JPH05201913A - ナフタレン誘導体の脱ハロゲン化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 （式中ＸとＸ_１は同種又は異種で夫々臭素または塩素原
子を示し；Ｒはアルキル、フェニルあるいはベンジル、
または２つのＲが共同でＣ_２〜Ｃ_５アルキレンを表し、
この場合は２つのＲとそれらの結合している酸素原子お
よび酸素原子の結合している炭素原子とで環式構造をと
り、該環式構造はアルキル置換されていて 酸基、アルコキシあるいはアミン系の基である）で表さ
れる化合物を不活性無水溶媒中、酸性ｐＨで硫化水素、
脂肪族チオールあるいはそれらの混合物で処理すること
からなる上記式化合物のナルタレン核の５位を選択的に
脱ハロゲン化する方法。 【効果】 本発明は医薬品ナプロキセンの合成に極めて
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明はハロ芳香族化合物の脱ハロゲン化
法に係り、さらに詳しくはハロゲン化ナフタレン誘導体
の選択的脱ハロゲン化法に関するものである。

【０００２】

【従来技術】芳香族核からハロゲン原子を選択的に除去
する技術は２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
オン酸（そのＳ（＋）アイソマーはナプロキセンとして
知られる抗炎症剤である）の合成における中間体に特に
利用されている。というのはこの技術を適用することが
実用上極めて重要であるからである。

【０００３】ナプロキセン合成法の多くは（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−エチル−ケトンのα−ハロ−ケタ
ールを作る工程を含む。これら方法のいくつかにおいて
は、（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル−ケトン
あるいはそのケタールのハロゲン化によりα−ハロ−ケ
タールを作っている。

【０００４】欧州特許３４８７１号（ブラスキム）、同
３５３０５号（ブラスキム）、同４８１３６号（サガ
ミ）、同６４３９４号（シンテックス）、同８１９９３
号（シンテックス）、同１０１１２４号（ザンボン）、
同１５８９１３号（ザンボン）

【０００５】欧州特許第１５８９１３号記載の方法で
は、α−位へのハロゲン原子導入がジアステレオ選択的
であって一つのジアステレオアイソマーが非常に多い混
合物となる。ハロゲン化剤は安価、取扱い容易、入手容
易といった理由で臭素が一般に用いられる。

【０００６】しかし臭素を用いる一番の欠点はナフタレ
ン核の５位が臭素化されることである。

【０００７】別の方法ではα−ハロ−ケタールが出発物
質としてハロゲン化ナフタレン誘導体を用いて作られ
る。例えば欧州特許第１６３３３８号（ブラスキム）に
は、１−クロロ−２−メトキシ−ナフタレンから出発し
（５−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル
−ケトンのα−ハロ−ケタールを得るナプロキセンの製
法が記載されている。

【０００８】従って、これら方法では中間体の一つから
あるいは２−（５−ハロ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸からナフタレン核上のハロゲン原子
を除去する必要がある。使用する方法と係りなく、（６
−メトキシ−２−ナフチル）−エチル−ケトンのケター
ル（以下単に化３の化合物と称す）のハロゲン化が一般
に無水中性溶媒中で実施せられる。

【０００９】ハロ芳香族化合物の脱ハロゲン化に適した
多くの反応材（エー アール ピンダー、合成、４２５
（１９８０））および２−（５−ハロ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸の脱ハロゲン化のための
多くの方法（ベルギー特許第８９２６８９号、アルファ
ケミカルズ）が文献に発表されている。

【００１０】しかしながら、これらの方法では一般に水
性プロトン性溶媒を用いうると述べており、従ってプロ
トン性溶媒中では一般に使用できないケタールに適用す
ることはできない。またヒドラジンとか金属水素化物の
ような試薬は危険であり、工業的見地からは望ましくな
い。従って、ナプロキセン合成法においては一般に、ケ
タール官能基をもたない中間体から、一般には２−（５
−ハロ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸
あるいはそのエステルからの脱ハロゲン化を実施する必
要がある。

【００１１】合成の上流中間体で脱ハロゲン化を実施
し、ハロゲン化反応と同じ環境下で、特にエピマー化し
ないようおだやかな条件下で脱ハロゲン化が出来れば経
済的であることは明らかである。

