JPH0481989B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は次の一般式（）
（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基
を、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又は６
を示す） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の新規製造法に関する。 〔従来の技術及びその問題点〕 １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
（）は優れたグルタミン酸遮断作用及び貧血性
除脳固縮本に対する固縮緩解作用を有し、医薬品
及び農薬として有用な化合物である。 １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
（）の類似既知化合物である４−メチル−５−
フエニル−３−（２−ピペリジノエチル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン及び４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピロリジノエチル）−１，
３−オキサゾリジン−２−オンは４−メチル−５
−フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
をアルコール中金属ナトリウムと反応させ、ナト
リウム塩とし、このナトリウム塩をキシレン中２
−ピペリジノエチルクロリド又は２−ピロリジノ
エチルクロリドと反応させることにより製造して
いる〔エス・ブイ・ジコロバ、エル・ゼルヤツコ
フ、フアルマシア（ソフイア）（S.V.Zikolova，
L.Zhelyazkov.Farmatsiya（sofia））14(5)、16−
21（1964）〕。又従来１，３−オキサゾリジン−２
−オン誘導体の３位の窒素原子上に置換反応でＮ
−置換アミノアルキレン基を導入する方法として
は、１，３−オキサゾリジン−２−オンのアルカ
リ金属塩とＮ−置換アミノアルキレンハライドを
反応させる方法が知られているのみである（例、
特開昭52−7959）。そして、該アルカリ金属塩を
調製するために主に塩基として金属ナトリウムが
使用され又水素化ナトリウム等の塩基を使用する
こともできる。しかしながら、該方法において
は、塩基として金属ナトリウム又は水素化ナトリ
ウムを使用するため、これら強塩基の取扱いの面
で難点があるとともに、安定性に問題のある遊離
のアミノアルキレンハライドを用いなければなら
ないという問題点があつた。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らはかかる状況において、１，３−オ
キサゾリジン−２−オン誘導体（）の製造法に
ついて種々研究を重ねた結果、従来の方法の如き
欠点のない工業的に有利な製造法を見い出した。 すなわち、本発明は次の式（） （式中、Ｒ及びＸは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体を炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在
下次の式（） （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは前記と同
じ） で表わされる化合物と反応せしめて、所望により
生成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式
（） （式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造法を提供するもの
である。 本発明方法の出発原料である式（）の化合物
は新規化合物であり、例えば次の式に従い製造さ
れる。 すなわち、化合物（）に化合物（）を反応
せしめて化合物（）となし、次いでこれを塩基
の存在下環化せしめることにより調製される。 化合物（）と（）との反応は、水酸化ナト
リウム等のアルカリの存在下、エーテル、クロロ
ホルム等の有機溶媒と水との不均一溶媒中−５℃
〜室温の温度で行なわれる。化合物（）の環化
はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、アルミニウムイソプロポキシド等の塩基の存
在下、トルエン、キシレン等の有機溶媒中50℃〜
還流温度で加熱することにより行なわれ、該環化
反応は、副生するアルコールを反応溶媒と共に留
去することが好ましい。 本発明方法において、化合物（）と化合物
（）の反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウ
ムの存在下、アセトン、メチルエチルケトン、イ
ソブチルケトン等の有機溶媒中、50℃〜還流温度
で２〜50時間加熱することによりおこなわれる。
反応においては、１モルの化合物（）に対し、
化合物（）は１〜２モル、炭酸カリウム若しく
は炭酸ナトリウムを２〜８モル用いることが好ま
しい。また、原料化合物（）は、安定な塩酸塩
の形で使用することができ、又、塩酸塩の形で使
用するのが好ましい。 なお、本発明出発原料である化合物（）に
は、シス体（4RS、5SR）、トランス体（4RS、
5RS）の立体異性体及び（4R、5S）、（4S、5R）、
（4R、5R）、（4S、5S）の光学異性体が存在する
が、本発明方法においては、そのいずれを用いて
も良い。従つて、最終生成物である化合物（）
もこれに対応した異性体が含まれる。 〔本発明の効果〕 本発明方法によれば、強塩基である金属ナトリ
ウム、水素化ナトリウム等を用いず医薬品及び農
薬として有用な１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンを製造することができる。したがつて、本発明
方法は安全性、設備等の面で工業的に有利なもの
である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 １ （1R，2S）−２−アミノ−３−メチル−１−フ
エニルペンタン−１−オール96.64ｇ（0.5mol）
をクロロホルム800mlに溶解し、水400mlを加えた
後、氷冷する。撹拌下10℃以下でクロロ炭酸エチ
