JPH05194276A - エコー原粒子、それらの製造方法およびそれらの使用 - Google Patents

エコー原粒子、それらの製造方法およびそれらの使用

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JPH05194276A
JPH05194276A JP4234020A JP23402092A JPH05194276A JP H05194276 A JPH05194276 A JP H05194276A JP 4234020 A JP4234020 A JP 4234020A JP 23402092 A JP23402092 A JP 23402092A JP H05194276 A JPH05194276 A JP H05194276A
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ライナー・ツオツツ
Volker Krone
フオルカー・クローネ
Axel Walch
アクセル・ヴアルヒ
Jurgen Grande
ユルゲン・グランデ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 超音波診断剤としてのエコー原粒子とその製
法およびその使用に関する。 【構成】 滑面を有するエコー原粒子および／または１
〜１０の凹面部分を有するエコー原粒子からなり、これ
らは噴霧乾燥により製造され、超音波診断剤として使用
される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、粒子表面が本質的に滑面で形状
が凹面部分を全く含まないかまたは１〜１０含む、ある
いは表面が非滑面で形状が１〜１０の凹面部分を含む気
体と成形物質より成り、そして血液循環において肺を通
過できるエコー原（echogenic）粒子、その調製のため
の噴霧方法、およびそれらの、特に診断剤および治療剤
としての使用に関する。
【０００２】取扱い易く、合併症を生じないことから、
超音波診断は医療に広く用いられている。超音波は様々
なタイプの組織の境界で反射される。得られるエコー信
号は電子的に増幅され可視化される。
【０００３】超音波による血管および内臓の可視化はそ
こに存在する血流の可視化を可能としない。流体、特に
血液は周囲環境に対し密度差がある場合にのみ超音波コ
ントラストを生じる。医用超音波診断に用いられる造影
剤は例えば気体より成る、あるいは気体を生じる物質で
ある。何故ならば気体とその周囲の血液との間のインピ
ーダンス差は液体または固体と血液との間のそれよりも
相当に大きいからである（Levine R.A., J. Am. Coll.
Cardiol 3: 28, 1989; および Machi, i.J. CU11: 3, 1
983）。
【０００４】気泡の調製および安定化のための方法がい
くつか文献に知られている。
【０００５】米国特許第4,276,885号は、気泡を合体し
ないように保護するゼラチン殻により囲繞された規定サ
イズの気泡の調製を記載する。完成気泡は凍結した状態
でしか保存できず、また使用前に再び気泡を体温にまで
もっていく必要がある。
【０００６】ＥＰ−Ａ２−０,１２３,２３５および０,
１２２,６２４は、界面活性物質と液体担体中の固体と
の混合物より成る気体含有超音波造影剤を記載してい
る。それら超音波造影剤はエアージェットミルを用いた
高価な粉砕法により調製される。このように生産された
粒子は含まれる気体を速かに失ってしまうので短い有用
寿命しかもたない。
【０００７】ＥＰ−Ａ２−０,２２４,９３４は、ゼラチ
ンまたはアルブミンの気体充填中空体状の超音波造影剤
を記載している。しかしながら、生体にとって異物のタ
ンパク質、または変性された内生タンパク質の使用は、
アレルギー原となる危険が伴い不利である。
【０００８】本発明の目的は、超音波を反射し、吸収
し、回折しまたは散乱しそしてそのようにして周囲組織
に対する有意なコントラストを生じ、十分小さくかつ安
定しているため静脈内投与後に気体を実質的に失うこと
なくかつ本質的に定量的に左心室に到達し、しかも迅速
かつ容易に生産できるエコー原粒子を見出すことにあ
る。
【０００９】エコー原粒子の品質が特にこれら粒子の形
状および表面に依存していることがわかった。凹面部分
を有するエコー原粒子は血液循環において比較的相当良
好に肺を通過できそしてより高い超音波コントラストを
生じることがわかった。これらのエコー原粒子は、超音
波検査におけるその散乱断面が極めて大きい空気／水境
界を含む。
【００１０】本質的に滑面を有するエコー原粒子は血液
循環において脊椎動物の肺をさほど濾過除去されること
なく通過することができる。
【００１１】すなわち、本発明は、生物学的分解性およ
び／または排出性がある成形物質または物質混合物と気
体とより成りそして血液循環において脊椎動物の肺を通
過できるエコー原粒子であって、エコー原粒子表面が本
質的に滑面で形状が凹面部分を全く含まないかまたは１
〜１０の凹面部分を含む、あるいはエコー原粒子表面が
非滑面で形状が１〜１０の凹面部分を含むものに関す
る。
【００１２】エコー原粒子は粒子の９０％が０.１μｍ
〜２０μｍ、好ましくは０.２μｍ〜７μｍ、特に０.５
μｍ〜３μｍの範囲の直径を有する粒子である。さらに
これらの粒子は音波を反射し、吸収し、回折しまたは散
乱することができる。
【００１３】エコー原粒子の凹面部分とは内側方向にく
ぼんだ少くとも一つの面を有する粒子を意味する。本発
明粒子は、例えば、最大の内側方向凹部、すなわち凹面
部分の深度が粒子の最少断面の１０％以上である粒子を
包含し、３０〜９０％、特に５０〜９０％、である内側
方向凹部が特に好ましい。すなわち、このことは本質的
に、カップ（cup）状、ハット（hat）状またはポット
（pot）状の外観を有する粒子を意味する。
【００１４】凹面部分の数は１〜１０、好ましくは１〜
５、特に１〜３である。
【００１５】本粒子は滑らかな表面をも有し得る。エコ
ー原粒子の本質的に滑らかな表面とは、１０,０００倍
の拡大倍率下で表面上構造差を全く示さない表面を意味
する。すなわち、高所または低所などこれらの表面の乱