【００１２】欧州特許第２０３５５７号にはフェノー
ル、フェノール系エーテル、アリールケトンおよびアリ
ールアルキルケトンの如き芳香族化合物を臭素受容体と
して用い、酸の存在下に（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−エチル−ケトンのα−ブロモ−ケター
ルを脱ブロム化する方法が記載されている。

【００１３】

【発明が解決しようとする問題点】本発明目的は安価な
中間体のケタールを用い、ナフタレン核の５位の脱ハロ
ゲン化を簡単な操作で、しかも選択的に実施しナプロキ
セン合成の工業的製法を確立するにある。

【００１４】

【問題を解決するための手段】本発明的に従えば、上記
目的が 化１

【化１】（式中ＸおよびＸ_１は同種あるいは異種の基
で、臭素あるいは塩素原子を表わし；Ｒは夫々アルキ
ル、フェニルあるいはベンジル基であり；あるいは２つ
のＲが共同で炭素数２〜５のアルキレンを表わし、この
場合２つの酸素原子とそれらが結合している炭素原子と
共に環式構造を作り、該環式構造はアルキルで置換され
ていてもよく；また２つのＲは共同で 化２

【化２】の基を表わし、ここに２つのＲ_１は同種あるい
は異種の基で、水酸基、アルコキシ基あるいはアミン系
の基を表わす）で表わされる化合物を不活性無水溶媒
中、酸性ｐＨで、硫化水素、脂肪族チオールあるいはそ
れらの混合物から選ばれる脱ハロゲン化剤で処理するこ
とを特徴とする 化１

【化１】で表わされる化合物のナフタレン核の５位を選
換的に脱ハロゲン化する方法により達成せられる。

【００１５】化１で表わされる化合物には脂肪族炭素原
子に少なくとも一つの不整中心があり、それにハロゲン
が結合しており、本発明方法はステレオアイソマー混合
物に対してもまた単一ステレオアイソマーに対しても適
用可能である。

【００１６】脱ハロゲン化剤の具体例としては硫化水素
以外に、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、ｎ
−プロピルメルカプタン、ｎ−ブチルメルカプタン、ｔ
−ブチルメルカプタン、チオグリコール酸、１，２−エ
タンジチオール、およびそれらの混合物の如き脂肪族チ
オールがあげられる。特にｔ−ブチルメルカプタンを用
いることが実用的で好ましい。

【００１７】本発明では化３の化合物を例えば臭素でブ
ロム化して得られる化１の化合物を、単離することな
く、直接同じ反応系で脱ハロゲン化することも目的の一
つである。

【００１８】本発明方法では 図１の様に反応が進行せ
しめられる。

【００１９】化３の化合物がベンゼン、トルエン、ニト
ロベンゼン、塩素化溶媒およびそれらの混合物の如き有
機溶媒中、好ましくは臭素によりブロム化される。好ま
しい溶媒はメチレンクロライド、トルエンである。

【００２０】次に反応混合物に脱ハロゲン化剤、好まし
くはｔ−ブチルメルカプタンが加えらえ、−２０℃〜２
０℃で反応せしめられる。

【００２１】脱ハロゲン化反応は酸性ｐＨで実施され、
ブロム化反応と同じ反応系で実施せられる場合、ＨＢｒ
が生成しているため系は既に酸性となっておりそれで充
分である。

【００２２】あるいは、ハロゲン化水素酸の如き鉱酸、
トリフルオロ酢酸あるいはメタンスルホン酸の如き有機
酸、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２の如きルイス酸あるいはそ
れらの混合物が触媒量加えられる。

【００２３】脱ハロゲン化剤は原料化合物１モル当り１
〜３モル、好ましくは約２モルの量で用いられる。また
温度は−１０℃〜１０℃の間で反応させることが好まし
い。

【００２４】短時間で反応は完結し、ナフタレン核の５
位が脱ハロゲン化されたケタールが高収率高純度で単離
され、あるいはそのまま単離することなく次の反応に利
用される。

【００２５】本発明方法は、ナプロキセン合成の他の公
知方法に比し極めて実用的で多くの利点をもつ。即ち脱
ハロゲン化の操作が容易であり、ナフタレン核５位の脱
ハロゲン化が選択的であり、水素とか他の危険な物質例
えばヒドラジン、金属水素化物を用いる必要がなく安全
であり、安価な中間体ケタールで脱ハロゲン化が行いう
る。

