JPH05178751A - 造血系に活性を有する重合体の製造方法 - Google Patents
造血系に活性を有する重合体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】造血系に活性を有し、多糖類の性状を有する重
合体の製造方法を提供する。 【構成】該重合体は種々の生物学的供給源のアルギン
酸、アラビアゴム又はトラガカントゴムの如きポリカル
ボキシル化多糖類から得られるものであり、振幅、周波
数、時間及び温度の特定した条件下で前記ポリカルボキ
シル化多糖類の明示した水性懸濁液を超音波照射にか
け、その後かくして得られた生成物を徹底的な透析によ
り精製し、凍結乾燥又は噴霧乾燥により固体形の生成物
を得る。
合体の製造方法を提供する。 【構成】該重合体は種々の生物学的供給源のアルギン
酸、アラビアゴム又はトラガカントゴムの如きポリカル
ボキシル化多糖類から得られるものであり、振幅、周波
数、時間及び温度の特定した条件下で前記ポリカルボキ
シル化多糖類の明示した水性懸濁液を超音波照射にか
け、その後かくして得られた生成物を徹底的な透析によ
り精製し、凍結乾燥又は噴霧乾燥により固体形の生成物
を得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は明白な分子量を有し且つ
性状が多糖類である重合体(polymer) 分子の製造方法に
関し、該分子は例えばアルギン酸、アラビアゴム又はト
ラガカントゴムの如きポリカルボキシル化多糖類及びそ
の誘導体から得られるものであり、該分子は種々の生物
学的起源を有し、造血系の促進及び回復を生起させる活
性が賦与されており、該活性は腫瘍状態に対する化学療
法及び／又は照射処理に続いて生起する如き骨髄の抑制
を含めて臨床状況に特に重合体分子を有用とさせる。
性状が多糖類である重合体(polymer) 分子の製造方法に
関し、該分子は例えばアルギン酸、アラビアゴム又はト
ラガカントゴムの如きポリカルボキシル化多糖類及びそ
の誘導体から得られるものであり、該分子は種々の生物
学的起源を有し、造血系の促進及び回復を生起させる活
性が賦与されており、該活性は腫瘍状態に対する化学療
法及び／又は照射処理に続いて生起する如き骨髄の抑制
を含めて臨床状況に特に重合体分子を有用とさせる。
【０００２】
【従来の技術及び課題】造血促進活性は多糖類性状の種
々の重合体分子について十分に文書で証明されている。
この活性を生ずると記載されている多糖類性状のこれら
の分子の若干は、酵母の麦酒酵母菌(Saccharomyces ce
revisiae) の細胞壁から得られるグルカンＰ；菌類即ち
カビのコリオラス ベルシコラー (Coriolus versicol
or) から得られるクレスチン“Krestin ”；菌類のレン
チヌス エオデス (Lentinus eodes)から得られるレンチ
ナン“Lentinan”；菌類のシゾフィラム コミュン(Sch
yzophyllum commune)から得られるシゾプラン“Schizo
pullan”；及び他の分子〔M.L.Patchen らのJ.Biol.Res
p.Mod.５：４５（１９８６）；M.L.PatchenらのJ.Biol.
Resp.Mod.３：６２７（１９８４）参照〕である。ま
た、ポリカルボキシル多糖類分子の若干については、例
えばアルギン酸及びアルギネート、アラビアゴム及びト
ラガカントゴムの場合の如く工業的に応用できる活性が
記載されている。アルギネートに関しては、医薬生成物
及び副(para-) 医薬生成物の関係内のそれらの応用分野
は全く広範であり、制酸／還流防止(anti-reflux) 活性
の如き領域、生薬組成物における賦形剤としての使用及
び薬剤の徐放系における成分としての使用、瘢痕形成活
性及び化粧料生成物での添加剤としての使用及び歯科用
の添加剤としての使用を包含する。同様に、アルギネー
トは酵母（β−グルコシダーゼ）の固定に利用でき、食
品の添加剤として及びまた微生物培養用の担体として且
つ動物組織の細胞を培養する担体として利用できる。ア
ラビアゴム及びトラガカントゴムは医薬及び食品加工工
業で粘着性の結合剤として、錠剤用の賦形剤として、乳
化剤として、着色料用の安定剤として及び芳香剤として
使用されている。しかしながら、多糖類の生物活性と特
にアルギネート、アラビアゴム及びトラガカントゴムの
生物活性との両方に関するこの多数の科学文献にも拘ら
ず、今日までこれらの化合物及び／又はそれらの誘導体
の造血系における何れかの活性が記載されていなかっ
た。
々の重合体分子について十分に文書で証明されている。
この活性を生ずると記載されている多糖類性状のこれら
の分子の若干は、酵母の麦酒酵母菌(Saccharomyces ce
revisiae) の細胞壁から得られるグルカンＰ；菌類即ち
カビのコリオラス ベルシコラー (Coriolus versicol
or) から得られるクレスチン“Krestin ”；菌類のレン
チヌス エオデス (Lentinus eodes)から得られるレンチ
ナン“Lentinan”；菌類のシゾフィラム コミュン(Sch
yzophyllum commune)から得られるシゾプラン“Schizo
pullan”；及び他の分子〔M.L.Patchen らのJ.Biol.Res
p.Mod.５：４５（１９８６）；M.L.PatchenらのJ.Biol.