れ（disturbance）が本質的に、粒子の平均表面から１
００nm以下、特に、９０〜５０nm、好ましくは６０〜８
０nmの距離にある。平均粒子表面は表面の高所および低
所の平均から得られる。表面の乱れには、電顕写真上、
盛り上がり（elevation）、割れ目、歪み、表面のはし
ご状、階段状、うろこ（scale）状または層状の造り、
および表面の穴、へこみまたは細孔といった外観を呈す
る均一表面における変化が含まれる。
【００１６】血液循環において脊椎動物の肺を通過でき
るという本発明粒子の性質は、例えばエコー原粒子を滅
菌条件下に試験動物の末梢静脈に注射することにより測
定される。超音波装置の超音波ヘッドを試験動物の胞に
保持し、それによって右および左心室の典型的な断面が
得られる。超音波造影剤が右心室に達するや否や、その
造影剤により標識された血液が右心房に達した後右心室
を出、次いで肺動脈を経て再び心臓を出る様子を超音波
装置のモニター上に見ることができる。肺通過後、この
造影剤による有意なコントラスト増加を左心室に検出す
ることができる。
【００１７】エコー原粒子は気体、例えば空気、窒素、
貴ガス例えばヘリウム、ネオン、アルゴンまたはクリプ
トン、水素、二酸化炭素、酸素、またはそれらの混合物
より成る。エコー原粒子への気体の仕込みは、例えば粒
子を適切な気体雰囲気に貯蔵するか、または適切な気体
雰囲気中で生産する際に噴霧乾燥することにより粒子を
直接得ることによって行われる。
【００１８】成形物質または物質混合物はそれを用いて
粒子を生産し得るすべての化合物を意味する。
【００１９】これらには、例えば、天然ポリマーまたは
合成により製造され得るポリマー、水性溶液中でミセル
を形成する脂質、低分子量アミノ酸、脂肪または炭水化
物が包含される。
【００２０】生物学的分解性および／または排出性の成
形物質または物質混合物とは、動物、人間または植物体
内で非毒性分解生成物に転化されるか、または排出され
る物質を意味する。その分解は、酵素的に、加水分解的
に、あるいは物質の部分的または完全な溶解、または水
中でのより小さなサブユニットへの粒子崩壊によって行
われる。分解生成物は、腎臓、皮膚、肺または腸を介し
て排出される。物質が完全にまたは部分的に水に溶解す
るか、あるいは分解されない場合、例えば低分子量炭水
化物の場合には、それらは分解されずに腎臓を介して排
出される。
【００２１】生物学的分解性および／または排出性のあ
る成形物質または物質混合物は以下の群より選択され
る：ポリエステル；α−、β−、γ−またはε−ヒドロ
キシカルボン酸のポリエステル、例えばポリ−ε−カプ
ロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、またはポ
リヒドロキシ吉草酸、共重合体；前記ポリエステル相互
の共重合体または前記ポリエステルとポリグリコール酸
との共重合体、縮重合体；２,３−Ｏ−アルキリデン酒
石酸、２,３−Ｏ−アルキリデン−Ｌ−トレイトール、
フロ〔２,５〕群またはテレフタレートより成る縮重合
体、ポリアミノジカルボン酸コ−イミド；例えばポリス
クシンイミド−コ−α,β−（ブトキシカルボニルプロ
ピオニルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド、
ポリアミノ酸；例えば、水性溶液中で塩基性または酸性
反応を与えるポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸ま
たはポリリジン、およびそれらの誘導体、ポリアミド；
例えば、ポリリジンメチルエステル−フマール酸−コ−
グルタールアミドまたはポリヒドロキシエチルアスパル
トアミド、
【００２２】ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド；
例えばセバシン酸とビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）
−プロパンとで構成されるもの、ゼラチン；例えば疎水
性に変性されたゼラチン、アルブミン；例えば牛血清ア
ルブミン、ポリサッカライド；例えばデキストラン、ス
ターチ、またはそれらの塩基性または酸性誘導体、ポリ
メチレンマロネート、糖；例えば、グルコース、ガラク
トース、ラクトースまたはスクロース、脂肪酸；８〜２
０個の炭素原子を有するもの、アミノ酸；例えばタンパ
ク質原アミノ酸およびそれらの疎水性誘導体、アルコー
ル；１２〜２０個の炭素原子を有するもの、および脂
質；例えば燐脂質。
【００２３】本発明によるエコー原粒子は、特に好まし
くは、以下の群すなわち、ポリアミド、縮重合体、ポリ
ヒドロキシ酪酸およびポリアミノジカルボン酸コ−イミ
ドからの生物学的分解性および／または排出性ポリマー
より成る。
【００２４】前述の成形物質または物質混合物は文献に
知られる方法により製造できる（EP-0,327,490；EP-0,3
98,935；EP-0,458,079；EP-0,123,235；EP-0,224,934；
EP-0,245,840、M. Bornschein 他, Die Pharmazie, 49,
Vol. 9, 1989, p. 585 ff.;J.W. Freytag, J. Microen
capsulation, 2, Vol. 1, 1985, p. 31〜38; Y. Kawash
ima 他, J. Pharmaceutical Sciences, 81, Vol. 2, 19
92, p. 135 ff., EP0,077,752 および EP 0,131,54
0）。
【００２５】前述の縮重合体、式Ｉ
【化１】 〔式中、Ｒ1は、 ａ） 式II
【化２】 （式中Ｒ5およびＲ6は不活性ラジカルである）で示され
る化合物、 ｂ） 一以上の不活性ラジカルによって置換されていて
もよい、直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、 ｃ） 単核または多核でありそして不活性ラジカルによ
り単または多置換されたアリール、 ｄ） 式
【化３】 で示される化合物、または ｅ） 単核または多核であってよく、また不活性ラジカ
ルにより単または多置換されていてもよい、複素環ラジ
