JPH04507239A - テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体の投与による食欲抑制方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の投与による食欲抑制方法１、　発明の分 野 本発明は食欲の薬学的制御に関する。より特別には、本発明は食物摂取挙動を抑 制する方法、及びマクロ栄養摂取能を修飾する方法、並びにそのために使用でき る化合物に関する。

２、　参考文献 Ａｉｒａｋｓｉｎｅｎ等：　’Ｍｅｄ　Ｂｉｏｌ’　５９．１９０−２１１　ｆ １９８１）Ｂｏｙｃｅ、　Ｃ，Ｂ、Ｃ，、Ｍｉｌｂｒｏｗ、　Ｂ、Ｖ、　：Ｎａ ｔｕｒｅ　ｆＬｏｎｄｏｎｌ″、　２０８．５３７　（１９６５１ｃｈｏｕ、　 Ｊ、Ｔ、、　Ｊｕｒｓ、　Ｐ、Ｃ，：Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｆ、　Ｃｏ＋ａｐ 、　Ｓｃｉ、”、　卦工止、　１７２　ｆ１９V９１ Ｓ、　Ｃｏｏｐｅｒ　：　”Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ″、　１２０．２ ５７−６５　（１９８６１Ｄｅｗａｒ、　Ｍ、Ｊ、Ｓ、、　Ｇｒｉｓｄａｌｅ、 　ＰＪ、：　”Ｊ、　Ａｍ、　ｌｌｌｅｍ、　Ｓｏｃ、”、　８４．３５４８　 ｆ１９U２１ Ｇａｌｌｏ、　Ｒ，：　”Ｐｒｏｇ、、　Ｐｈｙｓ、　（ｋｇ、　Ｃｈｅｍ、” 、旦、　１１５　（１９８３１Ｇｌａｓｓｍａｎ　等二″５ｃｉｅｎｃｅ’、２ ２６．　８６４　（１９８４）［３１１３ｃｈ、　（：、　：　Ａｃａｄｅｍｉ ｃ　ｐｒｅｓｓ　刊行（１９７１）のＤｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ”　（Ｅ、Ｊ、　 Ａｒｌｅｎ■ 編集）の第１Ｉ巻、第２７１　頁 Ｈａｎｓｃｈ、　Ｃ，、Ｌｅａ、　Ａ、：Ｗｉｌｅｙ刊行（１９７９）の５ｔｒ ｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ″′ Ｐ、　Ｈｕｔｔｕｎｅｎ等：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　＆　Ｂｅｈ ａｖ″、　２４．１７３３−３８　（１９８６）Ｊａｆｆｅ　：Ｃｈｅｍ、　Ｒ ｅｖ、”、　５３．１９１　（１９５３１Ｍａｒｃｈ、　Ｊ、：ＷＬｌｅｙ刊行 ｆｒ９８５１の”Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、 第３版第９章 Ｍａｒｔｉｎ、ε、Ｗ、　：　（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、刊行）Ｒｅｍｉｎ ｇｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ” Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、　Ｈ，Ａ、等：　”Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ″、 　７６、２８１−８４　ｆ１９８１）Ｈ，Ｒｏｍｍｅｌｓｐａｃｈｅｒ、　Ａｉ ｒａｋｓｉｎｅｎ等：Ｍｅｄ　Ｂｉｏｌ”、　５９．１９０−２１１　ｆ１９８ １１Ｈ，Ｒｏｍｍｅｌｓｐａｃｈｅｒ等：　”Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅ ｂｅｒｑ’ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ”　２９８．８３| Ｐ、　Ｓｋｏｌｎｉｃｋ等：　Ａｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５Ｓ、　ＮＹ　刊行ｆ１９８ ２１のＢｅｔａ−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ　ａｎｄＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑ ｕｉｎｏｌｉｎｅｓ’　の第２３３−５２頁Ｔａｂａｃｈｎｉｃｋ、　Ｂ、Ｇ、 、　Ｆｉｄｅｌｌ、　Ｌ、Ｓ、　：　Ｈａｒｐｅｒ　ａｎｄ　Ｒｏｗ刊行（１９ ８９＋の”ＵｓｉｎｇＭａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　５ｔａｔｉｓｔｉｃｓ″第５ 章Ｕｎｇｅｒ、　Ｓ、Ｈ，、Ｈａｎｓｃｈ、　Ｃ，：　”Ｐｒｏｇ、　Ｐｈｙｓ 、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、”、　１２．９１　（１９７６１Ｖｅｒｌｏａｐ、　 Ａ、等：　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　刊行ｆ１９７６）の’Ｄｒａｇ　Ｄ ｅｓｉｇｎ”　（Ｅ、Ｊ。

Ａｒ１ｅｎｓ　編集）の第ＶＩＩ　巻、第１６５　頁３、　発明の背景 米国において肥満が非常に多いことはこの問題を適切に処理する現在の医学的処 置方法の一般的な失敗を証明している。現存の食欲抑制剤はそれらの使用に付随 する可能な種々の危険因子について見た場合の限定された効力のためにそれらを 肥満の処置剤として選ぶことは一般に排除される。しかしながら患者と医学界と の両方にわたって、肥満が積極的な医学的干渉を必要とする疾病の一つであると いう認識が高まっている。従って性能特性の大きく改善された新しい抗肥満剤は おそらく将来において広く受け入れられると考えられる。

肥満及び関連する食事障害の疾病分類は一般的にはまだよく定義されていないけ れども、これが発展し、かつ広く認められるようになるとともに安全で有効な薬 物治療を計画することに対する要求力塙まっている。処方箋なしに入手できる最 も一般的に用いられる体重制御剤は、例えばフェニルプロパツールアミン及びフ ェネチルアミン誘導体のような、一般にアドレナリン作動性の刺激剤である。

種々の食欲インヒビターは有効であっても、アドレナリン作動性の薬剤は、例え ば神経質性、被刺激性、不眠症、めまい、頻脈、動悸、高血圧等の多くの有害副 作用をもたらす。これらの副作用は処置の中止を必要とするのに充分な程重大で ある場合がある。Ｋｏｐｆ　（ドイツ特許第３．４３０．３８９　号）はアドレ ナリン作動性薬剤とベンゾジアゼピン鎮静剤との組み合わせを投与することによ る体重の低下を開示している。このアドレナリン作動性の薬剤の実際の安全性は 、特に高血圧に悩む米国の人口が２０−３０　％であることを考えると疑問であ る。非刺激性の食欲抑制剤であるフェンフルラミンは精神運動性の刺激剤の性質 がなく、そして刺激剤的化合物（例えばアンフェタミン）で見られるような乱用 の可能性はないけれども、このものはしばしば不適切な臨床的効力を有し、そし てこの薬剤を摂取した患者はしばしば嗜眠状態や頭痛を訴える。このように、現 在用いられている抗肥満的薬物治療のいずれも特別に満足でないことが明らかで ある。

テトラヒドロ−β−カルボリン（ＴＨ，ＢＣ）は多様な薬学的作用を有し、そし てコリンエステラーゼインヒビター、鎮静剤／催眠剤、鎮痛剤、及び精神異常発 現薬としてさまざまに評価されている。このものは脳のトリプタミン、イミブラ ミン、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）及びスビペロンの結合部位に対 して低い親和性を競い、脳の切片から脱分極により誘発された５−ＨＴの流出を 高め、そして脳のシナブトソーム中への５−ＨＴの吸収及び５−ＨＴの酸化的脱 アミノを弱く阻止する。このものは哺乳動物の脳細胞中で天然に生ずる。

ＴＨＢＣを実験室動物に非経口的に投与した場合にこのものは移動運動、試験的 活性及び葛藤的挙動を抑制し、オペランド条件付けされた学習及び記憶作業の能 率を阻害し、発作感受性を低下させ、バルビッール酸鎮静作用を延長し、そして 特定薬物で誘起された常開症に拮抗作用を示す。高い投与量で与えた場合にはＴ ＨＢＣは過剰活性、前肢足踏み、身体のウィービング、及び回旋によって特徴づ けられる特性挙動症候群を誘発する。逆説的に、ＴＨＢＣはラットに心室的投与 したときに運動活性を低下させ、顕性不安を引き起こし、そして恣意的エタノー ル消費を高める。Ａｔｋｉｎｓｏｎ　（英国特許第１，１８３，２１９　号〕は 鎮痛剤としてそれを使用することを開示している。