Resp.Mod.３：６２７（１９８４）参照〕である。ま
た、ポリカルボキシル多糖類分子の若干については、例
えばアルギン酸及びアルギネート、アラビアゴム及びト
ラガカントゴムの場合の如く工業的に応用できる活性が
記載されている。アルギネートに関しては、医薬生成物
及び副(para-) 医薬生成物の関係内のそれらの応用分野
は全く広範であり、制酸／還流防止(anti-reflux) 活性
の如き領域、生薬組成物における賦形剤としての使用及
び薬剤の徐放系における成分としての使用、瘢痕形成活
性及び化粧料生成物での添加剤としての使用及び歯科用
の添加剤としての使用を包含する。同様に、アルギネー
トは酵母（β−グルコシダーゼ）の固定に利用でき、食
品の添加剤として及びまた微生物培養用の担体として且
つ動物組織の細胞を培養する担体として利用できる。ア
ラビアゴム及びトラガカントゴムは医薬及び食品加工工
業で粘着性の結合剤として、錠剤用の賦形剤として、乳
化剤として、着色料用の安定剤として及び芳香剤として
使用されている。しかしながら、多糖類の生物活性と特
にアルギネート、アラビアゴム及びトラガカントゴムの
生物活性との両方に関するこの多数の科学文献にも拘ら
ず、今日までこれらの化合物及び／又はそれらの誘導体
の造血系における何れかの活性が記載されていなかっ
た。
【０００３】他方、多糖類の部分解重合に使用される広
範囲の方法が科学文献に記載されており、それらの方法
のうちで本発明に関する限りは超音波照射により細菌性
多糖類の解重合及び電離線の作用による特にアルギネー
トの解重合を本発明者は挙げることができる。薬学と方
法学との両方の従来の研究から進行して、無毒でありし
かも血液が減損している状況で造血を促進させ且つ造血
の回復を生起させるのに役立つ活性が付与された部分解
重合の水溶性誘導体を得る目的のために、調節した且つ
固定した条件下で超音波照射によりポリカルボキシル化
多糖類を解重合することからなる本発明の新規性を推定
できる。
範囲の方法が科学文献に記載されており、それらの方法
のうちで本発明に関する限りは超音波照射により細菌性
多糖類の解重合及び電離線の作用による特にアルギネー
トの解重合を本発明者は挙げることができる。薬学と方
法学との両方の従来の研究から進行して、無毒でありし
かも血液が減損している状況で造血を促進させ且つ造血
の回復を生起させるのに役立つ活性が付与された部分解
重合の水溶性誘導体を得る目的のために、調節した且つ
固定した条件下で超音波照射によりポリカルボキシル化
多糖類を解重合することからなる本発明の新規性を推定
できる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により提供される
方法は種々の生物学的起源のポリカルボキシル化多糖類
の種々の誘導体を製造することに在り、これによって原
料物質を超音波照射処理により解重合させる。種々の生
成物は一定の且つ調節した条件下で超音波照射時間を変
化させることにより得られる。アルギン酸の天然の供給
源のうち、コンブ科例えばコンブ (Laminariacea digi
tata)(L.) の如き藻類、レジオニアセアエ(lesioniacea
e)例えばマクロシスチス ピリフェラ(Macrocystis py
rifera)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) により
例示される如きプソイドモナス属の細菌及び窒素菌(Azo
tobacter vinelandii) 又は(Azotobacter chroococcu
m)により例示される如き窒素菌属の細菌を挙げる。アラ
ビアゴムの天然供給源のうち、例えばアカシア セネガ
ル (Acacia senegal)(L.)又はアカシアベレク(Acacia
verek) の如き種々の品種のアカシアの木（マメ科の
木）を挙げる。トラガカントゴムの天然供給源のうち、
例えばアストラガルス グミフェールラビル (Astragal
us gummifer Labill)の如き種々の品種のゲンゲ（マメ
科の植物）を挙げる。
方法は種々の生物学的起源のポリカルボキシル化多糖類
の種々の誘導体を製造することに在り、これによって原
料物質を超音波照射処理により解重合させる。種々の生
成物は一定の且つ調節した条件下で超音波照射時間を変
化させることにより得られる。アルギン酸の天然の供給
源のうち、コンブ科例えばコンブ (Laminariacea digi
tata)(L.) の如き藻類、レジオニアセアエ(lesioniacea
e)例えばマクロシスチス ピリフェラ(Macrocystis py
rifera)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) により
例示される如きプソイドモナス属の細菌及び窒素菌(Azo
tobacter vinelandii) 又は(Azotobacter chroococcu
m)により例示される如き窒素菌属の細菌を挙げる。アラ
ビアゴムの天然供給源のうち、例えばアカシア セネガ
ル (Acacia senegal)(L.)又はアカシアベレク(Acacia
verek) の如き種々の品種のアカシアの木（マメ科の
木）を挙げる。トラガカントゴムの天然供給源のうち、
例えばアストラガルス グミフェールラビル (Astragal
us gummifer Labill)の如き種々の品種のゲンゲ（マメ
科の植物）を挙げる。
【０００５】本法の諸段階を以下に記載する；
【０００６】１． 第１段階：最終容量の蒸留水中に５
〜２５ｍｇ／ｍｌの量で原料化合物の水性懸濁液を調製
し、その最終容量は１０〜２００ｍｌであり得る。
〜２５ｍｇ／ｍｌの量で原料化合物の水性懸濁液を調製
し、その最終容量は１０〜２００ｍｌであり得る。
【０００７】２． 第２段階：第１段階に記載した懸濁
液を超音波処理にかけ、この目的のため“ＭＳＥソニプ
レプ(Soniprep)１５０”装置を次の条件下で使用する。 （イ） 試料容量に適当なチタン探針 （ロ） 振幅：５〜１５μｍ （ハ） 周波数：２３ＫＨｚ （ニ） 超音波処理は０．５〜８時間の期間施す。この
過程中に超音波処理は温度が０°〜１５℃の範囲内に維
持されるように冷媒液体の再循環により冷却され続ける
容器中で行なう。温度の条件が与えられるならば、Ｎ2
の泡出による酸化の加減は必要ない。
液を超音波処理にかけ、この目的のため“ＭＳＥソニプ
レプ(Soniprep)１５０”装置を次の条件下で使用する。 （イ） 試料容量に適当なチタン探針 （ロ） 振幅：５〜１５μｍ （ハ） 周波数：２３ＫＨｚ （ニ） 超音波処理は０．５〜８時間の期間施す。この
過程中に超音波処理は温度が０°〜１５℃の範囲内に維
持されるように冷媒液体の再循環により冷却され続ける
容器中で行なう。温度の条件が与えられるならば、Ｎ2
の泡出による酸化の加減は必要ない。
【０００８】３． 第３段階：前述の段階で得られた溶
液を４８時間蒸留水に対して低温室（４°〜８℃）での
徹底的な透析処理にかけ、該方法は、１０，０００〜１
４，０００ダルトンの間の分子切り捨て(cut off) を行
ないながらビスキング(Visking) 透析バッグ中で行な
い、該溶液は多量の温水及び蒸留水で前もって洗浄して
ある。交換は２４時間毎に透析液で行なう。透析済み液
と透析用液体との間の容量比は０．０１の程度である。
液を４８時間蒸留水に対して低温室（４°〜８℃）での
徹底的な透析処理にかけ、該方法は、１０，０００〜１
４，０００ダルトンの間の分子切り捨て(cut off) を行
ないながらビスキング(Visking) 透析バッグ中で行な
い、該溶液は多量の温水及び蒸留水で前もって洗浄して
ある。交換は２４時間毎に透析液で行なう。透析済み液
と透析用液体との間の容量比は０．０１の程度である。
【０００９】４． 第４段階：透析済み液は凍結乾燥又
は噴霧乾燥により脱水させ、これによってかくして得ら
れた生成物は綿様外観を有する帯黄白色で温和に明るい
粉末である。前記の方法により得られた生成物は無毒で
あり、しかも人間及び動物の医薬に治療有用性の根拠と
なる一連の薬理特性を示す。
は噴霧乾燥により脱水させ、これによってかくして得ら
れた生成物は綿様外観を有する帯黄白色で温和に明るい
粉末である。前記の方法により得られた生成物は無毒で