カルであり、
【００２６】Ｘは、 ａ） −Ｏ−、 ｂ） −ＮＨ−または ｃ） −Ｓ−であり、
【００２７】Ｒ2は、 ａ） 式III
【化４】 （式中Ｒ5およびＲ6は前述の意味を有する）で示される
化合物、 ｂ） 一以上の不活性ラジカルにより置換されていても
よい、直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニル、
シクロアルキルまたはシクロアルケニル、 ｃ） 不活性ラジカルにより単または多置換された単核
または多核状アリール、 ｄ） 単核または多核であってよくそして不活性ラジカ
ルにより単または多置換されていてもよい複素環ラジカ
ル、または ｅ） 式VI
【化５】 （式中Ｒ5およびＲ6は前述の意味を有する）で示される
化合物である〕で示される反復構造単位を少くとも９５
mol％本質的に含有する〔ただし、式Ｉの縮重合体は５m
ol％以上のラジカルＲ1および／またはＲ2（ここでＲ1
は式IIで示される化合物でありおよび／またはＲ2は式I
IIで示される化合物である）を含有するか、または式Ｉ
の縮重合体は５mol％以上のラジカルＲ1およびＲ2（こ
こで ａ） Ｒ1は式Ｖで示される化合物であり、そしてＲ2は
式VIで示される化合物であり、あるいは ｂ） Ｒ1はフェニル〔１,２〕、フェニル〔１,３〕ま
たはフェニル〔１,４〕であり、そしてＲ2は式VIで示さ
れる化合物である）を含有する〕。
【００２８】“不活性ラジカル”という用語は、本発明
による縮重合体の製造および加工処理条件下に、相互に
反応しないまたは保護基により相互に反応させないよう
にしてある物質を意味する。不活性ラジカルは例えば無
機ラジカル、例えばハロゲン、または有機ラジカル例え
ばアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、アルコキシまたはジアルキルアミノアルキルで
あってよい。
【００２９】保護基により反応しないようにされる官能
基は、例えば、アミノまたはヒドロキシルである。
【００３０】既知の保護基は、例えば、ベンジルオキシ
またはフェニルスルホニル基である。
【００３１】複素環ラジカルは単核または多核であって
よく、そして、特に一または二個の酸素、窒素または硫
黄原子を核に含むことができる。
【００３２】アリールは芳香族炭素環である。多核アリ
ールラジカルは相互に融合されていてもよく、あるいは
Ｃ−Ｃ結合を介してあるいはブリッジ基例えば−Ｏ−、
−ＣＯＯ−、−ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｓ−、−
ＣＯ−または−ＳＯ2−基を介して線状に相互に結合さ
れていてもよい。
【００３３】多核芳香族アリールラジカルの例は４,
４′−ビフェニル、１,５−または２,６−ナフタレン基
または１,８−ナフタレン基である。
【００３４】前記縮重合体を製造するには、式Ｘ ＣｌＯＣ−Ｒ1−ＣＯＣｌ (Ｘ) で示されるジカルボン酸ジクロライドを式XI、 XII、XII
IまたはXIV ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ (XI) Ｈ2Ｎ−Ｒ2−ＮＨ2 (XII) ＨＳ−Ｒ2−ＳＨ (XIII)
【化６】 で示されるジオール、ジアミン、ジチオ化合物またはジ
アジンの一以上と反応させる（前記式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7
およびＲ8は前記の意味を有する）。
【００３５】式Ｘで示されるジカルボン酸ジクロライド
および式XI、 XII、 XIIIまたはXIVで示される個々のジオ
ール、ジアミン、ジチオまたはジアジンタイプのものは
相互の混合物として用いることもできる。
【００３６】ジカルボン酸（Ａ）から誘導された全ての
構造単位の合計と、ジオール、ジチオ化合物、ジアミン
およびジアジン（Ｂ）から誘導された全ての構造単位の
合計とは実質的に同一である、すなわちそれらは約１％
以下、好ましくは０.２％以下しか相違せず、そして実
際の測定および計量可能性のコンテクストにおいて同一
であることは、当業者にとって自明である。
【００３７】形成されるポリアミドの分子量は、中でも
Ａ対Ｂの割合を選択することによりコントロールでき
る。これらの選択基準は縮重合分野の当業者に知られて
いる。
【００３８】それらから式Ｘのジカルボン酸ジクロライ
ドが誘導される適当なジカルボン酸の例は、２,３−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸、２−クロロテレフタ
ール酸、フランジカルボン酸、２−ブロモテレフタール
酸、２−メチルテレフタール酸そして特に２,３−Ｏ−
イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸である。
【００３９】式XIIの適当なジアミンの例は、リジンメ
チルエステル、ナフタレン−１,４−ジアミン、ナフタ
レン−１,５−ジアミンおよびナフタレン−２,６−ジア
ミン、そして特にリジンメチルエステルおよびジアジン
である。
【００４０】式XIの適当なジオールの例は、酒石酸ジエ
チル、２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレイトー
ルおよび酒石酸ジイソプロピルである。
【００４１】前記成分の縮合は一般に溶液中で行われ
る。
【００４２】このためには、相互に反応させるべきモノ
マー化合物は一般に有機溶媒に溶解される。ここで有機
溶媒は好ましくは少くとも一つの溶媒、例えばＮ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ピリジン、テトラメチル尿素、Ｎ−メチル−２−ピペリ
ドン、メチレンクロライド、Ｎ,Ｎ′−ジメチル−エチ
レン尿素、Ｎ−メチルカプロラクタム、Ｎ−アセチルピ
ロリジンおよびＮ,Ｎ−ジメチルプロピレン尿素より成
る。好ましい有機溶媒であるピリジン、メチレンクロラ
イド、フランまたはこれら化合物の混合物は本発明の方
法に重要である。
【００４３】溶液重合の好ましい実施形態において、モ
ノマーである２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石
