JPH05222052A - プルプロマイシンの水溶性塩およびそれらの製剤学的配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】膣炎の病原性有機体である膣トリコモナス（原
生動物）、膣カンジダ（酵母菌）および膣ガルドネレラ
（細菌）の三種に対して同時に活性であり、感染膣炎の
処置に有利に使用できるプルプロマイシンの水溶性塩を
提供する。 【構成】プルプロマイシン（図示構造式を有する）
と、（ａ）モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ_２−５アルキ
ル）アミンおよび（ｂ）ｐＫ_３値が１０〜１１の塩基性
アミノ酸、とから選択された有機アミンとの水溶性塩、
但し上記のＣ_２−５アルキル基はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ_２か
ら選択された少くとも一つの親水置換基を有し、且つア
ミンのｐＫ値は８〜９．５である。活性成分として上
記のプルプロマイシン水溶性塩を含有する膣の感染症を
処置するための局所投与用及び経口投与用の製剤学的単
位形態。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、微生物の感染の局所的、経口的
および非経口的処置のために有用な薬物である、抗性プ
ルプロマイシン（ｐｕｒｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）の水溶性
塩、およびこのような使用に有用な塩の製剤学的配合物
に関する。

【０００２】この説明および請求の範囲において、用語
「水溶性」は室温における水中の生成物の溶解度が、通
常の製剤学的実施と適合する体積で患者に投与したと
き、抗生的に有効であることができるために十分な濃度
およびｐＨ値で、プルプロマイシンを含有する溶液の調
製を可能とすることを意味する。よりとくに、用語「水
溶性」は、ここで使用するとき、プルプロマイシンの塩
に関して使用するとき、室温において少なくとも１ｍｇ
／ｍｌおよび生理学的に許容されうるｐＨ（これは、い
ずれの場合においても、９より低い、そうでなければプ
ルプロマイシン部分は劣化する）において可溶性であ
る、塩基とのプルプロマイシンの塩を意味する。

【０００３】用語「患者」は、ここで使用するとき、哺
乳動物、例えば、霊長類（ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、
イヌ、ネコ、ラット、マウスを包含する）および鳥類を
意味する。

【０００４】本発明の塩類はプルプロマイシンと有機ア
ミンとの付加塩であり、前記有機アミンは製剤学的に許
容されることができ、そして水溶性でありかつ水溶液中
の安定性が水を含有する製剤学的配合物の調製および使
用についての通常の要件を満足する塩類をプルプロマイ
シンと形成する。このような有機アミンは、一般に、
（ａ）モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキル
アミン（ここでアルキル基はＯＨ、ＳＨおよびＮＨ₂か
ら選択される少なくとも１つの親水性置換基を含有し、
そしてそのｐＫ値は８〜９．５である）および（ｂ）１
０〜１１のｐＫ₃値を有する塩基性アミノ酸から選択さ
れる。

【０００５】上のｐＫ値は、室温において水中のアミン
または塩基性アミノ酸の共役酸の解離定数を呼ぶ。必要
に応じて、塩基の解離定数（ｐＫ_b）の対応する値は、
式ｐＫ_b＝１４−ｐＫを使用することによって容易に計
算することができる。

【０００６】用語「ｐＫ₃」の添字「３」は、それぞれ
の値が第２塩基性基（例えば、第２アミノ共役）の共役
酸のイオン化定数を意味することを示す。プルプロマイ
シンは、アクチノプラネス・イアンチノゲネス（Ａｃｔ
ｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｉａｎｔｈｉｎｏｇｅｎｅｓ）ｎ
ｏｖ．ｓｐ．Ａ／１６６８［これは１９７３年１月２９
日にアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒ
ｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）米国マリイランド州２０８
５２ロックビレ）Ｎｏ．２１８８４でに本来受託され
た］により産生される抗生物質である。この菌株は１９
８１年１月３１日現在までのブダベスト条約の規定に従
って受託された。

【０００７】プルプロマイシンは、次の一般式により表
される：

【０００８】

【化１】

【０００９】その調製は英国特許第１４５５１２８号に
記載されており、ここでまたその抗生活性が報告されて
いる。したがって、プルプロマイシンは生体外でグラム
陽性およびグラム陰性の両者のバクテリアに対して活性
であることが示され、これバクテリア次のものを包含す
る：線状菌類（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｔａｇ
ｒｏｐｈｙｔｅｓ）および酵母菌（例えば、Ｃａｎｄｉ
ｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）。先行技術において、膣トリ
コモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉ
ｓ）および膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ
ｖａｇｉｎａｌｉｓ）および、カンジダアルビカンス
（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）を除外して、感
染の膣炎を引き起こす主な因子であることが知られてい
る他の嫌気性バクテリアに対するプルプロマイシンの活
性について示されていない。

【００１０】感染の膣炎は、主として、菌かび類、原生
動物およびバクテリアの不釣り合いの存在のためであ
る。この問題について医学の文献に論じらており、そし
てこの感染の病原性および処置についての完全な概観
は、Ｌ．Ｖ．Ｈ．ヒル（Ｈｉｌｌ）およびＪ．Ａ．エン
ビル（Ｅｍｂｉｌ）、カナディアン・メディカル・アソ
シエージョン・ジャーナル（Ｃａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏ
ｃ．Ｊ．）Ｖｏｌ．１３４、ｐ．３２１−３３１（１９
８６）。菌かび類の膣炎は、本質的には、酵母菌カンジ
ダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）
のためである。合成イミダゾール類（例えば、ミコノゾ
ール、エコノゾール、クロトリマゾール、ケトコノゾー
ル）およびトリアール類（例えば、フルコナゾール）、
ゲンチアンバイオレット、カンジシン、アンフォテリシ
ンおよびニスタチンはカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の感染に対して有効である
して記載された。典型的には、投与されたニスタチンは
酵母菌の膣炎の防除または予防のために最も有用な薬物
であると考えられる。

【００１１】原生動物の感染は、本質的には膣トリコモ
ナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）
のためである。ニトロイミダゾール類（例えば、メトロ
ニダゾールおよびチニダゾール）は、膣トリコモナス
（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）に対
して活性である。経口的に投与されるメトリニダゾール
はこの感染のために推奨されるが、潜在的な突然変異誘
発および発癌作用のためにいくつかの重要欠点をもち、
妊娠した患者におけるその適用が制限される［参照：
Ｄ．Ａ．エシェンバッハ（Ｅｓｃｈｅｎｂａｃｈ）、ク
リニカル・オブステトリック・アンド・ジネコロジー
（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ．）２６（１）、１８６−２０２、１９８３］。