あり、しかも人間及び動物の医薬に治療有用性の根拠と
なる一連の薬理特性を示す。
【００１０】毒性の研究：実施例１に記載した方法によ
り得られた生成物は、１回の静脈内投与として１０〜６
０ｍｇ／ｋｇの範囲でＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／
Ｃ）マイスに投与した時には、投与してから１０日、１
４日、２０日又は３０日後に致死率の評価により且つ前
記の間隔で種々の組織（肝臓、脾臓、腎臓、心臓、肺、
内皮及び腸間膜の神経節）の組織的分析により無毒であ
ることが判明した。
り得られた生成物は、１回の静脈内投与として１０〜６
０ｍｇ／ｋｇの範囲でＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／
Ｃ）マイスに投与した時には、投与してから１０日、１
４日、２０日又は３０日後に致死率の評価により且つ前
記の間隔で種々の組織（肝臓、脾臓、腎臓、心臓、肺、
内皮及び腸間膜の神経節）の組織的分析により無毒であ
ることが判明した。
【００１１】ＣＦＵ−ＧＭ脾臓前駆体細胞の個数により
評価した造血活性の増大 実施例１に記載した方法により得られた生成物を静脈内
経由により６０ｍｇ／ｋｇの１回の投与としてＦ1 （Ｃ
５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスに投与するとＣＦＵ−
ＧＭ脾臓コロニーの個数が増大される。この促進運動は
生成物を投与してから５日目及び１５日目に活性ピーク
を生じ、コロニー個数の程度は基礎レベルと比較すると
３００％〜４００％に達する。かゝる造血応答の賦活化
は生成物を投与してから３０日後でも持続し、ＣＦＵ−
ＧＭコロニーの個数の程度は基礎レベルよりも約５００
％だけ増大する。同様に、ＣＦＵ−ＧＭ脾臓コロニーの
個数の増大は、５日目の後処理で評価した時には、１０
〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与量／効果の関係を生ず
る。
評価した造血活性の増大 実施例１に記載した方法により得られた生成物を静脈内
経由により６０ｍｇ／ｋｇの１回の投与としてＦ1 （Ｃ
５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスに投与するとＣＦＵ−
ＧＭ脾臓コロニーの個数が増大される。この促進運動は
生成物を投与してから５日目及び１５日目に活性ピーク
を生じ、コロニー個数の程度は基礎レベルと比較すると
３００％〜４００％に達する。かゝる造血応答の賦活化
は生成物を投与してから３０日後でも持続し、ＣＦＵ−
ＧＭコロニーの個数の程度は基礎レベルよりも約５００
％だけ増大する。同様に、ＣＦＵ−ＧＭ脾臓コロニーの
個数の増大は、５日目の後処理で評価した時には、１０
〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与量／効果の関係を生ず
る。
【００１２】ＢＦＵ−Ｅ脾臓前駆体細胞の個数により評
価した造血活性の増大 前記の試験に記載したのと同じ条件下で、実施例１に記
載した方法により得られた生成物をＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１
×バルブ／Ｃ）マイスに投与すると、投与してから５日
目（基礎レベルよりも２５０％の増大）及び１５日目
（基礎レベルよりも２５０％の増大）に活性ピークを有
しながらＢＦＵ−Ｅコロニーの個数の増大を生起し、然
るに同様に生成物を投与した日から３０日間持続する促
進作用を生ずる。６０ｍｇ／ｋｇの投与量濃度で生成物
を投与すると結果として、５０％の程度の脾臓細胞充実
性のわずかな増大を伴ない、この増大は投与してから３
０日間持続する。
価した造血活性の増大 前記の試験に記載したのと同じ条件下で、実施例１に記
載した方法により得られた生成物をＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１
×バルブ／Ｃ）マイスに投与すると、投与してから５日
目（基礎レベルよりも２５０％の増大）及び１５日目
（基礎レベルよりも２５０％の増大）に活性ピークを有
しながらＢＦＵ−Ｅコロニーの個数の増大を生起し、然
るに同様に生成物を投与した日から３０日間持続する促
進作用を生ずる。６０ｍｇ／ｋｇの投与量濃度で生成物
を投与すると結果として、５０％の程度の脾臓細胞充実
性のわずかな増大を伴ない、この増大は投与してから３
０日間持続する。
【００１３】致死性の照射（７．６Ｇｙ）を受けたマイ
スの保護効果 致死量の照射（７．６Ｇｙ）を受けたＦ1 （Ｃ５７／Ｂ
１×バルブ／Ｃ）マイスに６０ｍｇ／ｋｇの１回の静脈
内投与で、実施例１記載の方法により得られた生成物を
投与すると、照射してから数時間後に該生成物を投与し
た時には３０日間の生存率により評価して、完全な保護
が得られた。生成物を照射する１時間前に投与する時に
は保護は９０％程度である。
スの保護効果 致死量の照射（７．６Ｇｙ）を受けたＦ1 （Ｃ５７／Ｂ
１×バルブ／Ｃ）マイスに６０ｍｇ／ｋｇの１回の静脈
内投与で、実施例１記載の方法により得られた生成物を
投与すると、照射してから数時間後に該生成物を投与し
た時には３０日間の生存率により評価して、完全な保護
が得られた。生成物を照射する１時間前に投与する時に
は保護は９０％程度である。
【００１４】致死量以下の照射（３Ｇｙ）を受けたＦ1
（Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスの脾臓及び髄質の
造血活性の回復効果 ６０ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で実施例１記載の方法により
得られた生成物を投与すると、細胞充実性（大腿及び脾
臓）及びＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数（大腿及び脾臓）
により評価して造血活性に顕著な回復効果を生じた。照
射する１日前に前記の生成物を投与した時には、大腿及
び脾臓の細胞充実性はそれぞれ対照値よりも３０％及び
５５％の増大を示し；大腿及び脾臓中のコロニーの個数
はそれぞれ対照値よりも２７％及び９８０％程度の増大
を示す。
（Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスの脾臓及び髄質の
造血活性の回復効果 ６０ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で実施例１記載の方法により
得られた生成物を投与すると、細胞充実性（大腿及び脾
臓）及びＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数（大腿及び脾臓）
により評価して造血活性に顕著な回復効果を生じた。照
射する１日前に前記の生成物を投与した時には、大腿及
び脾臓の細胞充実性はそれぞれ対照値よりも３０％及び
５５％の増大を示し；大腿及び脾臓中のコロニーの個数
はそれぞれ対照値よりも２７％及び９８０％程度の増大
を示す。
【００１５】照射してから１時間後に前記の生成物を投
与する時には、大腿及び脾臓中の細胞充実性の増大はそ
れぞれ６０％及び７０％の程度であり、大腿及び脾臓中
のＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数増大はそれぞれ７５％及
び２５００％の程度であった。
与する時には、大腿及び脾臓中の細胞充実性の増大はそ
れぞれ６０％及び７０％の程度であり、大腿及び脾臓中
のＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数増大はそれぞれ７５％及
び２５００％の程度であった。
【００１６】分析データ 実施例１に記載した方法により得られた生成物の分析デ
ータを表Ｉに示す。該生成物の赤外スペクトルを図１に
示す。赤外スペクトルはパーキン−エルマー(Perkim-El
mer)型式−８８１の赤外分光光度計により１．２ｃｍ-1
〜１０００ｃｍ-1の可変スリットの解像力及び０．５
Ｙ．Ｔ．のスペクトルノイズで６分の間隔で４０００〜
６０００ｃｍ-1で走査して２％濃度の試料を用いて臭化
カリウム錠剤上で測定し；該スペクトルはサビツキー／