ル47.5mlを滴下する。さらに10℃以下でクロロ炭
酸エチル47.5mlを7.5N水酸化ナトリウム水溶液
150mlと同時に滴下し、両方の摘下を同時に終了
させる。さらに、同温度で30分間撹拌を続けた
後、有機層を分取し、水層をクロロホルム80mlで
抽出する。合わせた有機層を芒硝で乾燥し、減圧
下クロロホルムを留去する。残留物をトルエン
1.5に溶解し、トルエン200mlを留去する。アル
ミニウムイソプロポキシド2.0ｇを加え、１時間
加熱還流した後、副生したアルコールを除去する
ために、トルエン800mlを留去する。残留物にｎ
−ヘキサン600mlを撹拌下加え、室温で一夜放置
する。析出した白色結晶を取、トルエン−ｎ−
ヘキサン（１：１）300mlで２回、ｎ−ヘキサン
300mlで１回洗浄した後、乾燥して（4S，5R）−
４−（２−メチルプロピル）−５−フエニル−１，
３−オキサゾリジン−２−オン104.0ｇを得る。
（収率95％） mp163〜164℃ 〔α〕25 D−137.4°（Ｃ 1.016、CHCl3） IRνKBr nax（cm-1）：3260、2960、2945、1750、1735、
1350、1250、1220、1050、995、975、950、
740、725、695 NMR（CDCl3）δ：0.79（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ
Ｈ3）0.81（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ＣＨ 3） 0.90〜1.70（3H、ｍ、ＣＨ 2CＨ（CH3）2） 3.96〜4.28（1H、【式】） 5.70（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、PhCＨ） 6.87（1H、broad ｓ、ＮＨ） 7.33（5H、ｍ、芳香族水素） 実施例 ２ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50ｍmol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ピペリジン12.38ｇ（62.5ｍmol）、粉末無
水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およびメチ
ルエチルケトン100mlの混合物を撹拌下24時間加
熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶物を
別、メチルエチルケトンで洗浄し、液を減圧下
濃縮する。残留物をトルエン70mlに溶解し、水70
mlで３回洗浄し、減圧下トルエンを留去する。残
存物をエタノール50mlに溶解し、フマル酸5.80ｇ
（50ｍmol）を加え、加熱溶解する。室温で一夜
放置し、析出した結晶を取、エタノール20mlで
３回洗浄した後、乾燥して粗結晶19.04ｇを得る。
これを水70mlから再結晶して白色結晶の（4S，
5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フエニル
−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン フマル酸塩16.73ｇを得
る。（収率73％） mp174〜176℃（分解） 〔α〕D＋12.0（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3560、3450、2950、2640、2350、
1740、1725、1690、1635、1540、1450、1405、
1240、1200、995、975、765、745、695 実施例 ３ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50ｍmol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ペルヒドロアゼピン13.26ｇ（62.5ｍmol）、
粉末無水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およ
びメチルエチルケトン100mlの混合物を撹拌下24
時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶物
を別、メチルエチルケトンで洗浄し、液を減
圧下濃縮する。残留物をトルエン70mlに溶解し、
水70mlで３回洗浄し、減圧下トルエンを留去す
る。残留物をエタノール100mlに溶解し、フマル
酸5.80ｇ（50ｍmol）を加え、加熱溶解する。室
温で一夜放置し、析出した結晶を取、エタノー
ル20mlで３回洗浄した後、乾燥して粗結晶19.31
ｇを得る。これを水290mlから再結晶して白色結
晶の（4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−３
−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピ
ル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジン−
２−オン フマル酸塩16.62ｇを得る。（収率70
％） mp171〜173℃（分解） 〔α〕D＋11.7°（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3460、2930、2620、2560、1740、
1720、1685、1610、1460、1420、1240、1165、
995、980、760、745、695 実施例 ４ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50ｍmol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ペルヒドロアゼピン13.26ｇ（62.5ｍmol）、
粉末無水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およ
びアセトン100mlの混合物を撹拌下24時間加熱還
流する。反応終了後冷却し、不溶物を別、アセ
トンで洗浄し、液を減圧下濃縮する。残留物を
トルエン70mlに溶解し、水70mlで３回洗浄し、減
圧下トルエンを留去する。残留物をエタノール