【００１２】トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）
および酵母菌のいずれによっても引き起こされない膣炎
は、一般に、非特異的またはバクテリアの膣炎と定義さ
れ、そして一般にバクテリア、とくに膣ガルドネレラ
（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）によ
る。嫌気性バクテリア［Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐ
ｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、コンマ−シ
ェイプト（ｃｏｍｍａ−ｓｈａｐｅｄ）バクテリア］
は、また、非特異的膣炎においてしばしば存在する
［Ａ．スカリン（Ｓｋａｒｉｎ）ら、スカンジナビアン
・インフェクシャス・ディジージズ（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．
Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．）Ｓｕｐｐｌ．４０、８１−８
４、１９８３；Ｅ．Ｅ．ペターセン（Ｐｅｔｅｒｓｓｅ
ｎ）、スカンジナビアン・インフェクシャス・ディジー
ジズ（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．）Ｓｕ
ｐｐｌ．４０、９７−９９、１９８３］。いくつかの抗
生物質および合成抗バクテリア剤は膣ガルドネレラ（Ｇ
ａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）および他
の前述のバクテリアに対して活性であるが、メトロニダ
ゾールの投与は非特異的膣炎のための治療の最も普通に
推奨される形態である。トリコモナスの感染におけるガ
ルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）および他の嫌気
性微生物の同時の存在はしばしば実証された［Ｃ．Ａ．
アイソン（ＩＳＯＮ）ら、ジャーナル・オブ・クリカル
・パソロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、
Ｖｏｌ．３６、１３６７−１３７０、１９８３］。メト
ロニダゾールは膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａ
ｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）および膣ガルドネレラ（Ｇａ
ｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）の両者に対
して活性であるので、これはトリコモナス症および非特
異的膣炎の両者の治療におけるメトロニダゾールの広い
使用を正当化する。

【００１３】しかしながら、メトロニダゾールは酵母菌
に対して活性ではなく、そして酵母菌の膣炎の発生はメ
トロニダゾールの処置の下で観測された［参照：Ｆ．フ
レウリー（Ｆｌｅｕｒｙ）、ケモセラピー（ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）２８（ｓｕｐｐｌ．）、４８−５０、
１９８１］。しかしながら、メトロニダゾールに対して
抵抗性の膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖ
ａｇｉｎａｌｉｓ）の菌株は分離された（参照：下表Ｉ
ＩＩ）。発明者らが最も知るところによれば、３つの型
の感染の膣炎の各々の治療または予防に適当であるとし
て示されている物質は、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍ
ｏｎａｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）およびガルド
ネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）に対して同時に有効
ではない。

【００１４】本発明の主な目的は、すべての前述の３つ
の病原性有機体に対して同時に活性であり、そして感染
の膣炎の処置において有利に使用することができる、プ
ルプロマイシンの水溶性塩を提供することである。した
がって、本発明の他の目的は、膣の感染の局所的処置の
ための方法および局所的投与形態におけるプルプロマイ
シンの水溶性塩の使用である。

【００１５】カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ
ａｌｂｉｃａｎｓ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍ
ｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）および膣ガルドネレラ
（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）に対
する同時の活性にかんがみて、水溶性プルプロマイシン
塩、処置の方法におけるそれらの使用およびそれらの局
所的投与形態は、感染の膣炎を引き起こす因子が明白に
決定されないか、あるいは決定することができないか、
あるいは前述の病原性有機体の少なくとも２つの同時の
存在の証拠または可能性が存在するとき、感染の膣炎に
より影響を受ける患者の処置にとくに適当である。

【００１６】感染の膣炎の診断が病因学的決定により指
示されることをすぐれた医学的実施は規定するであろう
が、普通の医学的実施の、経済的、数学的および環境的
因子の大部分は患者の症候学にのみに基づく実際の場合
に導く。膣のスミアおよび微生物学的試験は、治療の非
効率性または感染の再発のために専門家の介在が含まれ
る場合においてのみ通常実施される。

【００１７】したがって、感染の膣炎を引き起こす、す
べての３つの主な因子に対して同時に活性である薬物
は、このような病気の処置において価値がある経過を表
す。

【００１８】本発明の主な目的を形成するプルプロマイ
シンの製剤学的に許容されうる水溶性塩はアミンと形成
され、このアミンは、抗生物質の分子構造を変更しない
であるいはその安定性にマイナスの影響を及ぼさない
で、所望の溶解度を付与する。事実、アルカリ金属のカ
チオン、または強い有機塩基の有機カチオン（例えば、
９．５より大きいｐＫ値を示す）でプルプロマイシン部
分の３つのフェノール系ヒドロキシ基の少なくとも１つ
を完全に鹸化することは、プルプロマイシンの基質の減
成を引き起こす条件を確立することを意味する。例え
ば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）、ア
ルカリ金属炭酸塩（例えば、Ｎａ₂ＣＯ₃）、モノ−、ジ
−およびトリ−低級アルキルアミンはプルプロマイシン
のカルボメトキシ金属の加水分解して、ほとんど不活性
のカルボン酸誘導体を生成する。他方において、プルプ
ロマイシンのフェノール基は完全な鹸化を促進するため
に十分な酸の強さをもたないので、弱塩基はプルプロマ
イシンと十分に安定な水溶性塩を形成することができな
い。例えば、重炭酸ナトリウムまたは８より小さいｐＫ
値をもつ有機塩基（例えば、ピリジン、アニリン、アニ
シジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）はフェノールのヒ
ドロキシ基を鹸化するために十分に強い塩基性をもたな
い。

【００１９】適当な間隔内に入るｐＫ値を有することが
できる他の有機アミン（例えば、ベンジルアミン）は、
それぞれのプルプロマイシンの塩に所望の溶解度を付与
するために十分な親水性の特性をもたない。同様な考え
は不十分な塩基性を示すアミノ酸（例えば、第２アミン
官能性をもたないアミノ酸）か、あるいは高すぎるｐＫ
₃値を付与するような塩基官能性を有する塩基性アミノ
酸に適用される。例えば、アルギニン（１３より大きい
ｐＫ₃値）はアルギニンのカチオンの強い塩基性により
促進されるプルプロマイシン部分の部分的分解のために
十分に安定ではない塩を形成するが、グリシン、アラニ
ン、バリンおよびスレオニンは塩基性が不十分であるの
でプルプロマイシンと安定な塩を形成することができな
い。

【００２０】分枝鎖状または線状のモノ−、ジ−または
トリ−アルキルアミン（ここでアルキル基は２〜５個の
炭素原子を有し、そしてＯＨ、ＳＨおよびＮＨ₂から選
択される少なくとも１つの親水性置換基を含有し、そし
てｐＫ値は８〜９．５である）および１０〜１１のｐＫ
₃値を有する、Ｌ、Ｄまたはラセミ体の形態の、塩基性
天然および合成のアミノ酸（例えば、追加のアミノ基
は、本発明によるプルプロマイシンとの水溶性塩を形成
することができる。

【００２１】例えば、本発明によれば、室温における水
中の溶解度がｐＨ８〜９において１〜１０ｍｇのプルプ
ロマイシン／ｍｌの範囲である、プルプロマイシンの塩
が得られた。この溶解度は、製剤学的実施においてある
濃度まで許容することができる、適当な水混和性有機溶
媒を添加することによって、増加することができるこの
ような有機溶媒の例は、次の通りである：プロピレング
リコール、ポリオキシエチレングリコール、飽和または
不飽和の脂肪酸で部分的にまたは完全にエステル化した
ポリオキシエチレングリコールおよびそれらの混合物、
ジメチルイソソルビド、ポリオキシエチレングリコール
エーテル、例えば、ポリオキシエチレングリコールテト
ラフルフリルエーテルなど。

【００２２】本発明の他の目的に従い、水溶性塩は、安
定性、許容性および投与可能な製剤学的投与形態に配合
できる能力に関して、製剤学的適用に適する特性を示さ
なくてはならない。換言すると、それらは製剤学的に許
容されえなくてはならない。本発明による水溶性塩を形
成する有機アミンは、例えば、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン（ＴＲＩＳ）またはＬ−リジンである。

