PT90560B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o derivado de tiazol acido 2-(3-carboxi-1-propiltio)-4-metil-1,3-tiazolil-5-acetico(tiprotimod) para terapia de infeccoes por virus - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 560

REQUERENTE:

EPÍGRAFE:

BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT, alemã,com sede em D-3550 Marburg, República Federal Alemã.

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UMA COMPOSI ÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO 0 DERIVADO DE TIAZOL ACIDO 2-(3-CARB0XI-1-PROPILTIO)-4-METIL -1,3-TIAZOLIL—5—ACÉTICO(TIPROTIMOD) PARA TERAPIA DE INFECÇÕES POR VlRUS.

INVENTORES: Dr.Hans Ulrich Schorlemmer, Dr.Hans Harald

Sedlacek e Dr. Joachim Hilfenhaus.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã, em 16 de Maio de 1988, sob o nC P 38 16 603.8.

INPI MOO 113 RF 18732

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Descrição da patente de invenção de BEHRINGV/ERKE ANTIENGE3ELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-3550, Marburg, República Federal Alemã, (inventores:

Dr. Hans Ulrich Schorlemmer, Dr. Hans Harald Sedlacek e Dr. Joachim Hilfenhaus, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA CQHPOSIQÃO FARMACÊUTICA CONTENDO 0 DERIVADO DE TIAZOL ÁCIDO 2-(3-CARBOXI-l-PROPILTIO)-4-METIL-l,5-TIAZQLIL-5-AGETIOO (TIPROTIMOD)

PARA TERAPIA DE INFECQÕES POR

VIRUS¹¹

Descrição

A presente invenção refere-se à preparação de uma composição farmacêutica por incorporação do derivado de tiazol tiprotimod útil contra infecçães por virus no homem e em animais.

No pedido de patente alemã DE 35 08 665 Al são descritos processos para produção de tiprotimod bem como o seu efeito imuno-modulatório e é apresentada a seguinte estrutura para o tiprotimod.

- 1 GSP

a que corresponde o nome de ácido 2-(3-carboxi-l-propiltio)-4-metil-|,3-tiazolil-5-acético.

Investigações imunológicas mostraram a existência de um relacionamento entre a diminuição da actividade imunológica natural ou provocada por factores externos e o aumento dos perigos de infecção ou de tumores. A colaboração funcional de todos os componentes do sistema imunológico. a imunidade humoral e celular, é de grande significado para o mecanismo de defesa do organismo vivo e assim para a eliminação de corpos estranhos e provocadores de doenças, nomeadamente microorganismos ou células neoplásticas.

Foi agora surprendentemente descoberto que a substância tiprotimod junto da sua acção como imunoestimulador em mamíferos de sangue quente, numa dose cujo ponto óptimo se encontra entre 0,5 e 10 mg/kg de peso corporal e que é administrado de forma parenteral uma ou várias vezes, possui uma influência terapêutica sobre doenças infecciosas provocadas por virus, sem que mostre efeitos secundários tóxicos. Por isso o tiprotimod é apropriado para o tratamento de tais doenças. Em experiências com animais, por exemplo, é possível em ratos infectados com Herpes simplex de forma mortal, através da administração terapêutica do tiprotimod influenciar favoravelmente de maneira que do no fim do período de observação (25 dias) resultou uma taxa de sobrevivência de 40%. No grupo de comparação não sobreviveu qualquer animal no mesmo período de observação.

objecto da pres.nte invenção é por conseguinte um processo para a preparação de uma composição farmaceucica por incorporação de tiprotimod para a terapia de doenças infecciosas provocadas por virus, especialmente das provocadas por virus de Herpes simplex ou de EMC (encefalomiocardite), tal como definido nas reivindicações.

A quantidade terapêutica eficaz encontra-se, de preferência, mas não exclusivamente, entre 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal para aplicação parenteral.

A substância activa pode influenciar favoravelmente as infecçoes quando administrada isolada ou também em combinação com outras substâncias activas. A substância activa pode ser administrada, quer parenteralmente quer oralmente, de acordo com a presente invenção. Para a aplicação parenteral, em especial intravenosa, interessam soluções ou suspensões da substância activa num veiculo conhecido farmaceuticamente aceitável.

Para preparações de soluções aquosas a substância activa á utilizada sob a forma de um sal fisiologicamente assimilável fisiológico, de preferência sob uma forma solúvel em água. As preparações podem conter os outros adjuvantes e substâncias veiculares. Para este fim podem utilizar-se, por exemplo, diluentes, emulsionantes, materiais deslizantes e tamponizantes e agentes de oorrecção do sabor.

composto utilizado de acordo com a presente invenção não mostra nos níveis de concentração em que é eficaz qualquer toxicidade e não leva ao aparecimento de granulomas locais.

Em seguida é eluoidade o efeito da substância em métodos de ensaio padrão de forma exemplar.