酸ジクロライドと酒石酸ジエチルをピリジンとメチレン
クロライドとの混合物中で激しく撹拌しながら混合す
る。
【００４４】縮重合温度は、溶液重合中、通常−２０℃
〜＋１２０℃、好ましくは＋１０℃〜＋１００℃の範囲
である。＋１０℃〜＋８０℃の反応温度で特に良い結果
が得られる。
【００４５】重合混合物溶液中のモノマー化合物濃度の
合計は、所望の重合度、所望の重合混合物粘度、使用モ
ノマー化合物の性質、使用溶媒の性質および所望の重合
温度を考慮しつつ調整することができる。重合過程につ
いてのそれら濃度の最も好ましい合計は一連の予備実験
に基づいて決定することができる。
【００４６】縮重合反応は、好ましくは、反応後に好ま
しくは５〜１５重量％の縮重合体が溶液中に存在するよ
うに行われる。５.０〜１０重量％の濃度において特に
良い結果が得られる。
【００４７】縮重合の過程で、ポリマーの分子量、従っ
て反応混合物の粘度が増加する。５００〜１,０００,０
００、好ましくは３０００〜１００,０００の分子量が
得られる。一般に０.１dl・ｇ-1（Staudingerインデック
ス、ジメチルホルムアミド、２５℃）の粘度が得られ
る。
【００４８】ポリマー溶液が更なる加工処理に必要な粘
度に達したら、縮重合を常法により一官能性化合物、例
えばアセチルクロライドの添加により停止することがで
きる。アミド溶媒にゆるく結合している形成された塩化
水素は次いで塩基性物質の添加により中和することがで
きる。これに適した物質は例えばピリジン、トリエチル
アミン、およびモルホリンであるが、特にピリジンが好
ましい。
【００４９】出発物質として使用できる２,３−Ｏ−ア
ルキリデン−Ｌ−酒石酸ジクロライドは、例えば、M. C
armack 他 (J. Org. Chem. 33, 1968, pp.2171〜2173）
により記述されたものと同様の反応により、酒石酸アル
キルエステルを２,２−ジメトキシプロパンと反応させ
て相当する酒石酸ジアルキルエステル−アセトンケター
ルとすることによって得られる。これらの酒石酸ジアル
キルエステル−アセトンケタールは、アルカリ金属水酸
化物を用いて相当する塩に転化され、そして最終的に三
塩化燐、五塩化燐、オキザリルクロライドまたはチオニ
ルクロライドと反応させることにより相当するＬ−酒石
酸ジクロライド誘導体に添加される。
【００５０】２,３−Ｏ−アルキリデン−Ｌ−トレイト
ールは、例えば、酒石酸ジアルキルエステル−アセトン
ケタールをＬｉＡｌＨ4と反応させて相当する２,３−Ｏ
−アルキリデン−２−トレイトールとすることによって
製造される（P.W. Feit, J.Med. Chem. 7, 1964, pp.14
〜17）。
【００５１】フランジカルボン酸ジクロライドは、例え
ば、MooreおよびKelley（AmericanChemical Society, 1
1, No. 3, 1978, pp.568〜573）により記述された方法
により得ることができる。
【００５２】更に本発明は、成形物質または物質混合物
を適当な溶媒または溶媒混合物に溶解しそしてその溶液
を噴霧乾燥に付すことより成る、本発明によるエコー原
粒子の製造方法に関する。
【００５３】更に、他の方法、例えば乳化法または沈殿
法なども本発明粒子の製造に用いることができる（M. B
ornschein 他, Die Pharmazie, 44, Vol．9, 1989, p.
585ff.; および Y. Kawashima 他, J. Pharm. Science
s, 81, Vol. 2, 1992, p. 135 ff）。
【００５４】噴霧乾燥は、例えば、並流ジェット霧化の
原理（すなわち、噴霧されるべき溶液と乾燥空気の方向
が同方向に走る）に従って行われる。
【００５５】噴霧乾燥装置に対する本質的セッティング
パラメータは次のように調整するのが、本発明によるエ
コー原粒子の生産に適していることがわかった。インテ
ーク（intake）温度は１５℃〜２００℃、特に２０℃〜
１００℃、である。しかしながらその温度は広い範囲に
わたって変えることができ、そして使用溶媒およびポリ
マーに本質的に依存する。
【００５６】インテーク温度とは、アスピレーターを用
いて装置を通して吸引される乾燥空気の温度を意味す
る。空気に代えて、（行われるべき作業がそれを必要と
するならば）別の気体を用いることもできることはもち
ろんである。
【００５７】溶液の噴霧乾燥中に、全部または一部の溶
媒が除かれ、そして液体溶液小滴がそれによって粒子に
転化される。被乾燥物が空気流中で噴霧される際に利用
できる接触時間中に溶媒が蒸発するためには、その空気
流の温度は溶媒の沸点より高いまたはそれに近いもので
なければならない。
【００５８】サイクロンに入る前の固体粒子を同伴する
空気流の温度は出発温度である。出発温度は、インテー
ク温度、アスピレーターセッティング、ポンプセッティ
ングおよび被噴霧物の濃度の組合せから得られ、また最
後に（とはいえ重要度が低いというわけではないが）溶
媒の蒸発熱にも依存する。
【００５９】乾燥用空気はアスピレーターにより装置を
通して吸引され、そして同時に減圧が生じる。アスピレ
ーター出力を調節することにより、一方では加熱された
乾燥用空気の量が増加または減少し、そして他方では装
置に生じる減圧が調節される。装置外部圧よりも１０〜
１００mbar、特に３０〜７０mbar、低い圧力が好まし
い。
【００６０】送達（デリバリー）ポンプの目的は、噴霧
溶液を装置内に給送することであり、そして１００〜５
００ml／時のポンプ出力が適切であることがわかった。
【００６１】噴霧流とは溶液、乳濁液または分散液の霧
化に必要な圧縮空気量を意味する。圧縮空気に代えて別
の気体も使用できることはもちろんである。
【００６２】噴霧流は装置において１００〜８００NL／
時（NL＝ノーマルリットル）、特に６００〜８００NL／
時にセットすることができる。
【００６３】適当な溶媒または溶媒混合物は、例えば、
水、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、フラ
ン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ジオキサンま
