JPH05221858A - 肝炎治療薬 - Google Patents
肝炎治療薬Info
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- JPH05221858A JPH05221858A JP11963991A JP11963991A JPH05221858A JP H05221858 A JPH05221858 A JP H05221858A JP 11963991 A JP11963991 A JP 11963991A JP 11963991 A JP11963991 A JP 11963991A JP H05221858 A JPH05221858 A JP H05221858A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ウイルス性肝炎、薬剤性肝炎および劇症肝炎
等の肝炎治療薬を提供する。 【構成】 アラニン、グルタミン、オルニチンの少なく
とも１つを含有してなる肝炎治療薬である。アラニン、
グルタミン、オルニチンはウイルス性肝炎や劇症肝炎の
モデルとされるガラクトサミン肝障害ラットの肝障害の
改善に著明な効果があることが認められ、肝再生の指標
である肝オルチニンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性
を誘導する。現在、肝再生に有効である医薬品は開発さ
れておらず、これらのアミノ酸は副作用も少ないと考え
られるため、肝炎さらには肝硬変治療薬としては極めて
有用であると考えられる。
等の肝炎治療薬を提供する。 【構成】 アラニン、グルタミン、オルニチンの少なく
とも１つを含有してなる肝炎治療薬である。アラニン、
グルタミン、オルニチンはウイルス性肝炎や劇症肝炎の
モデルとされるガラクトサミン肝障害ラットの肝障害の
改善に著明な効果があることが認められ、肝再生の指標
である肝オルチニンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性
を誘導する。現在、肝再生に有効である医薬品は開発さ
れておらず、これらのアミノ酸は副作用も少ないと考え
られるため、肝炎さらには肝硬変治療薬としては極めて
有用であると考えられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、肝炎治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝炎はＡ，Ｂ，Ｃ型の肝炎ウイルスや薬
剤の大量もしくは長期にわたる摂取により惹起される。
その場合、肝ミトコンドリア機能の低下や肝細胞壊死に
より、肝機能が著しく低下することが知られている。特
に急性肝炎や劇症肝炎では広範な肝細胞壊死により血漿
トランスアミナーゼが著明に上昇する。これらの症状が
慢性化した場合には壊死巣が繊維化し、その後肝繊維症
や肝硬変にいたる場合も知られている。
剤の大量もしくは長期にわたる摂取により惹起される。
その場合、肝ミトコンドリア機能の低下や肝細胞壊死に
より、肝機能が著しく低下することが知られている。特
に急性肝炎や劇症肝炎では広範な肝細胞壊死により血漿
トランスアミナーゼが著明に上昇する。これらの症状が
慢性化した場合には壊死巣が繊維化し、その後肝繊維症
や肝硬変にいたる場合も知られている。
【０００３】このような肝障害の治療には、抗ウイルス
療法としてのインターフェロン療法が用いられている
が、インターフェロンにはミトコンドリア機能の改善や
肝再生に関し直接的な効果が認められておらず、また肝
炎に一般に用いられているグルタチオン、タチオン注射
用（山之内製薬社）や強力ネオミノファーゲンシー（ミ
ノファーゲン社）は血漿トランスアミナーゼ値の改善効
果はあるものの肝ミトコンドリア機能改善や肝再生効果
は乏しいとされている。また、これらの薬剤は注射剤で
あり、経口投与でも有効な薬剤の開発が期待されてい
る。
療法としてのインターフェロン療法が用いられている
が、インターフェロンにはミトコンドリア機能の改善や
肝再生に関し直接的な効果が認められておらず、また肝
炎に一般に用いられているグルタチオン、タチオン注射
用（山之内製薬社）や強力ネオミノファーゲンシー（ミ
ノファーゲン社）は血漿トランスアミナーゼ値の改善効
果はあるものの肝ミトコンドリア機能改善や肝再生効果
は乏しいとされている。また、これらの薬剤は注射剤で
あり、経口投与でも有効な薬剤の開発が期待されてい
る。
【０００４】一方、ウイルス性肝炎や薬剤性肝炎等の急
性の肝障害やこれらが慢性化した疾患では、患者の病態
判定に血漿トランスアミナーゼ濃度がその指標として用
いられることが多い。したがってこれまでの肝炎治療剤
は、例えば、強力ネオミノファーゲンシー（ミノファー
ゲン社）は細胞膜の保護による血漿トランスアミナーゼ
上昇抑制を主たる効能としており、肝機能の改善や肝再
生に関しては明かな効果は得られていない。またインタ
ーフェロンはウイルス性肝炎の場合は原因となるウイル
ス除去、グルタチオンはフリーラディカル除去（グルタ
チオン）を効能として認められている。しかし、これら
の薬剤は肝障害の原因の除去にとどまっており、今後、
肝障害の治療には、肝再生の促進や肝繊維化抑制剤の開
発が期待される。
性の肝障害やこれらが慢性化した疾患では、患者の病態
判定に血漿トランスアミナーゼ濃度がその指標として用
いられることが多い。したがってこれまでの肝炎治療剤
は、例えば、強力ネオミノファーゲンシー（ミノファー
ゲン社）は細胞膜の保護による血漿トランスアミナーゼ
上昇抑制を主たる効能としており、肝機能の改善や肝再
生に関しては明かな効果は得られていない。またインタ
ーフェロンはウイルス性肝炎の場合は原因となるウイル
ス除去、グルタチオンはフリーラディカル除去（グルタ
チオン）を効能として認められている。しかし、これら
の薬剤は肝障害の原因の除去にとどまっており、今後、