【００２３】プルプロマイシンは、通常、適当な有機ア
ミンと１：１および１：２の比で塩を形成する。本発明
によれば、とくに安定なプルプロマイシン：アミンの比
が１：１．５である塩が、また、単離された。本発明の
プルプロマイシンの水溶性塩は、プルプロマイシンを水
と混和性の適当な有機溶媒中に溶解することによって調
製される。この有機溶媒はプルプロマイシンを溶解する
ことができ、そして回収された固体の塩からのその排除
がとくに困難ではないもの、例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンである。この溶液に、水または低級アル
カノール（例えば、メタノール、エタノール）の溶液を
適当な分子の比率で添加する。分子の比率はプルプロマ
イシンとアミンとの間の所望の比（１：１、１：１．５
または１：２）に関して計算する。両者の溶液は、撹拌
しながらそして温度を、必要に応じて、室温からすべて
の固体が完全に溶解するために十分な温度に上げて、反
応成分を溶解することによって調製する。一般に、溶液
の温度は２０℃〜６０℃の範囲である。アミンの溶液の
プルプロマイシンの溶液への添加が完結したとき、反応
混合物を１０〜４０分間撹拌し、次いでそれを減圧下に
室温〜６０℃の温度において蒸発乾固する。次いで、残
留物を塩がその中に不溶性である非プロトン性有機溶
媒、例えば、ジエチルエーテルで洗浄する。

【００２４】１：２の調製からの残留物を非プロトン性
溶媒で反復して洗浄すると、鹸化したアミンの一部分が
損失して１：１．５の塩が生成する。

【００２５】本発明のプルプロマイシンの水溶性塩はプ
ルプロマイシンと同一の生物学的活性を有しそして、そ
のうえ、感染の膣炎の処置のために適当な製剤学的投与
の形態に好適な特性を示す。

【００２６】プルプロマイシンおよびその水溶性塩の感
受性微生物に対する微生物学的活性の同等性は１系列の
生体外の試験により実証された（参照、表Ｉ）、この説
明において示されたすべての代表的な生物学的データ
は、プルプロマイシン単独について言及するとき、本発
明のプルプロマイシンの水溶性塩を使用して得られたと
考えるべきである。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】表Ｉについての条件 ａ）膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇ
ｉｎａｌｉｓ）および膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒ
ｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）を除外した、すべての
微生物。

【００３０】最小阻止濃度はマイクロブロスの希釈試験
により決定した。バクテリアは３７℃において、菌かび
類は３０℃において増殖させた。インキュベーションは
２０時間であり、ただしプロピオンバクテリウム・アク
ネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎ
ｅ）、バクテリオイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｒｏｉ
ｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉ
ａ ｇｏｎｏｒｒｈａｅａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈ
ａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（４８
時間）および毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｍｅｎｔａｇｒｐｈｙｔｅｓ）（７２時間）について、
淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈａｅａｅ）
およびインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉ
ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）はＣＯ₂に富んだ（５％）の雰囲
気中のインキュベーションした；プロピオンバクテリウ
ム・アクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａ
ｃｎｅ）およびバクテリオイデス・フラギリス（Ｂａｃ
ｔｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）は嫌気的フード中
でインキュベーションした。

【００３１】使用した培地は次の通りであった：オキソ
イド・アイソ−センシテスト（Ｏｘｏｉｄ Ｉｓｏ−ｓ
ｅｎｓｉｔｅｓｔ）ブロス［連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス・フェラリス（Ｅ
ｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）および大
腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）］；ディフ
コ（Ｄｉｆｃｏ）トッド−ヘウィッテ（Ｄｉｆｃｏ−Ｔ
ｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ）ブロス（連鎖球菌属）；ディフ
コのＧＣベース（ｂａｓｅ）ブロス、１％のＢＢＬアイ
ソビタレックス（ＩｓｏＶｉｔａｌｅｘ）を含む［淋菌
（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈａｅａｅ）］；
ディフコのブレイン−ハート・インフージョン（Ｂｒａ
ｉｎ−Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）ブロス、１％の
ディフコのサプルメントＣを含む［インフルエンザ菌
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ
ｅ）］；ディフコのウィルキンス−チャルグレン（Ｃｈ
ａｌｇｒｅｎ）ブロス［プロピオンバクテリウム・アク
ネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅ）
およびバクテリオイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｒｏｉ
ｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）］；ディフコの酵母菌窒素
ベースのブロス、１．５ｇ／ｌのアスパラギン［カンジ
ダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎ
ｓ）］；ディフコのサブロー（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ）−
デキストロースのブロス［毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐ
ｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｐｈｙｔｅｓ）］。接種は
ほぼ１０⁴ＣＦＵ／ｍｌ。

【００３２】ｂ）膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎ
ａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ） 最小阻止濃度は平らな底のマイクロタイタートレー中で
０．２ｍｌ／ウェル（ｗｅｌｌ）で実施した。培地はＴ
ＹＭ変性ベイサル（ｂａｓａｌ）培地（Ｍｅｒｋ）＋１
０％のウマ血清（処置して補体を不活性化した）であっ
た。接種は１０⁵有機体／ｍｌであった；インキュベー
ションは嫌気的フード（３７℃）中で４８時間であっ
た。マイクロタイターウェルは倒立光学顕微鏡を使用し
て読んだ。最小阻止濃度は、生きている（移動性）原生
動物が見られない、最低濃度として取った。

【００３３】ｃ）膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌ
ｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ） 最小阻止濃度は寒天希釈方法でカスマン（Ｃａｓｍａ
ｎ）培地ベース（Ｄｉｆｃｏ）＋５％（ｖ／ｖ）ウサギ
血液および０．１５％（ｖ／ｖ）溶菌ウサギ血液中で決
定した。インキュベーションは嫌気的フード（３７℃）
中で４８時間であった。マイクロタイターウェルは倒立
光学顕微鏡を使用して読んだ。接種は約１０⁵ＣＦＵで
あった。

【００３４】膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ
ｖａｇｉｎａｌｉｓ）に対してプルプロマイシンの水
溶性塩の新しく発見した実用性をさらに例示するため
に、他の既知の抗菌因子を使用する代表的な比較試験は
２倍管希釈法により実施した。膣トリコモナス（Ｔｒｉ
ｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）（出願人の内
部のコードＴＶＬ）トリコモナス培地ベース（Ｍｅｒ
ｋ）＋１０％の熱処理したウマ血清上で増殖した。接
種：ほぼ１０⁵有機体／ｍｌ。インキュベーション：３
７℃において４８時間。プルプロマイシンをジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）中に５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解
し、そして１２８μｇ／ｍｌの最大濃度で培地に添加し
た。これらの条件下に、プルプロマイシンは４μｇ／ｍ
ｌの膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇ
ｉｎａｌｉｓ）菌株ＴＶＬ（出願人の内部のコード）に
対する最小阻止濃度値を示した。

【００３５】他の既知の抗菌剤を使用する比較実験は、
膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎ
ａｌｉｓ）菌株ＴＶＬに対する通常のそれらの活性が下
表ＩＩに示すように非常に低いか、あるいは無視できる
ことを示した。