Os diferentes modelos de ensaio apresentados são como se

sabe especialmente apropriados para a análise das qualidades de efeito de terapia contra infecções virais em homens e animais.

Exempl 1

Tratamento terapêutico de uma infecção por virus de Herpes simplex HSV«-1

Para o tratamento terapêutico de uma infecção por virus de Herpes simplex HSV-1, foram infectados ratos pelados (10/grupos) no dia 0 por via intradermal com 0,1 ml de suspensão de virus por rato (estirpe Wal 1000 LD^q). A substância testada foi ministrada aos animais, de uma vez ou em dois dias seguidos, numa concentração de 0,8, 2,4 e 7,2 mg/kg de peso corporal por via intraperitoneal· (ver Quadro 1). Os animais foram controlados diariamente, durante um período de sobrevivência de 25 dias e a taxa de sobrevivência determinada. Conforme se pode deduzir do Quadro 2, todos os animais do grupo de comparação não tratado morreram. Uma segunda injecção da substância em investigação (7,2 mg/kg) nos dias 1 e 2 após a infecção conduziu a uma protecção (40 /) da infecção por virus. A substância provada reduziu claramente mesmo no caso de administração numa única vez, no dia 2 após a infecção a taxa de mortalidade (40%) e influenciou deste modo terapeutiòamente a doença.

Exemplo 2

Influência do virus da miocardite do

EMC do rato NMRI

Neste caso foram infectados ratos NMRI de 6 semanas de idade em primeiro lugar com virus EMC cardiotrópico (5,5 PEU = plaque forming units) por via intraperitoneal· e em seguida foram tratados na fase aguda da doen ça até ao dia 10 cada 2 dias com 1 mg/kg por via intraperi- 4 -

toneal, a partir do dia 1 após a infecção. Para se examinar o efeito nas primeiras fases das doenças do coração provocadas por vírus foram analisados a letalidade, a evolução do peso e parâmetros hemodinâmicos e histiológicos da miocardite em ratos. Dos resultados obtidos deduz-se que a adminis· tração de tiprotimod (1 mg/kg i.p. cada 2 dias) conduz a um melhoramento dos parâmetros histológicos nos ratos 10 dias após uma infecção por vírus EMC. A influência sobre a letalidade e os parâmetros hemodinâmicos e o efeito favorável sobre manifestações de paralisia na fase aguda da doença encontram-se em concordância com aquelas observações.

tiprotimod está também em condições de aumentar claramente a taxa de sobrevivência dos animais infectados e de atenuar os sintomas em modelos de ensaio ln vivo que podem ser utilizados para a apreciação das terapias antivirais eficazes. 0 tiprotimod pode por conseguinte ser utilizado como agente terapêutico em infecções por virus.

Tratamento de uma infecção por HSV1 em ratos pelados com tiprotimod-esquema de tratamento o

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Quadro 2 ^ratamento de uma infecção por HSV-1 em ratos pelados com Tiprotimod - resultados

Grupo Infecção por Profilaxia/terapia com tiprotimod HSV-1

Animais sobreviventes

	0	0.8	2,4	7,2
1.	+	0/10
2.	+		0/10	1/10	1/10
3 .			3/10	2/10	4/10
4.	+		1/10	3/10	4/10

Quadro 3

Influência terapêutica da miocardite virai induzida (vírus BMC) em ratos NERI na fase aguda até ao 102 dia da doença
Parâmetros	Grupos de comparação	grupos	de	terapia
de medida	infectados com EMC	1 mg/kg	de	tipro-
	não tratados	timod/i. dias	p.	cada 2

Peso:

Dia 102 Dia

24,9 +. 2,4 g 27,7 + 6,5 g

26,1 + 1,8 g

52,0 + 5,4 g

Pressão sistólica do ventrículo esquerdo:

60,0 + 9,0 mm Hg 81,0 + 15,0 15 mm Hg

Histologia do coração;

Infiltrado linfocitário 11/14 (78,6%)

Pibrose

Necrose focal: 10/14 (71.4 %)

Calcificação

2/14 (14,5 ')

2/20 (10 %)

5/20 (15 %) 0

Paralisia:

animais

Casos de morte ò an ímai s

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lâ Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para a terapia de doenças infecciosas virais caracterizado por se incorporar ácido 2-(5-carboxi-l-propiltio)-4-metil-l,5-tiazolil-5-acético(tiprotimod) numa forma de apresentação apropriada numa quantidade de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferência de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar uma composição farmaceu tica para tratamento de doenças infecciosas provocadas por virus de Kerpes simplex ou de virus EMC (de encefalomiocardite).

   Processo de acordo cora a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar numa composição farmacêutica tiprotimod juntamente com adjuvantes e/ou aditivos.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 16 de Maio de 1988, sob o n^ P 58 16 605.8.