たはアセトンである。
【００６４】噴霧生成物が試行噴霧により滑面を有して
いない場合には、ポリマー可塑剤例えばＤＭＳＯまたは
グリセロールを溶媒に添加することにより滑面を生成さ
せることができる。
【００６５】噴霧生成物が試行噴霧後に滑面および円形
粒子を示す場合には、沈殿剤添加および／または温度変
化により内側方向凹曲面を生成させることができる。
【００６６】本発明粒子の形状は、製造方法およびパラ
メーターの選択により本質的に得られる。凹面部分を有
する本発明粒子は例えば、一定直径を有する円形粒子ま
たは中空体から導かれる。カップ、ハット、シガーまた
はシリンダー状の外観を呈する形状も生じる。粒子はモ
ノリシックであってもよく、あるいは中空体、例えば内
側方向わん曲中空半球体、の形であってもよい。モノリ
シック粒子は、成形物質で本質的に満たされたものであ
り、中空体は大小の程度はいろいろあるが気体で満たさ
れた内部を有する。内側方向湾曲中空半球状粒子は中空
球体を大なり小なり重積させること（invagination）に
より形成することができる。さらに、円形粒子を２回重
積させたスピンドル状の形態のものが好ましいことがわ
かった。前述の形状はすべて適切なエコー原粒子である
ことがわかった。
【００６７】噴霧乾燥により製造されたバッチにおける
形状分布は広い範囲にわたって変動してもよい。少くと
も５％、好ましくは５〜９０％、特に１０〜６０％、特
に好ましくは３０〜４０％の粒子が少くとも一つの凹面
部分を有するバッチが好ましいことがわかった。その少
くとも５％が一つしか凹面部分を有しないエコー原粒子
が特に好ましいことがわかった。形状分布は、粒子の走
査電顕像のコンピュータ化画像分析により、またはサイ
トホトメーター（cytophotometer）を用いて測定するこ
とができる。
【００６８】本発明によるエコー原粒子は滑面を有する
こともできる。この特徴は例えば電子顕微鏡試験、特に
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により、測定することができ
る。このために、粒子は、標準的電顕法により調製さ
れ、コントラスト付与される。蒸着金属例えば金がＳＥ
Ｍ像に適した造影剤であることがわかった。粒子の滑面
はＳＥＭ像では概ね一定した灰色を呈する均一領域とし
て現われる。表面の乱れは異なる灰色によって認識され
る。それは粒子の平均表面から１００nm以上の距離を有
する。
【００６９】滑面を有する本発明粒子は表面の乱れを全
く有しないわけではない。μｍ2あたりの乱れの数は０
〜４、好ましくは０.５〜３、特に１〜３、の範囲であ
る。滑面の品質は例えば、滑面を有する本発明粒子のＳ
ＥＭ像上で辺の長さが０.５μｍの正方形領域を選択
し、そして表面の乱れの数を測定することによって測定
できる。滑面の特徴は、１０の正方形領域をランダムに
選択した場合に０〜１０、好ましくは平均で１〜７.
５、特に２.５〜７.５の表面の乱れが認められることで
ある。
【００７０】噴霧乾燥により生産されたバッチにおける
滑面を有する本発明粒子の分布は広い範囲にわたって変
動できる。少くとも１０％、好ましくは１０〜９０％、
特に２０〜６０％、特に好ましくは３０〜４０％の粒子
が滑面を有するバッチが好ましいことがわかった。
【００７１】成形物質はそれ自体で、あるいは混合物と
して前記方法に用いることができる。これらの成形物質
は、他の生物学的分解性および／または生物学的相容性
のあるポリマー、例えばデキストラン、ポリエチレング
リコール、ヒドロキシエチル−スターチ、およびその他
の分解性または排出性のあるポリサッカライド、または
生理学的に許容し得る補助物質（例えばＤＭＳＯ、グリ
セロールまたは他のポリマー可塑剤）などとの混合物と
して用いることもできる。
【００７２】更に本発明は、薬学的に適切で生理学的に
許容される賦形剤、添加剤および／または補助物質のほ
かに、本発明によるエコー原粒子を含み得る診断剤およ
び治療剤に関する。
【００７３】投与前に、本発明によるエコー原粒子は、
一以上の薬学的に適切で生理学的に許容し得る賦形剤お
よび適切な場合には他の添加剤および／または補助物質
の添加により適切な診断または治療用の投与剤形に転化
される。例えば、投与前に、エコー原粒子は水の添加お
よび混合により懸濁される。
【００７４】粒子懸濁液の生理学的等張度は、浸透作用
を有する物質、例えば塩化ナトリウム、ガラクトース、
グルコースまたはフラクトースなどの添加により達成す
ることができる。更に、懸濁補助物質例えばデキストラ
ン、または添加剤例えばコロイド性注入溶液または代用
血漿を粒子懸濁液に混合することができる。
【００７５】本発明によるエコー原粒子の生産について
記載された方法において、９０％の粒子が０.１μｍ〜
５０μｍの直径を有する粒度を得ることができ、そして
特に、９０％の粒子が３μｍ以下である粒度分布が得ら
れる。より大きな粒子は、１μｍ〜５０μｍ、特に３μ
ｍ〜１５μｍ、のメッシュ幅を有するふるい布(sievefa
bric）を用いてふるいにかけて除去する。これらのエコ
ー原粒子を心血管系疾病診断用超音波造影剤として用い
るには、０.１μｍ〜７μｍの粒度が適していることが
わかった。０.１μｍ〜３μｍの粒度を用いるのが有利
である。エコー原粒子は例えば血流に注射される。注射
１回につき、０.１mg〜１０００mg、好ましくは１mg〜
１００mgのエコー原粒子が用いられる。
【００７６】しかしながら、胃腸管の超音波検査が可能
となるようにするために、エコー原粒子を経口投与する
こともできる。
【００７７】本発明によるエコー原粒子は診断方法、治
療方法のいずれにも用いることができる。本発明による
エコー原粒子の使用方法は、単に、静脈投与後の血液循
環の右心室部分における血流の可視化に限られるもので
はない。エコー原粒子は、心筋および心臓の左側の検査
に極めて成功裡に用いることができる。更に、血液が供
給される他の臓器、例えば肝臓、脾臓、腎臓または脳を
これらエコー原粒子を用いて可視化することもできる。
【００７８】しかしながら、本発明によるエコー原粒子
は、人間、動物または植物の中空空洞、例えば膀胱、尿