肝障害の治療には、肝再生の促進や肝繊維化抑制剤の開
発が期待される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、肝機能を改
善し、経口または経静脈投与が可能な肝炎治療薬を開発
することを課題とする。
善し、経口または経静脈投与が可能な肝炎治療薬を開発
することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ウイルス
性肝炎あるいは劇症肝炎モデルとして用いられるガラク
トサミン投与ラットの病態の改善に各種のアミノ酸を投
与したところ、アラニンとグルタミンおよびオルニチン
に最もすぐれた効果が得られた。すなわち、本発明は、
アラニン、グルタミンおよびオルニチンのうち、少なく
とも１つを含有してなる肝炎治療薬である。
性肝炎あるいは劇症肝炎モデルとして用いられるガラク
トサミン投与ラットの病態の改善に各種のアミノ酸を投
与したところ、アラニンとグルタミンおよびオルニチン
に最もすぐれた効果が得られた。すなわち、本発明は、
アラニン、グルタミンおよびオルニチンのうち、少なく
とも１つを含有してなる肝炎治療薬である。
【０００７】肝不全時には肝ミトコンドリア機能が低下
するため、ＴＣＡサイクルあるいは脂肪のβ−酸化の抑
制に起因し、肝臓や末梢血の酸化還元電位が還元型へ移
行することが知られている。すなわち、末梢血の酸化還
元電位を反映するケトン体比（アセト酢酸／β−ヒドロ
キシ酪酸比）はミトコンドリアの機能低下時に著明に低
下することが知られているが、アラニンとグルタミンお
よびオルニチンは、ガラクトサミン投与後の末梢血ケト
ン体比の減少を抑制し、ミトコンドリアの機能を正常に
維持する効果が認められた。
するため、ＴＣＡサイクルあるいは脂肪のβ−酸化の抑
制に起因し、肝臓や末梢血の酸化還元電位が還元型へ移
行することが知られている。すなわち、末梢血の酸化還
元電位を反映するケトン体比（アセト酢酸／β−ヒドロ
キシ酪酸比）はミトコンドリアの機能低下時に著明に低
下することが知られているが、アラニンとグルタミンお
よびオルニチンは、ガラクトサミン投与後の末梢血ケト
ン体比の減少を抑制し、ミトコンドリアの機能を正常に
維持する効果が認められた。
【０００８】また、ガラクトサミン投与による肝障害惹
起後、各種アミノ酸を投与したところ、アラニン、グル
タミン、オルニチンの各アミノ酸は、肝再生の指標であ
るＯＤＣ活性を改善し、肝再生促進効果が認められ、血
漿トランスアミナーゼ値を著明に上昇抑制した。以上の
点からこれらのアミノ酸は、従来の肝炎治療薬には認め
られない治療効果を有することが明らかとなった。本発
明の肝炎治療薬は急性もしくは慢性の、ウイルス性また
は薬剤性肝炎、または劇症肝炎に効果があり、さらには
肝硬変治療薬としても有用である。
起後、各種アミノ酸を投与したところ、アラニン、グル
タミン、オルニチンの各アミノ酸は、肝再生の指標であ
るＯＤＣ活性を改善し、肝再生促進効果が認められ、血
漿トランスアミナーゼ値を著明に上昇抑制した。以上の
点からこれらのアミノ酸は、従来の肝炎治療薬には認め
られない治療効果を有することが明らかとなった。本発
明の肝炎治療薬は急性もしくは慢性の、ウイルス性また
は薬剤性肝炎、または劇症肝炎に効果があり、さらには
肝硬変治療薬としても有用である。
【０００９】本発明の肝炎治療薬は、アラニン、グルタ
ミン、オルニチンの１種のアミノ酸を含有してなり、こ
れら３種のアミノ酸を任意に組み合わせて含有させるこ
とにより、さらなる効果を得ることができる。２種また
は３種のアミノ酸を含有させる場合、ジペプチド、トリ
ペプチドとして含有させてもよい。
ミン、オルニチンの１種のアミノ酸を含有してなり、こ
れら３種のアミノ酸を任意に組み合わせて含有させるこ
とにより、さらなる効果を得ることができる。２種また
は３種のアミノ酸を含有させる場合、ジペプチド、トリ
ペプチドとして含有させてもよい。
【００１０】本発明の医薬が提供される形態としては、
経口投与用には、例えば、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、
カプセル、液剤等、非経口投与用には例えば、懸濁液、
洗剤、乳剤、アンプルを及び注射液等が挙げられ、ある
いはこれらを組み合わせた形態でも提供できる。注射剤
としてはアミノ酸輸液としての形態でもよく、アラニ
ン、グルタミン、オルニチンのうち少なくとも１つを含
有し、これらの合計量の全アミノ酸量に対する割合を１
２％以上、あるいはこれらのアミノ酸の１日投与量を１
０ｇ以上とした製剤でも提供できる。
経口投与用には、例えば、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、
カプセル、液剤等、非経口投与用には例えば、懸濁液、
洗剤、乳剤、アンプルを及び注射液等が挙げられ、ある
いはこれらを組み合わせた形態でも提供できる。注射剤
としてはアミノ酸輸液としての形態でもよく、アラニ
ン、グルタミン、オルニチンのうち少なくとも１つを含
有し、これらの合計量の全アミノ酸量に対する割合を１
２％以上、あるいはこれらのアミノ酸の１日投与量を１
０ｇ以上とした製剤でも提供できる。
【００１１】本発明の食品が提供される形態としては、
粉末、糖衣錠、カプセル、液剤等が挙げられる。
粉末、糖衣錠、カプセル、液剤等が挙げられる。
【００１２】投与量は症状に応じて容易に決定しうる
が、成人１日あたりアラニンとグルタミンの合計量で１
ｇ以上投与すればよい。アラニンおよびグルタミンは各
々食品として認められているものであって、毒性、特に
急性毒性を示す可能性はない。
が、成人１日あたりアラニンとグルタミンの合計量で１
ｇ以上投与すればよい。アラニンおよびグルタミンは各
々食品として認められているものであって、毒性、特に
急性毒性を示す可能性はない。
【００１３】
【実施例】以下実施例により本発明をさらに具体的に説
明する。
明する。
【００１４】