ゴレー (Savitzky／Golay)の方法により“補整”処理に
よって電子的に補正されており、それらの吸光度が自動
的に拡大されている。次の吸収帯（バンド）を観察でき
る：
ータを表Ｉに示す。該生成物の赤外スペクトルを図１に
示す。赤外スペクトルはパーキン−エルマー(Perkim-El
mer)型式−８８１の赤外分光光度計により１．２ｃｍ-1
〜１０００ｃｍ-1の可変スリットの解像力及び０．５
Ｙ．Ｔ．のスペクトルノイズで６分の間隔で４０００〜
６０００ｃｍ-1で走査して２％濃度の試料を用いて臭化
カリウム錠剤上で測定し；該スペクトルはサビツキー／
ゴレー (Savitzky／Golay)の方法により“補整”処理に
よって電子的に補正されており、それらの吸光度が自動
的に拡大されている。次の吸収帯（バンド）を観察でき
る：
【００１７】（イ） 高強度のカルボキシル基及びカル
ボニル基のＣ＝Ｏ張力に対応する１６１８（１７００〜
１５００）を中心とするバンド； （ロ） 低強度のカルボキシル基、Ｃ＝Ｏ張力、Ｏ−Ｈ
屈曲に特有な及び強アルデヒドのＣＨ屈曲に特有な１４
１７（１４４０〜１３９５）を中心とするバンド； （ハ） 強ヒドロキシル基のＣ−Ｏ張力に特有な１０３
２（１０７０〜１０００）を中心とするバンド。
ボニル基のＣ＝Ｏ張力に対応する１６１８（１７００〜
１５００）を中心とするバンド； （ロ） 低強度のカルボキシル基、Ｃ＝Ｏ張力、Ｏ−Ｈ
屈曲に特有な及び強アルデヒドのＣＨ屈曲に特有な１４
１７（１４４０〜１３９５）を中心とするバンド； （ハ） 強ヒドロキシル基のＣ−Ｏ張力に特有な１０３
２（１０７０〜１０００）を中心とするバンド。
【００１８】
【実施例】実施例 １ 懸濁液の調製：第１段階として、藻類マクロシスチス
ピリフェーラ (Macroc ystis pyrifera) から得られた市
販のアルギン酸（シグマケミカル社）の量を秤量して最
終的に得られる懸濁液中のアルギン酸の濃度が５〜２５
ｍｇ／ｍｌでありしかも最終容量が１０〜２００ｍｌで
あるようにする。前記量のアルギン酸を手動攪拌の手段
によって蒸留水に懸濁させる。
ピリフェーラ (Macroc ystis pyrifera) から得られた市
販のアルギン酸（シグマケミカル社）の量を秤量して最
終的に得られる懸濁液中のアルギン酸の濃度が５〜２５
ｍｇ／ｍｌでありしかも最終容量が１０〜２００ｍｌで
あるようにする。前記量のアルギン酸を手動攪拌の手段
によって蒸留水に懸濁させる。
【００１９】超音波照射：第２段階として、前記の懸濁
液を超音波装置の容器に移送し、該容器を温度調節器具
中に配置する。そこで前記容量に適当な探り針を生産者
により記載された条件下に装入する。本実施例の場合に
は、懸濁液を５〜１５μｍの範囲の振幅で２３ＫＨｚの
周波数で１時間超音波処理する。
液を超音波装置の容器に移送し、該容器を温度調節器具
中に配置する。そこで前記容量に適当な探り針を生産者
により記載された条件下に装入する。本実施例の場合に
は、懸濁液を５〜１５μｍの範囲の振幅で２３ＫＨｚの
周波数で１時間超音波処理する。
【００２０】精製：第３の段階として、超音波処理した
溶液を、１００００〜１４０００ダルトンの分子切り捨
てを行いながらビスキング透析袋に移送し、前記の溶液
は４５°〜６０℃の水及び低温蒸留水で前もって洗浄し
てあるものとし、該溶液を、透析した液体の容量の８０
〜１２０倍となる容量の蒸留水に対して４〜８℃で４８
時間透析し、その間に透析用液の交替は２４時間毎に行
なう。
溶液を、１００００〜１４０００ダルトンの分子切り捨
てを行いながらビスキング透析袋に移送し、前記の溶液
は４５°〜６０℃の水及び低温蒸留水で前もって洗浄し
てあるものとし、該溶液を、透析した液体の容量の８０
〜１２０倍となる容量の蒸留水に対して４〜８℃で４８
時間透析し、その間に透析用液の交替は２４時間毎に行
なう。
【００２１】乾燥：第４の段階として、透析済み溶液を
凍結乾燥により乾燥させる。
凍結乾燥により乾燥させる。
【００２２】 表 Ｉ 極限濃度： ３．７ 全糖（１）、重量％ ３０ 全タン白質（２）、重量％ ０ 遊離カルボキシレート（３）、重量％ １３ 分子量（４） ０．５〜１．５・１０-6ｄ．
【００２３】（１）デュボア法(Duboi′s method) によ
り測定した:Dubois,A.; Gilles, K.A.; Hamilton, J.
K.; Rebers, P.A.; 及びSmith,F.（１９５６）Anal.Ch
em.２８；３５０〜３５６“糖類及び関連物質の比色測
定法”。
り測定した:Dubois,A.; Gilles, K.A.; Hamilton, J.
K.; Rebers, P.A.; 及びSmith,F.（１９５６）Anal.Ch
em.２８；３５０〜３５６“糖類及び関連物質の比色測
定法”。
【００２４】（２）ロウリー法(Lowry′s method) によ
り測定した：Lowry,O.H.; Rosenbrough,H.J.; Farr,A.
L.; 及びRandall,R.J.（１９５１）J.Biol.Chem.１９
３；２６５〜２７５、“フオリン フェノール試薬での
タン白質測定”。
り測定した：Lowry,O.H.; Rosenbrough,H.J.; Farr,A.
L.; 及びRandall,R.J.（１９５１）J.Biol.Chem.１９
３；２６５〜２７５、“フオリン フェノール試薬での
タン白質測定”。
【００２５】（３）カース法 (Casu′s method) により
測定した：Casu,B.; 及びGennaro,U.（１９７５）Carb
ohyd.Res. ３９；１６８〜１７６．“ヘパリン及び他の
ムコ多糖類中のサルフェート基及びカルボキシル基を測
定する電導度法”。
測定した：Casu,B.; 及びGennaro,U.（１９７５）Carb
ohyd.Res. ３９；１６８〜１７６．“ヘパリン及び他の
ムコ多糖類中のサルフェート基及びカルボキシル基を測
定する電導度法”。
【００２６】（４）分子量の標準品として１００００〜
７０００００の範囲の市販デキストランを使用しながら
高効率液体クロマトグラフィーでの分子透過により測定
した。
７０００００の範囲の市販デキストランを使用しながら
高効率液体クロマトグラフィーでの分子透過により測定
した。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は明白な分子量を有し且つ
性状が多糖類である重合体(polymer) 分子の製造方法に
関し、該分子は例えばアルギン酸、アラビアゴム又はト
ラガカントゴムの如きポリカルボキシル化多糖類及びそ
の誘導体から得られるものであり、該分子は種々の生物
学的起源を有し、造血系の促進及び回復を生起させる活
性が賦与されており、該活性は腫瘍状態に対する化学療
法及び／又は照射処理に続いて生起する如き骨髄の抑制
を含めて臨床状況に特に重合体分子を有用とさせる。
性状が多糖類である重合体(polymer) 分子の製造方法に
関し、該分子は例えばアルギン酸、アラビアゴム又はト
ラガカントゴムの如きポリカルボキシル化多糖類及びそ
の誘導体から得られるものであり、該分子は種々の生物
学的起源を有し、造血系の促進及び回復を生起させる活
性が賦与されており、該活性は腫瘍状態に対する化学療
法及び／又は照射処理に続いて生起する如き骨髄の抑制
を含めて臨床状況に特に重合体分子を有用とさせる。
【０００２】
【従来の技術及び課題】造血促進活性は多糖類性状の種
々の重合体分子について十分に文書で証明されている。
この活性を生ずると記載されている多糖類性状のこれら
の分子の若干は、酵母の麦酒酵母菌(Saccharomyces ce
revisiae) の細胞壁から得られるグルカンＰ；菌類即ち
カビのコリオラス ベルシコラー (Coriolus versicol
or) から得られるクレスチン“Krestin ”；菌類のレン
チヌス エオデス (Lentinus eodes)から得られるレンチ
ナン“Lentinan”；菌類のシゾフィラム コミュン(Sch
yzophyllum commune)から得られるシゾプラン“Schizo
pullan”；及び他の分子〔M.L.Patchen らのJ.Biol.Res
p.Mod.５：４５（１９８６）；M.L.PatchenらのJ.Biol.