ＴＨＢＣの生理学的作用は内分泌パターン及び体温への影響を含む。誓歯類動物 における全身的投与は結晶プロラクチン濃度の投与量に依存する上昇をもたらし 、血清の黄体化ホルモン濃度を低下させ、そして血漿のコルチコステロンを高め た。ＴＨＢＣはラットに６．２５　ｍｒＪＫｇ又はそれ以上の投与量で非経口的 に投与した場合に有意な低体温をもたらす。

ＴＨＢＣの毎日の経口投与がラットにおいて食物及び液体の摂取における一時的 な、投与量に関連する減少をもたらすことも知られている。平均４９　ｍｇ／Ｋ ｇを越える量でＴＨＢＣを摂取した動物はそのような処置を２日続けた後で食物 摂取量の有意な低下を示すけれども、しかしながら耐容量が発現し、そして食物 の消費量はそのような処置の第１２日までに正常の値に戻る。より少ない日量投 与量（３０ｍｇ／Ｋｇよりも少ない）は食欲に有意の変化を与えない。Ｒｏｎｗ ｎｅｌｓｐａｃｈｅｒ　の報告において４９　ｍｇ／Ｋｇ／日又はそれ以上を摂 取した２４匹の動物のうち６匹が死亡したということは注目すべきである。

Ｐａｙｎｅ等（米国特許第４．３３６．２６０　号）はＴＨＢＣの１−アリール −３−カルボン酸誘導体を抗を薬として使用することを開示している。

Ｓ、　Ｃｏｏｐｅｒは完全不飽和のβ−カルボリンの３種類の誘導体が過食的活 性を示し、またもう一つのβ−カルボリン誘導体が食欲抑制的活性を示すことを 開示している。それらの過食性の誘導体はエチル−６−ペンジロキシー４−メト キシメチル−β−カルボリン−３−カルボキシレート、エチル−５−ベンジロキ シ−４−メトキシメチル−〇−力シルボリン−３−カルボキシレートびエチル− ５−インプロポキシ−４−メチル−ローカルボリン−３−カルボキシレートであ った。

上記の食欲抑制性誘導体はＢ−カルボリン−３−カルボン酸メチルアミド（ＦＧ ７１４２）であった。１０．０　ｍｇ／Ｋｇの量を腹腔内に注射した場合にＦＧ 　７１４２は、部分的に飽食したラットによる食物消費量を対照群の３０％まで 低下させた。

特定のカルボキシルエステルのβ−カルボリン誘導体がベンゾジアゼピン受容体 に対する高い親和性と結びつくことが報告されている（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ）。こ の結びつきはこれらの化合物がベンゾジアゼピン剤の抗ａｍ性、温和安定化性及 び鎮静的性質に拮抗作用をする能力をもたらすものであろう、しかしながら、例 えば３−カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンのよ うな飽和誘導体は極めて低い親和性と結びついている（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ、　Ｒ ｏｔ＋ｅｒｔｓｏｎ　）。

４、　発明の総括 従って本発明の目的の一つば晴乳動物における食欲抑制方法を提供することであ る。

本発明のもう一つの目的は哺乳動物において炭水化物に対する食欲を選択的に抑 制することのできる組成物を提供することである。

本発明によれば、ＴＨＢＣの特定の誘導体がこれを薬学的に有効な投与量で投与 したときに食物摂取挙動を部分的に、又は完全に抑制することが見出された。

本発明の各化合物は比較的低い投与量で有効である。これらの化合物はまたマク 口宋養摂取能を変化させるため（例えば炭水化物に対する食欲を減少させること により）にも有用である。本発明の各化合物は５−ＨＴ受容体、５−ＨＴ吸収部 位及びベンゾジアゼピン受容体に対して極めて低い親和性を示す。すなわち、本 発明の化合物は飽和したβ−カルボリン化合物について報告されているものと異 なった機構によって作用するものと思われる。

本発明のアスペクトの１つは下記式ｆＩ）〔但し上記の式においてＲ，、Ｒ，、 Ｒ，、Ｒ？及びＲｅは下に記述する通りのものである］の化合物又はその薬学的 に効果的な塩の有効量を投与することにより、塙乳動物における食物摂取挙動を 抑制する方法である。

この方法に用いられる化合物は構造／活性の強い関係を示す、このような関係は 、高い食欲抑制活性、例えばＴＩ（ＢＣのそれよりも実質的に高い活性と関連す るそれぞれの置換基の性質を予言するために定量的に解析された。この解析は、 工Ｃ６゜（その哺乳動物の食物摂取量を５０％低下させるのに要する薬剤の濃度 ）で表わしたその薬剤の生物学的活性をその分子のオクタツール／水の間の分配 係数及び各置換基Ｒのハメット電子パラメータ及び誘導効果電子パラメータに関 連づけるものである。

食欲抑制に用いる現在好ましい化合物は、置換基Ｒ，，Ｒ３、Ｒ，、Ｒ，及びＲ ，が、ｉｎ　（１７エＣ，。）の値で表わした予報活性値が約−２，５よりも大 きくなるように選ばれたものである。このような化合物の例はＲ，がｎ−Ｃ：Ｊ （１１であり、そしてＲ２、Ｒｓ　、　Ｒａ　＝Ｒｔ　＝　Ｈであるもの、及び Ｒａ　＝　ｎ−ＣＪＬｔ　であり、Ｒ，＝　ＣＨ，であってＲ２＝Ｒ，＝Ｒ，＝ 　Ｈであるような化合物である。

本発明のもう一つのアスペクトは、薬学的に受容性のある賦形剤を有効量の式（ Ｉ）の化合物と組み合わせて含む、哺乳動物の栄養摂取挙動を抑制するのに有用 な組成物である。

本発明のもう一つのアスペクトは、式ｆＩｌ　においてＲａ、Ｒａ、Ｒｓ、Ｒ？ 及びＲ８が下に記述するような化合物を投与することにより、塙乳動物において 食欲を部分的に抑制する方法である０本発明のもう一つのアスペクトは哺乳動物 における食欲を部分的に抑制する組成物である。

図面の簡単な説明 第１図は置換された１、２，３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン化合物を合 成する方法を説明する。

第２図は置換された１、　２．３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン化合物を 合成する第２の方法を説明する。

第３図はその芳香族性窒素のところで置換された１、　２．３．４−テトラヒド ロ−β−カルボリンまでの合成の経路を示す。

第４Ａないし４Ｆ図はそれぞれＴＨＢＣ化合物ＡないしＦについての用量／反応 相関曲線を示す。

第５Ａないし５Ｂ図はＴＨＢＣ及び３−カルボキシ−１，’２．３．４−テトラ ヒドロ−β−カルボリン（第５Ａ図）、又は２−アセチル−１，２，３，４−テ トラヒドロ−Ｂ−力ルボリン（第５Ｂ図）についての用［反応のグラフである。

第６図は誘導体ＡないしＬ及びＴＨＢＣ（Ｔ）の測定された活性、及びこれらの 化合物から計算された構造／活性の相関のグラフを示す。

第７区はＴＨＢＣの例示的な誘導体とそれらの予言されたｉｎ　（１／ＩＣ５ｏ ｌ値とを示す。

発明の詳細な説明 以下にあげる記述部Ａはここで用いる若干の用語の定義をあげる。記述部Ｂにお いては本発明のいくつかの化合物を合成し得る一般的ないくつかの合成方法を記 述する。記述部Ｃは本発明の化合物に到達するための合成経路の特定的記述を与 え、そしてそれらの食欲抑制剤としての効力の実証を示す、記述部りは最も活性 の高い食欲抑制性化合物を用いて実施した定量的な構造／活性の相関（ＱＳＡＲ ）の解析を説明する。

