220376A JP 22037692 A JP22037692 A JP 22037692A JP H05238933 A JPH05238933 A JP H05238933A
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JP
Japan
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hours
acid
dicranin
mixture
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Withdrawn
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JP4220376A
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English (en)
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Christian Borel
ボレル クリスチャン
Michel Guichardant
ギュイシャルダン ミッシェル
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Societe des Produits Nestle SA
Nestle SA
Original Assignee
Societe des Produits Nestle SA
Nestle SA
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Publication date
Application filed by Societe des Produits Nestle SA, Nestle SA filed Critical Societe des Produits Nestle SA
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 治療活性物質として有用な9(Z),12
(Z),15(Z)−オクタデカトリエン−6−イノン
酸の提供。 【構成】 抗凝集剤、抗炎症剤、抗菌剤、化粧品に9
(Z),12(Z),15(Z)−オクタデカトリエン
−6−イノン酸を使用すること及び該化合物を含有する
医薬組成物ならびに化粧品。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は9(Z),12(Z),
15(Z)−オクタデカトリエン−6−イノン酸(以下
「ジクラニン」と呼ぶ)の使用に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ジク
ラニンは高度不飽和脂肪酸で、そのメチルエステルは
J.GellermanらがBio chemistr
y(1977)、16巻、7号、1258〜1262頁
に発表した論文に示すように苔Ceratodon p
urpureusから抽出できる。ジクラニンは治療
性、特に抗凝集性および抗炎症性、また抗菌性を有する
ことが分った。
【0003】
【課題を解決するための手段】従って本発明は治療活性
物質としてジクラニンの使用に関する。特に、本発明は
抗凝集剤、抗炎症剤および抗菌剤としてジクラニンの使
用に関する。
【0004】本発明は治療活性物質としてジクラニンを
医薬的に不活性の賦形剤と同時に含有する医薬組成物に
も関する。本発明医薬組成物は例えば、注射溶液とし
て、または錠剤として処方できる。
【0005】本発明はジクラニンを含有する化粧組成物
にも関する。本発明化粧組成物は例えばクリーム、軟膏
またはローションとして処方できる。
【0006】本発明は次例により説明し、次の略語を使
用する: −13−HODE 13−ヒドロキシオクタデカジ
エン酸 −12−HETE 13−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸 −5−HETE 5−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸 −HHT 12−ヒドロキシヘプタデカト
リエン酸 −12−HPETE 12−ヒドロパーオキシエイコ
サテトラエン酸 −LTB4 (5S,12R)−5,12−
ジヒドロキシ−6,14−シス−8,10−トランスエ
