JPH05178749A - 血糖値降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】血糖値降下剤を提供する。 【構成】下記式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物の
少なくとも１種を有効成分として含有する血糖降下剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血糖値降下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は成人病の一つとされ、完治乃至
治療の難しい病気の一つとなっていることは周知のとこ
ろである。従来からこの糖尿病治療薬、惹いては血糖値
降下剤について種々の薬剤が開発されているがその効果
は不充分であり、有効な薬剤の開発が強く要望されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこの糖尿病に
よく効く薬剤、即ち血糖値を降下させうる薬剤を新たに
提供せんとするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この課題は下記一般式
（Ｉ）

【化３】 で表される化合物（以下化合物１という）、又は下記一
般式（ＩＩ）

【化４】 で表される化合物（以下化合物２という）を血糖値降下
剤の有効成分として使用することにより解決される。

【０００５】本発明者の研究によると上記化合物１及び
２の少なくとも１種の化合物は血糖値を降下させること
ができる特性を有することが判明した。本発明はこの新
しい事実に基づいて完成されている。

【０００６】

【発明の作用並びに構成】まず化合物１及び２について
説明する。化合物１及び２はいずれも天然植物である景
天科燕子掌から抽出して製造される。本発明において使
用する燕子掌は景天科に属し、学名はCrassula argente
a であり、「In Bailey. Mauu. Cult. PI. 456. 1949」
に記載されている。また属としては景天属、青鎖龍属、
紅景天属に属するものである。更に詳しくは、常緑肉質
の亜潅木であり、株の高さは５０〜１００cm、大きいも
のは２ｍ位となる。茎が太く円柱状であり、木質化す
る。枝が対照的に分かれて樹の形になる。葉は厚くペア
で成長し、逆さまの卵のようにスプーンの形になる。長
さは２〜５cm、巾は 1.5〜 2.5cm程度であり、葉の先端
が丸く、茎に近づくにつれて狭くなる。完全な縁で緑
色、毛がない。十数輪の花で円錐状で咲き、花色は白或
いは淡いピンクであり、長さは８〜１０cm、花びらが狭
く、短い先端がある。原産地は南アフリカである。鑑賞
植物として栽培されているところもある。

【０００７】本発明においてはこの景天科燕子掌は特に
その葉を用いて抽出することが好ましい。即ちこの葉そ
のもの、葉の粉砕物等を抽出溶媒により抽出する。この
景天科燕子掌から抽出成分を抽出する原則的な方法は以
下の通りである。

【０００８】新鮮な天然植物燕子掌を粉砕、好ましくは
高速で粉砕して１０〜５０メッシュパス程度となし、抽
出溶媒たとえばアルコール又はその水溶液や水等を加え
て有効成分を抽出する。アルコールの濃度は５０〜９８
％、好ましくは７０〜９６％、蛋白質を沈殿させる最良
濃度は７０％である。

【０００９】アルコールとしては、メチルアルコール、
エチルアルコールを代表例として例示でき、その他ブド
ウ糖も使用できる。このアルコールに浸漬する時間は１
〜２４時間、好ましくは４〜６時間程度である。

【００１０】抽出液は通常濃縮する。この際の抽出液の
濃縮温度は３０〜１００℃、最良濃縮温度は３０〜４０
℃である。抽出液を濃縮させる時には減圧でも常圧でも
よい。濃縮温度は低温で抽出液を濃縮する。１００℃位
の温度で蒸発させてから乾燥冷凍すると効果が一番よ
い。

【００１１】本発明においては科学的方法で有効成分を
抽出し、濃縮しても濃縮液の有効成分が変わらないこと
が保証される。本発明において濃度５０〜９８％のアル
コールで燕子掌中の植物蛋白質を先に沈殿させることが
好ましいが、これは酵素によって有効成分が分解される
ことを防ぐためである。粉砕物を抽出溶媒、たとえばア
ルコールに１〜３時間、或いは一晩漬けてから遠心分離
器で高速分離し、傾斜法で上層の透明液を分離する。も
し上層の透明液にまだ沈殿物が残っていれば透明になる
まで濾過する。次いで減圧濃縮し、冷蔵庫で保存する。
保存しやすく、運びやすくするなら冷凍粉末或いは、１
００℃で蒸発乾燥で得た粉末にすればよい。

