JPH0460471B2

JPH0460471B2 -

Info

Publication number: JPH0460471B2
Application number: JP6135985A
Authority: JP
Inventors: Toshio Suguro
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1985-03-26
Filing date: 1985-03-26
Publication date: 1992-09-28
Also published as: JPS61221184A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は２−（２−チエニル）−エチルアミンの
製造方法に関する。

本発明により得られる２−（２−チエニル）−エ
チルアミンは各種医薬品の中間体として重要であ
り、例えば血小板凝集抑制作用を有する塩酸チク
ロピジンの中間体として用いられる。

〔従来の技術〕

本発明の目的化合物は既に種々の方法によつて
合成されている。たとえば(1)ω−ニトロ−２−ビ
ニルチオフエンを水素化リチウムアルミニウムで
還元する方法〔R.T.Gilsdorf，and F.F.Nord，
J.Org.Chem，15，807，（1950）〕，〔S.
Gronowitz，and F.Sandberg，Arkiv.Fo¨r
Kemi.，32，217（1970）〕，(2)２−（２−チエニル
）
−プロピルアミドをホフマン分解する方法〔G.
Barger，and A.Esson，J.Chem.Soc.，2100，
（1938）〕，(3)２−チエニルアセトニトリルを水素
化リチウムアルミニウムで還元する方法〔B.F.
Crowe，F.F.Nord，J.Org.Chem.15，81，
（1951）〕，(4)β−（２−チエニル）・エチルハライ
ド及びβ−（２−チエニル）エチルアルコール・
スルホン酸エステルのアンモニアによるアミノ化
反応〔Blick and Burkhalter，J.Am.Chem.
Soc.，64，477，（1942）〕，〔開昭51−118760〕，(5)
ω−ニトロ−２−ビニルチオフエンを電解還元す
る方法〔特開昭54−117462〕などがあげられる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれほど多種多様の製造方法が提
案されているにもかかわらずこれらの方法は、お
おむね収率が低くまた工業的な合成法としては困
難の多い方法である。例えば、(1)の方法では収率
が約40％と低く、(2)の方法では収率が低く又工程
が長い。

本発明者は、２−（２−チエニル）−エチルアミ
ンを良好な収率で製造することが出来しかも工業
上操作のやり易い方法について検討した結果、本
発明を見い出した。

〔問題点を解決するための手段〕

即ち本発明は式で表わされる化合物をハイドライド試薬を用いて
還元して式で表わされる化合物を製造する２−（２−チエニ
ル）−エチルアミンの製造方法に関する。

本発明に用いられる式（）の化合物は、種々
の方法で得ることが出来るが、例えばチエニル−
２−酢酸を塩化チオニルなどのハロゲン化剤を用
いて酸ハライドした後、アンモニア水と反応させ
ると、各工程がほとんど定量的に進んで、目的物
を得ることが出来る。

本発明方法では、式（）の化合物をハイドラ
イド試薬を用いて還元する。

用いられるハイドライド試薬の例としては、
LiAlH₄，LiAlH₄−AlCl₃，LiAlH（OCH₃）₃，
NaAlH₂（OCH₂CH₂OCH₃），LiBH₃CN，
NaBH₄−AlCl₃，NaBH₄−CH₃COOH，NaBH₄
−ピリジン，NaBH₄−CoCl₂などが挙げられ、
この中でLiAlH₄，NaBH₃（OCOCH₃）が好まし
い。これら試薬の使用量は、式（）の化合物１
モル当り約２モル以上好ましくは約2.5〜５モル
である。

又、反応は一般に０℃からその使用溶媒の沸点
の範囲の温度で約３時間以内で完了する。使用さ
れる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジグライムなどのエーテル類や
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素が
挙げられる。

