JPH04507420A - Ｓ（＋）フルルビプロフエンまたはケトプロフエンを含有している口腔組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｓ（＋）フルルビプロフェンまたはケトプロフェンを含有している口腔組成物 歯周組織の、炎症性または退化性のいずれかの、異常を含９歯根膜疾患は世界的 に非常に一般的なものである。例えば、世界健康機構はたとえ新たな歯根膜疾患 が生じないとしてもすでに罹っている人間を治療するのに４５年間かかるであろ うと推定している。さらに、ザ・ジャーナル・オブ・パブリック・ヘルス・デン テイストリー（ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｄ ｅｎｔｉｓｔｒｙ）、ムース（Ｉｉｏｏｓ）　、　Ｗ、　Ｆ　、、メディカル、 マーケティング・アンド・メディア（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ　＆ 　Ｍｅｄｉａ）、５２−５４　（１９８５）は１９８５年に「３人の患者のうち ２Å以上が歯根膜疾患に罹っている」と結論づけていた。慢性歯肉炎（すなわち 歯肉の炎症）並びに慢性の破滅性歯根膜炎（すなわち歯を歯槽骨に接触させてい る結合組織の疾患であり、それは歯槽骨吸収、歯の可動性増加および最終的には 歯の損失をもたらす）が２種の一般型の歯根膜疾患である。

慢性の歯根膜疾患はこのように普遍的であり且つ歯の上および歯肉の下に集積す るバクテリアにより最終的には引き起こされことが知られているが、この予防お よび治療における進歩は限定されておりそして治療は依然として大部分が依然と して成功していない。予防技術の大部分は良好な口腔衛生の制定および維持に依 存しており、そして現存している歯根膜疾患の治療は例えば歯根膜手術の如き費 用がかかる現在開発中の処置を含んでおり、それらは多くの場合には頻繁に実施 しなければならずそして歯槽骨の損失を阻止および歯の保有において有効である ことは明白には示されていない。抜歯後に生じる歯槽骨の損失または吸収も重要 な歯科問題であり、それは現在までには成功裡に治療することができていない。

歯槽骨の損失を予防または治療するためのさらに有効な方法は、特にそれの発生 の流行のために、非常に価値のあるものとなろう。

発明の要旨 本発明は、すでに破損されているかまたは損失されている骨を回復させるための 骨損失量を低下させ（減少もしくは予防させ）および／または骨の再生を促進さ せる方法並びに該方法で有用な組成物である。本方法および組成物は歯根膜疾患 に伴う歯槽骨損失、骨粗鬆症に伴う骨損失および破損補修の治療の場合に特に有 用である。本発明の方法においては、口腔膜への適用により骨損失を予防、低下 または回復させようとする人間に、例えばＳ（＋）フルルビプロフェンまたはＳ （＋）ケトプロフェンの如き非ステロイド系抗炎症薬の少な（とも１種のＳエナ ンチオマーを全身的効果を生じるのに充分な量（薬品の適切な血液水準）で投与 する。歯根膜疾患を有する人間を治療しようとする場合には、本方法は炎症また は歯肉炎の低下（減少または予防）においても有用である。

本方法で使用するために特に適しているものは、１種以上の非ステロイド系抗炎 症薬のＳエナンチオマーを人間の口腔膜と充分接触するように適用して薬品の適 切な血液水準を生じさせて希望する効果を与えるように適用できる手段を供する ために使用できる組成物である。典型的には、組成物は練り歯磨きと称されてい る調合物であるが、それはいずれの形状（ゲル、粉末、フオーム）であってもま たは含漱剤であってもよい。

練り歯磨きは他の練り歯磨きと同様にして使用され（典型的には、それはブラシ かけにより適用される）、同様に含喉剤に関しても人間はそれを用いてうがいし 、口をすすぐなどする。

本発明の組成物には、高度に精製された（すなわち実質的にそれのＲ（−）形を 含まない）形状または少量のＲ（−）形と組み合わされている非ステロイド系抗 炎症薬（類）の少なくとも１種のＳエナンチオマー、典型的にはＳ（＋）エナン チオマー（類）、を含んでいる。さらに、該組成物は香味剤（類）および練り歯 磨き（ゲル、粉末、フオーム）中に典型的に存在している他の成分類も含有して いる。容易に吸収されそして増大した生有効性を有するＳ（＋）エナンチオマー が組成物中で使用されているため、現在典型的に使用されているラセミ体混合物 が組成物中に含まれている場合より低濃度が必要とされる。典型的には、非ステ ロイド系抗炎症薬（類）は組成物中に約０．１−約５．０％の濃度でそして好適 には約０．２５％−約１．０％の濃度で存在しているであろうが、該水準は必要 に応じて変動させることができる。２種以上のそのようなエナンチオマー類が存 在している場合には、合計濃度がこの範囲となる。