イコサテトラエン酸 −PGG2 15−ヒドロパーオキシ−9
α,11α−パーオキシドプロスタ−5,13−ジエン
酸 −PGH2 15−ヒドロキシ−9α,11
α−パーオキシドプロスタ−5,13−ジエン酸
【0007】例1はジクラニンの合成方法を記載する。
例2〜6はジクラニンの抗炎症性、抗凝集性および抗菌
性を実証する。
【0008】例1 (a) 50mgのFe(NO3 3 および10.9gの金
属ナトリウムを200mlの液体NH3 に添加する。環境
温度で1時間攪拌後、50mlのプロパルギルオキシテト
ラヒドロピランを滴下する。別の1時間攪拌後、30ml
の沃化エチルを添加する。攪拌を12時間続けアンモニ
アを放散させる。次に硫酸を約4のpH値まで添加し、そ
の後混合物はエーテルで抽出する。
【0009】エーテル相を回収し、溶媒を蒸発する。残
留物は50mlのメタノールに溶解し、10mlの25%硫
酸を形成溶液に添加し、1時間攪拌後、混合物は水で稀
釈する。次に稀釈混合物はエーテルで抽出する。エーテ
ル相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後溶媒
を減圧蒸発する。残留物は蒸留し、22gの2−ペンチ
ン−1−オールを得る。
【0010】(b) 0.5mlのピリジンを10.5gの
2−ペンチン1−オールの150mlエーテル溶液に添加
し、その後4.2mlの三臭化燐を滴下する。混合物は3
時間還流加熱し、その後氷を添加する。次に混合物はエ
ーテルで抽出する。エーテル相を炭酸カリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧蒸発す
る。残留物を蒸留し、9.75gの1−ブロモ−2−ペ
ンチンを得る。
【0011】(c) 25.5gの臭化エチルを5.0g
のマグネシウムを含有する100mlのTHF溶液に攪拌
しながら添加する。混合物は0℃に冷却し、6.0gの
プロパルギルアルコールの10mlテトラヒドロフラン
(THF)溶液を穏かに添加する。混合物は20℃で2
時間攪拌し、次に0℃に冷却する。次に0.5gの塩化
第一銅および9.7gの1−ブロモ−2−ペンチンの1
5ml THF溶液をその順序で添加する。混合物は19
時間還流加熱し、その後過剰の塩化第一銅を添加し、5
時間加熱を続ける。次に氷と硫酸の混合物を添加し、形
成混合物はエーテルで抽出する。エーテル相は炭酸カリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は
減圧除去する。残留物は蒸留し、6.8gの2,5−オ
クタジイン−1−オールを得る。
【0012】(d) 6.5gの2,5−オクタジイン−
1−オールおよび75mlのエーテル中の2mlの三臭化燐
を(b) に記載と同じ方法で反応させて6.3gの1−ブ
ロモ−3,5−オクタジインを得る。
【0013】(e) 3.6mlのプロパルギルアルコール
および6.0gの1−ブロモ−2,5−オクタジインを
(c) に記載と同じ方法で9.6mlの臭化エチルおよび5
0mlのTHF中の2.8gのマグネシウムに添加する。
4.5gの2,5,8−ウンデカトリイン−1−オール
を白色固体形で得る。
【0014】(f) 0.5mlのピリジンおよび1.0g
のリンドラー触媒を2.0gの2,5,8−ウンデカト
リイン−1−オールの30ml酢酸エチル溶液に添加す
る。混合物は24時間1バールの水素下に置く。触媒は
濾過により回収し、溶媒は減圧蒸発する。残留物の蒸留
により0.8gの2,5,8−ウンデカトリエン−1−
オールを得る。
【0015】(g) 0.8gの2,5,8−ウンデカト
リエン−1−オールおよび20mlエーテル中の0.3ml
の三臭化燐を(b) に記載と同じ方法で30分還流加熱す
る。蒸留により0.52gの1−ブロモ−2,5,8−
ウンデカトリエンを得る。
【0016】(h) 臭素を5.0gの6−ヘプテン酸の
70mlエーテル溶液に添加してジ臭素化化合物を得る
(NMRにより証明)。5gのナトリウムの150ml液
体NH3 溶液をこの混合物に添加し、次に12時間攪拌
してアンモニアを放散させる。次に10.0gの塩化ア
ンモニウム固体および200mlの水を添加する。混合物
は6N HClを添加して酸性化し、次にエーテルで抽
出する。エーテル相は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒は減圧蒸発する。残留物を蒸留して3.5
gの6−ヘプチノン酸を得る。