反応終了後、反応液から常法例えば減圧蒸留な
どにより、目的とする式（）の化合物を得るこ
とが出来る。

この式（）の化合物から目的の塩酸チクロピ
ジンへの合成は既にS.Gronowitz，E.Sandberg，
Arkiv.Fo¨r Kemi，32，217，（1970）に報告され
ている方法に従い４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンへ導き、次いでJ.
P.Maffrand，F.Eroy，Eur.JMed.Chem−
Chimica Therapeutica，483−486，（1974）に
記載されている方法を改良したＮ−ベンジル化を
行うことにより容易に目的の塩酸チクロピジンへ
導くことができる。すなわち２−（２−チエニル）
−エチルアミンをホルムアルデヒドと反応させて
イミンとした後Pictet−Spengler反応を応用し
て、HClで環化することにより４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンへ導
くことができる。ベンジル化は文献記載の方法で
は収率が低かつたが、相間移動触媒を用いた改良
法により高収率でベンジル化が進行する。これを
塩酸塩とすることにより目的の塩酸チクロピジン
を得ることができる。

〔効果〕

本発明の利点は、既存の合成法に比べて工程が
簡単でしかも収率が高い（例えば下記の実施例に
おいては約70％以上）ことである。その上、本発
明に用いられる原料は比較的安価に入手すること
が可能であつて、その面からも本発明は従来法に
比べて極めて有利である。

〔実施例〕

次に参考例及び実施例を示す。参考例１には、
本発明の原料である式（）の化合物の製造の１
例を示し、参考例２には本発明の目的化合物であ
る式（）の化合物を用いる塩酸チクロピジンの
製造の１例を示す。

参考例１チオフエン−２−酢酸（20.0gr.，0.141モル）
を、塩化チオニル（100ml）に溶かし1.0時間、60
℃〜70℃で撹拌した。次いだで過剰の塩化チオニ
ルを留去し、残渣を蒸留した。収率20.4gr.（90.2
％）。bp60−65゜（３mmHg）。

この酸クロリドをクロロホルム（100ml）に溶
かした後、28％アンモニア水（200ml）中へ撹拌
しながら30分間室温で滴下した。析出した結晶を
過後、液をクロロホルム（100ml×２回）抽
出した。クロロホルム層を約50mlにまで濃縮後、
冷却すると結晶が析出した。過後、乾燥し最初
の結晶と合わせ15.0gr.（83.8％）のチオフエン−
２−アセタドを得た。

実施例１ LiAlH₄（11.4gr.，0.3モル）をジエチルエーテ
ル（300ml）中に懸濁させた。この中に固体のチ
オフエン−２−アセタミド（14.1gr.，0.1モル）
を少量づつ加えた。全量を加えた後、室温下、２
時間撹拌した。次いで過剰のLiAlH₄を水（11.4
ml）、15％NaOH水溶液（11.4ml）、水（34.2ml）
を順次注意深く加えてこわした後、析出するアル
ミニウム化合物を過した。液をNa₂SO₄で乾
燥後、濃縮し、残渣を減圧蒸留すると、無色透明
な油状物質が得られた。

収量 9.2gr（72.4％） bp. 87−89゜（20mmHg）。 n²² _D１・5500。

IR（cm^-1），3370(m)3280（Ｗ），3100（vw），3070
(w)，2930(s)，2850(m)，1590（m.br），1538(w)，
1460(m)，1382(w)，1360(w)，1255(w)，1238(w)，
1080(w)，1040(w)，850(s)，820（vs），695（vs）。
なお〓内の記号は下記の意味を表わす。

(w)＝弱い，（vw）＝大変弱い、(m)＝中位の強度，
(s)＝強い，（v.s）＝極めて強い。

NMR（200MHz，CDCl₃，ppm），1.13（2H，
Ｓ，−NH₂），2.95（4H，ｍ，−CH₂CH₂−），
6.80〜7.13（3H，ｍ，aroma），MS（70eV，
Ｍ／Ｚ）127（M⁺）。