本組成物並びに歯根膜に伴う骨吸収および炎症の予防もしくは治療におけるまた はそれが生じた時の骨再生の促進におけるそれの使用は他の調合物またはこの症 状の他の治療方法に比べていくつかの利点を有している。例えば、組成物の活性 成分が非ステロイド系抗炎症薬の高度に精製されたＳ（＋）エナンチオマーであ るため、比較的低濃度が必要とされ、その結果として、不快なもしくは苦い味並 びに口の組織に対するおよび／または該薬品の使用に伴う胃腸管の他の部分に対 する刺激問題が避けられる。さらに、Ｓ（＋）エナンチオマーは良好に吸収され るために、そのような調合物を使用して適切な血液水準（すなわち歯根膜疾患に 伴うものの如き骨吸収を低下させるのに充分なほど高い水準）を生じさせ、歯根 膜疾患に伴う炎症を低下させ、および／または損失が生じた時の骨の再生を促進 させることができる。

発明の詳細な記載 本発明は、骨吸収を治療および／または予防するための経口的投与用組成物中で の少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症薬のＳエナンチオマー、典型的には例 えばフルルビプロフェンまたはケトプロフェンの如き非ステロイド系抗炎症薬の Ｓ　（＋）　、の使用に基づいている。

本発明の一態様では、歯根膜疾患に伴う炎症および歯槽骨損失を低下（減少もし くは予防）するためおよび／または該疾患に伴う骨再生を促進させるために、フ ルルビプロフェン、ケトプロフェン、または希望する効果を与えるのに充分な活 性を有するアリールプロピオン酸である他の非ステロイド系抗炎症薬のＳ（＋） エナンチオマーを人間の口腔膜への適用により投与する。ここで使用されている 歯根膜疾患という語は歯根膜病材に影響を与える疾患をさしており、そしてそれ には典型的には歯根膜炎、歯肉炎および／または歯根膜変性症が包含される。本 方法は他の症状に伴う骨損失、例えば骨粗鬆症、を低下させるため並びに骨損失 が生じた時の骨再生を促進するために使用することもできる。それは破損補修と 組み合わせて使用することもできる。本発明の方法においては、少なくとも１種 の非ステロイド系抗炎症薬のＳエナンチオマーを高度に精製された（すなわち本 質的にそれのＲ形を含まないかまたは少量のそれのＲ形と組み合わされている） 形状で投与する。Ｓエナンチオマーは典型的には右旋性エナンチオマーであり、 そして標準的な化学的記号を用いるとＳ（＋）と表示される。本方法およびそこ で使用される組成物の別の記載はＳ（＋）エナンチオマーと表示しているが、そ れは限定的なものではない（すなわち意図するものは活性エナンチオマーである ）。

歯槽骨損失を治療もしくは予防するためおよび／または歯根膜疾患に伴う歯槽骨 再生を促進するためにＳ（＋）エナンチオマー含有組成物を投与する場合には、 組成物はここでは簡単に練り歯磨きと称されている調合物であるが、それはブラ シかけまたは局部的適用の池の手段により歯肉部分に適用可能な池の形態をとる こともでき、或いはそれは含黴剤である。練り歯磨きは例えばゲル、粉末または フオームであることができ、それは歯肉部分に適用されそして次に（例えば調合 物を含まない練り歯磨きを用いて別個にもしくは連続してブラシかけすることに よりまたは水ですすぐことにより）除去される。一般的には、本発明の練り歯磨 き調合物は約０．１％−５０％のＳ（＋）エナンチオマーそして好適には約０． ２５％−約１０％のＳ（＋）エナンチオマーを高度に精製された形状で含有して いるが、この濃度は特定の場合に応じて変えることができる。練り歯磨きは希望 する効果を与えるための適切な血液水準（適切な全身的水準）を生じるのに充分 な量（例えば１日に２回の１−２ｇの練り歯磨き）でそして充分な時間にわたり 適用される。これが希望する効果を生じるのに価値のある局在化された組織水準 を生じるようである。