る。食物摂取挙動の「部分的抑制ｊとは食物摂取挙動を対照群の挙動の約２０％ と約７０％との間の水準に低下させることを意味する。

「有効量ｊの語は食物摂取挙動の抑制をもたらすのに必要な式ｆＩｌ　の選ばれ た化合物の量を意味する。必要な正確な量は選んだそれぞれの化合物、対象物の 年齢及び体重、投与の経路等に依存して変化するが、これは定常的手順による実 験法によって容易に決定できる。適切な実験は実施例において記述する。しかし ながら一般的には有効量は約１　ｍｇ／Ｋｇから約１００　ｍｇ／Ｋｇ　までの 範囲、好ましくは約２　ｍｇ／ＫＨないし約３０　ｍｇＪＫｇ　、より好ましく は約４−１２　ｍｇ／Ｋｇである。

食物摂取挙動の部分的抑制は式ｆＩ）　の任意の誘導体の類似的量な投与するこ とによってもたらされる。

「食欲−変更量」の語は対象とする動物によって経験された種々の炭水化物に対 する食欲を変化させるのに必要な、すなわち対象動物のマクロ栄養摂取能を変化 させるのに必要な化合物の投与量を表わす。「食欲−変更量」の語はまた、薬物 依存性、言い換えれば例えばアルコール、たばこ、麻薬又はオピエート物質嗜好 癖の処置における治療的量の変化をもたらすのに必要な量にも適用される。必要 な正確な食欲−変化量は、用いた個々の化合物、処置されるべき対象動物の種類 、年齢及び状態とともに変化する。しかしながらその量はこの技術分野における 通常的知識を有するものにより、この技術分野において知られており、そして以 下において記述するような種々の方法に従って定常的操作のみによって実験的に 決定することができる。一般に、食欲−変更量は、おおまかに言って上に記述し た有効量の１／２　ないし１／１０である。すなわち食欲変更量は体重ＩＫｇ　 あたり約０．０１から約１０ｍｇ　の範囲、好ましくは約０、ｓ　−５ｍｇ／Ｋ ｇ、そして最も好ましくは約１ｍｇ／Ｋｇである。

「薬学的に受容可能な」の語は投与されるべき対象動物に受容不可能な程に有毒 でない化合物、塩又は賦形剤に対する語である。薬学的に受容可能な塩類は例え ば塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、燐酸塩等の ような種々の無機アニオン及び例えば酢酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、プロ ピオン酸塩、桂皮酸塩、１）−トルエンスルホン酸塩等のような種々の有機アニ オンを含む。薬学的に受容可能な賦形剤はＥ、Ｗ、　Ｍａｒｔｉｎ　によって前 記引用文献″Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉ ｅｎｃｅｓ”の中に長文に記述されている。

Ｂ、　ヨ萎眠國は迭 本発明の化合物はこの技術分野において通常の知識を有する者に知られた種々の 方法によって調製することができる［Ｍ、　Ｃａ１ｎ等：　’Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈ ｅＩＷ”、　２５．１０８１−９１　（１９８２ｊ　］。第１ないし３図に３つ の例示的方法があげられている。第１及び第２図はいくつかの化合物の芳香族性 及び脂肪族性の、種々の位置に置換基を有する融合した３環構造を形成する２つ の方法を示し、そして第３図はその芳香族性の窒素原子のところに置換基Ｒ，を 付加する方法を示す。下記の記述部Ｃに個々の例があげである。

第１図においては、置換されたトリプタミン化合物を酸触媒のもとにホルムアル デヒドと反応させることにより環化して式（Ｉｌ　のテトラヒドロ−β−カルボ リン誘導体（Ｒ，＝　＋（）が形成される。この生成物は共溶媒を用い、又は用 いることなくピリジン中で無水酢酸と反応させることによりその脂肪族性窒素原 子のところでＮ−アシル化して式（Ｉ）　においてＲ，＝　Ｈの２−アセチル誘 導体にすることができる。

第２図においては置換されたトリプタミン化合物を酸触媒の使用のもとにグリオ キシル酸ど反応させて環化することにより３環式のカルボキシル化合物が形成さ れる。次いでこの生成物は酸触媒のもとて脱カルボキシル化して式ｆＩ）　のテ トラヒドロ−Ｂ−力ルボリン誘導体（Ｒ，＝　Ｈ）を作ることができる。この化 合物は次にピリジン中で、又は共溶媒を用いることなく、無水酢酸によりその脂 肪族性６員環の窒素原子のところでＮ−アシル化することができる。

第３図においては上記したＮ−アシル化物を、例えばジメチルホルムアミドのよ うな無水の溶媒中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在のもとにハロゲン化アル キル（例えば臭化エチル）と反応させることによりその芳香族性窒素のところで Ｎ−アルキル化する。次にこの化合物の脱アシル化を、例えばアルカリ性条件の もとで還流するような標準的操作によって行うことができる。

上記したいくつかの一般的な方法によって多くの置換された１、　２．３．４− テトラヒドロ−β−カルボリン化合物を形成できることが分かるであろう０例え ば、その芳香族環の上に種々の置換基を有するような化合物は出発物質として適 切に置換されたトリプタミン化合物を購入して（以下にあげる例１において化合 物Ｂ、Ｄ、Ｉ及びに、　Ｌ及びＨについて示されているように）作ることができ る。これと異なって、有機合成においてよく知られた芳香族化合物に置換基を付 加させる技術を用いてその芳香環を誘導体化させることもできる。例えばその環 に種々の脂肪族置換基を導入するためにフリーゾルタラフッアルキル化反応を用 いることができる。

同様にして３位置の置換化合物は出発物質として適当に置換されたトリプタミン 化合物を用いるか、又は脂肪族性の環を誘導体化させる公知の方法を用いて作る ことができる。例えばＲ＝ＣＯＯＨである化合物は出発物質としてトリプトファ ンを用いて合成することができる（下にあげる例１における化合物Ｆｌ照）、芳 香族性窒素原子のところにいくつかの置換基（Ｒ，）を有する化合物はハロゲン 化アルキルを用いて容易に合成することができる（例１の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及び Ｅ参照）。

式ｆＩ＋　の化合物を好ましくは酸付加塩として含む薬剤組成物は１つ以上の薬 剤担体を含むことができる。担体が稀釈剤として用いられるときは、これはビヒ クル、賦形剤又は活性成分の媒体として作用する固体、半固体又は液体物質であ ることができる。薬剤の単位投薬形は、必ずしもそれに限定されるものではない けれども、経口的及び非経口的（特に筋肉内、静脈内、又は皮下埋植或いは経皮 的投薬）を含むいくつかの経路のいずれによる投薬のためにも調製することがで きる。このような投薬形の代表的なものはタブレット、軟質及び硬質のゼラチン カプセル、散薬、薬入り糖菓、チューインガム、エマルジョン、懸濁液、シロッ プ、溶液、滅菌した注封可能溶液及び滅菌した薬包散薬である。式（Ｉ＋　の化 合物を含む種々の組成物を、投−の後でそれらの化合物のいずれか又は全部が急 速に、持続的に、又は遅延的に放出されるように、この技術分野において知られ た種々の操作によって調合することができる。

例えばステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、シリカ、澱粉、砂糖、タル ク等のような固体賦形剤は他の、充填材、滑剤、湿潤剤、保存剤、細別剤、芳香 薬を含む通常の薬学的助剤及び例えばゼラチン、アラビアゴム、セルローズ、メ チルセルローズ等のような結合剤とともに用いて、そのまま、又は積層化し、カ プセルに入れ、或いは他の、上にあげたような適当な型に調剤して混合物を形成 することができる。好ましい液体稀釈剤は正常の生理学的食塩水である。調合の 一般的記述は引用文献’Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ”　の中にあげられている。

式ｆＩ＋　の化合物は哺乳動物の食事前８時間以内に投与した場合に食物摂取挙 動の有意な永続きする低下をもたらす。投薬は好ましくは経口投与であるが、し かしながら経皮的適用、鼻内スプレー、気管吸入、生薬、非経口的注射（例えば 筋肉的注射及び静脈内注射）等によることもできる。