TLC：Kieselgel60，溶媒系（（MeOH：
CHCl₃：Et₂O：28％アンモニア水＝６：10：
10：１）Rf0.56。

実施例２水素化リチウムアルミニウム（11.4gr，0.3モ
ル）をジエチルエーテル（100ml）中に懸濁させ
ておいた。この中に氷冷下ジエチルエーテル
（100ml）に溶かした無水塩化アルミニウム
（13.35gr，0.1モル）を滴下した。全部加えて後、
氷冷下30分間撹拌し次いでチオフエン−２−アセ
タミド（14.1gr，0.1モル）を少しづつ加えた。
全量加えた後室温下で２時間撹拌した。次いで15
％NaOH水溶液（50ml）を氷冷下注意深く加え、
さらに10分間撹拌後過した。結晶部はエタノー
ル（100ml）で洗浄し、洗液は濃縮後残渣をジエ
チルエーテル（50ml）を加えて溶かし、この溶液
を最初の液と合わせ、乾燥（Na₂SO₄）後濃縮
した。得られた粗アミン（11.7gr）を減圧蒸留し
て10.52ｇ（82.8％）の目的物を得た。bp88−89゜
（21.0mmHg）、物性は実施例１に一致した。

実施例３ NaBH₃（OCOCH₃）（28.8gr，0.3モル）をジオ
キサン（300ml）に懸濁させこの中にチオフエン
−２−アセタミド（14.1gr，0.1モル）を加え、
２時間加熱還流させた。次いで反応混合物を濃縮
し、残渣に水（200ml）を加えて溶かした後エー
テル抽出（100mlで３回）した。エーテル層を水
洗、飽和食塩水洗後乾燥（K₂CO₃）し濃縮した。
残渣を減圧蒸留することにより9.4ｇ（74.0％）
の２−（２−チエニル）−エチルアミンを得た。
bp84−86゜（17mmHg）。物性は実施例１に一致し
た。

参考例２２−（２−チエニル）−エチルアミン（48.0gr，
0.39モル）を、フラスコ中に入れこの中へ水
（46.8ml）を加えた。次いで、室温下37％ホルム
アルデヒド溶液（56.17gr，0.693モル）を加え
た。全部加えた後、70〜80℃で３時間撹拌した。
冷却後分液ロートへ移し、イソプロピルエーテル
で抽出（100ml×３回）した。イソプロピルエー
テル層を水洗、飽和食塩水洗、乾燥（MgSO₄），
濃縮し粗イミン52.5gr.を得た。

この粗イミン（52.5gr.）中に、撹拌しながら
水（26.5ml）に溶かした濃塩酸（33.44ml，0.40モ
ル）を滴下した。全部加えて後室温で２時間撹拌
後そのまま濃縮し粗４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン塩酸塩を得た。
粗収量55gr。

次いで粗４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジン塩酸塩（52.5gr，0.378モ
ル）と、Ｏ−クロルベンジルクロライド
（91.3gr，0.567モル）とをベンゼン（400ml）に
溶かし、この中に水（400ml）に溶かしたNaOH
（64gr，1.60モル）を加えた後、相間移動触媒と
してテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩
（5.0gr）を加えた後室温下20時間撹拌した。反応
混合物を静置して、有機層と水層とを分離後有機
層を水洗、飽和食塩水洗後、乾燥（MgSO₄）、濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製して50.3ｇの６−（Ｏ−クロルベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジンを得た。これを、イソプロピルエー
テル（300ml）に溶解し、この中へ塩化水素ガス
を吹き込み析出する白色結晶を過乾燥し、
55.0gr.（アミンから３工程で48.5％）の塩酸チク
ロピジンを得た。mp.190.0℃。再結晶すると
mp.205.3℃となつた。

質量分析（70eV，Ｍ／Ｚ）265，263（M⁺），
125，110。

IR（KBr錠剤）〜2300〜cm^-1（〓Ｎ^＋−，HCl塩）。

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされる化合物をハイドライド試薬を用いて
還元して式で表わされる化合物を製造する２−（２−チエニ
ル）−エチルアミンの製造方法。