【0017】(i) 5mlTHF中の550mgの6−ヘプ
チノン酸を0.21gのマグネシウムおよび50mlTH
F中の0.97gの臭化エチルから製造した臭化マグネ
シウムエチル溶液に滴下する。混合物は20℃で1時間
攪拌し、その後20mgのCuCNおよび500mgの1−
ブロモ−2,5,8−ウンデカトリエンをその順序で添
加する。混合物は6時間還流加熱し、冷却し、その後氷
を添加し、稀HClにより酸性化する。混合物はエーテ
ルで抽出し、エーテル相を回収し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、残留溶媒を減圧蒸発して黄色油を得る。カラム
クロマトグラフィおよび蒸留により260mgの無色油を
得、これは炭素およびプロトンのNMRおよびマススペ
クトロメトリにより9(Z),12(Z),15(Z)
−オクタデカトリエン−6−イノン酸であると同定す
る。
【0018】例2 本例は単離したヒトの血小板のリポキシゲナーゼおよび
シクロオキシゲナーゼに及ぼすジクラニンの効果を試験
する。血小板はACDタイプの抗凝固剤によりヒトの血
液から単離する(Lagardeら、Thrombo
s.Res.(1979)17,581〜588)。エ
タノールに溶解したジクラニンは約3.105 細胞/μ
lの量で生理的緩衝液(ヘペス)に懸濁した血小板に添
加し10-4または10-6Mのジクラニン濃度を得る。
【0019】血小板は37℃で10分インキュベート
し、次いでアラキドン酸溶液を添加して刺激し、10-5
Mのアラキドン酸濃度を得、次いで37℃で別に10分
インキュベートする。次に全体に3NHClを添加して
pH3に酸性化する。全脂質をエチルエーテルにより抽出
し、モノヒドロキシル化脂肪酸はBiochem.Bi
ophys.Acta,(1985),836,210
〜214にGuichardantらが記載した方法を
使用し薄層クロマトグラフィによりそこから分離する。
モノヒドロキシル化脂肪酸は高速液体クロマトグラフィ
(HPLC)により測定し、これらすべては3.104
-1cm-1で同じモル吸光係数を有するという仮定のもと
に標準13−HODEと比較して定量する。
【0020】血小板の活性化中、2つのアラキドン酸の
代謝経路が活性化する。すなわち: −12−HPETE(これは12−HETEに還元され
る)の形成に導くリポキシゲナーゼ経路、 −血小板凝集の原因となる代謝産物を形成するシクロオ
キシゲナーゼ経路、すなわち: −エンドパーオキシドPGG2 、PGH2 およびTXB
2 中に安定化するトロンボキサンA2 (TXA2 ) −シリーズ2のプロスタグランジンおよび −モノヒドロキシル化脂肪酸、HHT。 12−HETEの測定によりリポキシゲナーゼ活性を評
価できる。HHTの測定によりシクロキシゲナーゼ活性
を評価できる。
【0021】次の結果を得る: ジクラニン 可視的に認め 対照に対し 対照に対し 濃度 られる効果 12−HETEの増加 HHTの減少 ──────────────────────────────────── 対 照 凝集 − − 10-6M 僅かに阻害 40% 18% 10-4M 血小板凝集を阻害 654% 31% ────────────────────────────────────
【0022】リポキシゲナーゼ経路の非常に強い活性化
およびシクロオキシゲナーゼ経路の減少は10-4Mのジ
クラニン濃度で観察される。この結果は、12−HET
Eの増加はシクロオキシゲナーゼにより十分に利用され
ないアラキドン酸の一層大きな利用とは関連しないこと
を示す。従って、ジクラニンは12−HETEの増加に
有効である。12−HETEは免疫学的方法の調節に含
まれることが知られる。従って、ジクラニンは免疫学的
効果を有すると仮定できる。同じ効果は、強さは劣ると
はいえ10-6Mのジクラニン濃度で認められる。
【0023】例3 本例は単離したヒトの血小板に対するジクラニンの抗凝
集性を試験する。使用した試験はNature(196
2)、194、927〜929に記載のBornの濁り
測定法に基づく。アラキドン酸の作用の各種レベルで特
異的にそれぞれ作用するいくつかの誘導質を使用した、
すなわち: −凝集を生ずる全体の酵素機作を考慮するトロンビン、 −アラキドン酸、凝集の原因となる仲介者、すなわちエ
ンドパーオキシドPGG2 、PGH2 およびトロンボキ
サンA2 (TXA2 )を形成するシクロオキシゲナーゼ