Resp.Mod.３：６２７（１９８４）参照〕である。ま
た、ポリカルボキシル多糖類分子の若干については、例
えばアルギン酸及びアルギネート、アラビアゴム及びト
ラガカントゴムの場合の如く工業的に応用できる活性が
記載されている。アルギネートに関しては、医薬生成物
及び副(para-) 医薬生成物の関係内のそれらの応用分野
は全く広範であり、制酸／還流防止(anti-reflux) 活性
の如き領域、生薬組成物における賦形剤としての使用及
び薬剤の徐放系における成分としての使用、瘢痕形成活
性及び化粧料生成物での添加剤としての使用及び歯科用
の添加剤としての使用を包含する。同様に、アルギネー
トは酵母（β−グルコシダーゼ）の固定に利用でき、食
品の添加剤として及びまた微生物培養用の担体として且
つ動物組織の細胞を培養する担体として利用できる。ア
ラビアゴム及びトラガカントゴムは医薬及び食品加工工
業で粘着性の結合剤として、錠剤用の賦形剤として、乳
化剤として、着色料用の安定剤として及び芳香剤として
使用されている。しかしながら、多糖類の生物活性と特
にアルギネート、アラビアゴム及びトラガカントゴムの
生物活性との両方に関するこの多数の科学文献にも拘ら
ず、今日までこれらの化合物及び／又はそれらの誘導体
の造血系における何れかの活性が記載されていなかっ
た。
々の重合体分子について十分に文書で証明されている。
この活性を生ずると記載されている多糖類性状のこれら
の分子の若干は、酵母の麦酒酵母菌(Saccharomyces ce
revisiae) の細胞壁から得られるグルカンＰ；菌類即ち
カビのコリオラス ベルシコラー (Coriolus versicol
or) から得られるクレスチン“Krestin ”；菌類のレン
チヌス エオデス (Lentinus eodes)から得られるレンチ
ナン“Lentinan”；菌類のシゾフィラム コミュン(Sch
yzophyllum commune)から得られるシゾプラン“Schizo
pullan”；及び他の分子〔M.L.Patchen らのJ.Biol.Res
p.Mod.５：４５（１９８６）；M.L.PatchenらのJ.Biol.
Resp.Mod.３：６２７（１９８４）参照〕である。ま
た、ポリカルボキシル多糖類分子の若干については、例
えばアルギン酸及びアルギネート、アラビアゴム及びト
ラガカントゴムの場合の如く工業的に応用できる活性が
記載されている。アルギネートに関しては、医薬生成物
及び副(para-) 医薬生成物の関係内のそれらの応用分野
は全く広範であり、制酸／還流防止(anti-reflux) 活性
の如き領域、生薬組成物における賦形剤としての使用及
び薬剤の徐放系における成分としての使用、瘢痕形成活
性及び化粧料生成物での添加剤としての使用及び歯科用
の添加剤としての使用を包含する。同様に、アルギネー
トは酵母（β−グルコシダーゼ）の固定に利用でき、食
品の添加剤として及びまた微生物培養用の担体として且
つ動物組織の細胞を培養する担体として利用できる。ア
ラビアゴム及びトラガカントゴムは医薬及び食品加工工
業で粘着性の結合剤として、錠剤用の賦形剤として、乳
化剤として、着色料用の安定剤として及び芳香剤として
使用されている。しかしながら、多糖類の生物活性と特
にアルギネート、アラビアゴム及びトラガカントゴムの
生物活性との両方に関するこの多数の科学文献にも拘ら
ず、今日までこれらの化合物及び／又はそれらの誘導体
の造血系における何れかの活性が記載されていなかっ
た。
【０００３】他方、多糖類の部分解重合に使用される広
範囲の方法が科学文献に記載されており、それらの方法
のうちで本発明に関する限りは超音波照射により細菌性
多糖類の解重合及び電離線の作用による特にアルギネー
トの解重合を本発明者は挙げることができる。薬学と方
法学との両方の従来の研究から進行して、無毒でありし
かも血液が減損している状況で造血を促進させ且つ造血
の回復を生起させるのに役立つ活性が付与された部分解
重合の水溶性誘導体を得る目的のために、調節した且つ
固定した条件下で超音波照射によりポリカルボキシル化
多糖類を解重合することからなる本発明の新規性を推定
できる。
範囲の方法が科学文献に記載されており、それらの方法
のうちで本発明に関する限りは超音波照射により細菌性
多糖類の解重合及び電離線の作用による特にアルギネー
トの解重合を本発明者は挙げることができる。薬学と方
法学との両方の従来の研究から進行して、無毒でありし
かも血液が減損している状況で造血を促進させ且つ造血
の回復を生起させるのに役立つ活性が付与された部分解
重合の水溶性誘導体を得る目的のために、調節した且つ
固定した条件下で超音波照射によりポリカルボキシル化
多糖類を解重合することからなる本発明の新規性を推定
できる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により提供される
方法は種々の生物学的起源のポリカルボキシル化多糖類
の種々の誘導体を製造することに在り、これによって原
料物質を超音波照射処理により解重合させる。種々の生
成物は一定の且つ調節した条件下で超音波照射時間を変
化させることにより得られる。アルギン酸の天然の供給
源のうち、コンブ科例えばコンブ (Laminariacea digi
tata)(L.) の如き藻類、レジオニアセアエ(lesioniacea
e)例えばマクロシスチス ピリフェラ(Macrocystis py
rifera)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) により
例示される如きプソイドモナス属の細菌及び窒素菌(Azo
tobacter vinelandii) 又は(Azotobacter chroococcu
m)により例示される如き窒素菌属の細菌を挙げる。アラ
ビアゴムの天然供給源のうち、例えばアカシア セネガ
ル (Acacia senegal)(L.)又はアカシアベレク(Acacia
verek) の如き種々の品種のアカシアの木（マメ科の
木）を挙げる。トラガカントゴムの天然供給源のうち、
例えばアストラガルス グミフェールラビル (Astragal
us gummifer Labill)の如き種々の品種のゲンゲ（マメ
科の植物）を挙げる。
方法は種々の生物学的起源のポリカルボキシル化多糖類
の種々の誘導体を製造することに在り、これによって原
料物質を超音波照射処理により解重合させる。種々の生
成物は一定の且つ調節した条件下で超音波照射時間を変
化させることにより得られる。アルギン酸の天然の供給
源のうち、コンブ科例えばコンブ (Laminariacea digi
tata)(L.) の如き藻類、レジオニアセアエ(lesioniacea
e)例えばマクロシスチス ピリフェラ(Macrocystis py
rifera)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) により
例示される如きプソイドモナス属の細菌及び窒素菌(Azo
tobacter vinelandii) 又は(Azotobacter chroococcu
m)により例示される如き窒素菌属の細菌を挙げる。アラ
ビアゴムの天然供給源のうち、例えばアカシア セネガ
ル (Acacia senegal)(L.)又はアカシアベレク(Acacia
verek) の如き種々の品種のアカシアの木（マメ科の
木）を挙げる。トラガカントゴムの天然供給源のうち、
例えばアストラガルス グミフェールラビル (Astragal
us gummifer Labill)の如き種々の品種のゲンゲ（マメ
科の植物）を挙げる。