フルルビプロフェンのＳ（＋）エナンチオマーおよびケトプロフェンのＳ（＋） エナンチオマーは経口的に摂取された時には容易に吸収されることが示されてい る。一般的には、これらの薬品はそれ自体で酸類であるため、組成物（練り歯磨 き、含徹剤）は薬品（類）の吸収を促進させるためには酸性（例えば５．０−６ ．５のｐＨ）でなければならない。

選択されたＳ（＋）エナンチオマーを現存の練り歯磨き調合物中に単なる混合に より加えることもでき、または他の成分類を組み合わせる時に他の成分類と共に 含有することもできる。使用方法に応じて使用者の許容性および嗜好性のために 重要な考慮点は、一般的にはそれが苦いために不快であるとみなされているＳ（ ＋）エナンチオマーの風味を隠蔽または低下させ且つそれが引き起こすかもしれ ない燃焼感を低下させるのに充分なほど強い香料物質を調合物中に含有すること である。しかしながら、Ｓ（＋）エナンチオマーが使用されているため、不快な 風味の遮蔽または低下はラセミ体混合物を使用する場合よりも容易であり、その 理由はかなり少ない量（例えばラセミ体混合物の約半分）のＳ（＋）エナンチオ マーが使用されており従って不快な風味の強度が低いためである。他のアリール プロピオン酸類、例えばカルブロフヱン、ナブロキシン、インドプロフェン、ビ エルプロフヱン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チアオキサおよびアミ ノプロフェン、を使用することもできる。

本方法ではＳ（＋）エナンチオマー含有調合物は充分な量（例えば、一般的には １−２グラムの０．２５％−１，０％練り歯磨き）で１日に２回適用される。従 って、１日に２回適用されるＳ（＋）エナンチオマーの量は１−５０ｍｇの範囲 であることができるが、普通は２．５−２０エナンチオマーが使用されそして人 間に許容可能であり且つ自己投与／家庭使用に便利な調合物中に加えることがで きるため、本方法および組成物では各化合物または両化合物のラセミ体混合物（ Ｓ（＋）、Ｒ（−））が使用されそしである時間にわたり口の中に残らない錠剤 または他の形で投与しなければならないという前記方法の重要な制限が避けられ る。

本方法および調合物の特別な利点は、それを進行基準で容易に投与することがで き且つ使用者の満足度が高いことである。

特定の（選択された）調合物が望ましい効果（すなわち炎症の低下、骨損失の低 下、再生の促進）を与える能力は標準的技術を使用して評価することができる。

例えば、炎症に対するそれの効果は、炎症の赤色化および／もしくは膨張または 浮腫特性が減じられたかどうかを測定するための観察により測定される。骨損失 低下はシェフコートおよび共同研究者の方法、シェフコート（Ｊｅｆｆｃｏａｔ ）、　Ｍ、　Ｋ、他、Ｊ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ、　Ｒｅｓ、、２３　：　３８１ −３８５　（１９８８）の方法を使用して評価することができる。シェフコート 他により記載されている如く、歯根膜疾患活性の低下における非ステロイド系抗 炎症薬（この場合には例えばＳ（＋）フルルビプロフェンまたはＳ（＋）ケトプ ロフェン）の効果を評価するためには、骨−探求性放射薬品９９ｍ−Ｔｃ−ＭＤ Ｐが使用される。Ｓ（＋）エナンチオマーの効果の評価に適用される時には、歯 槽骨の高さが標準化されたラジオグラフィーを用いて測定され、そして歯槽骨代 謝が選択されたＳ（＋）エナンチオマーの投与前および投与開始後２ケ月に９９ ｍ−Ｔｃ吸収を用いて評価される。最初に（投与前に）活性前損失を受けている ことが示されている歯槽骨中でのＳ（＋）エナンチオマー投与後の放射薬品（９ ９ｍ−Ｔｃ）吸収における低下は、使用されたＳ（＋）エナンチオマーが有利な 効果を与える（すなわち歯根膜疾患を有する人間における歯槽骨損失を低下させ る）ことを示すと言い換えることができる。骨再生は例えば指数減法ラジオグラ フィー（シェフコート他参照）の如き標準的方法を用いて評価することができる 。