の直接基質、 −独力で凝集を惹起する9−メタノ−PGH2 (PGH
2 の構造的相似体、対照U46619)。
【0024】次の結果は10-4Mのジクラニン濃度に対
し得た。 1. ジクラニンを予備インキュベーションしない場合:
トロンビン(0.1ユニット/ml)またはアラキドン酸
(5.10-6M)を誘導質として使用する場合、血小板
の通常の凝集が認められる(阻害なし)。9−メタノ−
PGH2 (1μg/ml)を誘導質として使用する場合、
凝集は完全に阻害される。従って、ジクラニンは酵素ホ
スホリパーゼまたはシクロオキシゲナーゼのレベルで作
用しない、反対にPGH2 /TXA2 の受容体部位で直
接作用して凝集を阻害するらしいと結論できる。9−メ
タノ−PGH2 の第2用量(1μg/ml)を添加する場
合、凝集は全く認められない。従って、阻害は不可逆性
であるらしい。
【0025】2. ジクラニンをインキュベーションする
場合:37℃で10分インキュベーション後、トロンビ
ンを誘導質として使用する場合凝集は僅かに阻害され
る。37℃で20分インキュベーション後、凝集はトロ
ンビンによりはるかに大きな程度まで阻害される。凝集
の阻害には遅い反応速度で生ずるジクラニンの代謝産物
の形成が必要であると1つの説明ができる。結果は下記
する。 誘 導 質 凝集レベル(%) 対 照 ジクラニン(10-4M) ──────────────────────────────────── スロンビン インキュベーションしない場合 65 70 10分インキュベーション 70 69 20分インキュベーション 68 44 ──────────────────────────────────── アラキドン酸 インキュベーションしない場合 70 70 ──────────────────────────────────── 9−メタノ−PGH2 インキュベーションしない場合 66 0 ────────────────────────────────────
【0026】この効果は血小板凝集阻害剤として既知の
12−HETEの合成がジクラニンの存在でかなり増加
することからも起こりうる。同じことは12−HPET
E、その前駆体の合成に対し適用される。
【0027】少なくとも10-4Mの濃度で、かつインキ
ュベーション後、ジクラニンはヒトの血小板に対し抗凝
集性を有することは本例から結論できる。さらにジクラ
ニンは直接よりむしろその代謝産物(モノヒドロキシル
化脂肪酸)を通して作用するようである。
【0028】例4 ジクラニンの主要な代謝産物の1つ、すなわち、13−
ヒドロキシ−9(Z),12(Z),15(Z)−オク
タデカトリエン−6−イノン酸をHPLCにより単離し
た。この代謝産物の抗凝集性は0.1ユニット/mlの量
で誘導質としてトロンビンを使用して例3に従って研究
した。トロンビンにより誘導された血小板凝集の遅い阻
害は10-6の代謝産物濃度でインキュベーションしない
場合および10分インキュベーション後の双方で観察さ
れる。
【0029】例5 本例の目的は単離したヒトの白血球に及ぼすジクラニン
の効果を試験することである。ヒトの白血球はGuic
hardantらがBiochem.J.(198
8),256,79〜883に記載した方法により単離
する。次に任意には白血球はエタノール中の10-4また
は10-6M濃度のジクラニンの存在で37℃で30分イ
ンキュベートし、その後任意にはインキュベートした白
血球は10-5M濃度のアラキドン酸および2.10-6
濃度のイオノフォア カルシウム(OverA2318
7−Sigma)の添加により刺激し、次いで、37℃
で10分放置する。次に全体は3N塩酸の添加によりpH
3に酸性化する。全脂質はエタノールおよびクロロホル
ム(1:2)混合物で抽出し、その後抽出脂質は2次元
薄層クロマトグラフィにより分離する。
【0030】モノヒドロキシル化脂肪酸は59:40:
1の容量比のヘキサン、エチルエーテルおよび氷酢酸の
溶媒混合物により第1次元に展開し、ジヒドロキシル化
脂肪酸はプレートの初めの位置に残留する。モノヒドロ
キシル化脂肪酸はプレートから13−HODEと一緒に
集め、エチルエーテルにより抽出する。窒素下で溶媒の
蒸発後、これらはpH3の73:27の容量比のメタノー
ルおよび水性酢酸の溶離溶媒混合物により逆相HPLC
で分離する。これらは234nmの波長でUV分光分析法
により検出し、これらはすべて3×144 -1cm-1の同