栄養摂取能を変化させるために、種々の物質、特に例えばアルコール、たばこ、 オピエート及び他の麻薬のような中毒物質への希求を低下させるために有用であ る。

式（Ｉ）　におＩｉ’テＲｘ　＝Ｒｓ　＝Ｒ８＝Ｒ？　＝　Ｈテあり、そしてＲ ，がＣ０ＯＨである化合物は特に食欲の部分的抑制のために有用である。この化 合物は有効投与量において大きな抑制（〉８０％）をもたらし、そして非常に狭 い範囲において部分的な抑制をもたらすような完全食欲抑制剤と異なって広い投 与量範囲にわたり部分的な抑制（食物摂取が対照群の２０−７０％である）をも たらす。それぞれの患者についてそれぞれの食欲部分抑制を達成するための完全 食欲抑制剤の投与量を力価測定することは実行不可能であるから、本発明の食欲 部分抑制の方法は際立っており、また有利である。

Ｃ１叉出泗 以下にあげる語例はこの技術分野における通常の技能を有する専門家に、下記の 第１表に示した構造を有するＴＨＢＣ誘導体を調製するための更に立ち入った案 内を提供するものである。

第１表 化合物　構造 Ｌ　Ｒｅ　＝ＯＭｅ Ｋ　Ｒａ　＝Ｍｅ Ｇ　Ｒｉ　＝　Ａｃ　％Ｒｅ　＝　ＢｚＦ　Ｒｓ　＝　Ｃ００Ｈ Ｅ　Ｒ＋＋　＝　Ｅｔ Ｂ　Ｒｅ　＝　ｎ−Ｃ５Ｈ＋＋、Ｒａ　＝ＭｅＡ　Ｒｅ　＝　ｎ−（：Ｊｕ 種々の化合物の調製 イ）　９−（ｎ−ペンチルｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン 塩酸塩を次のように作った。窒素ガス雰囲気のもとに８．０　ミリモルの２−ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｂ−力ルボリン［下記ヌ）参照〕を４ ０１１１１　の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させた。この溶液 を氷の上で攪拌し、そしてＮ２雰囲気のもとにＮａＨｆ２ｇ）を加えた。この懸 濁液を１時間攪拌し、次いで１−ブロモペンタン（９，２ミリモル、　１．１４ 　ｍｌ、　１．３９　ｇ）をその冷却した懸濁液にゆっくりと加えた。外気温度 において更に２時間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして濾液を２３０　ｍ ｌの０．１ＮＨＣ１に加えた。２−アセチル−９−（ｎ−ペンチル）−１．２， ３．４−テトラヒドロ−β−カルボリンの粗生成物が油状物質として分離した。

この油状物質を遠心分離により捕集し、水で洗浄し、そして無水Ｍｇ５ＣＬ　の 上で乾燥させた。

この２−アセチル−９−（ｎ−ペンチルｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリンの粗生成物の一部（１，７ｇｌ　を還流のもとにメタノール：水（ 容積比２：３）の中の２　Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ　）中で４．５　時間加熱し た。メタノールを真空のもとに蒸発によって除去し、そしてその９−（ｎ−ペン チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンの遊離塩基の粗生成物 をクロロホルム中に抽出した。この抽出物を無水Ｍｇ５ＣＬの上で乾燥させ、濾 過し、そしてその濾液を真空のもとに蒸発させた。この遊離塩基粗生成物のジエ チルエーテル中の溶液に乾燥ＨＣＩ　を通ずることによって塩酸塩を調製した。

得られた沈殿を濾過し、そしてアセトニトリルから再結晶させて純粋な９−　（ ｎ−ペンチルｊ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られた。

口）　６−メチル−９−（ｎ−ペンチルｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリン塩酸塩を次のようにして作った。５−メチルトリプタミン塩酸塩（ シグマ社）を前記記述部Ｂに記述したようにグリコール酸とともに縮合させ、そ して記述部Ｃに記述する方法に従い脱カルボキシル化した。その生成物、すなわ ち　６−メチル−１，２゜３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩をエタ ノール／水の混合溶液から再結晶させた。

窒素ガス雰囲気のもとに７．７　ミリモルの上記の６−メチル化合物（１，７１ ｇ）を４０　ｍｌ　の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させた。こ の溶液を氷の上で撹拌し、そしてＮ２雰囲気のもとにＮａＨｆ２ｇ）を加えた。

この懸濁液を１時間撹拌し、次に１−ブロモペンタン（９，２ミリモル、１．１ ４　ｍ１％１．３９　ｇ）をその冷却した懸濁液にゆっくりと加えた。外気温度 において更に２時間撹拌した後、その混合物を濾過して濾液を２３Ｏｎ＋１の０ ．１ＮＨＣ１に加えた。６−メチル−９−（ｎ−ペンチルｌ　−１，２，３，４ −テトラヒドロ−β−カルボリンの粗生成物が油状物質として分離した。この油 状物質を遠心分離により捕集し、水で洗浄し、そして無水Ｍｇ５Ｏ＋　の上で乾 燥させた。

この遊離塩基粗生成物のジエチルエーテル中の溶液に乾燥ＨＣＩ　を通ずること によって塩酸塩を調製した。得られた沈殿を濾過し、そしてアセトニトリルから 再結晶させて純粋な６−メチル−９−ｉｎ−ペンチルｌ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−Ｂ−力ルボリンが得られた。

ハ）　９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩を 次のようにして作った。窒素ガス雰囲気のもとに８０　ミリモルの２−アセチル −１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン（下記ヌ）参照］を４０　ｍ ｌ　の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させた。この溶液を氷の上 で攪拌し、そしてＮ２雰囲気のもとにＮａＨｆ２ｇ）を加えた。この懸濁液を１ 時間攪拌し、次いで臭化ベンジル（９，２ミリモル、１．５６ｇ）をその冷却し た懸濁液にゆっ（つと加えた。

外気温度において更に２時間撹拌した後その混合物を濾過し、そして濾液を２３ ０ｍ１　の０．１ＮＨＣ１に加えた。２−アセチル−９−ベンジル−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−β−カルボリンの粗生成物が油状物質として分離した。こ の油状物質を遠心分離により捕集し、水で洗浄し、そして無水Ｍｇ５（Ｌ　の上 で乾燥させた。

この２−アセチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ リンの粗生成物の一部（１，７ｇ）　を還流のもとにメタノール：水（容積比２ ：３）の中の２　Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ　）中で４．５　時間加熱した。メタ ノールを真空のもとに蒸発によって除去し、そしてその９−ベンジル−１，２， ３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンの遊離塩基の粗生成物をクロロホルムの 中に抽出した。この抽出物を無水のＭｇ５（Ｌの上で乾燥させ、濾過し、そして その濾液を真空のもとに蒸発させた。この遊離塩基粗生成物のジエチルエーテル 中の溶液に乾燥ＭＣＩ　を通ずることによって塩酸塩を調製した。得られた沈殿 を濾過し、そしてアセトニトリルから再結晶させて純粋な９−ベンジル−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られた。

二〕　６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン塩酸塩を次 のようにして作った。６−クロロトリプタミン塩酸塩（シグマ社）を前記記述部 Ｂに記述したようにグリコール酸とともに縮合させ、そして記述部Ｃに従い脱カ ルボキシル化した。その生成物、すなわち　６−クロロ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩をエタノール／水から再結晶させた。

ホ）　９−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩を次 のようにして作った。窒素ガス雰囲気のもとに８．０　ミリモルの２−アセチル −１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〔下記ヌ）参照］を４０　Ｉ ！ｌ　の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させた。この溶液を氷上 で攪拌し、そしてＮ、のもとにＮａＨ（２ｇ）を加えた。この懸濁液を１時間撹 拌し、次に臭化エチル（９，２ミリモル、１．５６ｇ）をその冷却した懸濁液に ゆっくりと加えた。外気温度において更に２時間撹拌した後、その混合物を濾過 し、そして濾液を２３０１１１１の０．１ＮＨＣＩに加えた。２−アセチル−９ −エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンの粗生成物が油状物 質として分離した。この油状物質を遠心分離により捕集し、水で洗浄し、そして 無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。