100mlに溶解し、フマル酸5.80ｇ（50ｍmol）を
加え、加熱溶解する。室温で一夜放置し、析出し
た結晶を取、エタノール20mlで３回洗浄した
後、乾燥して粗結晶16.50ｇを得る。これを水250
mlから再結晶して白色結晶の（4S，5R）−４−
（２−メチルプロピル）−３−〔３−（ペルヒドロア
ゼピン−１−イル）プロピル〕−５−フエニル−
１，３−オキサゾリジン−２−オン フマル酸塩
14.20ｇを得る。（収率60％） mp171〜173℃（分解） 〔α〕D＋11.7°（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3460、2930、2620、2560、1740、
1720、1685、1610、1460、1420、1240、1165、
995、980、760、745、695 実施例 ５ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50mｍol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ペルヒドロアゼピン13.26ｇ（62.5ｍmol）、
粉末無水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およ
びメチルイソブチルケトン100mlの混合物を撹拌
下10時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、水
100mlで３回洗浄し、芒硝で乾燥する。減圧下メ
チルイソブチルケトンを留去した後、残留物をエ
タノール100mlに溶解し、フマル酸5.80ｇ（50ｍ
mol）を加え、加熱溶解する。室温で一夜放置
し、析出した結晶を取、エタノール20mlで３回
洗浄し、乾燥して粗結晶18.34ｇを得る。これを
水275mlから再結晶して白色結晶の（4S，5R）−
４−（２−メチルプロピル）−３−〔３−（ペルヒド
ロアゼピン−１−イル）プロピル〕−５−フエニ
ル−１，３−オキサゾリジン−２−オン フマル
酸塩15.46ｇを得る。（収率65％） mp171〜173℃（分解） 〔α〕D＋11.7°（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3460、2930、2620、2560、1740、
1720、1685、1610、1460、1420、1240、1165、
995、980、760、745、695 実施例 ６ 塩酸１−（３−クロロプロピル）ペルヒドロア
ゼピン17.25ｇ（81.25ｍmol）を水26mlに溶解し、
2N−NaOH水溶液45.5mlを加え、メチルエチル
ケトン100mlで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を別した後、液に粉末の無水炭酸カリウム
22.4ｇ（162.5ｍmol）及び（4S，5R）−４−（２
−メチルプロピル）−５−フエニル−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン14.25ｇ（65ｍmol）を
加え、撹拌しながら12時間加熱還流した。反応混
合物を室温まで冷却し不溶物を別した後溶媒を
減圧下濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解
し、2N−HCl水溶液130mlを加え、30分間撹拌し
た。クロロホルム層を分取し、2N−HCl水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を別し、溶媒を減圧下留去して白色結晶
25.17ｇ（収率98.7％）を得た。この結晶をイソ
プロパノールに加熱溶解し、ｎ−ヘキサンを加
え、再結晶し、白色結晶の（4S、5R）−４−（２
−メチルプロピル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼ
ピン−４−イル）プロピル〕−５−フエニル−１，
３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩20.6ｇ得
た。 m.p.182〜184℃（分解） 〔α〕D＋14.5°（C5、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：2960、2930、2870、2470、2430、
1730、1465、1440、1425、1240、1165、995、
765、745、695
を、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又は６
を示す） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の新規製造法に関する。 〔従来の技術及びその問題点〕 １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
（）は優れたグルタミン酸遮断作用及び貧血性
除脳固縮本に対する固縮緩解作用を有し、医薬品
及び農薬として有用な化合物である。 １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
（）の類似既知化合物である４−メチル−５−
フエニル−３−（２−ピペリジノエチル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン及び４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピロリジノエチル）−１，
３−オキサゾリジン−２−オンは４−メチル−５
−フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
をアルコール中金属ナトリウムと反応させ、ナト
リウム塩とし、このナトリウム塩をキシレン中２
−ピペリジノエチルクロリド又は２−ピロリジノ
エチルクロリドと反応させることにより製造して
いる〔エス・ブイ・ジコロバ、エル・ゼルヤツコ
フ、フアルマシア（ソフイア）（S.V.Zikolova，
L.Zhelyazkov.Farmatsiya（sofia））14(5)、16−
21（1964）〕。又従来１，３−オキサゾリジン−２
−オン誘導体の３位の窒素原子上に置換反応でＮ
−置換アミノアルキレン基を導入する方法として
は、１，３−オキサゾリジン−２−オンのアルカ