【００１２】以下に具体的な抽出方法の例を実験例とし
て例示する。 実験例１ ２０００ｇの新鮮な燕子掌の葉を洗浄後水に一晩漬け
る。翌日に粉砕器に６００ml、７０％濃度の薬用アルコ
ール（エチルアルコール）を入れて高速粉砕し、これを
３時間含浸後遠心分離器で高速分離し、傾斜法で黄緑色
の透明液を分離して、緑色の残液を再抽出に使う。透明
液を回転蒸発器で減圧濃縮（水浴温度は６０℃より低
い）する。

【００１３】実験例２ 実験例１の残液に６００ml、７０％の同じアルコールで
３回に分けて抽出してから混合液を遠心分離して緑色の
透明液について葉緑素除去作業（方法は実験例３）をな
し、淡い黄色の溶液を濃縮する。

【００１４】実験例３（葉緑素の除去方法） （１） 実験例２において遠心分離で得た緑色透明液を
６００ml分取して、分液濾斗に入れて６００ml石油エー
テル（６０〜９０）で３回に分けて抽出する。淡い黄色
の抽出液を濃縮してから残りの石油エーテル混合液を合
わせて、常圧で石油エーテルを蒸発させ、固体葉緑素を
得て、石油エーテルを回収し、後で使う。 （２） 実験例２の緑色透明液６００mlを１００℃水浴
で５分間加熱（浴液温度は約８０℃位）した。緑色が除
去され、溶液は淡い黄色に変わる。葉緑素は葉黄素に変
わる。

【００１５】実験例４ １７００ｇの新鮮な燕子掌の葉を充分に洗浄後粉砕器に
入れ、６００ml、９５％のエチルアルコールを加え、高
速粉砕してから３時間漬けて、遠心分離し、上層の透明
液を分離して、それを１５００ml、９５％ｎｏ同じアル
コールで３回に分けて抽出し、夫々１時間漬けてから掻
き混ぜて遠心分離して上の透明液を分離する。３回の透
明液に石油エーテル（６０〜９０）を加えて葉緑素を除
去して、１回目の透明液に合わせて実験例１のように濃
縮し、濃縮液６８ｇを得た。黄色である。それを2.99ｇ
有効成分／mlとする。

【００１６】実験例５ 実験例４の方法に従って得た１０４０ｇの燕子掌抽出液
を葉緑素を除去せずに濃縮して、64.6ｇの濃縮液を得
る。

【００１７】実験例６ １６００ｇの新鮮な燕子掌の葉を充分に洗浄後、５００
ml、９５％のエチルアルコールに漬けてから粉砕し、１
時間漬けて、遠心分離して、上の透明液を分離する。緑
色残液を６００ml、９５％の同じアルコールで３回に分
けて抽出し、３回の全部の透明液を合わせて、実験例１
のように濃縮させ、濃縮液 222.7ｇを得る。

【００１８】実験例７ ３２８ｇの新鮮な燕子掌の葉を充分に洗浄後１００ml、
５０％のエチルアルコールに漬けてから粉砕し、これを
１時間漬けて、８０℃位まで加熱し、濾過して黄緑色の
同じ透明液を得る。３回に分けて残液を１００ml、５０
％の同じアルコールで抽出してから１時間放置後、濾過
する。濾液を実験例１のように１２３mlまで濃縮し、2.
99有効成分／mlとする。

【００１９】実験例８ ３１９ｇの新鮮な燕子掌の葉を充分に洗浄後５０mlの水
を入れて粉砕してからすぐ圧力鍋に入れて５分間加熱す
る（圧力鍋中の温度は１２０〜１２５℃）。得られた黄
色の混合液を濾過する。濾液を実験例１のように濃縮さ
せる。残液を１００ml、９６％のエチルアルコールで３
回に分けて抽出してから濾過して３回の濾液を合わせて
１２０mlまで濃縮する。濃度は2.66有効成分／mlであ
る。