管、子宮、膣、木部または皮部などの可視化にも適して
いる。
【００７９】本発明を以下の実施例で詳述する。％デー
タは特に断らない限り重量に関するものである。
【００８０】実施例１ エコー原粒子の形状および肺接近能の測定 平均粒度、形状および表面の性質は走査電子顕微鏡像に
より特徴付けられる。
【００８１】このためにエコー原粒子を伝導性両面粘着
テープの上に散布し、そしてスパッタリング装置で金を
蒸着する(コーティング厚は約１.８nm、圧力は約１×１
０-2mbar）（スパッタリング装置、タイプ 07 120B、Ba
lzerz Union）。ＳＥＭ像はCamscan走査電子顕微鏡（タ
イプ シリーズ４）を用いて作成する（傾斜角度１５
°；高電圧２０kV、動作距離（working distance）２４
mm；二次電子、動作真空約２・１０-6mbar）。
【００８２】各場合について、３０mgの粒子を、２００
mgのデキストラン４０（Roth、ドイツ）、１０mgのポリ
ソルベートおよび１６mgのＮａＣｌを蒸留水中に含んで
成る懸濁補助物質２mlに分散し、次いでふるい組織（１
５μｍおよび３μｍメッシュ幅）で濾過しそして凍結乾
燥する。
【００８３】粒子の肺接近能を生体内で試験する。３０
mgの濾過済み粒子をガラス棒を用いて１.５mlの蒸留水
に再懸濁する。この懸濁液を注射器を用いて末梢静脈に
注射する。超音波装置（東芝、ＦＳＨ １６０ａ，日
本）の超音波ヘッドを試験動物の胸に保持し、それによ
って右および左心室全体の典型的な断面が得られる。超
音波造影剤が右心室に達するや否や、造影剤により標識
された血液が右心房に達した後右心室を出、次いで肺動
脈を経て心臓を出て行く様子を超音波装置のモニター上
に見ることができる。肺通過後、左心室におけるコント
ラストはこの造影剤により顕著に増大する。
【００８４】実施例２ ポリスクシンイミド−コ−α,β−（ヒドロキシエチ
ル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド（７０：３０）の装置 １０ｇ（１０３mmol）のポリアンヒドロアスパラギン酸
を約４０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
に、適切な場合には注意深く加温しながら、溶解する。
この溶液に、１.８３ｇ（３０mmol）の用時蒸留２−ア
ミノエタノールを滴加し、そしてその混合物を室温で一
夜撹拌する。その反応混合物をブタノール中で沈殿さ
せ、そして生成物を乾燥アセトンで数回洗浄する。乾燥
は真空中、高められた温度で行われる。白色水溶性生成
物が約１００％程度形成され、そしてそのＤＭＦおよび
ブタノール残分をＮＭＲ分光法により試験する。ポリア
ンヒドロアスパラギン酸対アミノエタノールの使用モル
比は共重合体組成にほぼ相当する。
【００８５】実施例３ ポリスクシンイミド−コ−α,β−（ノニル−カルボニ
ルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド（５０：
５０）の製造 ６ｇのポリスクシンイミド−コ−α,β−（ヒドロキシ
エチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド（５０：５０）
（＝２４mmolのヒドロキシエチル基）（これは実施例４
と同様にしてポリアンヒドロアスパラギン酸（分子量＝
１４,０００）および２−アミノエタノール(モル比２：
１)から製造された）を１００mlの乾燥ＤＭＦに溶解
し、８ｇ（１００mmol）の乾燥ピリジンを添加し、そし
てその混合物を０℃に冷却する。９.６ｇの蒸留済みデ
カノイルクロライドを徐々に滴加する。
【００８６】その混合物を一夜撹拌しそして０.５リッ
トルのエーテル中で沈殿させる。沈殿した生成物を吸引
濾過し、そしてエーテル、アセトン、水、アセトンおよ
びエーテルで洗浄する。
【００８７】例えば、各々痕跡量のＤＭＳＯを含有する
メチレンクロライドおよびテトラヒドロフラン、または
メタノール／メチレンクロライド混合物に可溶である約
８ｇの白色で完全置換ポリマー（ＮＭＲコントロール）
が得られる。
【００８８】実施例４ ポリスクシンイミド−コ−α,β−（ノニル−カルボニ
ルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミドの製造 就中７０：３０、５０：５０および３０：７０の組成物
を有する様々なポリスクシンイミド−コ−α.β−（ヒ
ドロキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミドを実施例
２と同様にして様々な分子量（分子量＝７０００、約１
３,０００、３０,０００）のポリアンヒドロアスパラギ
ン酸から製造し、そして実施例５に記載の如く、デカノ
イルクロライドと反応させて相当するポリスクシンイミ
ド−コ−α,β−(ノニルカルボニルオキシエチル)−Ｄ,
Ｌ−アスパルトアミドとする。
【００８９】ａ） ポリアンヒドロアスパラギン酸（分
子量＝７０００）よりのポリスクシンイミド−コ−α,
β−（ノニルカルボニルオキシ−エチル）−Ｄ,Ｌ−ア
スパルトアミド（７０：３０）；ＮＭＲによる特徴付
け。 ｂ） ポリアンヒドロアスパラギン酸（分子量＝１４,
０００）よりのポリスクシンイミド−コ−α,β−（ノ
ニルカルボニルオキシ−エチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルト
アミド（７０：３０）；ＮＭＲによる特徴付け。 ｃ） ポリアンヒドロアスパラギン酸（分子量＝３０,
０００）よりのポリスクシンイミド−コ−α,β−（ノ
ニルカルボニルオキシ−エチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルト
アミド（７０：３０）；ＮＭＲによる特徴付け。
【００９０】実施例５ ２０ｇのポリアンヒドロアスパラギン酸−コ−α,β−
（ノニルカルボニルオキシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパル
トアミド７０：３０(実施例６ｂと同様に製造）を４０
０mlのメチレンクロライドに溶解し、そしてその溶液を