【００３６】

【表３】 表ＩＩ 膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）菌株ＴＶＬに 対するプルプロマイシン、種々の抗菌剤およびメトロニダゾールの活性化合物 最小阻止濃度（μｇ／ｍｌ） プルプロマイシン ４ アンフォテリシンＢ ６４ ニスチン ＞１２８ ミコナゾール ３２ クロトリマゾール ６４ ケトコナゾール ＞１２８ メトロニダゾール（陽性の対照） ０．２５ 膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎ
ａｌｉｓ）ＡＴＣＣ１４０１８および他の１１の臨床的
分離物（次の出願人の内部のコードで識別する：Ｌ ５
３１、Ｌ １６２２、Ｌ １６２３、Ｌ １６２４、Ｌ
１６２５、Ｌ １６２７、Ｌ １６２８、Ｌ １６２
９、Ｌ １６３０、Ｌ １６３１）に対するプルプロマ
イシンの水溶性塩の活性を、また、他の既知の抗菌剤お
よび抗原生動物剤のそれらと標準の２倍の希釈法により
比較した。菌株はカスマン（Ｃａｓｍａｎ）培地（Ｄｉ
ｆｃｏ）＋５％（ｖ／ｖ）のウサギ全血および０．１５
％（ｖ／ｖ）の溶菌したウサギ血液上で増殖した。接種
の大きさ：ほぼ１０⁴コロニー形成単位／スポット。嫌
気的フード中のインキュベーション：３７℃において４
８時間。

【００３７】表ＩＩＩに報告するデータが示すように、
プルプロマイシンの水溶性塩はすべての試験した菌株の
増殖を８μｇ／ｍｌの濃度で阻害するが、他の抗菌剤ま
たは抗原生動物剤はたいていの場合において低いまたは
無視可能な活性を有する。プルプロマイシンの塩は、ま
た、次の菌株に対して活性である：メトロニダゾールに
対して抵抗性の菌株（最小阻止濃度＞３２μｇ／ｍ
ｌ）、ニスチタチンに対する抵抗性の菌株（最小阻止濃
度＞１２８μｇ／ｍｌ）およびミコナゾールに対して抵
抗性（最小阻止濃度＞１２８μｇ／ｍｌ）。

【００３８】

【表４】 表ＩＩＩ 膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）に対するプル プロマイシン、他の抗菌剤および抗原生動物剤の活性 化合物 次の最小阻止濃度をもつ菌株の数 4 8 16 32 64 128 >128(μ/ml) プルプロマイシン 12 メトロニダゾール 1 3 4 1 3 ニスタチン 12 クロトリマゾール 2 1 2 5 2 ミコナゾール 1 7 2 2 酵母菌に対するプルプロマイシンの水溶性塩の活性は、
カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａ
ｎｓ）ＡＴＣＣ １０２３１、カンジダアルビカンス
（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＳＫＦ ２２７
０および１９の臨床的分離物（出願人の内部のコードＬ
１４０４、Ｌ １４０５、Ｌ １４０６、Ｌ １４０
７、Ｌ １４０８、Ｌ １４０９、Ｌ １４１０、Ｌ
１４１１、Ｌ １４１２、Ｌ １４１３、Ｌ １４１
４、Ｌ １４１５、Ｌ １４１６、Ｌ１４１７、Ｌ １
４１８、Ｌ １４２９、Ｌ １４３０、Ｌ １４３１、
Ｌ１４３２）。

【００３９】この組の実験は、また、２つの他のカンジ
ダ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）種、カンジダ
トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉ
ｓ）およびカンジダクルゼイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕ
ｚｅｉ）の各々の１つの菌株を包含した。最小阻止濃度
は、２倍希釈法により、緩衝化した（０．０１モルのリ
ン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４）酵母菌の窒素ベース培地
（Ｄｉｆｃｏ）（１．５ｇ／ｌのアスパラギンを補充し
た）中でマイクロタイタートレー内で決定した。接種は
ほぼ１０⁴コロニー形成単位／ｍｌであった。インキュ
ベーションは３０℃において２０時間であった。プルプ
ロマイシンをＤＭＳＯ中に溶解し、そして前述したよう
に培地に添加する。下表ＩＶは全体の組の菌株について
の最小阻止濃度を報告する。

【００４０】

【表５】 表ＩＶ カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）菌株に対するプルプロマイシンの活性 種（菌株の数） 最小阻止濃度（μｇ／ｍｌ） カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）（１９の臨床的分離 物、最小阻止濃度の範囲） １−４ カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＳＫＦ １ カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ １０２３１ ０．５ カンジダトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）Ｌ ２４３ ２ カンジダクルゼイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｚｅｉ）Ｌ ２４４ ４ 比較試験において、膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅ
ｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）に対して活性であること
が知られている、１系列の抗バクテリア剤（ペニシリン
Ｇ、アンピシリン、セファレキシン、セフォキシチン、
セファロリジン、クリダマイシン、エリスロマイシン、
クロランフェニコール、テトラサイクリン、ゲンタマイ
シン、スペクチノマイシン、メトロニダゾール、シュフ
ァメタキサゾール）［参照：Ｓ．シャンカー（Ｓｈａｎ
ｋａｅｒ）ら、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・クリ
ニカル・バイオロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌ．）１９８２年１０月、２９８−３００］
は、すべての場合において、カンジダアルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＳＫＦ ２２７０お
よびカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１の両者に対して１２８μ
ｇ／ｍｌより高い最小阻止濃度値を示した。

【００４１】酵母菌の膣の感染の局所的処置におけるプ
ルプロマイシンの水溶性塩の有効性は、また、卵巣摘出
したラット［チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ）］において試験した。ラットを卵巣摘出後ほ
ぼ２週において４ｍｇのエストラジオールベンゾエート
で皮下処置した。５日後、１５％の（ｖ／ｖ）のグリセ
ロールを含有する２５μｌの栄養培地（Ｎｏ．２、Ｏｘ
ｏｉｄ）中のほぼ５×１０⁶コロニー形成単位（ＣＦ
Ｕ）のカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉ
ｃａｎｓ）菌株ＳＫＦ ２２７０をラットに膣内接種す
る。局所的静脈内治療を、２または５ｍｇ／ラット／処
置対応する、１０：９０のＤＭＳＯ−ポリエチレングリ
コール４００の混合物中のプルプロマイシンの水溶性塩
の懸濁液の１００μｌを使用して、感染後１日に開始
し、３日間毎日２回実施した。最後の処置後の日に、膣
のスミアの試料（計算した１０μｌのループ）を希釈
し、そしてサブロー（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ）寒天（Ｄｉ
ｆｃｏ）上で生存能力のある有機体の計数のために平板
培養した。各群は１０匹の動物を含有した。表Ｖから理
解することができるように、Ｌ−リジンとのプルプロマ
イシンの塩で処置した動物は生存能力のある酵母菌の数
／試料を有意に減少した。