【００２０】実験例９ ３６９ｇの新鮮な燕子掌の葉を充分に洗浄後１２０ml、
６０％のエチルアルコールを加え、粉砕してから３時間
放置し、濾過する。残液に１００ml、６０％の同じアル
コールを３回に分けて加えて抽出し、濾過する。抽出液
は緑黄色である。３回の濾液を合わせてから実験例１の
ように濾過する。抽出液は緑黄色である。３回の濾液を
合わせてから実験例のように濃縮させる。（濃縮時の水
浴温度が６５℃を越えないようにする）。１２３mlまで
濃縮する。

【００２１】実験例１０ （１） １０４０ｇの新鮮な燕子掌の葉を充分に洗浄後
６００ml、９５％のエチルアルコールで洗い、実験例１
のように濃縮させた。濃縮液の重量は64.6ｇであり、こ
の抽出液の濃度は10.4ｇ有効成分／mlである。 （２） 269.5ｇの新鮮な燕子掌の葉を洗ってから１５
０ml、７０％の同じアルコールで３回に分けて抽出し、
実験例１の方法で濃縮させて（水浴８０℃で、減圧或い
は常圧で）濃縮液の濃度が2.99葉重／mlである。 （３） 紅景天の茎を粉にし、乾燥させる。 0.5kgの粉
を７０％のエチルアルコール３０００mlで３回に分けて
抽出した（毎回３０分）。抽出液を濾過し、アルコール
を回収する。５５０ｇの濃縮液が得られた。これに等量
の水を入れて、放置してから濾過し、濾液をＣＨ₃ＣＯ
−ＯＣ₂Ｈ₅ で抽出し、浴剤を回収して紅景天▲だい▼
を得る。

【００２２】本発明において使用する抽出溶液は、水、
アルコール又はその水溶液を原則として使用し、更に詳
しくはメチルアルコール、エチルアルコール、ブドウ糖
又はその水溶液が好ましく使用され、特に好ましくは通
常薬用アルコールとして使用されるものである。またそ
の他石油エーテル、イソ酪酸も使用することができる。

【００２３】本発明において化合物１及び２を同定した
根拠を以下に示す。抽出液からＨＰＬＣを用いて２種類
の化合物の混合物を分離し、まず水を用いて化合物２の
結晶を得る。溶残をメタノールで溶かして化合物１の結
晶（結晶Ａという）を得る。

【００２４】これら化合物１及び２の構造式の決定は以
下の方法によった。 （１）ＮＭＲ測定 結晶Ａをメタノールで溶かし、¹Ｈ−ＮＭＲ 、¹³Ｃ−
ＮＭＲ測定を行う。測定結果として、−ＯＣＨ₃ 、−Ｏ
Ｃ₂Ｈ₅、−ＯＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₃ 、−ＯＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₃
ＣＨ₃、−ＯＨ、−ＨＰＬＣ、

【化５】 の存在が確認された。このＮＭＲのチャートを図１に示
す。 結晶（Ｂ）の中に−ＯＨ、−ＣＯＯＨの存在が確認さ
れた。このＮＭＲのチャートを図２に示す。

【００２５】 （２）ＥＤＡＸ（元素の電子エネルギー）測定 結晶Ａの中にＮａ⁺ が確認された。チャートを図３に
示す。 結晶Ｂの中にもＮａ⁺ の存在が認められた。チャート
を図４に示す。