リ金属塩とＮ−置換アミノアルキレンハライドを
反応させる方法が知られているのみである（例、
特開昭52−7959）。そして、該アルカリ金属塩を
調製するために主に塩基として金属ナトリウムが
使用され又水素化ナトリウム等の塩基を使用する
こともできる。しかしながら、該方法において
は、塩基として金属ナトリウム又は水素化ナトリ
ウムを使用するため、これら強塩基の取扱いの面
で難点があるとともに、安定性に問題のある遊離
のアミノアルキレンハライドを用いなければなら
ないという問題点があつた。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らはかかる状況において、１，３−オ
キサゾリジン−２−オン誘導体（）の製造法に
ついて種々研究を重ねた結果、従来の方法の如き
欠点のない工業的に有利な製造法を見い出した。 すなわち、本発明は次の式（） （式中、Ｒ及びＸは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体を炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在
下次の式（） （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは前記と同
じ） で表わされる化合物と反応せしめて、所望により
生成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式
（） （式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造法を提供するもの
である。 本発明方法の出発原料である式（）の化合物
は新規化合物であり、例えば次の式に従い製造さ
れる。 すなわち、化合物（）に化合物（）を反応
せしめて化合物（）となし、次いでこれを塩基
の存在下環化せしめることにより調製される。 化合物（）と（）との反応は、水酸化ナト
リウム等のアルカリの存在下、エーテル、クロロ
ホルム等の有機溶媒と水との不均一溶媒中−５℃
〜室温の温度で行なわれる。化合物（）の環化
はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、アルミニウムイソプロポキシド等の塩基の存
在下、トルエン、キシレン等の有機溶媒中50℃〜
還流温度で加熱することにより行なわれ、該環化
反応は、副生するアルコールを反応溶媒と共に留
去することが好ましい。 本発明方法において、化合物（）と化合物
（）の反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウ
ムの存在下、アセトン、メチルエチルケトン、イ
ソブチルケトン等の有機溶媒中、50℃〜還流温度
で２〜50時間加熱することによりおこなわれる。
反応においては、１モルの化合物（）に対し、
化合物（）は１〜２モル、炭酸カリウム若しく
は炭酸ナトリウムを２〜８モル用いることが好ま
しい。また、原料化合物（）は、安定な塩酸塩
の形で使用することができ、又、塩酸塩の形で使
用するのが好ましい。 なお、本発明出発原料である化合物（）に
は、シス体（4RS、5SR）、トランス体（4RS、
5RS）の立体異性体及び（4R、5S）、（4S、5R）、
（4R、5R）、（4S、5S）の光学異性体が存在する
が、本発明方法においては、そのいずれを用いて
も良い。従つて、最終生成物である化合物（）
もこれに対応した異性体が含まれる。 〔本発明の効果〕 本発明方法によれば、強塩基である金属ナトリ
ウム、水素化ナトリウム等を用いず医薬品及び農
薬として有用な１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンを製造することができる。したがつて、本発明
方法は安全性、設備等の面で工業的に有利なもの
である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 １ （1R，2S）−２−アミノ−３−メチル−１−フ
エニルペンタン−１−オール96.64ｇ（0.5mol）
をクロロホルム800mlに溶解し、水400mlを加えた
後、氷冷する。撹拌下10℃以下でクロロ炭酸エチ
ル47.5mlを滴下する。さらに10℃以下でクロロ炭
酸エチル47.5mlを7.5N水酸化ナトリウム水溶液
150mlと同時に滴下し、両方の摘下を同時に終了
させる。さらに、同温度で30分間撹拌を続けた
後、有機層を分取し、水層をクロロホルム80mlで
抽出する。合わせた有機層を芒硝で乾燥し、減圧
下クロロホルムを留去する。残留物をトルエン
1.5に溶解し、トルエン200mlを留去する。アル
ミニウムイソプロポキシド2.0ｇを加え、１時間
加熱還流した後、副生したアルコールを除去する
ために、トルエン800mlを留去する。残留物にｎ
−ヘキサン600mlを撹拌下加え、室温で一夜放置
する。析出した白色結晶を取、トルエン−ｎ−
ヘキサン（１：１）300mlで２回、ｎ−ヘキサン
300mlで１回洗浄した後、乾燥して（4S，5R）−
４−（２−メチルプロピル）−５−フエニル−１，
３−オキサゾリジン−２−オン104.0ｇを得る。
（収率95％） mp163〜164℃ 〔α〕25 D−137.4°（Ｃ 1.016、CHCl3） IRνKBr nax（cm-1）：3260、2960、2945、1750、1735、
1350、1250、1220、1050、995、975、950、
740、725、695 NMR（CDCl3）δ：0.79（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ
Ｈ3）0.81（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ＣＨ 3） 0.90〜1.70（3H、ｍ、ＣＨ 2CＨ（CH3）2） 3.96〜4.28（1H、【式】） 5.70（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、PhCＨ） 6.87（1H、broad ｓ、ＮＨ） 7.33（5H、ｍ、芳香族水素） 実施例 ２ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50ｍmol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ピペリジン12.38ｇ（62.5ｍmol）、粉末無