噴霧乾燥装置（Mini Spray Dryer Buechi 190, Buechi
GmbH, Eislingen）で以下の条件下に粒子に噴霧： 噴霧条件 インテーク温度： ６０℃ 出口温度： ４０℃ スケールディビジョン加熱： １.５ ポンプセッティング： ２ アスピレーター： １２ 噴霧流ジェットエアー： ７００Nl／h フィルター内圧力： −５５mbar 冷却用ジェット： ２０℃ 収量：約８ｇ
【００９１】噴霧乾燥後、粒子内メチレンクロライド濃
度は０.０５％以下である。平均粒度、形状および表面
の性質は走査電子顕微鏡像により特徴付けられ、粒子の
肺接近能は実施例１と同様に測定される。
【００９２】製造された１００mgの粒子を１％強度 RHa
emaccel溶液（Behring Werke AG, Marburg, ドイツ）に
懸濁し、そしてふるい組織（１０μｍ）を通して濾過す
る。次にその濾液を凍結乾燥そして肺接近能の測定に用
いる。
【００９３】走査電子顕微鏡像下では、生成粒子は２μ
ｍの平均粒度および滑面を有する。更に、これらの粒子
は肺にアクセスできる。
【００９４】約１５％の粒子は円形中空球体であり、そ
して５０％の粒子は球状重積を有する中空球体であり従
って半球状中空球体が形成される。最大重積におけるこ
れら半球状中空球体の殻体肉厚は式 ｒm−ｒi＝２ｄ
（ｄ＝殻体肉厚、ｒm＝外側半球の半径、ｒi＝内側陥没
半球の半径）で記すことができる。半球状が理想的でな
い場合、その半径は重積された中空球体の相対的中心点
から測定することができる。
【００９５】約２５％の粒子はサイズの異なる２〜５の
重積を有する中空球体である。
【００９６】実施例６ J.K. Embleton, B.J. Tighe (J. Microencapsulation,
1992, Volume 9, No.1, 73〜87）の教示に従っていわゆ
る“二重懸濁液溶媒蒸発法（double emulsionsolvent e
vaporation process）”によりポリヒドロキシ酪酸タイ
プ１５９ ＰＨＢ（ICI Biological Products Ltd）から
粒子を製造する。蒸発は室温で行われる。粒子を遠心分
離および１０μｍふるい組織を通しての濾過により分別
する。次いで濾液中の凹面部分を有する３５％の粒子分
を走査電子顕微鏡により測定する。
【００９７】蒸発は４０℃においても行われ、次いで粒
子を分別する。比較のために、凹面部分を有するわずか
５％の粒子分をこの方法で走査電子顕微鏡により測定す
る。
【００９８】実施例７（ＬＭＦＧ ５０／５０） ポリ（Ｌ−リジンメチルエステル−フマール酸／Ｌ−リ
ジンメチルエステル−グルタールイミド） 共重合体５０：５０（ＬＭＦＧ ５０:５０） ０.７ｇのグルタール酸ジクロライドおよび０.８４ｇの
フマール酸ジクロライドを１７０mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解
する。この溶液を２.９１ｇのＬ−リジンメチルエステ
ルおよび３.０ｇのＮａ2ＣＯ3のＨ2Ｏ １２０ml中の溶
液に激しく撹拌しながら室温で添加する。急激に開始す
る縮重合を１５分後に１５０mlの１Ｎ水性ＨＣｌを添加
することにより中断させる。次にメチレンクロライドを
スチームを通じることにより除去する。熱水性混合物を
濾過しそして固体生成物を数回水洗する。 収量：真空乾燥（２０時間）後１.３ｇ（理論の６０
％）
【００９９】実施例８ ２ｇの実施例７よりのポリマーを１００mlのＤＭＳＯに
溶解し、そしてその溶液をMini Spray Dryer Buechi 19
0においてインテーク温度を約２００℃として粒子に噴
霧する。平均粒度および表面の性質は走査電子顕微鏡像
により特徴付けられる（表１参照）。各場合について、
５０mgの粒子を２mlの懸濁補助物質（等張水中１％ RHa
emaccel）に懸濁し、次いでふるい組織（１５μｍおよ
び３μｍメッシュ幅）で濾過しそして凍結乾燥する。
【０１００】実施例９ ２ｇのポリヒドロキシ酪酸タイプ１５９ ＰＨＢ（ICI B
iological Products Ltd）を１００mlのフラン／メチレ
ンクロライド（９：１）混合物に溶解し、その溶液をBu
echi Mini Spray Dryerにおいて約４５℃で粒子に噴霧
し、そしてそれら粒子を更に実施例８と同様に処理す
る。
【０１０１】実施例１０ ２ｇのポリヒドロキシ酪酸タイプ１５９ ＰＨＢ（ICI B
iological Products Ltd）の１００mlのメチレンクロラ
イド／ＭｅＯＨ（１：２）中の溶液をBuechi Mini Spra
y Dryerにおいて約４５℃で粒子に噴霧し、そしてそれ
ら粒子を更に実施例８と同様に処理する。
【０１０２】実施例１１ ２ｇのポリ−ｅ−カプロラクトン（Polysciences 1956
1）をメチレンクロライドに溶解して２％強度溶液と
し、その溶解をBuechi Mini Spray Dryerにおいて室
温で粒子に噴霧し、そしてそれら粒子を更に実施例８と
同様に処理する。
【０１０３】実施例８〜１１よりの粒子の肺接近能を生
体内試験しそして実施例１の如く測定する。次の表はそ
の結果を示している：
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アクセル・ヴアルヒ ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト・アム・マイン．ハンス−ザクス−シユ トラーセ５ (72)発明者 ユルゲン・グランデ ドイツ連邦共和国デー−6237リーダーバ ハ．アム・ボルン２

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物学的分解性および／または排出性が
    ある成形物質または物質混合物と気体とより成りそして
    血液循環において脊椎動物の肺を通過できるエコー原粒
    子であって、エコー原粒子表面が本質的に滑面で形状が
    凹面部分を全く含まないかまたは１〜１０の凹面部分を
    含むか、またはエコー原粒子表面が非滑面で形状が１〜
    １０の凹面部分を含むエコー原粒子。
  2. 【請求項２】 成形物質として以下の群すなわちα−、