じモル吸光係数を有すると仮定して標準13−HODE
と比較して定量した。
【0031】次はプレートの初めの位置に残留するジヒ
ドロキシル化脂肪酸は25:74:1の容量比のヘキサ
ン、エチルエーテルおよび氷酢酸の溶媒混合物を使用し
て第1と垂直の第2次元に展開する。これらを集め、抽
出し、上記のように分離する。しかしHPLCに対し使
用した溶離溶媒混合物はpH3、66:34容量比のメタ
ノール/水性酢酸である。PGB2 はこれらのそれぞれ
の最高UV吸収(PGB2 に対し波長280nmおよびモ
ル吸光係数2.8×104 -1cm-1、ジヒドロキシル化
誘導体に対し波長270nmおよびモル吸光係数5×10
4 -1cm-1)に従ってジヒドロキシル化脂肪酸に対する
定量評価標準として使用する。
【0032】アラキドン酸の存在でイオノフォアカルシ
ウムによる白血球の刺激は5−リポキシゲナーゼを活性
化し、この活性化は5−HETEおよびLTB4 のよう
なロイコトリエンの有意な合成に翻訳されることが知ら
れる。これはジクラニンの存在でインキュベートされな
かった対照白血球に対し観察される。
【0033】10-4Mのジクラニンの存在でインキュベ
ートした白血球の場合、5−リポキシゲナーゼの活性は
阻害される。この阻害により5−HETEおよびLTB
4 の合成は有意に減少する。この減少は対照と比較して
これらの合成に対し50%のオーダのものであり、これ
はStudent−Fischerペア試験に従ってL
TB4 に対し5%で有意である。10-6Mジクラニンの
存在でインキュベートした白血球の場合、5−リポキシ
ゲナーゼの活性は阻害されない。この濃度では、ジクラ
ニンは活性を有しない。10-4M濃度では、ジクラニン
は炎症の媒介者であるロイコトリエンの合成を阻害す
る。従って、ジクラニンは抗炎症性を有する。
【0034】例6 これらの例は次の菌: −Bacillus stearothermophi
lus −Bacillus cereus −Bacillus sultilis −Staphylococcus aureus −Streptococcus faecalis に対するジクラニンの抗菌性を記載する。
【0035】例a 予め16〜18時間インキュベートした当該細菌カルチ
ャーの1%を接種した3ml栄養ゲロース(SNA)は1
5mlゲロース(PCA)のペトリ皿に適用する。エタノ
ール溶液形のある量のジクラニンは6.5mmまたは13
mm直径の無菌円形濾紙に適用する。溶媒の蒸発後、円形
濾紙はペトリ皿の中心に置く。
【0036】次に全体は中温菌では30〜37℃の温度
で24時間および好熱菌では55℃の温度で24時間イ
ンキュベートする。円形紙を取り巻く帯には微生物が発
育しないことは可視的に分かる。この阻害帯のmm直径を
測定し、次の結果を得る: ジクラニン濃度 (μg/円形紙) 10 25 50 75 100 125 250 500 1000 ──────────────────────────────────── B.stearoth. 0 9 11 14 16 17 26 32 35 B.cereus 0 9 10 11 15 16 19 22 25 B.subtilis 0 8 11 13 13 14 16 19 20 St.aureus 0 10 11 12 16 17 21 22 23 Str.faecalis 6 10 12 13 測定せず 従って、細菌の発育阻害は25μgジクラニン/円形紙
から、またはStr.faecalisに対し10μg
ジクラニン/円形紙からでさえ観察される。
【0037】例b 0〜200μg/mlのナトリウム塩形のジクラニンを含
有する脳および心臓をベースとする200μlの浸出液
を96カッププレートの各カップ中に導入し、103
105 細菌/mlを含有する50μlの水性懸濁液を添加
する。次に全体は例a記載の温度でインキュベートす
る。
【0038】試料は0、2、4、6、8および24時間
後に採取し、0.85%食塩および0.1%トリプトン
を含有する900μlの生理的食塩溶液で稀釈して約1
0〜300細菌/ゲロースプレートを得る。24時間イ
ンキュベーション後、形成コロニーを計数する。次の結
果を得る: a) B.Stearothermophilusの生菌