【０００５】本法の諸段階を以下に記載する；
【０００６】１． 第１段階：最終容量の蒸留水中に５
〜２５ｍｇ／ｍｌの量で原料化合物の水性懸濁液を調製
し、その最終容量は１０〜２００ｍｌであり得る。
〜２５ｍｇ／ｍｌの量で原料化合物の水性懸濁液を調製
し、その最終容量は１０〜２００ｍｌであり得る。
【０００７】２． 第２段階：第１段階に記載した懸濁
液を超音波処理にかけ、この目的のため“ＭＳＥソニプ
レプ(Soniprep)１５０”装置を次の条件下で使用する。 （イ） 試料容量に適当なチタン探針 （ロ） 振幅：５〜１５μｍ （ハ） 周波数：２３ＫＨｚ （ニ） 超音波処理は０．５〜８時間の期間施す。この
過程中に超音波処理は温度が０°〜１５℃の範囲内に維
持されるように冷媒液体の再循環により冷却され続ける
容器中で行なう。温度の条件が与えられるならば、Ｎ2
の泡出による酸化の加減は必要ない。
液を超音波処理にかけ、この目的のため“ＭＳＥソニプ
レプ(Soniprep)１５０”装置を次の条件下で使用する。 （イ） 試料容量に適当なチタン探針 （ロ） 振幅：５〜１５μｍ （ハ） 周波数：２３ＫＨｚ （ニ） 超音波処理は０．５〜８時間の期間施す。この
過程中に超音波処理は温度が０°〜１５℃の範囲内に維
持されるように冷媒液体の再循環により冷却され続ける
容器中で行なう。温度の条件が与えられるならば、Ｎ2
の泡出による酸化の加減は必要ない。
【０００８】３． 第３段階：前述の段階で得られた溶
液を４８時間蒸留水に対して低温室（４°〜８℃）での
徹底的な透析処理にかけ、該方法は、１０，０００〜１
４，０００ダルトンの間の分子切り捨て(cut off) を行
ないながらビスキング(Visking) 透析バッグ中で行な
い、該溶液は多量の温水及び蒸留水で前もって洗浄して
ある。交換は２４時間毎に透析液で行なう。透析済み液
と透析用液体との間の容量比は０．０１の程度である。
液を４８時間蒸留水に対して低温室（４°〜８℃）での
徹底的な透析処理にかけ、該方法は、１０，０００〜１
４，０００ダルトンの間の分子切り捨て(cut off) を行
ないながらビスキング(Visking) 透析バッグ中で行な
い、該溶液は多量の温水及び蒸留水で前もって洗浄して
ある。交換は２４時間毎に透析液で行なう。透析済み液
と透析用液体との間の容量比は０．０１の程度である。
【０００９】４． 第４段階：透析済み液は凍結乾燥又
は噴霧乾燥により脱水させ、これによってかくして得ら
れた生成物は綿様外観を有する帯黄白色で温和に明るい
粉末である。前記の方法により得られた生成物は無毒で
あり、しかも人間及び動物の医薬に治療有用性の根拠と
なる一連の薬理特性を示す。
は噴霧乾燥により脱水させ、これによってかくして得ら
れた生成物は綿様外観を有する帯黄白色で温和に明るい
粉末である。前記の方法により得られた生成物は無毒で
あり、しかも人間及び動物の医薬に治療有用性の根拠と
なる一連の薬理特性を示す。
【００１０】毒性の研究：実施例１に記載した方法によ
り得られた生成物は、１回の静脈内投与として１０〜６
０ｍｇ／ｋｇの範囲でＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／
Ｃ）マイスに投与した時には、投与してから１０日、１
４日、２０日又は３０日後に致死率の評価により且つ前
記の間隔で種々の組織（肝臓、脾臓、腎臓、心臓、肺、
内皮及び腸間膜の神経節）の組織的分析により無毒であ
ることが判明した。
り得られた生成物は、１回の静脈内投与として１０〜６
０ｍｇ／ｋｇの範囲でＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／
Ｃ）マイスに投与した時には、投与してから１０日、１
４日、２０日又は３０日後に致死率の評価により且つ前
記の間隔で種々の組織（肝臓、脾臓、腎臓、心臓、肺、
内皮及び腸間膜の神経節）の組織的分析により無毒であ
ることが判明した。
【００１１】ＣＦＵ−ＧＭ脾臓前駆体細胞の個数により
評価した造血活性の増大 実施例１に記載した方法により得られた生成物を静脈内
経由により６０ｍｇ／ｋｇの１回の投与としてＦ1 （Ｃ
５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスに投与するとＣＦＵ−
ＧＭ脾臓コロニーの個数が増大される。この促進運動は
生成物を投与してから５日目及び１５日目に活性ピーク
を生じ、コロニー個数の程度は基礎レベルと比較すると
３００％〜４００％に達する。かゝる造血応答の賦活化
は生成物を投与してから３０日後でも持続し、ＣＦＵ−
ＧＭコロニーの個数の程度は基礎レベルよりも約５００
％だけ増大する。同様に、ＣＦＵ−ＧＭ脾臓コロニーの
個数の増大は、５日目の後処理で評価した時には、１０
〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与量／効果の関係を生ず
る。
評価した造血活性の増大 実施例１に記載した方法により得られた生成物を静脈内
経由により６０ｍｇ／ｋｇの１回の投与としてＦ1 （Ｃ
５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスに投与するとＣＦＵ−
ＧＭ脾臓コロニーの個数が増大される。この促進運動は
生成物を投与してから５日目及び１５日目に活性ピーク
を生じ、コロニー個数の程度は基礎レベルと比較すると
３００％〜４００％に達する。かゝる造血応答の賦活化
は生成物を投与してから３０日後でも持続し、ＣＦＵ−
ＧＭコロニーの個数の程度は基礎レベルよりも約５００
％だけ増大する。同様に、ＣＦＵ−ＧＭ脾臓コロニーの
個数の増大は、５日目の後処理で評価した時には、１０
〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与量／効果の関係を生ず
る。
【００１２】ＢＦＵ−Ｅ脾臓前駆体細胞の個数により評
価した造血活性の増大 前記の試験に記載したのと同じ条件下で、実施例１に記
載した方法により得られた生成物をＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１
×バルブ／Ｃ）マイスに投与すると、投与してから５日
目（基礎レベルよりも２５０％の増大）及び１５日目
（基礎レベルよりも２５０％の増大）に活性ピークを有
しながらＢＦＵ−Ｅコロニーの個数の増大を生起し、然
るに同様に生成物を投与した日から３０日間持続する促
進作用を生ずる。６０ｍｇ／ｋｇの投与量濃度で生成物
を投与すると結果として、５０％の程度の脾臓細胞充実
性のわずかな増大を伴ない、この増大は投与してから３
０日間持続する。
価した造血活性の増大 前記の試験に記載したのと同じ条件下で、実施例１に記
載した方法により得られた生成物をＦ1 （Ｃ５７／Ｂ１
×バルブ／Ｃ）マイスに投与すると、投与してから５日
目（基礎レベルよりも２５０％の増大）及び１５日目
（基礎レベルよりも２５０％の増大）に活性ピークを有
しながらＢＦＵ−Ｅコロニーの個数の増大を生起し、然
るに同様に生成物を投与した日から３０日間持続する促
進作用を生ずる。６０ｍｇ／ｋｇの投与量濃度で生成物
を投与すると結果として、５０％の程度の脾臓細胞充実
性のわずかな増大を伴ない、この増大は投与してから３
０日間持続する。
【００１３】致死性の照射（７．６Ｇｙ）を受けたマイ
スの保護効果 致死量の照射（７．６Ｇｙ）を受けたＦ1 （Ｃ５７／Ｂ
１×バルブ／Ｃ）マイスに６０ｍｇ／ｋｇの１回の静脈
内投与で、実施例１記載の方法により得られた生成物を
投与すると、照射してから数時間後に該生成物を投与し
た時には３０日間の生存率により評価して、完全な保護