【実施例１】ＳＤ系雄性ラット（体重１８０〜２２０
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（以
下Ｇａｌ・Ｎと略す）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６
００ｍｇ／ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前およ
び２５時間後にＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、アミノ酸混合
物（カゼイン組成ただしＡｌａ，Ｇｌｎを除く）もしく
はグルコース水溶液を経口投与（２ｇ／ｋｇＢＷ）し、
Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行った場合（１群）と比較し
た。Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前、投与後８、２４、３６、
４８時間目に鎖骨下静脈より採血し、ケトン体比（血漿
アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比）を測定した。
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（以
下Ｇａｌ・Ｎと略す）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６
００ｍｇ／ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前およ
び２５時間後にＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、アミノ酸混合
物（カゼイン組成ただしＡｌａ，Ｇｌｎを除く）もしく
はグルコース水溶液を経口投与（２ｇ／ｋｇＢＷ）し、
Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行った場合（１群）と比較し
た。Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前、投与後８、２４、３６、
４８時間目に鎖骨下静脈より採血し、ケトン体比（血漿
アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比）を測定した。
【００１５】下記表１には各実験群における投与処置、
表２にはガラクトサミン投与後のケトン体比を示す。
表２にはガラクトサミン投与後のケトン体比を示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】表２に示すように、Ｇａｌ・Ｎ投与後８時
間目まで群間に差異は認められなかったが、２４時間目
で１群（＋Ｇａｌ・Ｎ）および５群（Ｇａｌ・Ｎ＋アミ
ノ酸混合物）、６群（Ｇａｌ・Ｎ＋グルコース）におい
てケトン体比の減少が認められた。３６時間目でも１、
５、６群におけるケトン体比の減少は著明だったが、２
群（Ｇａｌ・Ｎ＋Ａｌａ）、３群（Ｇａｌ・Ｎ＋Ｇｌ
ｎ）、４群（Ｇａｌ・Ｎ＋Ｏｒｎ）ではケトン体比の減
少は認められず、ほぼ正常値を維持した。
間目まで群間に差異は認められなかったが、２４時間目
で１群（＋Ｇａｌ・Ｎ）および５群（Ｇａｌ・Ｎ＋アミ
ノ酸混合物）、６群（Ｇａｌ・Ｎ＋グルコース）におい
てケトン体比の減少が認められた。３６時間目でも１、
５、６群におけるケトン体比の減少は著明だったが、２
群（Ｇａｌ・Ｎ＋Ａｌａ）、３群（Ｇａｌ・Ｎ＋Ｇｌ
ｎ）、４群（Ｇａｌ・Ｎ＋Ｏｒｎ）ではケトン体比の減
少は認められず、ほぼ正常値を維持した。
【００１９】末梢血ケトン体比は肝の酸化還元電位を反
映する指標として知られているが、Ｇａｌ・Ｎ投与後
１、５、６群で認められたケトン体比の減少が、２、
３、４群で認められなかったことから、Ａｌａ，Ｇｌｎ
あるいはＯｒｎの投与によりミトコンドリアの機能が正
常に維持されたものと考えられる。
映する指標として知られているが、Ｇａｌ・Ｎ投与後
１、５、６群で認められたケトン体比の減少が、２、
３、４群で認められなかったことから、Ａｌａ，Ｇｌｎ
あるいはＯｒｎの投与によりミトコンドリアの機能が正
常に維持されたものと考えられる。
【００２０】
【実施例２】ＳＤ系雄性ラット（体重１８０〜２２０
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にＡｌａ、Ｇｌ
ｎ、Ｏｒｎ、アミノ酸混合物（カゼイン組成ただしＡｌ
ａ，Ｇｌｎを除く）もしくはグルコース水溶液を経口投
与（２ｇ／ｋｇＢＷ）し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行っ
た場合（１群）と比較した。Ｇａｌ・Ｎ投与２４時間目
に各動物は採血屠殺し、肝臓を摘出後、肝ＯＤＣ活性を
測定した。
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にＡｌａ、Ｇｌ
ｎ、Ｏｒｎ、アミノ酸混合物（カゼイン組成ただしＡｌ
ａ，Ｇｌｎを除く）もしくはグルコース水溶液を経口投
与（２ｇ／ｋｇＢＷ）し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行っ
た場合（１群）と比較した。Ｇａｌ・Ｎ投与２４時間目
に各動物は採血屠殺し、肝臓を摘出後、肝ＯＤＣ活性を
測定した。
【００２１】下記表３には各実験群における投与処置、
図１に肝ＯＤＣ活性を示す。
図１に肝ＯＤＣ活性を示す。
【００２２】
【表３】
【００２３】肝ＯＤＣ活性は１群（対照群）と比較し、
２群（Ａｌａ）、３群（Ｇｌｎ）、４群（Ｏｒｎ）で誘
導されるが、５群（アミノ酸混合物）、６群（グルコー
ス）では対照と比較しむしろ抑制された。Ａｌａ，Ｇｌ
ｎ，Ｏｒｎを生体に投与し、肝ＯＤＣ活性が誘導された
とする報告はこれまでに無く、これらのアミノ酸が肝再