水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およびメチ
ルエチルケトン100mlの混合物を撹拌下24時間加
熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶物を
別、メチルエチルケトンで洗浄し、液を減圧下
濃縮する。残留物をトルエン70mlに溶解し、水70
mlで３回洗浄し、減圧下トルエンを留去する。残
存物をエタノール50mlに溶解し、フマル酸5.80ｇ
（50ｍmol）を加え、加熱溶解する。室温で一夜
放置し、析出した結晶を取、エタノール20mlで
３回洗浄した後、乾燥して粗結晶19.04ｇを得る。
これを水70mlから再結晶して白色結晶の（4S，
5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フエニル
−３−（３−ピペリジノプロピル）−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン フマル酸塩16.73ｇを得
る。（収率73％） mp174〜176℃（分解） 〔α〕D＋12.0（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3560、3450、2950、2640、2350、
1740、1725、1690、1635、1540、1450、1405、
1240、1200、995、975、765、745、695 実施例 ３ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50ｍmol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ペルヒドロアゼピン13.26ｇ（62.5ｍmol）、
粉末無水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およ
びメチルエチルケトン100mlの混合物を撹拌下24
時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶物
を別、メチルエチルケトンで洗浄し、液を減
圧下濃縮する。残留物をトルエン70mlに溶解し、
水70mlで３回洗浄し、減圧下トルエンを留去す
る。残留物をエタノール100mlに溶解し、フマル
酸5.80ｇ（50ｍmol）を加え、加熱溶解する。室
温で一夜放置し、析出した結晶を取、エタノー
ル20mlで３回洗浄した後、乾燥して粗結晶19.31
ｇを得る。これを水290mlから再結晶して白色結
晶の（4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−３
−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピ
ル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジン−
２−オン フマル酸塩16.62ｇを得る。（収率70
％） mp171〜173℃（分解） 〔α〕D＋11.7°（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3460、2930、2620、2560、1740、
1720、1685、1610、1460、1420、1240、1165、
995、980、760、745、695 実施例 ４ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50ｍmol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ペルヒドロアゼピン13.26ｇ（62.5ｍmol）、
粉末無水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およ
びアセトン100mlの混合物を撹拌下24時間加熱還
流する。反応終了後冷却し、不溶物を別、アセ
トンで洗浄し、液を減圧下濃縮する。残留物を
トルエン70mlに溶解し、水70mlで３回洗浄し、減
圧下トルエンを留去する。残留物をエタノール
100mlに溶解し、フマル酸5.80ｇ（50ｍmol）を
加え、加熱溶解する。室温で一夜放置し、析出し
た結晶を取、エタノール20mlで３回洗浄した
後、乾燥して粗結晶16.50ｇを得る。これを水250
mlから再結晶して白色結晶の（4S，5R）−４−
（２−メチルプロピル）−３−〔３−（ペルヒドロア
ゼピン−１−イル）プロピル〕−５−フエニル−
１，３−オキサゾリジン−２−オン フマル酸塩
14.20ｇを得る。（収率60％） mp171〜173℃（分解） 〔α〕D＋11.7°（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3460、2930、2620、2560、1740、
1720、1685、1610、1460、1420、1240、1165、
995、980、760、745、695 実施例 ５ （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−
フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
10.97ｇ（50mｍol）、塩酸１−（３−クロロプロ
ピル）ペルヒドロアゼピン13.26ｇ（62.5ｍmol）、
粉末無水炭酸カリウム17.28ｇ（125ｍmol）およ
びメチルイソブチルケトン100mlの混合物を撹拌
下10時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、水
100mlで３回洗浄し、芒硝で乾燥する。減圧下メ
チルイソブチルケトンを留去した後、残留物をエ
タノール100mlに溶解し、フマル酸5.80ｇ（50ｍ
mol）を加え、加熱溶解する。室温で一夜放置
し、析出した結晶を取、エタノール20mlで３回
洗浄し、乾燥して粗結晶18.34ｇを得る。これを
水275mlから再結晶して白色結晶の（4S，5R）−
４−（２−メチルプロピル）−３−〔３−（ペルヒド
ロアゼピン−１−イル）プロピル〕−５−フエニ
ル−１，３−オキサゾリジン−２−オン フマル