    β−、γ−またはε−ヒドロキシカルボン酸のポリエス
    テル、それらエステル相互の、またはそれらエステルと
    ポリグリコール酸との共重合体；ポリアミド；ポリアミ
    ノ酸；ポリオルトエステル；２,３−Ｏ−アルキリデン
    酒石酸、２,３−Ｏ−アルキリデン−Ｌ−トレイトー
    ル、フロ−〔２,５〕群またはテレフタレートより成る
    縮重合体；ポリアミノジカルボン酸；コイミドポリアン
    ヒドリド；ポリメチレンマロネート；ゼラチン；アルブ
    ミンおよびポリサッカライドよりの少くとも一つのポリ
    マーを含んで成る、または糖；脂肪酸；アミノ酸；１２
    〜２０個の炭素原子を有するアルコールおよび脂質より
    の少くとも一つの物質を含んで成る、請求項１記載のエ
    コー原粒子。
  3. 【請求項３】 成形物質として以下の群、すなわち、ポ
    リ−ε−カプロラクトン；ポリヒドロキシ酪酸；ポリ乳
    酸；ポリヒドロキシ吉草酸；ポリグルタミン酸；ポリア
    スパラギン酸；ポリリジン；ポリスクシンイミド−コ−
    α,β−（ブチル−オキシカルボニル−プロピオニルオ
    キシエチル）−Ｄ,Ｌ−アスパルトアミド；セバシン酸
    およびビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンのポ
    リアンヒドリド；ポリリジンメチルエステル−フマール
    酸コ−グルタールアミド；デキストラン；スターチ；デ
    キストランまたはスターチの塩基性または酸性誘導体；
    ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド；牛血清アルブ
    ミン；疎水性に変性されたゼラチンよりの少くとも一つ
    のポリマー、および以下の群すなわちグルコース；ガラ
    クトース；ラクトース；スクロース；８〜２０個の炭素
    原子を有する脂肪酸；タンパク質原アミノ酸；タンパク
    質原アミノ酸の疎水性誘導体および燐脂質、またはそれ
    らの混合物よりの少くとも一つの成形物質を含んで成る
    請求項１または２記載のエコー原粒子。
  4. 【請求項４】 成形物質として以下の群、すなわちポリ
    アミド；縮重合体；ポリヒドロキシ酪酸およびポリアミ
    ノジカルボン酸コイミドよりの少くとも一つのポリマー
    を含んで成る請求項１〜３のいずれかに記載のエコー原
    粒子。
  5. 【請求項５】 凹面部分の最大重積が最小粒子断面の１
    ０％以上である請求項１〜４のいずれかに記載のエコー
    原粒子。
  6. 【請求項６】 重積が３０％〜９０％、特に５０％〜９
    ０％である請求項５記載のエコー原粒子。
  7. 【請求項７】 気体として、空気、酸素、貴ガス、水
    素、二酸化炭素、酸素またはそれらの混合物を含んで成
    る請求項１〜６のいずれかに記載のエコー原粒子。
  8. 【請求項８】 粒子がモノリシックであるかまたは中空
    体状である請求項１〜７のいずれかに記載のエコー原粒
    子。
  9. 【請求項９】 中空体が２〜１０の凹面部分を有する請
    求項８記載のエコー原粒子。
  10. 【請求項１０】 少くとも５％、特に１０〜６０％、の
    エコー原粒子が一粒子あたり少くとも一つの凹面部分を
    有する請求項８記載のエコー原粒子の混合物。
  11. 【請求項１１】 表面が１μｍ2あたり０〜４、特に１
    〜３、の乱れを有する請求項１〜１０のいずれかに記載
    のエコー原粒子。
  12. 【請求項１２】 少くとも１０％、特に２０〜６０％、
    のエコー原粒子が１μｍ2あたり０〜４、特に１〜３、
    の乱れを有する請求項１１記載のエコー原粒子の混合
    物。
  13. 【請求項１３】 成形物質または物質混合物を適切な溶
    媒または溶媒混合物に溶解し、次いでその溶液を噴霧乾
    燥に付すことより成る請求項１〜１２のいずれかに記載
    のエコー原粒子の製造方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれかに記載の、
    または請求項１３に記載の方法により製造されたエコー
    原粒子、および薬学的に適切で生理学的に許容される賦
    形剤および適切な場合には他の添加剤および／または補
    助物質より成る診断剤または治療剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１２のいずれかに記載の、
    または請求項１３に記載の如く製造されたエコー原粒子
    を、薬学的に適切で生理学的に許容される賦形剤および
    適切な場合には他の添加剤および補助物質を用いて、適
    切な診断または治療用の投与剤形にすることより成る請
    求項１４記載の診断剤または治療剤の製造方法。
  16. 【請求項１６】 エコー原粒子が、１μｍ〜５０μｍ、
    特に３μｍ〜１５μｍのメッシュ幅を有するふるい組織
    を通して濾過される請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１２のいずれかに記載の、
    または請求項１３記載の方法により製造されたエコー原
    粒子の、血液循環をまたは血液が供給される臓器を可視
    化するための診断剤の製造のための使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１２のいずれかに記載のエ
    コー原粒子の、人間、動物または植物の中空空洞を造影
    するための診断剤の製造のための使用。
JP4234020A 1991-09-03 1992-09-02 エコー原粒子、それらの製造方法およびそれらの使用 Abandoned JPH05194276A (ja)

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DE4129187:5 1992-03-24
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