生に有効であることが示された。
２群（Ａｌａ）、３群（Ｇｌｎ）、４群（Ｏｒｎ）で誘
導されるが、５群（アミノ酸混合物）、６群（グルコー
ス）では対照と比較しむしろ抑制された。Ａｌａ，Ｇｌ
ｎ，Ｏｒｎを生体に投与し、肝ＯＤＣ活性が誘導された
とする報告はこれまでに無く、これらのアミノ酸が肝再
生に有効であることが示された。
【００２４】
【実施例３】ＳＤ系雄性ラット（体重２８０〜３２０
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前および２５時間
後に２０％Ａｌａ，Ｇｌｎ（１：１混合物，２ｇ／ｋｇ
ＢＷ、４群）もしくはグルコース水溶液を経口投与（２
ｇ／ｋｇ体重、３群）し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行っ
た場合（２群）と比較した。また、対照として、Ｇａｌ
・Ｎ無投与群（正常動物）も設けた。Ｇａｌ・Ｎ投与４
８時間前、投与後１２、２４、３６時間目に鎖骨下静脈
より採血し、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度を測定した。Ｇａ
ｌ・Ｎ投与後４４時間目より動物を絶食の後、４８時間
目に動物を採血屠殺した。
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前および２５時間
後に２０％Ａｌａ，Ｇｌｎ（１：１混合物，２ｇ／ｋｇ
ＢＷ、４群）もしくはグルコース水溶液を経口投与（２
ｇ／ｋｇ体重、３群）し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行っ
た場合（２群）と比較した。また、対照として、Ｇａｌ
・Ｎ無投与群（正常動物）も設けた。Ｇａｌ・Ｎ投与４
８時間前、投与後１２、２４、３６時間目に鎖骨下静脈
より採血し、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度を測定した。Ｇａ
ｌ・Ｎ投与後４４時間目より動物を絶食の後、４８時間
目に動物を採血屠殺した。
【００２５】下記表４に各実験群における投与処置、表
５に血液生化学的指標、表６にを示した。
５に血液生化学的指標、表６にを示した。
【００２６】血漿コレステロール、トリグリセリド、リ
ン脂質、総蛋白、アルブミン濃度は２群（Ｇａｌ・Ｎの
み投与群）、３群（Ｇａｌ・Ｎ，Ｇｌｕｃｏｓｅ投与
群）で著明に低下し、これは肝障害に起因する低下と考
えられたが、４群（Ｇａｌ・Ｎ，Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与
群）ではこのような低下は認められず、Ｇａｌ・Ｎ無投
与群とほぼ同水準の血漿濃度が維持された。
ン脂質、総蛋白、アルブミン濃度は２群（Ｇａｌ・Ｎの
み投与群）、３群（Ｇａｌ・Ｎ，Ｇｌｕｃｏｓｅ投与
群）で著明に低下し、これは肝障害に起因する低下と考
えられたが、４群（Ｇａｌ・Ｎ，Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与
群）ではこのような低下は認められず、Ｇａｌ・Ｎ無投
与群とほぼ同水準の血漿濃度が維持された。
【００２７】肝臓の病理組織学的検査の結果では２、３
群でＧａｌ・Ｎの投与に起因する散在性壊死が認められ
たが、４群では散在性壊死の発生が抑制され、Ｇａｌ・
Ｎを投与を行ったにもかかわらず、正常であった２例を
認めた。
群でＧａｌ・Ｎの投与に起因する散在性壊死が認められ
たが、４群では散在性壊死の発生が抑制され、Ｇａｌ・
Ｎを投与を行ったにもかかわらず、正常であった２例を
認めた。
【００２８】図２，３に示すように、Ａｌａ，Ｇｌｎの
投与を行なわなかった２，３群では、血漿ＧＯＴ，ＧＰ
Ｔ濃度が著明に上昇したが、Ａｌａ，Ｇｌｎの投与を行
った４群では血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度の上昇は抑制され
た。採血屠殺時の血漿ビリルビン濃度でも、２，３群は
Ｇａｌ投与により著名に上昇したが、Ａｌａ，Ｇｌｎの
投与を行った４群では血漿ビリルビン濃度の上昇は抑制
された。（図４）
投与を行なわなかった２，３群では、血漿ＧＯＴ，ＧＰ
Ｔ濃度が著明に上昇したが、Ａｌａ，Ｇｌｎの投与を行
った４群では血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度の上昇は抑制され
た。採血屠殺時の血漿ビリルビン濃度でも、２，３群は
Ｇａｌ投与により著名に上昇したが、Ａｌａ，Ｇｌｎの
投与を行った４群では血漿ビリルビン濃度の上昇は抑制
された。（図４）
【００２９】
【実施例４】ＳＤ系雄性ラット（体重１８０〜２２０
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にそれぞれＧｌ
ｕｃｏｓｅ，Ａｌａ，Ａｌａ＋Ｇｌｎ，Ｇｌｎ（各２ｇ
／ｋｇＢＷ）の２０％水溶液、もしくはグルタチオン
（５０ｍｇ／ｋｇ体重）水溶液を経口投与し、Ｇａｌ・
Ｎのみの投与を行った場合（２群）と比較した。また、
対照として、Ｇａｌ・Ｎ無投与群（正常動物）も設け
た。Ｇａｌ・Ｎ投与４８時間前、投与後１２時間目に鎖
骨下静脈より採血し、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度を測定し
た。Ｇａｌ・Ｎ投与後２０時間目より動物を絶食の後、
２４時間目に動物を採血屠殺した。
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にそれぞれＧｌ
ｕｃｏｓｅ，Ａｌａ，Ａｌａ＋Ｇｌｎ，Ｇｌｎ（各２ｇ
／ｋｇＢＷ）の２０％水溶液、もしくはグルタチオン
（５０ｍｇ／ｋｇ体重）水溶液を経口投与し、Ｇａｌ・
Ｎのみの投与を行った場合（２群）と比較した。また、
対照として、Ｇａｌ・Ｎ無投与群（正常動物）も設け
た。Ｇａｌ・Ｎ投与４８時間前、投与後１２時間目に鎖