酸塩15.46ｇを得る。（収率65％） mp171〜173℃（分解） 〔α〕D＋11.7°（C1.00、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：3460、2930、2620、2560、1740、
1720、1685、1610、1460、1420、1240、1165、
995、980、760、745、695 実施例 ６ 塩酸１−（３−クロロプロピル）ペルヒドロア
ゼピン17.25ｇ（81.25ｍmol）を水26mlに溶解し、
2N−NaOH水溶液45.5mlを加え、メチルエチル
ケトン100mlで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を別した後、液に粉末の無水炭酸カリウム
22.4ｇ（162.5ｍmol）及び（4S，5R）−４−（２
−メチルプロピル）−５−フエニル−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン14.25ｇ（65ｍmol）を
加え、撹拌しながら12時間加熱還流した。反応混
合物を室温まで冷却し不溶物を別した後溶媒を
減圧下濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解
し、2N−HCl水溶液130mlを加え、30分間撹拌し
た。クロロホルム層を分取し、2N−HCl水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を別し、溶媒を減圧下留去して白色結晶
25.17ｇ（収率98.7％）を得た。この結晶をイソ
プロパノールに加熱溶解し、ｎ−ヘキサンを加
え、再結晶し、白色結晶の（4S、5R）−４−（２
−メチルプロピル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼ
ピン−４−イル）プロピル〕−５−フエニル−１，
３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩20.6ｇ得
た。 m.p.182〜184℃（分解） 〔α〕D＋14.5°（C5、MeOH） IRνKBr nax（cm-1）：2960、2930、2870、2470、2430、
1730、1465、1440、1425、1240、1165、995、
765、745、695
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはイソブチル基又はイソプロピル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示す） で表わされる化合物を炭酸カリウム又は炭酸ナト
リウムの存在下 一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは４、５又
は６を示す） で表わされる化合物と反応せしめ、所望により生
成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造法。 ２ 一般式 （式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示す） で表わされる化合物に一般式 （式中、R1は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を反応せしめて一般式 （式中、Ｒ、R1及びＸは前記と同じ） で表わされる化合物となし次いでこれを塩基の存
在下環化せしめて一般式 （式中、Ｒ及びＸは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体とし、更にこれを炭酸カリウム又は炭酸ナ
トリウムの存在下一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは４、５又
は６を示す） で表わされる化合物と反応せしめ、所望により生
成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60072318A JPS61229872A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の新規製造法 |
| CN85109720.0A CN1006069B (zh) | 1985-04-05 | 1985-09-28 | 氨基醇衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60072318A JPS61229872A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の新規製造法 |
| CN85109720.0A CN1006069B (zh) | 1985-04-05 | 1985-09-28 | 氨基醇衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61229872A JPS61229872A (ja) | 1986-10-14 |
| JPH0481989B2 true JPH0481989B2 (ja) | 1992-12-25 |
Family
ID=25742154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60072318A Granted JPS61229872A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の新規製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61229872A (ja) |
| CN (1) | CN1006069B (ja) |
-
1985
- 1985-04-05 JP JP60072318A patent/JPS61229872A/ja active Granted
- 1985-09-28 CN CN85109720.0A patent/CN1006069B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1006069B (zh) | 1989-12-13 |
| CN85109720A (zh) | 1987-04-01 |
| JPS61229872A (ja) | 1986-10-14 |
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