が得られた。生成物を照射する１時間前に投与する時に
は保護は９０％程度である。
スの保護効果 致死量の照射（７．６Ｇｙ）を受けたＦ1 （Ｃ５７／Ｂ
１×バルブ／Ｃ）マイスに６０ｍｇ／ｋｇの１回の静脈
内投与で、実施例１記載の方法により得られた生成物を
投与すると、照射してから数時間後に該生成物を投与し
た時には３０日間の生存率により評価して、完全な保護
が得られた。生成物を照射する１時間前に投与する時に
は保護は９０％程度である。
【００１４】致死量以下の照射（３Ｇｙ）を受けたＦ1
（Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスの脾臓及び髄質の
造血活性の回復効果 ６０ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で実施例１記載の方法により
得られた生成物を投与すると、細胞充実性（大腿及び脾
臓）及びＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数（大腿及び脾臓）
により評価して造血活性に顕著な回復効果を生じた。照
射する１日前に前記の生成物を投与した時には、大腿及
び脾臓の細胞充実性はそれぞれ対照値よりも３０％及び
５５％の増大を示し；大腿及び脾臓中のコロニーの個数
はそれぞれ対照値よりも２７％及び９８０％程度の増大
を示す。
（Ｃ５７／Ｂ１×バルブ／Ｃ）マイスの脾臓及び髄質の
造血活性の回復効果 ６０ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で実施例１記載の方法により
得られた生成物を投与すると、細胞充実性（大腿及び脾
臓）及びＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数（大腿及び脾臓）
により評価して造血活性に顕著な回復効果を生じた。照
射する１日前に前記の生成物を投与した時には、大腿及
び脾臓の細胞充実性はそれぞれ対照値よりも３０％及び
５５％の増大を示し；大腿及び脾臓中のコロニーの個数
はそれぞれ対照値よりも２７％及び９８０％程度の増大
を示す。
【００１５】照射してから１時間後に前記の生成物を投
与する時には、大腿及び脾臓中の細胞充実性の増大はそ
れぞれ６０％及び７０％の程度であり、大腿及び脾臓中
のＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数増大はそれぞれ７５％及
び２５００％の程度であった。
与する時には、大腿及び脾臓中の細胞充実性の増大はそ
れぞれ６０％及び７０％の程度であり、大腿及び脾臓中
のＣＦＵ−ＧＭコロニーの個数増大はそれぞれ７５％及
び２５００％の程度であった。
【００１６】分析データ 実施例１に記載した方法により得られた生成物の分析デ
ータを表Ｉに示す。該生成物の赤外スペクトルを図１に
示す。赤外スペクトルはパーキン−エルマー(Perkim-El
mer)型式−８８１の赤外分光光度計により１．２ｃｍ-1
〜１０００ｃｍ-1の可変スリットの解像力及び０．５
Ｙ．Ｔ．のスペクトルノイズで６分の間隔で４０００〜
６０００ｃｍ-1で走査して２％濃度の試料を用いて臭化
カリウム錠剤上で測定し；該スペクトルはサビツキー／
ゴレー (Savitzky／Golay)の方法により“補整”処理に
よって電子的に補正されており、それらの吸光度が自動
的に拡大されている。次の吸収帯（バンド）を観察でき
る：
ータを表Ｉに示す。該生成物の赤外スペクトルを図１に
示す。赤外スペクトルはパーキン−エルマー(Perkim-El
mer)型式−８８１の赤外分光光度計により１．２ｃｍ-1
〜１０００ｃｍ-1の可変スリットの解像力及び０．５
Ｙ．Ｔ．のスペクトルノイズで６分の間隔で４０００〜
６０００ｃｍ-1で走査して２％濃度の試料を用いて臭化
カリウム錠剤上で測定し；該スペクトルはサビツキー／
ゴレー (Savitzky／Golay)の方法により“補整”処理に
よって電子的に補正されており、それらの吸光度が自動
的に拡大されている。次の吸収帯（バンド）を観察でき
る：
【００１７】（イ） 高強度のカルボキシル基及びカル
ボニル基のＣ＝Ｏ張力に対応する１６１８（１７００〜
１５００）を中心とするバンド； （ロ） 低強度のカルボキシル基、Ｃ＝Ｏ張力、Ｏ−Ｈ
屈曲に特有な及び強アルデヒドのＣＨ屈曲に特有な１４
１７（１４４０〜１３９５）を中心とするバンド； （ハ） 強ヒドロキシル基のＣ−Ｏ張力に特有な１０３
２（１０７０〜１０００）を中心とするバンド。
ボニル基のＣ＝Ｏ張力に対応する１６１８（１７００〜
１５００）を中心とするバンド； （ロ） 低強度のカルボキシル基、Ｃ＝Ｏ張力、Ｏ−Ｈ
屈曲に特有な及び強アルデヒドのＣＨ屈曲に特有な１４
１７（１４４０〜１３９５）を中心とするバンド； （ハ） 強ヒドロキシル基のＣ−Ｏ張力に特有な１０３
２（１０７０〜１０００）を中心とするバンド。
【００１８】
【実施例】実施例 １ 懸濁液の調製：第１段階として、藻類マクロシスチス
ピリフェーラ (Macroc ystis pyrifera) から得られた市
販のアルギン酸（シグマケミカル社）の量を秤量して最
終的に得られる懸濁液中のアルギン酸の濃度が５〜２５
ｍｇ／ｍｌでありしかも最終容量が１０〜２００ｍｌで
あるようにする。前記量のアルギン酸を手動攪拌の手段
によって蒸留水に懸濁させる。
ピリフェーラ (Macroc ystis pyrifera) から得られた市
販のアルギン酸（シグマケミカル社）の量を秤量して最
終的に得られる懸濁液中のアルギン酸の濃度が５〜２５
ｍｇ／ｍｌでありしかも最終容量が１０〜２００ｍｌで
あるようにする。前記量のアルギン酸を手動攪拌の手段
によって蒸留水に懸濁させる。
【００１９】超音波照射：第２段階として、前記の懸濁
液を超音波装置の容器に移送し、該容器を温度調節器具
中に配置する。そこで前記容量に適当な探り針を生産者
により記載された条件下に装入する。本実施例の場合に
は、懸濁液を５〜１５μｍの範囲の振幅で２３ＫＨｚの
周波数で１時間超音波処理する。
液を超音波装置の容器に移送し、該容器を温度調節器具
中に配置する。そこで前記容量に適当な探り針を生産者
により記載された条件下に装入する。本実施例の場合に
は、懸濁液を５〜１５μｍの範囲の振幅で２３ＫＨｚの
周波数で１時間超音波処理する。
【００２０】精製：第３の段階として、超音波処理した
溶液を、１００００〜１４０００ダルトンの分子切り捨
てを行いながらビスキング透析袋に移送し、前記の溶液
は４５°〜６０℃の水及び低温蒸留水で前もって洗浄し
てあるものとし、該溶液を、透析した液体の容量の８０
〜１２０倍となる容量の蒸留水に対して４〜８℃で４８
時間透析し、その間に透析用液の交替は２４時間毎に行
なう。
溶液を、１００００〜１４０００ダルトンの分子切り捨
てを行いながらビスキング透析袋に移送し、前記の溶液
は４５°〜６０℃の水及び低温蒸留水で前もって洗浄し
てあるものとし、該溶液を、透析した液体の容量の８０
〜１２０倍となる容量の蒸留水に対して４〜８℃で４８
時間透析し、その間に透析用液の交替は２４時間毎に行
なう。
【００２１】乾燥：第４の段階として、透析済み溶液を
凍結乾燥により乾燥させる。
凍結乾燥により乾燥させる。
【００２２】 表 Ｉ 極限濃度： ３．７ 全糖（１）、重量％ ３０ 全タン白質（２）、重量％ ０ 遊離カルボキシレート（３）、重量％ １３ 分子量（４） ０．５〜１．５・１０-6ｄ．
【００２３】（１）デュボア法(Duboi′s method) によ
り測定した:Dubois,A.; Gilles, K.A.; Hamilton, J.