【００４２】

【表６】 表Ｖ ラットにおいてプルプロマイシンの水溶性塩の局所的抗菌活性 群 処置 平均ｌｏｇ₁₀ＣＦＵ／スミア試料±ＳＤ １） 賦形剤 ３．８７±０．５０ ２） プルプロマイシン １：１．５Ｌ−リジン 塩（２ｍｇ） ２．６０±０．４９＊ ＊Ｐ＜０．０１対群１の対照 ＣＦＵ＝コロニー形成単位 ＳＤ＝標準偏差 上の発見は、本発明の製剤学的に許容されうるプルプロ
マイシンの水溶性塩を膣の感染の処置にとくに適当とす
る。したがって、本発明の目的の１つは、菌かび類、原
生動物およびバクテリア、とくにカンジダアルビカンス
（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、膣トリコモナ
ス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）お
よび膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇ
ｉｎａｌｉｓ）の増殖を阻害することができる量のプル
プロマイシンの水溶性塩を、処置が必要な患者に、局所
的に投与することからなる、前記微生物により引き起こ
される膣の感染を防除および／または予防する方法を提
供することである。

【００４３】膣の感染の化学的治療の最も最近の外観に
従うと、前記処置を必要とする患者は、感染により影響
を受ける女性および、再発する感染の場合において、ま
た彼女の男性の性の相手の両者を包含する。本発明の他
の目的は、膣の感染の感染において製剤学的に許容され
うるプルプロマイシンの水溶性塩の局所的投与にとくに
有用な製剤学的投与形態を提供することである。プルプ
ロマイシンは水および低級アルカノールの中に実際に不
溶性であるので、膣の感染の処置に適する局所的投与形
態の調製は特別の回答を必要とする問題である。本発明
によれば、局所的投与形態に容易に配合することができ
るプルプロマイシンの誘導体が提供される。このような
形態は次のものを包含する：膣の錠剤、ペッサリー、ク
リーム、軟膏、ゲル、座薬、ローション、フォーム、粉
末、懸濁液、および感染部位への活性物質の放出および
解放を可能とする薬物放出系など。

【００４４】製剤学的局所的投与形態は、無水および水
性の両者のベースで調製することができ、そしてプルプ
ロマイシンの水溶性塩および１または２以上の賦形剤を
含有するすることができ、このような賦形剤の例は次の
通りである：固体の投与形態について、澱粉、ラクトー
ス、グルコース、タルク、セルロース；半固体の投与形
態について、メトセル、変性植物性油、鉱油、ポリアル
キレングリコール、脂肪酸およびアルコール、ポリエチ
レングリコール脂肪酸エステルなど；液体または半液体
の投与形態について、水、アルカノール、グリセロー
ル、ラノリン、ポリエチレングリコール、鉱油、製剤学
的に許容されうる有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、メチル
−デシル−スルフォキシド）など。投与形態は、必要に
応じて、他の活性成分または感染部位におけるプルプロ
マイシンの抗微生物作用を保存および補助する成分（例
えば、防腐剤、乳化剤、界面活性剤など）。適当な局所
的投与形態の調製に有用な適応は、次の刊行物に記載さ
れている：レミントンの製剤学的科学（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、第１７版、１９８５［マック・パブリシング
・カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ）、米国ペンジルベニア州イーストン］。

【００４５】プルプロマイシンの水溶性塩は、微細な結
晶質粉末としてまたは微小な形態で使用される。

【００４６】プルプロマイシンはそれ自体で水中に実際
に不溶性であり（０．０２２ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ８．５の
緩衝液）そしてほとんどの有機溶媒中の溶解度は低い。
したがって、プルプロマイシンは、活性成分を少なくと
も部分的に溶解した形態で含有する製剤学的配合物の調
製に適当ではない。プルプロマイシンの水溶性塩の利点
の１つは、プルプロマイシンの水溶性塩は、水性ベーズ
の利用を可能とする水性媒質中で改良された溶解度を有
するので、局所的配合物の調製において、いっそう柔軟
性を示すということである。このような配合物の塩基性
ｐＨ値が配合物を適用する局所的区域（例えば、膣）の
酸性ｐＨにより中和されそしてプルプロマイシンのある
製剤学的調製物が起こる場合でさえ、これらの配合は、
一般に、より低い粘度を有し、そして活性成分と感染し
た組織とのよりよい接触を促進する。そのうえ、組織の
粘膜の酸性ｐＨとの接触すると、プルプロマイシンの塩
の水溶液はコロイド状態でプルプロマイシンを沈澱させ
ることができ、このコロイド状態は粘膜上の広がりを促
進し、そしてその溶解状態を増加し、こうしてその生物
利用可能性を改良する。

【００４７】仕上げられた局所的投与形態中の活性なプ
ルプロマイシンの水溶性塩の量は、感染を引き起こす因
子に対するプルプロマイシンの最小阻止濃度およびその
配合の特定の形態に依存する。次の説明において、投与
量を定めるときプルプロマイシン単独について言及する
が、同一量のプルプロマイシンを含有するそれぞれの水
溶性塩の対応する投与量を使用べきであることを意図す
る。

【００４８】投与量は、感染のひどさおよび患者のタイ
プに従い明らかに調節することができる。患者から分離
した微生物の感受性を決定するための実験的試験は、ま
た、適当な投与量の選択において有用な指示を提供する
ことができる。一般に、有効な投与量は、１〜３回／日
の各膣の適用について、１０〜６００ｍｇ、好ましくは
１００〜４００ｍｇの範囲である。処置の過程は、必要
に応じて、３〜１０日またはそれより長く続くことがあ
る。

【００４９】液体または半液体の投与形態、例えば、ク
リーム、ローション、軟膏、フォームおよび懸濁液は、
一般に、０．０５〜５重量％のプルプロマイシンを含有
する。必要に応じて、この範囲はそれぞれの投与形態の
特性を実質的に変更しないで広げることができる。固体
の膣内の単位投与形態は異なる投与量で調製することが
できる。例えば、それらは１０〜６００ｍｇのプルプロ
マイシンを含有することができる。好ましくは投与量は
１００〜４００ｍｇである。

【００５０】プルプロマイシンの水溶性塩を混入した典
型的な薬物放出系は、例えば、コントロールした解放の
ために生物分解性ポリマーを使用して配合される：参
照、薬物放出系、基礎および技術（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ
ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）−Ｐ．ジョンソン（Ｊ
ｏｈｎｓｏｎ）およびＪ．Ｇ．ロイド−ジョーンズ（Ｌ
ｌｏｙｄ−Ｊｏｎｅｓ）、１９８７、ｐ．１０６−１１
９、エリス・ホルウッド・リミテッド（Ｅｌｌｉｓ Ｈ
ｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ）、英国チチェスター。

【００５１】プルプロマイシンの製剤学的に許容されう
る水溶性塩のさらに実用性は、プルプロマイシンに対し
て感受性の微生物により感染に対する経口的および／ま
たは非経口的投与において使用するための、製剤学的投
与形態の調製についてである。

【００５２】経口的投与のために、プルプロマイシンの
水溶性塩は固体または液体の調製物、例えば、カプセル
剤、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト、粉末、
溶液、懸濁液または乳濁液に配合することができる。固
体の単位投与形態はカプセル剤であることができ、カプ
セル剤は、通常の硬質または軟質の外殻のゼラチン型で
あることができ、例えば、界面活性剤、滑剤、および不
活性の充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン
酸カルシウムおよびコーンスターチを含有する。他の実
施態様において、本発明の化合物は普通の錠剤ベース、
例えば、ラクトース、スクロース、およびコーンスター
チを次の成分と組み合わせて錠剤にすることができる：
結合剤、例えば、アカシアゴム、コーンスターチまたは
ゼラチン；投与後の錠剤の破壊および溶解を促進するこ
とを意図する崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉、アルギ
ン酸、コーンスターチおよびグアーゴム；錠剤の造粒の
流れを改良しかつ錠剤のダイおよびポンチの表面への錠
剤材料の付着を防止するために意図する滑剤、例えば、
タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛；
錠剤の美的性質を増強しかつそれらを患者に対してより
許容されうるものとすることを意図する、色素、着色
剤、および香味剤。経口的液状投与形態において使用す
るために適当な賦形剤は、次のものを包含する：希釈
剤、例えば、水およびアルコール、例えば、エタノー
ル、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコー
ル（製剤学的に許容されうる界面活性剤または乳化剤を
含有することができる）。