【００２６】他の重要な点は通常工業的に用いられる安
価な脱ハロゲン化剤が利用できる点にある。

【００２７】さらにまた光学的活性化合物である化１の
化合物を用いてもラセミ化とか部分エピマー化なしに本
発明方法が適用できる。

【００２８】以下実施例により本発明方法を説明する。

【００２９】

【実施例１】２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル
−１，３−ジオキソラン（５０ｇ，０．１３４モル）を
−１０℃に冷却したトルエン（１５０ｍｌ）に懸濁させ
たものに臭素（４７ｇ，０．２９４モル）を４５分間を
要して加えた。

【００３０】混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次にｎ
−ブチルメルカプタン（０．５ｇ，５．５ミリモル）と
バブリング下に硫化水素（１３．６ｇ，０．４０１モ
ル）を１時間で加えた。

【００３１】反応混合物を−１０℃で１２時間保持した
後、８％重炭酸ソーダ水溶液１００ｍｌに注入した。層
を分離させ、有機層を真空蒸発で乾固させた。２−（１
（Ｓ）−ブロモチエル）−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル
−１，３−ジオキソランとＲＲＲ配置のそのエピマー８
９．９：１０．１の比の混合物（５５．７ｇ）を含む粗
生成物（６９．６ｇ）（収率９１．６％）を得た。

【００３２】

【実施例２】２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル
−１，３−ジオキソラン（５．６ｇ，０．０１５モル）
を−１０℃に冷却したトルエン（１２．６ｍｌ）に懸濁
させたものに臭素（５．３ｇ，０．０３３モル）を３０
分間を要して加えた。

【００３３】混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次にｔ
−ブチルメルカプタン（２．８ｇ，０．０３１モル）を
加えた。

【００３４】反応混合物を−１０℃で４時間保持した
後、水２０ｍｌに注入した。層を分離させ、有機層を１
０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗い、真空蒸発で
乾固させた。２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジメトキシカルボニル−１，３−ジオキソランとＲＲ
Ｒ配置のそのエピマー９０．７：９．３の比の混合物
（６．５ｇ）を含む粗生成物（９．３ｇ）（収率９５．
６％）を得た。

【００３５】

【実施例３】２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル
−１，３−ジオキソラン（５０ｇ，０．１３４モル）を
−１０℃に冷却したトルエン（１１２ｍｌ）に懸濁させ
たものに臭素（４７ｇ，０．２９４モル）を４５分間を
要して加えた。

【００３６】混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次にｎ
−ブチルメルカプタン（２５．３ｇ，０．２８１モル）
を加えた。

【００３７】反応混合物を−１０℃で４時間保持した
後、重炭酸ソーダ（８．４ｇ）を水１００ｍｌに溶かし
た溶液中に注入した。層を分解させ、有機層を真空蒸発
で乾固させた。２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジメトキシカルボニル−１，３−ジオキソランとＲＲ
Ｒ配置のそのエピマーがＲＲＳ：ＲＲＲ＝９０．４：
９．６の比である混合物を含む粗生成物（８３ｇ）（収
率７５％）を得た。

【００３８】

【実施例４】２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル
−１，３−ジオキソラン（５．６ｇ，０．０１３モル）
を−１０℃に冷却したメチレンクロライド（１２．６ｍ
ｌ）に懸濁させたものに臭素（４．９ｇ，０．０３１モ
ル）を３０分間を要して加えた。

【００３９】混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次にｔ
−ブチルメルカプタン（２．０ｇ，０．０２２モル）を
２．５時間で滴下した。

【００４０】反応混合物を−１０℃で１２時間保持した
後、水３０ｍｌに注入した。層を分離させ、有機層を水
２０ｍｌで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発
で乾固させた。２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）
−ジメトキシカルボニル−１，３−ジオキソランとＲＲ
Ｒ配置のそのエピマー９０．３：９．７の比の混合物
（６．４ｇ）を含む粗生成物（８．５８ｇ）（収率９４
％）を得た。

【００４１】

【実施例５】２−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル
−１，３−ジオキソラン（５０ｇ，０．１３４モル）を
−１０℃に冷却したトルエン（１７０ｍｌ）に懸濁させ
たものに臭素（４７ｇ，０．２９４モル）を１時間を要
して加えた。

【００４２】混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次にｔ
−ブチルメルカプタン（２５，３ｇ，０．２８１モル）
を加えた。