この２−アセチル−９−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ ンの粗生成物の一部（１，７ｇ）　を還流のもとにメタノール：水（容積比２： ３）の中の２Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ　）中で４，５　時間加熱した。メタノー ルを真空のもとに蒸発によって除去し、そしてその９−エチル−１，２，３，４ −テトラヒドロ−β−カルボリンの粗遊離塩基をクロロホルム中に抽出した。こ の抽出物を無水Ｍｇ５ｏ、の上で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を真空のも とに蒸発させた。この粗遊離塩基のジエチルエーテル中の溶液に乾燥ＭＣＩ　を 通ずることによって塩酸塩を調製した。

得られた沈殿を濾過し、そしてアセトニトリルから再結晶させて純粋な９−エチ ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られた。

へ）　（±）３−カルボキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ ンを次のようにして調製した：　（±）トリプトファンベンジルエステル塩酸塩 （Ｂａｃｈｅｍ　社から入手、３．３０８　ｇ　、　１０　ミリモル）を撹拌し ながら０．０５　Ｎ　）［、ＳＯ，（１８，８１１）の中に懸濁させ、そして３ ７％濃度のホルムアルデヒド（０，９３８■ｌ）を加えた。

反応混合物は透明になり、引き続いて生成物が結晶化した。撹拌を２４時間継続 した後、その生成物を濾過分離してＰ２Ｏ６の上で乾燥させた。この粗生成物を エタノール／水から再結晶させ、そしてその結晶をＰｒｏｓの上で乾燥させた。

この生成物のｌＯミリモルを次に３０　ｍｌ　の２．５Ｎ）ＩＣＩ　の中に溶解 させて１時間還流した。冷却に際してその反応混合物から生成物が沈殿し、これ を濾過により分離して真空のもとに乾燥させた。その結晶を次に水に溶解してＩ ＯＮ苛性ソーダを用いてｐＨを１２まで上昇させ、そしてその析出した遊離塩基 を遠心分離し、水洗し、そして真空のもとに乾燥させた。

ト）　２−アセチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル ボリン塩酸塩を次のように作った。窒素ガス雰囲気のもとに８．０　ミリモルの ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン（１，７１ｇ） を４０　ｍｌ　の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中に溶解させた。この 溶液を氷上で撹拌し、そしてＮ２のもとにＮａＨｆ２ｇ）を加えた。この懸濁液 を１時間撹拌し、次いで臭化ベンジル（９，２ミリモル、１．５６　ｇ）をその 冷却した懸濁液にゆっくりと加えた。外気温度において更に２時間撹拌した後、 その混合物を濾過し、そして濾液を２３０　ｍｌの０．１ＮＨＣ１に加えた。２ −アセチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンの 粗生成物が油状物質として分離した。この油状物質を遠心分離により捕集し、水 で洗浄し、そして無水Ｍｇ５ｏ４　の上で乾燥させた。この生成物はエーテル／ ヘキサンの６０　／４０　の混合物を用いて標準的なりロマトグラフィー操作に よって精製した。

チ）　６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン塩酸塩を 次のようにして作った。６−フルオロトリプタミン塩酸塩（シグマ社）を前記記 述部Ｂに記述したようにグリコール酸とともに縮合させ、そして記述部Ｃに記述 する方法に従い脱カルボキシル化した。その生成物、すなわち　６−フルオロ− １，２，３，４−テトラヒドロ−Ｂ−カルボリン塩酸塩をエタノール／水から再 結晶させた。

す）　７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン塩酸塩を 次のようにして作った。５−フルオロトリプタミン塩酸塩（シグマ社）を前記記 述部Ｂに記述したようにグリコール酸とともに縮合させ、そして記述部Ｃに記述 する方法に従い脱カルボキシル化した。その生成物、すなわち　５−フルオロ− １，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩をエタノール／水から再 結晶させた。

ヌ）　２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンを次のよ うにして調製した二１ｇの　１．２，３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン（ シグマ社）を最小量の酢酸エチル中に溶解させ、そしてピリジン（３ｎ＋１）を 無水酢酸（１，５ｍ１）とともに加えた。３０分後にその混合物を乾燥させ、そ して得られた２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンを アセトンから再結晶させた。

ル）　８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンを次のよう にして作りた。８−メチルトリプタミン塩酸塩（シグマ社）を前記記述部Ｂに記 述したようにグリコール酸とともに縮合させ、そして記述部Ｃに記述する方法に 従い脱カルボキシル化した。その生成物、すなわち　８−メチル−１，２，３， ４−テトラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩をエタノール／水から再結晶させた。

ヲ）　６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−β−カルボリンを次のよ うにして作った。５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩（シグマ社）を前記記述部 Ｂに記述したようにグリコール酸とともに縮合させ、そして記述部Ｃに記述する 方法に従い脱カルボキシル化した。その生成物、すなわち　６−ヒドロキシ−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩をＭｇＳＯ４の上で乾燥さ せ、無水の中に溶解し、そして当量の沃化メチルと反応させた。その最終生成物 、すなわち６−メドキシー１、２．３．４−テトラヒドロ−β−カルボリンをエ タノール／水から再結晶させた。

豊−ス 食物摂取量の低下 投与量範囲の研究は式ｆＩｌ　の種々の化合物がラットに２５　ｍｇ／Ｋｇより もかなり低い量で非経口的に投与したときに食物摂取量を著しく低下させること を示した。

体重が２５０ｇ　と３００ｇ　との間の成育した雄のラットを実験室条件に４な いし５日間馴化させ、その間、これらは制限なく食餌（Ｒａ１ｓｔｏｎ−Ｐｕｒ ｉｎａ　１５００１Ｍ　）及び水に近づ（ことを許した。全ての動物は個別の篭 の中に囲った。その動物飼育設備は２２℃において１２時間７１２時間の明／暗 の時間割で保った。

絶食させた各動物をそれぞれ体重及び基準食事摂取量によって１０−１２　匹づ つの群に分けた。次に本発明の化合物（又はＴＨＢＣ）のＯ−３２ｍｇ／Ｋｇを 含む食塩水を腹腔内注射によって投与した。２０分後に各動物は食物及び水に近 づくことを許された。蓄積的食物摂取量を注射の１時間後に測定した。

測定した食物摂取量を上記の各化合物Ａ、−Ｌのそれぞれについて動物に投与し た薬物濃度の自然対数（ｉｎ　（投与量）］の関数としてグラフに載せた。マツ キントラシュ（登録商標）用の５ｙｓｔａｔ　（登録商標）の統計解析ソフトウ ェアパッケージ（Ｓｙｓｔａｔ、　Ｅｖａｎｓｔｏｎ、　Ｉｆ）のＮ０ＮＬＩＮ フイーチヤーを用いて各組のデータのそれぞれについて関数形 摂取量＝ａ＋　（１−ａ）／　［ｌ＋　Ｅｘｐ（β−ｙｌｎ（投与量））］の用 量／反応荘線が適合した。本発明の化合物Ａ−Ｆ　（上記記述部Ｂにあげた）に ついての各データ及びその適合した曲線を第４Ａ−４Ｆ図にそれぞれ示す。

食物摂取量の５０％低下をもたらした投与水準（これを各化合物のＩＣ，。とし て表わす）を次に式 ％式％ によってめたが、ここで摂取量（七〇）は時間零における測定された食物摂取量 であり、そして係数α、β及びγは上述の曲線適合化操作によって得られた。、 ＴＨＢＣ及び本発明の化合物を含む他の１３種類の化合物についてのＩＣ５゜の 値を計算したが、これを第２表に示す。

ここにあげた各側においてそれぞれの化合物は非経口的に投与されたものである 。哺乳動物、中でも人において、食欲抑制剤としての臨床的な使用においては経 口的、鼻内的又は経皮的な投与経路が好ましい、誓歯類における腹腔的投与の場 合には、体重ＬＫｇ　当たり約１．５■程度の量で効果的な重大な食欲抑制をも たらすことが示されている。