数/溶液ml(対数値): ジクラニン濃度 (μg/ml) 対 照 10 50 100 150 200 ──────────────────────────────────── 0時間 3.699 3.699 3.724 3.699 3.711 3.699 2時間 4.009 3.845 3.806 3.176 2.736 2.477 4時間 5.826 --- --- 3.146 2.816 1.937 6時間 6.975 6.628 6.439 3.263 2.766 1.544 8時間 7.975 8.312 7.161 3.845 2.602 1.454 24時間 7.484 7.628 7.366 5.866 2.093 0.004 b) B.cereus生菌数/溶液ml(対数値): ジクラニン濃度 (μg/ml) 対 照 10 50 100 150 200 ────────────────────────────────── 0時間 3.699 3.628 3.628 3.415 3.146 2.826 2時間 3.900 3.699 3.602 3.149 2.107 0.875 4時間 --- --- --- 2.924 2.049 0.041 6時間 6.591 6.337 5.734 2.778 1.648 0.176 8時間 8.238 7.945 6.301 2.767 1.439 0.301 24時間 7.544 7.544 7.0 6.071 1.124 0.041 c) B.sultilis 生菌数/溶液ml(対数値): ジクラニン濃度 (μg/ml) 対 照 10 50 100 150 200 ────────────────────────────────── 0時間 4.301 4.301 4.301 4.000 3.954 2.204 2時間 4.439 4.204 3.903 3.748 3.716 1.342 4時間 --- --- 3.740 3.556 3.699 1.079 6時間 6.954 6.851 3.732 3.665 3.618 1.021 8時間 8.423 7.756 3.991 3.782 3.679 0.301 24時間 7.724 7.484 4.114 3.342 3.277 0.001
【0039】150μg/ml濃度で、ジクラニンは中温
菌B.cereusおよびB.subtilisに対し
殺菌性であることが分かる。ジクラニンは好熱菌B.s
tearothermophilusに対し200μg
/mlから殺菌性である。50〜150μg/ml濃度で
は、静菌効果は4時間観察される。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 治療活性物質として使用する9(Z),
    12(Z),15(Z)−オクタデカトリエン−6−イ
    ノン酸形の化合物。
  2. 【請求項2】 抗凝集剤として使用する、請求項1記載
    の化合物。
  3. 【請求項3】 抗炎症剤として使用する、請求項1記載
    の化合物。
  4. 【請求項4】 抗菌剤として使用する、請求項1記載の
    化合物。
  5. 【請求項5】 治療活性物質として9(Z),12
    (Z),15(Z)−オクタデカトリエン−6−イノン
    酸を医薬的に不活性の賦形剤と同時に含有する医薬組成
    物。
  6. 【請求項6】 9(Z),12(Z),15(Z)−オ
    クタデカトリエン−6−イノン酸を含有する化粧組成
    物。
JP4220376A 1991-08-20 1992-08-19 医薬組成物 Withdrawn JPH05238933A (ja)

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CH02450/91-0 1991-08-20
CH2450/91A CH682542A5 (fr) 1991-08-20 1991-08-20 Utilisations de l'acide octadécatriène-9(Z),12(Z),15(Z)-ynoïque-6.

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NO922638L (no) 1993-02-22
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ZA924899B (en) 1993-04-28
NZ243365A (en) 1993-11-25
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