骨下静脈より採血し、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度を測定し
た。Ｇａｌ・Ｎ投与後２０時間目より動物を絶食の後、
２４時間目に動物を採血屠殺した。
【００３０】下記表７に各群における投与処置、表８に
血液生化学的指標を示した。
血液生化学的指標を示した。
【００３１】
【表７】
【００３２】
【表８】
【００３３】図５，６に示すように、Ｇａｌ・Ｎのみの
投与群（２群）、グルコース投与群（３群）およびグル
タチオン投与群（７群）では、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度
が著明に上昇したが、Ａｌａ＋Ｇｌｎ，Ａｌａ，Ｇｌｎ
の投与を行った群では血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度の上昇は
抑制され、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群が最も低い水準に抑え
られた。血漿ビリルビン濃度でも、２，３群はＧａｌ投
与により著明に上昇したが、Ａｌａ，Ｇｌｎの投与を行
った４群では血漿ビリルビン濃度の上昇は抑制された。
（図７）
投与群（２群）、グルコース投与群（３群）およびグル
タチオン投与群（７群）では、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度
が著明に上昇したが、Ａｌａ＋Ｇｌｎ，Ａｌａ，Ｇｌｎ
の投与を行った群では血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度の上昇は
抑制され、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群が最も低い水準に抑え
られた。血漿ビリルビン濃度でも、２，３群はＧａｌ投
与により著明に上昇したが、Ａｌａ，Ｇｌｎの投与を行
った４群では血漿ビリルビン濃度の上昇は抑制された。
（図７）
【００３４】血漿トリグリセリド、リン脂質、総蛋白、
アルブミン濃度は２群Ｇａｌ・Ｎのみの投与群と３群Ｇ
ｌｕｃｏｓｅ投与群では肝障害に起因しその血漿濃度の
減少は著明だったが、５群Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群の血漿
脂質・蛋白濃度の減少は最も軽度だった。以上の結果よ
り、Ａｌａ，Ｇｌｎの投与による効果はそれぞれＡｌａ
やＧｌｎ単独の投与時と比較しても優れた効果が得ら
れ、既存の薬剤であるグルタチオンと比較しても良好な
結果が得られた。
アルブミン濃度は２群Ｇａｌ・Ｎのみの投与群と３群Ｇ
ｌｕｃｏｓｅ投与群では肝障害に起因しその血漿濃度の
減少は著明だったが、５群Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群の血漿
脂質・蛋白濃度の減少は最も軽度だった。以上の結果よ
り、Ａｌａ，Ｇｌｎの投与による効果はそれぞれＡｌａ
やＧｌｎ単独の投与時と比較しても優れた効果が得ら
れ、既存の薬剤であるグルタチオンと比較しても良好な
結果が得られた。
【００３５】
【実施例５】ＳＤ系雄性ラット（体重１８０〜２２０
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にそれぞれＡｌ
ａ＋Ｇｌｎ，カゼイン組成アミノ酸混合物、分岐鎖アミ
ノ酸混合物（Ｖａｌ：Ｌｅｕ：Ｉｌｅ＝１：２：１．
２）およびＡｒｇ水溶液を経口投与（２ｇ／ｋｇ体重）
し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行った場合（２群）と比較
した。また、対照として、Ｇａｌ・Ｎ無投与群（正常動
物）も設けた。Ｇａｌ・Ｎ投与４８時間前、投与後１２
時間目に鎖骨下静脈より採血し、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃
度を測定した。Ｇａｌ・Ｎ投与後２０時間目より動物を
絶食の後、２４時間目に動物を採血屠殺した。
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にそれぞれＡｌ
ａ＋Ｇｌｎ，カゼイン組成アミノ酸混合物、分岐鎖アミ
ノ酸混合物（Ｖａｌ：Ｌｅｕ：Ｉｌｅ＝１：２：１．
２）およびＡｒｇ水溶液を経口投与（２ｇ／ｋｇ体重）
し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行った場合（２群）と比較
した。また、対照として、Ｇａｌ・Ｎ無投与群（正常動
物）も設けた。Ｇａｌ・Ｎ投与４８時間前、投与後１２
時間目に鎖骨下静脈より採血し、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃
度を測定した。Ｇａｌ・Ｎ投与後２０時間目より動物を
絶食の後、２４時間目に動物を採血屠殺した。
【００３６】下記表９に各実験群における投与処置、表
１０に血液生化学的指標を示した。
１０に血液生化学的指標を示した。
【００３７】
【表９】
【００３８】
【表１０】
【００３９】図８，９に示すように、Ｇａｌ・Ｎのみの
投与群（２群）、アミノ酸混合物投与群（４群）、分岐
鎖アミノ酸混合物投与群（５群）およびＡｒｇ投与群
（６群）では、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度が著明に上昇し
たが、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群（３群）では血漿ＧＯＴ，
ＧＰＴ濃度の上昇は抑制された。血漿ビリルビン濃度で
も、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群が最も低い水準に抑えられ、
２、４、５、６群では著明に上昇した。（図１０）