【００５３】通常、プルプロマイシンの水溶性塩の経口
的投与形態は、１〜３回／日において、１５〜６００ｍ
ｇの投与のために設計されている。

【００５４】本発明のプルプロマイシンの塩は、また、
非経口的（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔
内）に投与すべき製剤学的投与形態の調製に使用するこ
とができ、ここで生理学的に許容されうる希釈剤中の化
合物の注射可能な投与形態であり、製剤学的に許容され
うる担体の例は次の通りである：無菌の液体または液体
の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロー
スおよび関係する糖溶液、アルコール、例えば、エタノ
ール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコー
ル、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたは
ポリオキシエチレングリコール、グリセロール、ケター
ル、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メタノール、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは
グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド（製剤
学的に許容されうる界面活性剤、例えば、石鹸または洗
浄剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシ
メチルセルロース、または乳化剤、および他のアジュバ
ントを含有することができる）。本発明の非経口的配合
において使用することができる油の例は、次の通りであ
る：石油、動物油、植物性油、および合成由来の油、例
えば、落花生由来、大豆油、ゴマ油、綿実油、ペトロラ
タムおよび鉱油。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステア
リン酸、およびイソステアリン酸を包含する。適当な脂
肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルである。適当な石鹸はを包含す
る：脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリ
エタノールアミン塩を包含する；適当な洗浄剤は次のも
のを包含する：カチオン性洗浄剤、例えば、ジメチルジ
アルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジウムハ
ライド、およびアルキルアミンアセテート、アニオン性
洗浄剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィン
スルホネート、アルキルオレフィン、アルキルオレフィ
ン、エーテルおよびモノグリセリドサルフェート、およ
びスルホスクシネート、非イオン性洗浄剤、例えば、脂
肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およ
びポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、お
よび両性洗浄剤、例えば、アルキルベータ−アミノプロ
ピオネートおよび２−アルキルイミダゾール第四アンモ
ニウム塩、ならびに混合物。防腐剤および緩衝液は、ま
た、有利に使用することができる。注射の部位における
刺激を最小または排除するために、このような組成物は
約１７〜約１７のヒドロフィル−リポフィルバランス
（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有するこ
とができる。このような配合物中の界面活性剤の量は、
約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上の
ＨＬＢを有する単一の成分または所望のＨＬＢを有する
２またはそれ以上の成分の混合物であることができる。
非経口的配合物において界面活性剤の例は、ポリオキシ
エチレンソリビタン脂肪酸エステルのクラスである。

【００５５】すべての上の場合において、最後の溶液ま
たは懸濁液はプルプロマイシンの塩の安定性と適合性の
ｐＨ値を示さなくてはならなず、したがって石鹸、洗浄
剤、界面活性剤などの添加は、ｐＨが望ましくない値に
しないような方法および量で実施しなくてはならない。

【００５６】通常、プルプロマイシンの水溶性塩の非経
口的単位投与形態は、１〜３回／日で５〜３００ｍｇの
範囲の有効な投与量の投与のために設計される。本発明
の非経口的組成物は、典型的には、溶液中のプルプロマ
イシンの水溶性塩を含有する。好ましくは、前記溶液
は、投与の前に、凍結乾燥したプルプロマイシンの水溶
性塩および適当な溶媒または希釈剤から調製される。

【００５７】

【実施例】次の実施例は、プルプロマイシンのある水溶
性塩の調製およびそれらの投与のために適当な製剤学的
配合物を示す。

【００５８】実施例１ プルプロマイシンとトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンとの塩 プルプロマイシン（８４０ｍｇ、１．５６ミリモル）
を、４０℃において窒素の流れ下に撹拌しながら、４５
０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解する。次いで、１
５ｍｌのメタノール中のトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン（３７８ｍｇ、３．１２ミリモル）を添加す
る。この混合物を１０分間撹拌した後、溶媒を４５℃に
おいて減圧下に蒸発させる。固体残留物をジエチルエー
テルで取り、そしてフィルター上でジエチルエーテルで
反復して洗浄する（合計５０ｍｌ）。室温において一夜
真空下に乾燥した後、１．３３ｇの標題の塩が得られ、
ここでプルプロマイシン：アミンの比は１：１．５であ
る。この塩は１４０℃において分解し始める。

【００５９】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル［アスペクト
（Ａｓｐｅｃｔ）３０００コンソールを装備したブルー
カー（Ｂｒｕｋｅｒ）計器ＡＭ２５０で記録する、２５
０ＭＨｚ、４０℃、ＤＭＳＯ−ｄ₆溶液、内部標準ＴＭ
Ｓ、δ０．００］は、プルプロマイシンのそれと同一で
あり、そしてアミンのメチレン基の信号を示す（δ、ｐ
ｐｍ）：３．４９（ｓ、６Ｈ）。

【００６０】次の条件下にのＨＰＬＣ分析： 装置：ヘウレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａ
ｃｋａｒｄ）１０９０型 検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ 流速：１ｍｌ／分 カラム：リクロスファー（ＬｉＣｒｏｓｐｈｅｒ）１０
０ＲＰ−１８（５μｍ）（Ｍｅｒｋ） 溶媒Ａ）：緩衝液ＮａＨ₂ＰＯ₄ ０．０２モル（ｐＨ
７．４） Ｂ）：アセトニトリル 直線の勾配： ｔ_min ０ ２ ２０ ２５ ２５ ３０ Ｂ％ ３５ ３５ ３５ ５０ ５０ ３５ アッセイは、プルプロマイシンのそれと同一である８．
５分の保持時間（ｔ_R）を示す。元素分析のデータは、
１：１．５塩についての理論値に相当する。室温におけ
る蒸留水中のこの塩の溶解度は、４．５ｍｇ／ｍｌ（プ
ルプロマイシンとして計算する）。この溶液のｐＨ値は
８．８である。反応溶液の濃縮から生ずる乾燥した残留
物をジエチルエーテルで処置しない場合、得られる生成
物は１：２塩に相当する組成を有する（元素分析により
確証された）。

【００６１】上の反応を２分子比率代わりに１分子比率
のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１８９ｍ
ｇ、１．５６ミリモル）を使用して実施すると、１：１
塩が得られる。

【００６２】実施例２ プルプロマイシンとＬ−リジンとの塩 プルプロマイシン（８４０ｍｇ、１．５６ミリモル）
を、４０℃において窒素の流れ下に撹拌しながら、４５
０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解する。次いで、ま
ず１．５ｍｌの水中に溶解しそして２０ｍｌのメタノー
ルで希釈したＬ−リジン（４５６ｍｇ、３．１２ミリモ
ル）をゆっくり添加する。１０分間撹拌した後、溶媒を
減圧下に４５℃において蒸発させる。固体の残留物をジ
エチルエーテルで取り上げそしてフィルター上でジエチ
ルエーテルで反復して洗浄する（合計５０ｍｌ）。一夜
室温において真空下に乾燥した後、１．４８ｇの標題の
塩が得られ、ここでプルプロマイシン：アミノ酸の比は
１：１．５である。この塩は１４０℃において分解し始
める。