第２表 食物摂取量の低下 化合物　構造　ＩＣ，。（ｍｇ／ＫｇｌＴ　ＴＨＢＣ１４，５８ Ｌ　Ｒｓ　＝　ＯＭｅ　１４．８０ Ｋ　Ｒ，＝μｅ　１３．６１ Ｊ　Ｒ１＝　Ａｃ　１３．２５ Ｉ　Ｒ，＝Ｆ　１０．６５ ＨＲ，＝Ｆ　８．７６ Ｇ　Ｒ，＝Ａｃ％Ｒ＊＝Ｂｚ　８．３０Ｆ　Ｒ，：＝：　ｃｏｏＨ７，６８ Ｅ　Ｒｅ＝Ｅｔ　、７．６１ Ｄ　Ｒ５＝Ｃ１７，０５ ＣＲｅ　−Ｂｚ　６．７４ Ｂ　Ｒｅ　＝　ｎ−Ｃ＠Ｈｕ、Ｒｚ　＝Ｍｅ　５．０１Ａ　Ｒｓ　＝　ｎ−Ｃ５ Ｈ＋＋　ｓ、ｏ。

食欲の部分的抑制 化合物Ｆ　（Ｒ１＝Ｒ＠　＝Ｒ？　＝ＲＩ　＝　Ｈ，Ｒｚ　＝　ｃＯＯＨ）はＴ ＨＢＣからの用量／反応特性の違いを定性的に示した。ＴＨＢＣと異なって、化 合物Ｆは比較的大きな食物摂取範囲にわたって食物摂取挙動を低減させない、こ の、「食物摂取挙動の部分的抑制」と呼ばれる特徴は、その化合物を過剰に使用 したときに致命的食欲抑制をもたらさないので安全範囲を大きく上昇させる。

１時間の間の食物摂取量の低下をＴＨＢＣと化合物Ｆとについて単位体重当たり の投与量に対して測定した。結果を、化合物ＦとＴＨＢＣとを比較する第５Ａ図 に示す。

このデータから、ＴＨＢＣは低い投与量においては僅かな食物摂取減退しか示さ ないけれども、高い投与量においてはその移行領域の比較的狭い濃度範囲ととも に比較的完全な食物摂取の減退を示す。これと対照的に、化合物ＦはＴＨＢＣに ついて要求されるよりも低い投与量から出発し、そしてＴＨＢＣでは完全な食物 摂取の中止をもたらすような投与量を越えて広い投与量範囲にわたり温和な食物 摂取量減退を示した。同じ挙動が化合物Ｊ　’（’Ｒｘ　＝　Ａｃ　、　Ｒａ　 ＝Ｒ８＝Ｒ７＝Ｒｓ　：Ｈ）についても観測された。

伝−丘 マクロ栄養摂取能の変化 この例はラットにおれるマクロ栄養摂取能の変化を示す。

６０　匹の雄の成育したラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、　２２５−３ ００　ｇ　）を実験室条件に１０日間にわたって馴化させ、その間これらの動物 は食餌（Ｒａｌｓｔｏｎ−Ｐｕｒｉｎａ　＃５００１Ｍ　）及び水に制限なく近 付くことを許された。全ての対象動物は個別の篭に囲い、そしてその動物実験設 備は２４　Ｌ　２７℃において１２時間／】２時間の明／暗のサイクルで保った 。

各動物を６群（１群当たり１０匹）に振り分けた後、７５％又は２５％のいずれ かの割合の炭水化物を含む２つの等窒素実験用食餌の一方を自由に消費すること を許した。３日後に食餌容器を取り除いた。追加的な２４時間の後でそれぞれの ラットに食塩水か、又は式（Ｉ＋　の化合物の１つを（体重ＩＫｇ　当たり１． ５　又は３．０ｍｇ　の投与量で）投与し、次いでそわらのラットを直ちに上記 の実験用食餌に近づ（ことを許した。実験群及び対照群によって次の２時間の間 に消費されたそれぞれの食餌の蓄積的量をｇ数（平均値±ＳＥＭ）で記録した。

それらの実験結果は本発明に従う化合物の投与された動物が対照群動物よりも有 意的少量の高炭水化物の食餌を消費したけれども、両群ともに低炭水化物の食餌 は等量に消費したことを示している。

このように、本発明の各化合物は食欲の総体的な低下に有効な投与量よりも低い 投与量で投与したときに炭水化物に対する希求を選択的に抑制する。このことは 、特定の常習性物質に対して過剰の先入観があったり、又はこれを力説したりす るような臨床的症候群［Ｇｌａｓｓｆｆｌａｎ　等：　’５ｃｉｅｎｃｅ″、　 ２２６．８６４　ｆ１９８４＋１を食物希求が形成するかぎり、本発明が物質希 求自身を低下させる方法として有用であることを示す。従って本例はアルコール 、たばこ又は薬物（特にオピエート）の常用を処置するのに効力があることを証 明するものと考えてよい。

刑一旦 調剤 イ）　代表的なカプセル調剤を次のようにして作る：化合物　５０．０　ｍｇ 澱粉　３．０　ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　３．０　ｍｇラクトース　１１０．０　ｍｇ ポリビニルピロリドン　３．０　ｍｇ 式ｆＩｌ　の化合物、澱粉、ステアリン酸マグメジウム、ラクトース及びポリビ ニルピロリドンをメタノール中で顆粒化させ、乾燥させ、してカプセル中に充填 する。これと別に、この混合物は標準法によってタブレット化してもよい。

口）　経口投与用懸濁液を次のようにして作る：化合物　５０．Ｏｎａｇ フマル酸　２．０ｇ Ｎａ（：１　２．０　ｇ メチルパラベン　０．１ｇ グラニユール砂糖　２５．５　ｇ ソルビトール（７止水溶液１　１２．９ｇＶｅｅ−Ｋ　１．０　ｇ 香料　０．０３５　ｍ１ 着色剤　０．５［ 蒸留水　１００．０　ｍｌ 各成分を一緒に混合して密封容器中に貯蔵する。

ハ）　非経口的投与のために適した調剤を次のようにして作る：化合物　４０． Ｏｍｇ ＫＨ２Ｐ０４　Ｎ！衝液（０，４Ｍ）　２．Ｏｍ１ＫＯＨｆｌ　Ｎｌ　ｑｓ　ｐ Ｈ７，０ 水　ｑ３　２０．Ｏｍｌ 各成分を一緒に混合し、そして無菌条件のもとに貯蔵する。

性相関（ＱＳＡＲ）を解析するいくつかの方法（Ｈａｎｓｃｈ）を用いて、これ らの特徴はその化合物のＩＣ，、をその溶解度特性及び各置換基の電子的性質に 関連づける数学的式で表わされた。

多くの化学物質の試験管内及び生体内における反応性が比較的少ない数の物理的 パラメータに依存することはよく知られている。これらのパラメータはその化合 物が親水性環境と疎水性環境との間で移動する能力及びその化合物の置換基の電 子的及び立体的な両効果（ａ、　Ｅｓ）を包含する。これらのパラメータを用い て多くの種類の多数の化合物の生物学的活性は下記式１式％（１１ の数学的表現を用いて予言された。

１群の活性化合物の構成員に２いての各パラメータの値をめることによって上記 式（１）　の各係数は、その測定された活性値へのこの式（１）の多変数線形最 小２乗フィツトにより見出すことができる。得られた式から、他の化合物の活性 を定めることができる。弐（１１の各構成項のそれぞれを次に論する。

活性は一定の効果に達するのに必要な化学的濃度である。例えば活性は被投与動 物の５０％が死亡する薬剤の濃度（ＬＤ、。）又は成る生物学的活性を５０％低 下させるのに要する濃度（Ｉｃｅ。）を表わすことができる。

Ｐは親油性環境と親水性環境との間でのその化学種の分配、典型的にはオクタツ ールと水との間でのその薬剤の分配の尺度である（Ｈａｎｓｃｈ）　、　Ｐは（ 親油性相中の各化学種の濃度）／（親木性相中での各化学種の濃度）と定義され る。この比率は放射性同位元素により標識した実験又はクロマトグラフィーを用 いて直接測定することができるか、又はこれは計算することができる。