投与群（２群）、アミノ酸混合物投与群（４群）、分岐
鎖アミノ酸混合物投与群（５群）およびＡｒｇ投与群
（６群）では、血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度が著明に上昇し
たが、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群（３群）では血漿ＧＯＴ，
ＧＰＴ濃度の上昇は抑制された。血漿ビリルビン濃度で
も、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与群が最も低い水準に抑えられ、
２、４、５、６群では著明に上昇した。（図１０）
【００４０】本実験ではＧａｌ肝障害の程度がこれまで
の実験と比較し比較的軽度であった。従って血漿コレス
テロール、リン脂質、総蛋白、アルブミン濃度において
群間に著明な差異は認められなかったが、血漿トリグリ
セリド濃度では、２、４、５、６群では血漿濃度の減少
が認められなかったが、３群では無投与群と同水準の値
を維持した。分岐鎖アミノ酸やＡｒｇはそれぞれ肝硬変
や肝不全時の治療に用いられているアミノ酸であるが、
劇症肝炎に類似した病変を生じるＧａｌ・Ｎ肝障害で
は、分岐鎖アミノ酸やＡｒｇの投与による効果は認めら
れなかった。また、アミノ酸混合物投与群でもＡｌａ，
Ｇｌｎ群と同様の効果は認められなかった。
の実験と比較し比較的軽度であった。従って血漿コレス
テロール、リン脂質、総蛋白、アルブミン濃度において
群間に著明な差異は認められなかったが、血漿トリグリ
セリド濃度では、２、４、５、６群では血漿濃度の減少
が認められなかったが、３群では無投与群と同水準の値
を維持した。分岐鎖アミノ酸やＡｒｇはそれぞれ肝硬変
や肝不全時の治療に用いられているアミノ酸であるが、
劇症肝炎に類似した病変を生じるＧａｌ・Ｎ肝障害で
は、分岐鎖アミノ酸やＡｒｇの投与による効果は認めら
れなかった。また、アミノ酸混合物投与群でもＡｌａ，
Ｇｌｎ群と同様の効果は認められなかった。
【００４１】
【実施例６】ＳＤ系雄性ラット（体重１８０〜２２０
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にそれぞれＡｌ
ａ＋Ｇｌｎを、０．５，０．７５，１，２，３ｇ／ｋｇ
を経口投与し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行った場合（２
群）と比較した。また、対照として、Ｇａｌ・Ｎ無投与
群（正常動物）も設けた。Ｇａｌ・Ｎ投与４８時間前、
投与後１２時間目に鎖骨下静脈より採血し、血漿ＧＯ
Ｔ，ＧＰＴ濃度を測定した。Ｇａｌ・Ｎ投与後２０時間
目より動物を絶食の後、２４時間目に動物を採血屠殺し
た。
ｇ）を５時間絶食し、３０％ガラクトサミン塩酸塩（Ｇ
ａｌ・Ｎ）生理食塩水溶液を腹腔内投与（６００ｍｇ／
ｋｇ体重）し、Ｇａｌ・Ｎ投与１時間前にそれぞれＡｌ
ａ＋Ｇｌｎを、０．５，０．７５，１，２，３ｇ／ｋｇ
を経口投与し、Ｇａｌ・Ｎのみの投与を行った場合（２
群）と比較した。また、対照として、Ｇａｌ・Ｎ無投与
群（正常動物）も設けた。Ｇａｌ・Ｎ投与４８時間前、
投与後１２時間目に鎖骨下静脈より採血し、血漿ＧＯ
Ｔ，ＧＰＴ濃度を測定した。Ｇａｌ・Ｎ投与後２０時間
目より動物を絶食の後、２４時間目に動物を採血屠殺し
た。
【００４２】下記表１１に各実験群における投与処理、
表１２に血液生化学的指標を示した。
表１２に血液生化学的指標を示した。
【００４３】
【表１１】
【００４４】
【表１２】
【００４５】図１１，１２に示すように、Ｇａｌ・Ｎ投
与２４時間目の血漿トランスアミナーゼ濃度はＡｌａ，
Ｇｌｎの用量に依存し、血漿濃度の上昇が抑制された。
特にＡｌａ，Ｇｌｎの２、３ｇ／ｋｇ投与群では著明な
血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度の上昇抑制効果が認められた。
血漿ビリルビン濃度もＡｌａ，Ｇｌｎの用量に依存し、
血漿濃度の上昇が抑制された。（図１３）
与２４時間目の血漿トランスアミナーゼ濃度はＡｌａ，
Ｇｌｎの用量に依存し、血漿濃度の上昇が抑制された。
特にＡｌａ，Ｇｌｎの２、３ｇ／ｋｇ投与群では著明な
血漿ＧＯＴ，ＧＰＴ濃度の上昇抑制効果が認められた。
血漿ビリルビン濃度もＡｌａ，Ｇｌｎの用量に依存し、
血漿濃度の上昇が抑制された。（図１３）
【００４６】２群（Ｇａｌ・Ｎ投与群）では１群のＧａ
ｌ・Ｎ無投与群に比し、肝障害に起因すると考えられる
血漿コレステロール、トリグリセリド、リン脂質、総蛋
白濃度の減少が認められたが、Ａｌａ，Ｇｌｎの用量に
応じ、その減少が改善される傾向が認められ、７群では
１群とほぼ同水準の値を示した。
ｌ・Ｎ無投与群に比し、肝障害に起因すると考えられる
血漿コレステロール、トリグリセリド、リン脂質、総蛋
白濃度の減少が認められたが、Ａｌａ，Ｇｌｎの用量に
応じ、その減少が改善される傾向が認められ、７群では
１群とほぼ同水準の値を示した。
【００４７】
【実施例７】ＳＤ系雄性ラット（ＢＷ；１７０−１８０
ｇ）に、約４時間絶食後、Ａｌａ，Ａｌａ＋Ｇｌｎ，Ｏ
ｒｎ，Ａｌａ＋Ｏｒｎ（各２ｇ／ｋｇＢＷ）の０．３％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液、対照と
しては等量のＣＭＣ水溶液のみを経口投与し、１時間後
にＧａｌ・Ｎ（６００ｍｇ／ｋｇＢＷ）の生理食塩水溶
液を腹腔内投与した。投与後１０時間目に採血し、血漿
中ＧＯＴ，ＧＰＴ活性を測定した。また、投与後２４時
間目に採血屠殺して血液生化学的指標の測定及び肝臓の
病理組織学的検討を行なった。
ｇ）に、約４時間絶食後、Ａｌａ，Ａｌａ＋Ｇｌｎ，Ｏ
ｒｎ，Ａｌａ＋Ｏｒｎ（各２ｇ／ｋｇＢＷ）の０．３％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液、対照と
しては等量のＣＭＣ水溶液のみを経口投与し、１時間後