Ｓ（＋）フルルビプロフェンまたはＳ（＋）ケトプロフェンを経口的に投与して 歯根膜疾患以外の症状または疾患、例えば骨粗鬆症および破損補修、に伴う骨吸 収を低下させおよび／または骨成長を促進させる本方法の態様においては、選択 されたＳ（＋）エナンチオマーが同様な方法で投与されて希望する全身的効果（ すなわち骨代謝に影響を与えるのに適している血液水準）を生じる。

本発明の方法および組成物中で使用されるＳエナンチオマーは適当な方法により 製造することができる。例えば、それはＷＯ３９１０９７６５に記されている方 法により製造することができる。この特許は、例えばフルルビプロフェンまたは ケトプロフェンの如き薬品の希望するエナンチオマーを製造するための有機合成 および酵素的処理の組み合わせを教示している。一方、フルルビプロフェンのＳ （＋）エナンチオマーをここの実施例１に記載されている方法により製造するこ ともできる。

下記の実施例は、フルルビプロフェンのＳ（＋）エナンチオマーの製造、Ｓ（＋ ）エナンチオマーを投与するための賦形薬としての練り歯磨きの調合、および種 々の水準のＳ（＋）エナンチオマーを含有している練り歯磨きの生有効性を評価 するための処方を詳記している。Ｓ（＋）ケトプロフェンおよび他のＳ（＋）エ ナンチオマーの生有効性もこの処方を使用して測定することができる。これらの 実施例は本発明を限定しようとするものではない。

以下は、酵素方法によるフルルビプロフェンの分割法の記載である。

使用された水溶性エステルの合成（二段階工程）並びに実際の酵素的分割、その 後の非−基質エステルの塩基性加水分解、およびフルルビプロフェン酸の２種の エナンチオマー類の回収の記載が含まれている。

Ａ、フルルビプロフェンジメチルエタノールアミンエステルの合成乾燥管を備え たフラスコ中で０５モル（１２２ｇ）のＢＰ等級ラセミ体フルルビプロフェンを １，０モル（７３ｍｌ）の５ＯＣ１２に加えた。

２５０μｍのジメチルホルムアミドを触媒として反応混合物に加えた。

次にフルルビプロフェンが溶解し且つ気体発生が開始するまで反応混合物を撹拌 しそして静かに暖めた。次に熱を除き、そして反応混合物を２０°−２２℃にお いて１８時間そのまま撹拌し、その時間後に過剰の５ＯＣＩ　２を減圧下で除去 した。残存物質は液体であり、それはゆっくり固化した。液体のＩＲ分析は、カ ルボン酸から酸塩化物への完全転化を示していた。１３１．０ｇのフルルビプロ フェン酸塩化物が回収され、それは９９７％の転化率を示していた。この物質を さらに精製せずに次の段階に移した。

乾燥管を備えたフラスコ中で、次に全量の酸塩化物を１２５ｍ１のＴＨＦ中に溶 解させ、そして５００ｍ１のＴＨＦ中に溶解されている１、０モル（１００，５ ｍ１）のＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミンの溶液に滴々添加した。酸塩化物溶 液の添加は約６０分間にわたり行われ、その時間中に反応混合物は氷／水浴によ り０℃に冷却されていた。添加が完了した時に、水浴を除去し、そして全混合物 を２０℃−２２°Ｃにおいて１８時間そのまま撹拌した。次に５００ｍ１の飽和 に２ＣＯ，水溶液の注意深い添加により反応物を処理した。生成した有機層を分 離し、そして残存水層を２５０ｍ１のジエチルエーテルで２回抽出した。有機層 を一緒にし、飽和ＮａＣ’ｌ溶液で逆洗浄し、無水に２ＣＯ３上で乾燥し、そし て減圧下で蒸発させると、無色の粘着性油が残った。１１２．０ｇの物質が回収 され、それは７１％の収率を与えた。生成物のＩＲ分析は、エステルカルボニル 官能基だけを示していた。