K.; Rebers, P.A.; 及びSmith,F.（１９５６）Anal.Ch
em.２８；３５０〜３５６“糖類及び関連物質の比色測
定法”。
り測定した:Dubois,A.; Gilles, K.A.; Hamilton, J.
K.; Rebers, P.A.; 及びSmith,F.（１９５６）Anal.Ch
em.２８；３５０〜３５６“糖類及び関連物質の比色測
定法”。
【００２４】（２）ロウリー法(Lowry′s method) によ
り測定した：Lowry,O.H.; Rosenbrough,H.J.; Farr,A.
L.; 及びRandall,R.J.（１９５１）J.Biol.Chem.１９
３；２６５〜２７５、“フオリン フェノール試薬での
タン白質測定”。
り測定した：Lowry,O.H.; Rosenbrough,H.J.; Farr,A.
L.; 及びRandall,R.J.（１９５１）J.Biol.Chem.１９
３；２６５〜２７５、“フオリン フェノール試薬での
タン白質測定”。
【００２５】（３）カース法 (Casu′s method) により
測定した：Casu,B.; 及びGennaro,U.（１９７５）Carb
ohyd.Res. ３９；１６８〜１７６．“ヘパリン及び他の
ムコ多糖類中のサルフェート基及びカルボキシル基を測
定する電導度法”。
測定した：Casu,B.; 及びGennaro,U.（１９７５）Carb
ohyd.Res. ３９；１６８〜１７６．“ヘパリン及び他の
ムコ多糖類中のサルフェート基及びカルボキシル基を測
定する電導度法”。
【００２６】（４）分子量の標準品として１００００〜
７０００００の範囲の市販デキストランを使用しながら
高効率液体クロマトグラフィーでの分子透過により測定
した。
７０００００の範囲の市販デキストランを使用しながら
高効率液体クロマトグラフィーでの分子透過により測定
した。
【図１】本発明の方法により製造された生成物の赤外ス
ペクトルを表わす図表である。
ペクトルを表わす図表である。
【図１】本発明の方法により製造された生成物の赤外ス
ペクトルを表わす図表である。
ペクトルを表わす図表である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１２月１日
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジユアン・パブロ・ピヴエル・ラニエリ スペイン国．28022．マドリツド・サン・ ロセンド・１・デユプル（番地その他表示 なし) (72)発明者 アントニオ・グエレローゴメス・パモ スペイン国．28022・マドリツド・サン・ ロセンド・１・デユプル（番地その他表示 なし) (72)発明者 アルムデナ・リール・ガルゴ スペイン国．28040・マドリツド．アブダ. コムプルテンセ．22 (72)発明者 グイレルモ・グエンチエア・アムリオ スペイン国．28040・マドリツド・アブ ダ・コムプルテンセ．22 (72)発明者 ジユアン・アントニオ・ブエレン・ロンセ ロ スペイン国．28040・マドリツド．アブダ. コムプルテンセ．22 (72)発明者 ガブリエル・マガント・フエルナンデス スペイン国．28040・マドリツド．アブダ. コムプルテンセ．22
Claims (8)
- 【請求項１】 造血系に活性を有する重合体を取得する
に当って、 ａ） 天然のポリカルボキシル多糖類を原料として使用
し； ｂ） 一定濃度の原料化合物を水に懸濁させてなる懸濁
液を調製し； ｃ） 該懸濁液に、照射時間、温度、周波数及び振幅の
明示した条件下で超音波照射処理を施こし； ｄ） 超音波照射処理が完了したからには、透析時間、
温度、透析膜及び透析液の明示した条件下で徹底的な透
析処理により、薬理上活性な得られる生成物を精製し；
次いで ｅ） 透析済み液の凍結乾燥又は噴霧化／霧状化の如き
乾燥技術により固体形の薬理上活性な多糖類を取得し；
固体形の多糖類はそのまゝ直接に又は適当な生薬形で投
与できるものとし； ｆ） あるいは別法として、透析済み液は薬理上活性な
多糖類の定量測定後に、適当な生薬形の製造に又はその
直接使用に利用できることを特徴とする、造血系に活性
を有する重合体の製造方法。 - 【請求項２】 原料として用いるポリカルボキシル化多
糖類のうちで、アルギン酸又はその誘導体、アラビアゴ
ム又はトラガカントゴムが選択される請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 アルギン酸又はその誘導体の供給源は藻
類例えばコンブ(Laminaria digitata) 又はマクロシス
チス ピリフェーラ (Macrocystis pyrifera) あるいは
細菌例えば緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) 、窒素菌
(Azotobacter vinelandii) 又は(Azotobacter chrooc
occum)である請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 アラビアゴムの供給源は例えばアカシア
セネガル(Acacia senegal)又はアカシア ベレク (Aca
cia verek)の如き種々の品種のアカシア（マメ科のア
カシアの木）である請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項５】 トラガカントゴムの供給源は例えばアス
トラガルス グミフェール ラビル (Astragalus gumm
ifer Labill)の如きマメ科の種々の品種のゲンゲである
請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項６】 最初に得られる懸濁液は蒸留水１ｍｌ当
り５〜２５ｍｇの濃度で原料化合物を含有する請求項１
記載の方法。 - 【請求項７】 超音波照射を施す時間は０．５〜８時間
であり、超音波照射中の懸濁液の温度は０℃〜１５℃に
維持され、超音波照射の周波数は２１〜２５ＫＨｚであ
り、振幅は５〜１５μｍである請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 前記の工程の実施後に得られた生成物は
造血に促進及び回復効果を有し、毒性を殆んど有しない
か又は全く有せず、しかも人間又は動物用医薬に使用す
るのに適当な生薬形の生薬製剤の処方に適当である請求
項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9101063 | 1991-04-27 | ||
| ES09101063A ES2049561B1 (es) | 1991-04-27 | 1991-04-27 | Procedimiento para la obtencion de polimeros con actividad sobre el sistema hematopoyetico. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178751A true JPH05178751A (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=8272221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4151074A Pending JPH05178751A (ja) | 1991-04-27 | 1992-04-27 | 造血系に活性を有する重合体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0511932A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05178751A (ja) |
| ES (1) | ES2049561B1 (ja) |
| NO (1) | NO921583L (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR100367722B1 (ko) * | 2000-03-29 | 2003-01-14 | 윤의구 | 초음파 전처리와 열수 추출에의한 수용성 저분자 알긴산의제조방법 |
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- 1992-04-24 EP EP19920500045 patent/EP0511932A3/en not_active Withdrawn
- 1992-04-27 JP JP4151074A patent/JPH05178751A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| KR100367722B1 (ko) * | 2000-03-29 | 2003-01-14 | 윤의구 | 초음파 전처리와 열수 추출에의한 수용성 저분자 알긴산의제조방법 |
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