にＧａｌ・Ｎ（６００ｍｇ／ｋｇＢＷ）の生理食塩水溶
液を腹腔内投与した。投与後１０時間目に採血し、血漿
中ＧＯＴ，ＧＰＴ活性を測定した。また、投与後２４時
間目に採血屠殺して血液生化学的指標の測定及び肝臓の
病理組織学的検討を行なった。
【００４８】下記表１３に各実験群投与処置を示した。
【００４９】
【表１３】
【００５０】Ｇａｌ・Ｎ投与群に比べ、Ｇａｌ・Ｎ非投
与群以外の４群とも血漿中トランスアミナーゼの濃度上
昇は、抑制される傾向を示した。この抑制効果は、Ｏｒ
ｎ投与群、Ａｌａ＋Ｏｒｎ投与群、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与
群、Ａｌａ投与群の順に顕著であった。この結果より、
ＯｒｎはＡｌａやＧｌｎと比較し、同等以上の肝障害改
善効果を有することが認められた。
与群以外の４群とも血漿中トランスアミナーゼの濃度上
昇は、抑制される傾向を示した。この抑制効果は、Ｏｒ
ｎ投与群、Ａｌａ＋Ｏｒｎ投与群、Ａｌａ＋Ｇｌｎ投与
群、Ａｌａ投与群の順に顕著であった。この結果より、
ＯｒｎはＡｌａやＧｌｎと比較し、同等以上の肝障害改
善効果を有することが認められた。
【００５１】
【実施例８】ＳＤ系雄性ラット（ＢＷ；２８０−３２０
ｇ）に、約５時間絶食後Ｇａｌ・Ｎ（５００ｍｇ／ｋｇ
ＢＷ）の生理食塩水溶液をあらかじめ装着した外頚静脈
カニューレより注入した。Ｇａｌ投与１２時間後より、
ペプチドＡｌａ・Ｇｌｎ生理食塩水溶液（６ｇ／ｋｇＢ
Ｗ）、対照には等液量の生理食塩水溶液のみを外頚静脈
カテーテルより注入した。Ｇａｌ投与後１２，２４，３
４時間目に採血を行ない、血漿中ＧＯＴ，ＧＰＴ活性を
測定し、投与後４８時間目に採血屠殺を行ない血液生化
学的指標の測定及び肝臓の病理組織学的検討を行なっ
た。（図１６）
ｇ）に、約５時間絶食後Ｇａｌ・Ｎ（５００ｍｇ／ｋｇ
ＢＷ）の生理食塩水溶液をあらかじめ装着した外頚静脈
カニューレより注入した。Ｇａｌ投与１２時間後より、
ペプチドＡｌａ・Ｇｌｎ生理食塩水溶液（６ｇ／ｋｇＢ
Ｗ）、対照には等液量の生理食塩水溶液のみを外頚静脈
カテーテルより注入した。Ｇａｌ投与後１２，２４，３
４時間目に採血を行ない、血漿中ＧＯＴ，ＧＰＴ活性を
測定し、投与後４８時間目に採血屠殺を行ない血液生化
学的指標の測定及び肝臓の病理組織学的検討を行なっ
た。（図１６）
【００５２】ペプチドとしてのＡｌａ・Ｇｌｎを静脈内
投与した場合でも、経口投与によりＡｌａ，Ｇｌｎの混
合物を投与した場合と同様、著明な血漿ＧＯＴ濃度の上
昇抑制効果が認められた。
投与した場合でも、経口投与によりＡｌａ，Ｇｌｎの混
合物を投与した場合と同様、著明な血漿ＧＯＴ濃度の上
昇抑制効果が認められた。
【００５３】
【発明の効果】本発明によれば、肝機能を改善し優れた
肝炎治療効果を有する薬剤を提供することができ、医薬
産業上極めて有用である。
肝炎治療効果を有する薬剤を提供することができ、医薬
産業上極めて有用である。
【図１】実施例２における肝ＯＤＣ活性を示した図であ
る。
る。
【図２】実施例３における血漿ＧＯＴ濃度を示した図で
ある。
ある。
【図３】実施例３における血漿ＧＰＴ濃度を示した図で
ある。
ある。
【図４】実施例３における血漿ビリルビン濃度を示した
図である。
図である。
【図５】実施例４における血漿ＧＯＴ濃度を示した図で
ある。
ある。
【図６】実施例４における血漿ＧＰＴ濃度を示した図で
ある。
ある。
【図７】実施例４における血漿ビリルビン濃度を示した
図である。
図である。
【図８】実施例５における血漿ＧＯＴ濃度を示した図で
ある。
ある。
【図９】実施例５における血漿ＧＰＴ濃度を示した図で
ある。
ある。
【図１０】実施例５における血漿ビリルビン濃度を示し
た図である。
た図である。
【図１１】実施例６における血漿ＧＯＴ濃度を示した図
である。
である。
【図１２】実施例６における血漿ＧＰＴ濃度を示した図
である。
である。
【図１３】実施例６における血漿ビリルビン濃度を示し
た図である。
た図である。
【図１４】実施例７における血漿ＧＯＴ濃度を示した図
である。
である。
【図１５】実施例７における血漿ＧＰＴ濃度を示した図
である。
である。
【図１６】実施例８における血漿ＧＯＴを示した図であ
る。
る。
【表４】
【表５】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 真木 俊雄 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 アラニン、グルタミンおよびオルニチン
のうち少なくとも１つを含有することを特徴とする肝炎
治療薬 - 【請求項２】 肝炎が急性もしくは慢性のウイルス性肝
炎、急性もしくは慢性の薬剤性肝炎または劇症肝炎であ
る請求項１記載の肝炎治療薬
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03119639A JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 肝炎治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03119639A JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 肝炎治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221858A true JPH05221858A (ja) | 1993-08-31 |
| JP3127484B2 JP3127484B2 (ja) | 2001-01-22 |
Family