Ｂ、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミンエステルの第四級化水／水浴により０℃ に冷却されているフラスコ中で、全量のＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミンエス テル（０，３５５モル）を５００ｍ１のジエチルエーテル中に溶解させそして撹 拌した。この溶液に１００ｍ１のジエチルエーテル中に溶解されている１、０当 量（０，３５５モル、３３．５ｍ１）の硫酸ジメチルを約６０分間にわたり滴々 添加した。水浴を次に除き、そして反応混合物を２０℃−２２℃において１８時 間そのまま撹拌した。生成した固体物質を濾過により除去し、ジエチルエーテル で洗浄し、そして真空下で２０−２２℃において乾燥すると、１５６゜９ｇ（第 四級化段階における１００％の収率、ラセミ体フルルビプロフェン酸からの７０ ％の収率）のフルルビプロフェンのＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタノールアンモニ ウムエステル（コリンエステルとしても知られている）が残った。

Ｃ，ラセミ体フルルビプロフェンコリンエステルの酵素的加水分解７５ミリモル のラセミ体コリンエステルを１リツトルの２００ミリモル燐酸ナトリウム緩衝液 中にｐＨ７，０において溶解させた。この溶液に２．０ｇのアマノ酵素会社から プロザイム６の名称で商業的に入手できるアスペルギルス・オリザエ（Ａｓｐｅ ｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ）から誘導されたプロテアーゼを加えた。反応物 を２０°Ｃ−２２℃において４８時間にわたりそのまま静かに撹拌した。次に全 酵素的反応混合物を！ＨＣＩの注意深い添加により２−３のｐＨまて酸性化し、 そして生成した混合物を１５０ｍ１のジエチルエーテルで３回抽出した。エーテ ル層を一緒にし、無水Ｋ　２　ＣＯ３上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させると 、粗製（Ｒ）−フルルビプロフェン酸が残り、それを真空下で乾燥すると、酸性 の水溶液は（Ｓ）−フルルビプロフェンコリンエステルを含有していた。

残存している酸性の水性混合物を次にＮａＯＨの注意深い添加によりｐＨが１２ ．５に上昇するまで塩基性とした。生成した混合物を２０°Ｃ−２２℃において 約２時間そのまま撹拌し、その時間後にコリンエステルの塩基性加水分解により フルルビプロフェン酸を沈澱させるためにｐＨを濃ＨＣＩの注意深い添加により 再び約ｐＨ２にした。生成した混合物を１５０ｍ１のジエチルエーテルで３回抽 出した。エーテル層を一緒にし、無水に２Ｃｏ、上で乾燥し、そして清浄フラス コ中で濾過した。

（Ｓ）−フルルビプロフェン酸を結晶化させるためにこの溶液を約−１０°に冷 却した。生成した結晶を濾過により集め、そして真空下で乾燥した。

１００％ｅｅの（Ｓ）−フルルビプロフェン酸に関して＋４２．７゜（ｃ＝１． ０、ＣＨＣｌ３）の［α］。値であると仮定して、各異性体のエナンチオマー過 剰を旋光針により測定した。

適当量の分割されたフルルビプロフェンを製造するためには、ラセミ体コリンエ ステル基質の酵素的加水分解に関してすぐ上に記されている工程並びに（Ｒ）− および（Ｓ）−フルルビプロフェン酸の両者のその後の回収を正確に記載されて いる通り４回繰り返した。（Ｒ）−および（Ｓ）−酸生成物を一緒にすると、下 記収率の物質を与えた。

（Ｒ）−フルルビプロフェン、１８．０　ｇ、［α］。＝−３１，２″、ｅｅ＝ ７３％。

（Ｓ）−フルルビプロフェン、１８．０　ｇ、［α］。＝＋３３．７°、ｅｅ＝ ８６％。

エーテルからの（Ｓ）−酸物質のその後の再結晶化により、９５％のエナンチオ マー過剰の（Ｓ）−フルルビプロフェンが得られた。

実施例２　練り歯磨き組成物 Ｓ（＋）フルルビプロフェン　１０％ 珪酸アルミニウムマグネシウム　１．０％燐酸二カルシウム　４７０％ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　０．５％ミント香料　４０％ ラウリル硫酸ナトリウム　２．０％ 安息香酸　０１％ 水　４４０％ 非水性成分類を撹拌しながら水にゆっくり加えた。生成した混合物を次にローラ ーミル中に通した。