放射性同位元素法は放射性同位元素で標識した化合物を、親油性及び親水性の各 溶剤、例えばオクタツールと水との２相混合物を含む容器に加え、次いでその溶 液を成る固定された時間間隔にわたり撹拌することにより行われる。放射性同位 元素標識はその化合物の物理化学的性質に変化を与えてはならず、すなわちその 化合物について既に存在している原子の同位元素を用いなければならない（例え ば水素に対するトリチウム等）。混合した後で各相を分離し、そしてそれぞれの 相における放射能量な測定する。その溶液中の化合物の濃度は測定された放射能 量に比例するので、Ｐは容易にめられる。

より簡便なもう一つの直接測定法はその化合物のクロマトグラフィー的保持係数 Ｒ２を測定することを包含する。

Ｐはいわゆるフラグメント法によって、基準表にまとめられている各因子から常 法に従い計算することもできる（Ｈａｎｓｃｈ、Ｌｅａ　）　、　１ｎｆＰｌの 値が知られている多数の化合物に基づいて種々の原子、基、及び結合についてｉ ｎ　ｆＰｌ　のフラグメントの値が表にまとめられている（Ｈａｎｓｃｈ、　Ｌ ｅａ　）　ａこのフラグメント法においては成る化合物についてのｉｎ　ｆＰ） 　の値はその分子構造を１組の分子フラグメントに分解し、それらのそれぞれの フラグメント及びその分子の結合配置についての表に載っている値を照合し、そ してこれらの値を合計することによって決定することができる。ここで定義する 「フラグメント法」の語は、既に報告されているフラグメント値に基づく分配係 数の計算を対象とする（Ｈａｎｓｃｈ）　ｓパラメータσは各置換基がその分子 の電子的特性に対して及ぼす効果、通常は第２の置換基のところの反応性の変化 で表わされる効果の尺度である。最も一般に用いられるものはＨｅｍ＋ｎｅｔの σパラメータであり、これは化学の分野においてよ（知られたものであって、化 学的挙動を予言するのに成功裏に用いられている０ＩＩａｒｃｈ　）　＊　Ｓｗ ａｉｎ及びＬｕｐｔｏｎのσ１及びσ７のパラメータのような類似の指数もＱＳ ＡＲ解析において用いられている。種々のσ型の電子的パラメータの多（の変形 体を化学文献に見出すことができる（Ｊａｆｆｅ）。Ｈｕｃｋｅｌの分子軌道理 論を用いる０計算法も存在する（Ｄｅｗａｒｌ。

表にまとめられているＨａｎｎｅｔの全てのσ値は２５℃における水中の安息香 酸の解離に対する置換基の影響を測定することによってめられる（Ｍａｒｃｈ） 。これらベンゼンに基づく各パラメータは他の芳香族理系にも、ペテロ原子を含 むようなものにさえ適用することができる（Ｊａｆｆｅｌ。加えて、置換基が結 合している芳香族環はカルボキシル基を含む必要はない６例えば、置換されたア ニリン化合物のアミド形成に対する反応性は、その置換基のσ値と成功裏に関連 づけられている（Ｊａｆｆｅｌ。

それらのａパラメータはその分子のπ電子系に対するその置換基の影響並びに照 合置換基に対する透空間誘導効果を包含する（Ｍａｒｃｈｌ。これらの効果は３ ｗａｉｎ及びＬｕｐｔｏｎによって共鳴（π電子系作用）及び誘導（透空間効果 ）の２つの成分に分けられたが、これらはそれぞれａ、ｌ及びσ１で表わされる 。すなわちσ５及びａ、はＨａｍｅｔのσの別形態と考えることができる。成る 置換基の誘導効果が共鳴を含まないときにσよパラメータは飽和した（非芳香族 性）分子の各置換基にも同様に適用されることが分かるであろう。

置換基の影響は安息香酸のカルボキシル基に対してこれがメタ位置にあるか。

又はバラ位置にあるかによって変化するから、各位置についてσの値は異なる。

ここで成る与えられた置換基についてのＨａｒｒｒＩＩ！ｅｔのσ値はＲ，置換 基に対してバラ（メタ）位置のＨａｍｎｅｔパラメータを意味し、そしてσ１と 書かれる。けれどもσ８又はσ１はそのような特異性を持たず、従って第Ｒ０置 換基は以下においてＲ１Ｍ換基についての共鳴（誘導）パラメータとして表わし 、そしてσ。−０１と書く。

Ｅ、はＴａｆｔの立体パラメータであり、これは置換基のバルキネスの尺度であ る。このパラメータはオルソ置換されたベンゾイルエステルの加水分解速度に対 する成る置換基の影響として定義されるＱ４ａｒｃｈ）。Ｈａｍｍｅｔパラメー タ仁同様に他の尺度も存在するが、これらは相互の強い相関が示されている（Ｇ ａｌｌｏ）。各立体パラメータはまた、５ＴＥＲＴｆｆｉＬ　プログラム（Ｖｅ ｒｌｏｏｐ　）を用いて計算することもでき、或いはまた、例えばインジアナ大 学の化学学部のＱｕａｎｔｕｍ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＰｒｏｇｒａｍ　Ｅｘｃｈ ａｎｇｅ　から入手できるプログラム″ＧＥＰＯＬ／８７”　（プログラム＃５ ５４　）を用いてその置換基の計算されたファン・デア・ワールス容積により計 算することもできる（Ｈａｎｓｃｈ）。

実際のＱＳＡＲ解析は成る１つの同族列の、標準分子骨格と変化する置換基とを 含む化合物について上記した各パラメータの値を参照することよりなる。それら パラメータは表に載せられており、そして多変数線形回帰を行ってそれらの値及 び各係数を特定する。このような技術は実験科学においてよく知られており、そ して市販において入手できる多数のソフトウェアパッケージが存在し、これらは そのような回帰を行うことができ、例えば、５ｙｓｔａｔ　（登録商標）、５Ａ Ｓ（登録商標）　、５ＰＳＳ　（登録商標）等である。これらのパッケージは本 体及びパーソナルコンピュータの両方について入手可能である。

典型的には、正確な回帰を行うのに必要な測定データの量はそのフィツトされる パラメータの数の少なくとも５倍である（Ｔａｂａｃｈｎｉｃｋ）。最も堅固な 結果を得るためには、その回帰に含まれる数値パラメータを、最も少ない数のパ ラメータに依存する最も満足な有意の結果が得られるまで変化させるように回帰 を繰り返す。

回帰の有意性は多重相関係数Ｒ及び多重相関係数の２乗Ｒ”に関して測定される 。調節Ｒ２と呼ばれる調節された２乗多重相関係数はその回帰に含まれないデー タについてのその回帰の精度、及びその回帰の結果が無規律のできごとによるも のであるらしいと言う確率を与えるｐの値を与える。各相関係数は、その観測さ れたデータのどれだけがそのモデルによって考慮されたかを示し、従ってこれら のインジケータの理想的値は±１である（−１は逆の関係を示す）。ｐはその回 帰が統計的に有意義であるかどうかを決定する。　０．０５よりも小さなｐの値 は統計的に有意の回帰を示すと考えられる（Ｔａｂａｃｈｎｉｃｋ）。回帰の個 々の係数についてはそれらの有意性はまた回帰について上述したのと同じ態様で 解釈されるｐの値によっても測定される。

上述したＱＳＡＲ解析を、前述したＩＣ，。の値で測定してＴＨＢＣよりも大き な活性を示した１２種類の化合物について実施した。各化合物それぞれについて のｌｎｆ円　の値は上述のフラグメント法を用いて計算した。各置換基について の電子パラメータは次のように取り扱った：もしその置換基が芳香族環に結合し ているときは、その置換基の芳香族窒素に対する相対的位置に応じてその置換基 についてＭａｒｃｈ　の文献中にあげられているＨａｍｎ＋ｅｔのＣ値を用いた 。もしその置換基が飽和環（非芳香族）に結合しているときはｋｃｈ　及びＬｅ ｏ　（Ｄ、文献にあげられているＳｗａｉｎ−Ｌｕｐｔｏｎの０．値をモデル的 誘導効果に適用した。全ての置換基についてＵｎｇｅｔ　の文献にあげられてい るＴａｆｔのＥ、値を用いた。もし分子が多重に置換基を有しているときは各パ ラメータについてそれら置換基のそれぞれの値を合計した。