ID=14766430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03119639A Expired - Fee Related JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 肝炎治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3127484B2 (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001052834A1 (fr) * | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedes contre l'hepatite contenant de l'alanine et de la glycine |
| US6339104B1 (en) | 1998-04-16 | 2002-01-15 | The City Of Osaka | Therapeutic agent for primary biliary cirrhosis |
| EP1656933A1 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-17 | Ajinomoto Co., Inc. | A medicinal composition comprising L-alanine for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis and use therof |
| JP2006199708A (ja) * | 2002-03-01 | 2006-08-03 | Nisshin Pharma Inc | 肝疾患治療剤 |
| WO2008133225A1 (ja) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. | 急性肝炎の治療又は劇症肝炎の予防・治療剤 |
| JP2012041324A (ja) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Ajinomoto Co Inc | 白金含有薬剤投与による肝機能低下の抑制剤 |
| US8173706B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-05-08 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
| US8389576B2 (en) | 2004-11-26 | 2013-03-05 | Ucl Business Plc | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
| US8946473B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-02-03 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making L-ornithine phenyl acetate |
| US10039735B2 (en) | 2014-11-24 | 2018-08-07 | Ucl Business Plc | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
| US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| US11066352B2 (en) | 2017-05-11 | 2021-07-20 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making L-ornithine phenylacetate |
| US11266620B2 (en) | 2009-06-08 | 2022-03-08 | Ucl Business Ltd | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
-
1991
- 1991-02-28 JP JP03119639A patent/JP3127484B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP4559380B2 (ja) * | 2002-03-01 | 2010-10-06 | 日清ファルマ株式会社 | 肝疾患治療剤 |
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| US10610506B2 (en) | 2004-11-26 | 2020-04-07 | Ucl Business Ltd | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
| US8389576B2 (en) | 2004-11-26 | 2013-03-05 | Ucl Business Plc | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
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| WO2008133225A1 (ja) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. | 急性肝炎の治療又は劇症肝炎の予防・治療剤 |
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| US9034925B2 (en) | 2009-04-03 | 2015-05-19 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3127484B2 (ja) | 2001-01-22 |
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