【００４３】反応混合物を−１０℃で１５時間保持した
後、水４５ｍｌに注入した。層を分離させ、トルエン層
を真空蒸発で乾固させた。残渣（８５．２ｇ）をトルエ
ン１１０ｍｌに溶解させた溶液に、水酸化カリウム（１
８．７ｇ，０．３３４モル）を水（４６ｍｌ）に溶かし
た溶液を２５℃で攪拌下、１時間を要して加えた。

【００４４】２５℃で２時間保持し、層を分離させ、水
層に３７％塩酸を加えてｐＨを６．０±０．１にした。

【００４５】得られた溶液を９０℃に１７時間加熱し、
その間に３２％ＫＯＨ溶液を加えて溶液のｐＨを５．０
−５．８に保った。次にこのｐＨを５．０−５．４に保
ちつつ反応混合物を１００℃で更に８時間加熱した。

【００４６】２０℃に冷却した反応混合物に３７％塩酸
を加えてｐＨ３にした。次にジエチルエーテル（３００
ｍｌ）を加え、３０分攪拌し、懸濁液を濾過した。濾過
母液を分取し、真空蒸発で乾固させた。Ｓ（＋）−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸とその
エナンシオマ−Ｒ（−）の混合物を含む粗生成物（２
８．９ｇ）を得た。（ＨＰＬＣ滴定８０．７％，エナン
シオマー比率Ｓ：Ｒ＝９５：５，収率７５．７％）

【図面の簡単な説明】

【図１】添付図は本発明方法の反応経路を示す。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化１ 【化１】 （式中ＸおよびＸ_１は同種あるいは異種の基で、臭素あ
   るいは塩素原子を表わし；Ｒは夫々アルキル、フェニル
   あるいはベンジル基であり；あるいは２つのＲが共同で
   炭素数２〜５のアルキレンを表わし、この場合２つの酸
   素原子とそれらが結合している炭素原子と共に環式構造
   を作り、該環式構造はアルキルで置換されていてもよ
   く；また２つのＲは共同で 化２ 【化２】 の基を表わし、ここに２つのＲ_１は同種あるいは異種の
   基で、水酸基、アルコキシ基あるいはアミン系の基を表
   わす）で表わされる化合物を不活性無水溶媒中、酸性ｐ
   Ｈで、硫化水素、脂肪族チオールあるいはそれらの混合
   物から選ばれる脱ハロゲン化剤で処理することを特徴と
   する 化１ 【化１】で表わされる化合物のナフタレン核の５位を選
   換的に脱ハロゲン化する方法。
2. 【請求項２】 脱ハロゲン化剤が硫化水素、メチルメル
   カプタン、エチルメルカプタン、ｎ−プロピルメルカプ
   タン、ｎ−ブチルメルカプタン、ｔ−ブチルメルカプタ
   ン、チオグリコール酸、１，２−エタンジチオールおよ
   びそれらの混合物から選ばれる請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 脱ハロゲン化剤がｔ−ブチルメルカプタ
   ンである請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 有機溶媒中で 化３ 【化３】 （式中Ｒは夫々アルキル、フェニルあるいはベンジル基
   であり；あるいは２つのＲが共同で炭素数２〜５のアル
   キレンを表わし、この場合２つの酸素原子とそれらが結
   合している炭素原子と共に環式構造を作り、該環式構造
   はアルキルで置換されていてもよく；また２つのＲは共
   同で 化２ 【化２】の基を表わす）の化合物をブロム化して 化１ 【化１】の化合物（但しＸとＸ_１は臭素原子）を得、次
   に同じブロム化反応零囲気中、−２０℃〜２０℃の温度
   で、硫化水素、メチルメルカプタン、エチルメルカプタ
   ン、ｎ−プロピルメルカプタン、ｎ−ブチルメルカプタ
   ン、ｔ−ブチルメルカプタン、チオグリコール酸、１，
   ２−エタンジチオールおよびそれらの混合物から選ばれ
   る脱ハロゲン化剤で処理することを特徴とする 化４ 【化４】 （式中Ｘ_１は臭素原子、Ｒは夫々前述せる通り）で表わ
   される化合物の製造方法
5. 【請求項５】 ブロム化がベンゼン、トルエン、ニトロ
   ベンゼン、塩素化溶媒およびそれらの混合物から選ばれ
   る有機溶媒中臭素を用いて実施せられる請求項４記載の
   方法。
6. 【請求項６】 脱ハロゲン化剤がｔ−ブチルメルカプタ
   ンである請求項４記載の方法。