【００６３】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（実施例１と
同一条件下に得られた）は、プルプロマイシンのそれと
同一であり、そしてアミンのプロトンの信号を示す
（δ、ｐｐｍ）：１．４６（ｍ、ＣＨ₂）、１．５３
（ｍ、ＣＨ₂）、１．７６（ｍ、ＣＨ₂）、２．７５
（ｔ、ＣＨ₂）、３．８７（ｍ、ＣＨ） 実施例１と同一条件下のＨＰＬＣ分析は、８．５の保持
時間（ｔ_R）を示す。

【００６４】元素分析のデータは、１：１．５塩につい
ての理論値に相当する。

【００６５】室温における蒸留水中のこの塩の溶解度
は、７．４ｍｇ／ｍｌ（プルプロマイシンとして計算す
る）。

【００６６】この塩の蒸留水中の０．５％（ｗ／ｖ）の
溶液のｐＨ値は８．５である。

【００６７】反応溶液の濃縮から生ずる乾燥した残留物
をジエチルエーテルで処置しない場合、得られる生成物
は１：２塩に相当する組成を有する（元素分析により確
証された）。

【００６８】上の反応を２分子比率代わりに１分子比率
のＬ−リジン（２２８ｍｇ、１．５６ミリモル）を使用
して実施すると、１：１塩が得られる。

【００６９】実施例３ プルプロマイシンとエタノールアミンとの塩 トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン代わりにエタ
ノールアミンを使用して、実施例１の手順に従い操作す
ることによって、標題の塩が得られる。塩類の組成（３
つの異なる比）は分析データにより確証される。

【００７０】実施例４ 次の実施例は、感染の膣炎の処置において使用するため
のプルプロマイシンの製剤学的に許容されうる水溶性塩
の製剤学的局所的投与形態のいくつかを示す。投与形態
の調製は、普通に知られている方法に従い実施する。

【００７１】 膣の座薬（親水性） プルプロマイシンとＬ−リジンとの１：２塩 （微小化した）（プルプロマイシンとして） ０．３０ｇ メチル−デシル−スルホキシド ０．３０ｇ カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）４０００ １．７０ｇ カーボワックス１５４０ ０．８０ｇ ＰＥＧ１０００モノステアレート １．３０ｇ 膣の錠剤 プルプロマイシンとＴＲＩＳとの１：１．５塩 （微小化した）（プルプロマイシンとして） ０．３００ｇ ラクトース ０．０９６ｇ 安息香酸ナトリウム ０．０３０ｇ ＰＶＰ Ｋ３０ ０．０５０ｇ 重炭酸ナトリウム ０．１３４ｇ クエン酸ナトリウム、酸性 ０．３５０ｇ 無水のクリーム プルプロマイシンとＬ−リジンとの１：２塩 （微小化した）（プルプロマイシンとして） ２．００ｇ メチル−デシル−スルホキシド ２．００ｇ カーボワックス６０００ ２５．００ｇ ステアリルアルコール １０．００ｇ プロピレングリコール ６１．００ｇ 軟質ゼラチンカプセル剤 カプセル剤は膣内ですぐに溶解する不活性のカバーを有
する。カバーはゼラチン、水、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンおよび着色剤から構成されている。カプセル
剤の内容物は次の組成を有する： プルプロマイシンとリジンまたはＴＲＩＳとの １：１．５塩（プルプロマイシンとして） ０．３０ｇ ポリソルベート８０ ０．０３ｇ クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ８０ ０．３０ クレモフォールＲＨ６０ ３．４７ 自己乳化性膣クリーム プルプロマイシンとリジンまたはＴＲＩＳとの １：１．５塩（プルプロマイシンとして） ２．００ｇ ステアリン酸グリセロール １１．００ｇ ステアリルアルコール ５．００ｇ プロピレングリコール １１．００ｇ セチルアルコール ８．５０ｇ ソルビタンモノステアレート ３．５０ｇ クレモフォール^RＲＨ４０ ６０．００ｇ 無水ゲル プルプロマイシンとＴＲＩＳとの１：１．５塩 （プルプロマイシンとして） ２．００ｇ カルボキシポリマー １．５０ｇ プロピレングリコール ９６．５０ｇ ゲル プルプロマイシンとＴＲＩＳとの１：２塩 （プルプロマイシンとして） ２．００ｇ メチル−デシル−スルホキシド ２．００ｇ プロピレングリコール ８．００ｇ アルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４ ２．００ｇ 水 １００ｇとする量 膣のフォーム プルプロマイシンとＴＲＩＳとの１：１．５塩 （プルプロマイシンとして） ２．００ｇ メチル−デシル−スルホキシド ２．００ｇ オクチルアルコール ０．８７ｇ ステアリルアルコール ０．３５ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ０．２３ｇ ソルビタンモノステアレート ０．３１ｇ 水 ８３．７４ｇ 噴射剤ガス １０．５０ｇ実施例５ 次の実施例は、非経口的投与のためのプルプロマイシン
の製剤学的に許容されうる水溶性塩の製剤学的投与量単
位形態のいくつかを示す。それらの調製は普通に知られ
ている方法に従い実施する。

【００７２】 カプセル剤 プルプロマイシンとＴＲＩＳとの１：１．５塩 （プルプロマイシンとして） ２５０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ 注入のための溶液 乾燥粉末を有するバイアルは次の成分を含有する： プルプロマイシンとＬ−リジンとの１：１．５塩 （凍結乾燥した）（プルプロマイシンとして） ５０ｍｇ 溶媒を有するバイアルは次の成分を含有する： 塩化ナトリウム ７０ｍｇ 注入用水 １０ｍｌとする量 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

【００７３】１、プルプロマイシンと（ａ）モノ−、ジ
−およびトリ−（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキルアミン（ここでア
ルキル基はＯＨ、ＳＨおよびＮＨ₂から選択される少な
くとも１つの親水性置換基を含有し、そしてそのｐＫ値
は８〜９．５である）および（ｂ）１０〜１１のｐＫ₃
値を有する塩基性アミノ酸から選択される有機アミンと
の水溶性塩。

【００７４】２、プルプロマイシンと有機アミンとの間
の比は１：１、１：１．５または１：２である、上記第
１項記載の塩。

【００７５】３、有機アミンはエタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンまたはＬ−リジンである、上記第１項記載の塩。

【００７６】４、膣の感染の局所的処置のための上記第
１〜３項のいずれかに記載のプルプロマイシンの塩。

【００７７】５、膣の感染の処置のための局所的薬物の
調製のための上記第１〜３項のいずれかに記載のプルプ
ロマイシンの塩の使用。

【００７８】６、活性成分として上記第１〜３項のいず
れかに記載のプルプロマイシンの塩を含有する膣の感染
の処置のための局所的投与形態。

【００７９】７、膣炎の感染を引き起こす微生物の増殖
を阻害することができる量の上記第１〜３項のいずれか
に記載の水溶性プルプロマイシン塩を、処置が必要な患
者に局所的に投与することからなる、感染の膣炎を処置
する方法。