【００２６】（３）ＵＶ測定 結晶Ａ、Ｂとも吸収ピークが認められず、共役系はない
ことが確認された。結晶Ａのチャートを図５に、結晶Ｂ
のチャートを図６に示した。

【００２７】（４）ＩＲ測定 結晶Ａの中に−ＣＯ₂Ｈ 、

【化６】 −ＯＨの存在が確認された。チャートは図７の通り。 結晶Ｂの中に−ＯＨ、−ＣＯ₃Ｈ 、−Ｏ−が検出され
た。チャートは図８の通り。

【００２８】（５）ＨＰＬＣとＭＳ（Mass spectromete
r)との共用による測定（ＨＰＬＣ−ＭＳ） 結晶Ａの溶液をＨＰＬＣ−ＭＳに入れて分離と測定を
行う。チャートを図９及び１０に示す。以下の分子式が
得られる（括弧内は分子量である）。 Ｃ₈Ｈ₁₆Ｏ₈（２３８）、Ｃ₉Ｈ₁₈Ｏ₈（２５２）、Ｃ₁₀Ｈ
₂₀Ｏ₈（２６６）、Ｃ₁₁Ｈ₂₂Ｏ₈（２８０）、Ｃ₈Ｈ₁₅Ｏ₈
Ｎａ（２６０）。 結晶Ｂの分子式はＣ₁₅Ｈ₂₃Ｏ₁₃（４１１）である。こ
れらのチャートを図１１及び１２に示す。 以上のようにＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、Ｅ
ＤＡＸなどの総合分析により、以上の結晶Ａはグルコヘ
プトニックエステル（Glucoheptonic ester ）の誘導体
であることが認められた。即ち、Glucoheptonic acid s
odium 、Methylglucoheptonic ester、 Ethyl glucohep
tonic ester、N-propyl glucoheptonicester、 N-Butyl
glucoheptonic ester等である。結晶Ｂは燕子掌▲だい
▼（glucoside)であると判断された。

【００２９】〈Glucoheptonic ester誘導体の構造式〉 化合物１（結晶Ａ）は以下の構造を有する。但し式中Ｒ
はアルカリ金属、低級アルキル基を示す。

【化７】 この立体構造式（二次構造共通式）は以下の通りであ
り、すべてを椅子型構造式である。

【化８】 上記アルカリ金属としてはＮａが代表例として例示で
き、またアルキル基としてはたとえばメチル、エチル、
プロピル、ブチル等を例示でき、プロピル及びブチルと
してはｎ−プロピル、ｎ−ブチルを例示できる。

【００３０】〈化合物２（結晶Ｂ）の構造式〉 化合物２の構造式は以下の通りである。

【化９】 その立体構造式（二次構造式）は以下の通りである。

【化１０】 分子式はＣ₁₅Ｈ₂₃Ｏ₁₃で表される。二次構造式中の６員
環はすべて椅子型構造を採り、Ａ環とＢ環とは反型で結
合する。

【００３１】上記化合物１（結晶Ａ）及び化合物２（結
晶Ｂ）の元素分析値を以下に示す。 化合物１（Ｃ₈Ｈ₁₆Ｏ₈として） 理論値 Ｃ：40.3％ Ｈ：6.72％ 実測値 Ｃ：40.6％ Ｈ：6.50％ 化合物２（Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｏ₁₃として） 理論値 Ｃ：43.80％ Ｈ：5.32％ 実測値 Ｃ：43.60％ Ｈ：5.20％ 上記元素分析値の測定から実測値と理論値とがよく一致
している。上記化合物１及び２は既に述べた通り景天燕
子掌から抽出して製造することができるが、本発明にお
いては上記方法以外でも製造できる方法であればいかな
る方法でもよい。

【００３２】実験例 以下に実験例を挙げて詳しく説明する。 １．毒性実験 （Ａ）方法 急性毒性ＬＤ₅₀で測定した。 （Ｂ）結果 毒性は全くなかった。

【００３３】２．動物実験 抽出液の濃縮エキスをSephadex ＬＨ₂₀柱に入れて分子
量の差で６成分に分離した。夫々をＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
Ｅ、Ｆとした。これらを乾燥して粉末とする。分子量に
よりＢが化合物１と２との混合物である。次に２５％の
ブドウ糖溶液で粉末を溶かし、 0.2ml溶液ごとに各成分
の粉末0.21mgが入るようにする。この溶液を判定実験に
用いる。 実験方法：体重２０〜２５ｇのMus musculus（スイス種
実験用ネズミ）７７匹をランダムに７組に分けて、すべ
ての子ネズミの腹に１mg Tetraoxidicpyrimidineを注
射して、４日間で糖尿病モデルを作り上げる。１日１匹
の子ネズミにつき0.2 ml／日ずつ２５％のブドウ糖溶液
を胃に詰め込む。対照組については毎日２５％のブドウ
糖溶液0.2ml／日ずつを胃に詰め込むだけである。双盲
法を用いて血糖値を測定し、生物統計を行う。本実験の
結果は次の表１に示す通りである。

【００３４】

【表１】 但し表１中の下記記号は以下のことを示す。 ＊１：−は血糖値の上昇を意味する。 ＊２：−のマークがついていないのは血糖値下降率を示
す。ＢＣ成分により明らかに血糖値が下げられ、生物統
計Ｐ値が＜0.01、他の成分による明らかな血糖値降下作
用が見られない。