回帰解析は−ｃｉｎｔｏｓｈ　ｌ１ｃｘコンピユータで５ｙｓｔａｔ　（登録商 標）統計解析パッケージのＭＧＬＨルーチン（多重一般線形仮説）を用いて行っ た。各パラメータの種々の組み合わせがデータに適合しており、そして得られた 各回帰を上に記述した基準によって解析した。最良の方程式、すなわち最少数の パラメータを使用し、そしてＲの最高値を有する方程式を下にあげる：ＱＳＡＲ の結果 １ｎｆｌ／ＩＣ５ｏ）＝　０．０５８　（±０．００９）Ｉｎ（Ｐｌ”＋　０． ９０８　（±０．２９３１　（０＋（７１１−２，６４７（±０．０９３　） Ｒ＝　０．８９４、Ｒ”＝　０．８００、調節Ｒ”＝　０．７６０、ｐ＝ｏ、ｏ ｏｏ　”１註：傘）　各回帰係数についてのｐの値はそれぞれｏ、　ｏｏｏ、０ ．０１０及び０、０００であった。

上のＲ言値は、回帰がそのデータの変動の８０％の割合になること、すなわちＩ ｎ　＋ＩＣ８０＋　として測定した予言される活性がその予言される活性の２０ ％以内であることを示す。これを下記表ＩＩに示すが、この表は回帰に用いた各 化合物についてのＩＣ＠。の測定された値と予言された値とをあげたものである 。予言された１ｎ（１／Ｅｓ。）　に対する測定されたＩｎ　（１／ＩＣｓ。） のグラフを第６図に示す。各点が勾装置を有する線の１０％以内にあることが分 かるであろうが、これはそのモデル方程式がデータの変動を正確に記述している ことを示す、このモデルの予言能力について、上記の調節Ｒ２の値は回帰に用い なかった化合物についてのデータの変動の７６％がこのモデルによって説明され ることを示す。

第３表 食物摂取量の減少 化合物　構造　測定ＩＣｇｏ　予言ＩＣ＠ａ　ｆｌ／　ＩＣ５ａｌＴ　ＴＨＢＣ １４，５８１２，１８−２，６８−２，５Ｌ　Ｒ，＝ＯＭｅ　１４．８０　１６ ．２１　−２．７０　−２．８９Ｋ　Ｒａ＝Ｍｅ　１３．６１　１１．８８　− ２．６１　−２．４８Ｊ　Ｒ＊＝Ａｃ　１３．２５　１０．９４　−２．５８　 −２．３９ＩＲア＝Ｆ　１０．６５　８．６８　−２．３７　−２．１６ＨＲ＠ ＝Ｆ　１３．７６　１０．３０　−２．１７　−２．３３Ｆ　ＩＲＩ＝ωＯＨ７ ，６８９，５６−２，（１４−２，２６Ｅ　Ｒ，＝Ｅｔ　７．６１　９．２４　 −２．０３　−２．２２Ｄ　Ｒ，＝ＣＩ　７．０５　８．３１　−１．９５　− ２．１２ＣＲｓ＝Ｂｚ　６．７４　５．７４　−１．９１　−１．７５Ａ　Ｒ， ＝ｎ−Ｃ，Ｈ，，５，００５，８９−１，６１−１，７７このモデルの活性分子 を識別する能力の例を第７図に示す。化合物Ｍ及びＮは本発明の化合物によく似 た構造的関係を有するけれども、−２，５よりも少ないｉｎ　（１／ＩＣｓ。） 　の値を有すると予言され、これはその測定されたＩＣｓ。の値によって確証さ れる。これに対し、化合物０ないしＱはそれらの構造が化合物Ｄ　（Ｒ２＝Ｒ， ”Ｒｔ　＝Ｒ，＝　Ｈ％Ｒ，＝　ＣＩ　＞と近似していることに基づいて活性で あると予想され、そして予言された活性は全て実質的に−２，５よりも大きい。

以上は原則的に説明のためにあげたものである。当業者には、ここに記述した物 質及び方法の多数の変形、修飾及び置換を本発明の技術的範囲から逸脱すること なく容易になしえることは明らかである。

〜 投与量　［ｍｇ／ｋｃｒｌ 投与！　［ｍｃｒ／ｋｇ１ 測定された活性　（１ｎ） 国際調査報告 ｍｌｌｕｔｌ１１６Ｍａｌ　Ａｆｉ６１．ｅａｈｌｌＩ　Ｎ。　■ゴ／ｌｒ；９ ０１０３２４９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の食欲を抑制する方法において、食欲抑制を必要とするそのような 哺乳動物に下記式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物又は その薬学的に有効な塩の有効量を投与することよりなる方法〔但し上記の式にお いてＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９はＩｎ（１／ＩＣ５０）＝０．０５８Ｐ２ ＋０．９０８（σ＋σ１）−２．６４７の式（但しＰはフラグメント法を用いて 求めた分配係数であり、σは置換基Ｒ６及びＲ７に対するハメットパラメータの 合計を表わし、そしてσ１は置換基Ｒ２及びＲ３に対する誘導パラメータの合計 を表わす）によって計算したＩＣ５０の値で表わした予報活性値が約−２．５よ りも大きくなるように選ばれる］。 ２．Ｒ２＝Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ９がＨ、エチル、ベンジル又はｎ−ペンチルであ り、Ｒ６がメチル、Ｃ１、Ｂｒ、Ｉ又はＨであり、Ｒ３がカルボキシル又はＨで あって、Ｉｎ（１／ＩＣ５０）によって求めた予報活性値が−２．１よりも大き い、請求の範囲１の方法。 ３．Ｒ９がｎ−ペンチルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７がＨである、 請求の範囲２の方法。 ４．薬学的に受容し得る賦形剤と、及び下記式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉ）の化合物又はその薬学的に有効な塩の有効量とを含む、哺乳動物 の食欲を抑制するための組成物［但し上記の式においてＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７ 及びＲ９はＩｎ（１／ＩＣ５０）＝０．０５８Ｐ２＋０．９０８（σ＋σ１）− ２．６４７の式（但しＰはフラグメント法を用いて求めた分配係数であり、σは 置換基Ｒ６及びＲ７に対するハメットパラメータの合計を表わし、そしてσ１は 置換基Ｒ２及びＲ３に対する誘導パラメータの合計を表わす）によって計算した ＩＣ５０の値で表わした予報活性値が均−２．５よりも大きくなるように選ばれ る］。 ５．Ｒ２＝Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ９が水素、エチル、ベンジル又はｎ−ペンチルで あり、Ｒ６がメチル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３又はＨであり、そしてＲ３がカル ボキシル又はＨであって、Ｉｎ（１／ＩＣ５０）によって求めた予報活性値が− ２．１よりも大きい、請求の範囲４の組成物。 ６．Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ９がｎ−ペンチルであり、そしてＲ６がＣ ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＦ３又はメチルである、請求の範囲５の組成物。 ７．Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈであり、そしてＲ９がｎ−ペンチルである、請 求の範囲６の組成物。 ８．Ｒ２＝Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ９がｎ−ペンチルであり、そしてＲ６がメチルで あり、そしてＲ２がＨである、請求の範囲６の組成物。 ９．Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈであり、そしてＲ９がベンジルである、請求の 範囲４の組成物。 １０．Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈであり、そしてＲ９がエチルである、請求の 範囲４の組成物。 １１．Ｒ２＝Ｒ７＝Ｒ９＝Ｈであり、Ｒ６がＨ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであ り、そしてＲ３がＣＯＯＨ又はＨである、請求の範囲４の組成物。