この研究の目的は、人間が３種のＳ（＋）フルルビプロフェン練り歯磨き（１％ 、０．５％および０．２５％）に対してどの程度耐性があるか並びにラセミ体フ ルルビプロフェン（１％）の同一調合物と比較しての投与量と血液水準との間の 関係を示すことである。３種の濃度のうちの１種のＳ（＋）フルルビプロフェン または１％のラセミ体フルルビプロフェンを含有している練り歯磨きが研究で使 用された。

薬品は酸であり、従って、口腔吸収性を改良するためには調合物は酸側に調節さ れた。適当なｐＨの標準的調合物を使用することができた。

薬品のわずかに苦い味を遮蔽するために、調合物にメントールまたはウィンター グリーンを含有させることもできた。標準的調合技術を使用した。

人間は下記の如くして選択された：研究工程中の１人の脱落を可能にするために 全員が良好な健康状態にある７人の男性（年令２１歳）を募集した。アスピリン もしくは非ステロイド系抗炎症薬に対するアレルギー、喘息、弁心臓疾患の病歴 、または潰瘍性疾患もしくは慢性消化不良の病歴を有する人間は除外された。

７ｍｌの血液試料を各人間から採取し、そして血清フルルビプロフェン用の時間 Ｏ読み取り値（ブラシかけ前）として使用した。最初の経口的試験から４日間の 期間にわたり、６人の人間が彼らの歯を１日に２回４種の練り歯磨き調合物のう ちの１種を用いてブラシで磨いた。人間は彼らの朝および夕方の歯磨きの時間並 びに観察された影響を日記で毎日記録した。

彼らの４日目の朝の歯磨き後に、血液の７ｍｌ試料１個を各人から歯磨き直後に 採取し、次に再び、２５時間、１時間、８時間、１８時間および２４時間におい て採取した。血液試料を遠心し、そして指定された分析研究所に運送する前に血 清を約−１０℃において凍結させた。

血清試料を分析して、フルルビプロフェン立体異性体の濃度を測定した。

この同じ方法を３日後に３種の別のサイクルを通して、全ての人間が４種全部の 処置を受けるまで、繰り返した。投与量強度は３種の実験サイクル全体にわたり 無作為にされていた。

４種の処置の完了時に、人間の口腔に対する効果（すなわち前記の如く、炎症に 対する効果、副作用）を評価するために人間を再び試験した。

国際調査報告 １ｍ−１電ｌｌｌ６１Ａ帥羨−電、＠ｐ、ｔ＋、、ＰＣＴ／ＵＳ９０１０４６２ ３国際調査報告 ＩＩｓ　９００４６２３ Ｓ＾　３９４５０

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．アリールプロピオン酸である少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬の高 度に精製されたＳエナンチオマーを含んでいる、口腔膜に適用するための組成物 。
2. ２．少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬の高度に精製されたＳ（＋）エナ ンチオマーを含んでいる、口腔膜に適用するための組成物。
3. ３．非ステロイド性抗炎症薬がＳ（＋）フルルビプロフェンおよびＳ（＋）ケト プロフェンからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
4. ４．組成物が約０．１％−約５．０％の非ステロイド性抗炎症薬を含んでいる、 請求項３に記載の組成物。
5. ５．少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬の高度に精製されたＳ（＋）エナ ンチオマーを含んでいる、練り歯磨き。
6. ６．非ステロイド性抗炎症薬がＳ（＋）フルルビプロフェンおよびＳ（＋）ケト プロフェンからなる群から選択される、請求項５に記載の練り歯磨き。
7. ７．約０．１％−約５．０％の非ステロイド性抗炎症薬を含んでいる、請求項６ に記載の練り歯磨き。
8. ８．少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬の高度に精製されたＳ（＋）エナ ンチオマーを含んでいる、含嗽剤。
9. ９．非ステロイド性抗炎症薬がＳ（＋）フルルビプロフェンおよびＳ（＋）ケト プロフェンからなる群から選択される、請求項８に記載の含嗽剤。
10. １０．口腔の軟質組織および骨に影響を与える歯根膜疾患を伴う症状の治療用の 局部的薬剤または含嗽剤を製造するための、少なくとも１種のアリールプロピオ ン酸の高度に精製されたＳエナンチオマーの使用。
11. １１．ＳエナンチオマーがＳ（＋）エナンチオマーである、請求項１０に記載の 使用。
12. １２．Ｓ（＋）エナンチオマーがＳ（＋）フルルビプロフェンおよびＳ（＋）ケ トプロフェンからなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。