【００３５】以上の実験において１匹の子ネズミにつき
４mgのTetraoxidicpyrimidineが注射され、１日に２５
％ブドウ糖溶液0.2ml／日も胃に詰め込まれる。できた
糖尿病モデルがインシュリン依頼型であると考えられ
る。従ってＣ成分がインシュリン依頼型糖尿病の血糖値
を大幅に下げることができ、臨床実験の結果も考慮して
Ｃ成分に血糖値を下げる有効成分が入っていると判断さ
れる。

【００３６】３．臨床実験 １９９０年８月から青島市人民医院において血糖値降下
剤の臨床実験を行った。臨床実験において成人型糖尿病
がインシュリン依存型と非インシュリン依存型とに分か
れる。青島市人民医院の最近５年間の統計によると、青
島市地域の罹患率は6.74％であり、患者の大半が５０〜
７０才の人である。今度の臨床実験に参加された糖尿病
患者は５０〜７０才までの人である。２０名の患者は以
前中国国内にある色々な糖尿病用の薬を服用してきた
が、明らかな効果がなかった。以上の患者に対して毎日
２０mg／回の錠剤（化合物１及び２、１：１の混合物）
を１日３回与える。食事前２０分位に服用し、毎週１回
血糖値と尿糖との検査をし、同時に症状などの検査もす
る。これを３週間続けて行う。今度の臨床実験の結果を
インシュリン依存型と非依存型に分けて表２及び３にま
とめた。

【表２】

【表３】

【００３７】上記表２及び表３から以下のことが判る。
臨床実験用の本錠剤は１粒２０mgで、中国北京市東風製
薬場にて製造した。 （１）臨床実験によって血糖値を下げる以外、滋養強壮
の効果も証明された。虚弱体質の患者たちは体質がよく
なった。本剤を服用する前後の正常肝効能などに変化が
ない。 （２）尿糖が定性結果であり、＋、−で示される。 （３）正常の人間の血糖値は一般には血液１００mlごと
に８０〜１２０mgのブドウ糖であり、最低値が７０mg／
１００mlでこれ以下が低血糖である。最高値が１５０mg
／１００mlでこれ以上が高血糖症である。本臨床実験の
前の１０例が非インシュリン依存型糖尿病患者で、３週
間服用してから、８例が正常になり、他の２例の第３週
の血糖値が正常値の最低値に近づいた。 （４）非インシュリン依存型患者にとって効果が明らか
で、統計学の統計結果が１００％である。 （５）インシュリン依存型患者に対しても血糖値を下げ
る効果があることが明らかである。糖尿病の症状もかな
り改善された。 以上説明してきた通り本発明の降下剤は優れた血糖値降
下作用を有するが、通常この効果は成人には0.5mg／１
日以上で充分に発揮される。

【００３８】

【発明の効果】本発明による血糖値降下剤は極めて優れ
た血糖値降下作用を有し、糖尿病に最適である。

【００３９】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は化合物１（結晶Ａ）のＮＭＲ測定チャー
トである。

【図２】図２は化合物２（結晶Ｂ）のＮＭＲ測定チャー
トである。

【図３】図３は化合物１（結晶Ａ）のＥＤＡＸ測定チャ
ートである。

【図４】図４は化合物２（結晶Ｂ）のＥＤＡＸ測定チャ
ートである。

【図５】図５は化合物１（結晶Ａ）のＵＶ測定チャート
である。

【図６】図６は化合物２（結晶Ｂ）のＵＶ測定チャート
である。

【図７】図７は化合物１（結晶Ａ）のＩＲ測定チャート
である。

【図８】図８は化合物２（結晶Ｂ）のＩＲ測定チャート
である。

【図９】図９は化合物１（結晶Ａ）のＨＰＬＣ測定チャ
ートである。

【図１０】図１０は化合物１（結晶Ａ）のＭＳ測定チャ
ートである。

【図１１】図１１は化合物２（結晶Ｂ）のＨＰＬＣ測定
チャートである。

【図１２】図１２は化合物２（結晶Ｂ）のＭＳ測定チャ
ートである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物、及び下記一般式（ＩＩ） 【化２】 で表される化合物の少なくとも１種を有効成分として含
   有してなる血糖値降下剤。