【００８０】８、感染の膣炎は、本質的にカンジダアル
ビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、膣ト
リコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌ
ｉｓ）、膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖ
ａｇｉｎａｌｉｓ）および／または他の嫌気性バクテリ
アにより引き起こされる．上記第４および５項記載の使
用。

【００８１】９、感染の膣炎は、本質的にカンジダアル
ビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、膣ト
リコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌ
ｉｓ）、膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖ
ａｇｉｎａｌｉｓ）および／または他の嫌気性バクテリ
アにより引き起こされる、上記第６項記載の局所的投与
形態。

【００８２】１０、感染の膣炎は、本質的にカンジダア
ルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、膣
トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａ
ｌｉｓ）、膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ
ｖａｇｉｎａｌｉｓ）および／または他の嫌気性バクテ
リアにより引き起こされる。上記第７項記載の方法。 １１、水溶性プルプロマイシン塩の投与量（プルプロマ
イシンとして計算して）は、１〜３回／日の各適用につ
いて、１０〜６００ｍｇ、好ましくは１００〜４００ｍ
ｇの範囲である、上記第４、５および８項記載の使用。

【００８３】１２、０．０５〜５重量％のプルプロマイ
シンの水溶性塩（プルプロマイシンとして計算して）を
含有する、上記第６および９項記載の液体または半固体
の局所的投与形態。

【００８４】１３、１０〜６００ｍｇ、好ましくは１０
０〜４００ｍｇの水溶性プルプロマイシン塩（プルプロ
マイシンとして計算して）を含有する、上記第６および
９項記載の固体膣内の単位投与形態。

【００８５】１４、処置が必要な患者に、１〜３回／日
の各適用について、１０〜６００ｍｇ、好ましくは１０
０〜４００ｍｇの水溶性プルプロマイシン塩（プルプロ
マイシンとして計算して）を沈降する、上記第７および
１０項記載の方法。

【００８６】１５、水性基剤中で配合されていることを
特徴とする、上記第１、９、１２および１３項のいずれ
かに記載の局所的投与形態。

【００８７】１６、感染の膣炎は酵母菌の膣炎である、
上記第４〜１５項のいずれかに記載の使用、方法および
局所的投与形態。

【００８８】１７、感染の膣炎は非特異的またはバクテ
リアの膣炎である、上記第４〜１５項のいずれかに記載
の使用、方法および局所的投与形態。

【００８９】１８、感染の膣炎はトリコモナスの膣炎で
ある、上記第４〜１５項のいずれかに記載の使用、方法
および局所的投与形態。

【００９０】１９、感染の膣炎を引き起こす因子は明白
に決定されないか、あるいは決定することができない
か、あるいは次の病原性有機体の少なくとも２つの同時
の存在の証拠または可能性が存在する：膣カンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、膣トリコモナス
（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）およ
び膣ガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉ
ｎａｌｉｓ）、上記第４〜１５項のいずれかに記載の使
用、方法および局所的投与形態。

【００９１】２０、活性成分として、上記第１〜３項の
いずれかに記載の水溶性プルプロマイシン塩を含有す
る、非経口的または経口的投与のための製剤学的投与量
単位形態。

【００９２】２１、プルプロマイシンと（ａ）モノ−、
ジ−およびトリ−（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキルアミン（ここで
アルキル基はＯＨ、ＳＨおよびＮＨ₂から選択される少
なくとも１つの親水性置換基を含有し、そしてそのｐＫ
値は８〜９．５である）および（ｂ）１０〜１１のｐＫ
₃値を有する塩基性アミノ酸から選択される有機アミン
との水溶性塩を調製する方法であって、水と混合可能な
適当な有機溶媒中のプルプロマイシンの溶液を、適当な
分子比率の前記有機アミンを含有する水または低級アル
カノール溶液またはそれらの混合物と接触させ、次いで
この混合物を蒸発乾固することからなる方法。

【００９３】２２、プルプロマイシンと有機アミンとの
間の分子比は１：１、１：１．５または１：２である、
上記第２１項記載の方法。

【００９４】２３、プルプロマイシンをテトラヒドロフ
ランまたは酸化ジュウテリウム中に溶解し、そして有機
アミンを水、メタノール、エタノールまたはそれらの混
合物中に溶解する、上記第２１〜２２項のいずれかに記
載の方法。

【００９５】２４、有機アミンは、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンまたはＬ−リジンから選択される、上記第２１
〜２３項のいずれかに記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307:00 7729−4Ｃ 311:00 7729−4Ｃ 313:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 ベス・ピー・ゴールドスタイン イタリア20121ミラノ・コルソガリバルデ イ46 (72)発明者 ルイジ・シミオニ イタリア・ミラノ・20095クサノミラニー ノ・ビアレデイフイオリ41

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プルプロマイシンと（ａ）モノ−、ジ−
   およびトリ−（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキルアミン（ここでアル
   キル基はＯＨ、ＳＨおよびＮＨ₂から選択される少なく
   とも１つの親水性置換基を含有し、そしてそのｐＫ値は
   ８〜９．５である）および（ｂ）１０〜１１のｐＫ₃値
   を有する塩基性アミノ酸から選択される有機アミンとの
   水溶性塩。
2. 【請求項２】 膣の感染の局所的処置のための請求項１
   のプルプロマイシンの塩。
3. 【請求項３】 膣の感染の処置のための局所的薬物の調
   製のための請求項１のプルプロマイシンの塩の使用。
4. 【請求項４】 活性成分として請求項１のプルプロマイ
   シンの塩を含有する膣の感染の処置のための局所的投与
   形態。
5. 【請求項５】 膣炎の感染を引き起こす微生物の増殖を
   阻害することができる量の請求項１の水溶性プルプロマ
   イシン塩を、処置が必要な患者に局所的に投与すること
   からなる、感染の膣炎を処置する方法。
6. 【請求項６】 ０．０５〜５重量％のプルプロマイシン
   の水溶性塩（プルプロマイシンとして計算して）を含有
   する、請求項４の液体または半固体の局所的投与形態。
7. 【請求項７】 １０〜６００ｍｇ、好ましくは１００〜
   ４００ｍｇの水溶性プルプロマイシン塩（プルプロマイ
   シンとして計算して）を含有する、請求項４の固体膣内
   の単位投与形態。
8. 【請求項８】 活性成分として、請求項１の水溶性プル
   プロマイシン塩を含有する、非経口的または経口的投与
   のための製剤学的投与量単位形態。
9. 【請求項９】 プルプロマイシンと（ａ）モノ−、ジ−
   およびトリ−（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキルアミン（ここでアル
   キル基はＯＨ、ＳＨおよびＮＨ₂から選択される少なく
   とも１つの親水性置換基を含有し、そしてそのｐＫ値は
   ８〜９．５である）および（ｂ）１０〜１１のｐＫ₃値
   を有する塩基性アミノ酸から選択される有機アミンとの
   水溶性塩を調製する方法であって、水と混合可能な適当
   な有機溶媒中のプルプロマイシンの溶液を、適当な分子
   比率の前記有機アミンを含有する水または低級アルカノ
   ール溶液またはそれらの混合物と接触させ、次いでこの
   混合物を蒸発乾固することからなる方法。