JPH04506341A - ソマトスタチン活性ポリペプチドを活性成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチンの新規の使用 本発明は化学化合物及び前記化合物を含有する医薬及び医薬組成物に関する。

ソマトスタチン（成長ホルモン放出抑制ホルモンＧｌ（ＲＩ　Ｈ及びソマトトロ ピン放出抑制因子）は長さが１４個のアミノ酸残基であり、自然発生形において は３及び１４での位置のシスティン残基の間に通常内部ジスルフィド結合を有す るペプチドである。自然発生形は視床下部から分離され得る。ソマトスタチンは 合成によって製造され、従って通常線状形である。臨床上、ソマトスタチンは、 循環成長ホルモンの高含量によって生じる先端巨大症患者の治療に用いられてき た。種々の研究が、ソマトスタチンが膵臓分泌物１、十二指腸分泌物及び胃の分 泌物の抑制における役割を有していることを示唆してきた［例えばシゾネン：Ｉ 　（Ｓｉｘｏｎｅｎｋｏ）　、Ｐ、　Ｃ，、Ｐｏｓｊｇｒａｄ。

Ｍｓｄ、Ｊ、１９７６年、第５４巻、追補１．９１頁］。

Ｈ，アシュトン　（Ａｓｈｔｏｎ）　らにより［（Ｂ＋、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｐｂａｒｍｘｃ、）　、１９７６年、３巻、　５２３頁］２５０乃至　３７５μ ｇのソマトスタチンの注入により心臓において１分間当たり約１０脈搏の割合の 減少を生じ得ることが示された。

Ｌ、イバーソン（Ｉｙｓ＋５ｏｎｌ　らによる（ネーチャー、１９７８年、２７ ３巻、１６１頁）インψビトロの研究では、ラットの脳において、ソマトスタチ ンは神経伝達物質又はモデュレーターとして作用することが示唆された。

Ｐ、　Ｅ、リンス（Ｌｉｎ＋）らにより、ソマトスタチンは尿のカルシウムの排 出を減少させそして抑制を促進させ得ることが示唆された（ランセット、１９７ ８年、２巻、６８７頁）。

他の研究者らは、ソマトスタチンがいくつかの細胞タイプにおいて、グアニル酸 環化酵素シクラーゼを活性化することによって細胞内ｃ　Ｇ　Ｍ　Ｐ濃度を増加 させることを見出だした。細胞内ｃＧＩＪＰの作用は完全には知られていないが 、細胞内カルシウム値に拮抗し得るか又はカルシウム活性化細胞経路を阻止し得 ることが示唆されていた。

ソマト−スタチンは血糖値及び凝固に効果を有すること［」、Ｌ　ゲリッシュ（ Ｇｅ＋口ｈ）、Ａｒｃｈｓ、１ｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、、１９７７年、１３７巻 、６５９頁及びＧ、　Ｍ、ベッセル（ｌｅｓｓｅｒ）ら、ランセット、１９７５ 年、１巻、１１６６頁１及び又、非悪性島細胞腺腫のような膵臓疾患［Ｓ、　！ 、クリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）　ら、ランセット、１９７５年、 １巻、１４２６頁１及び膵炎に効果を有すること［８，リンバーブ（Ｌｉｉｂｅ ｒｇ）及びＢ、コマレル（Ｋｏｍｍｅｒｅｌｌ）によるＮｅｗＥｎｇｌ、１．　 Ｍｅｄ、、１９８０年、　３０３巻、　２８４頁１が示された。

ソマトスタチンの作用持続時間は非常に短い。従って、ソマトスタチンの阻止効 果をより特定化すると同時にソマトスタチンの活性を長くする類似物質を製造す るための多くの研究が行われた。

そのような類似物質の例が米国特許第４７２８６３８号［バラエル（Ｂｊｎｅｒ ）　ら］及び西独特許第３４２４２７９号（サンド）に開示されている。前記特 許には、成長ホルモンの過剰分泌に関係した病因の疾患の治療に前記化合物が有 用であろうということ及びそれらは、例えば乾癖のような皮膚病及びアルツハイ マー型老人性痴呆と同様に急性膵炎のような胃腸疾患を治療するのに用いられ得 ることが示唆されている。

本発明者らはソマトスタチン活性ポリペプチドが、メサンギアル（Ｂ＋ｅｓａｎ ｇｉａｌ）細胞及び、アンジオテンシン及び／又は酸素遊離基に感受性のある他 の収縮細胞の病的収縮を防止し、後退させ得ること、そしてそのような収縮に関 連する病気及び機能不全を治療するか又は防止するのに用いられ得ることを見出 だした。

メサンギアル細胞収縮により生じる病気及び機能不全は、ショック（体液喪失性 、心臓性、敗血症）のような血液循環運動の変化又は腎臓虚血により、そして急 性膵炎により生じる急性腎臓疾患を含む。そのような急性腎臓機能不全は当然、 ｒｅｐｅｒ！ｕｓｉｏｎ虚血が機能不全の原因となり得る移植された腎臓に関し て起こる。

急性膵炎の患者は、しばしば、その原因が、血管収縮及び腎臓損傷を生じるアン ジオテンシン■及び／又はｌ々−オキサイドのような反応性酸素種の循環値によ りもたらされる急性腎臓機能不全の付加的症状を示す。

アミノグルコシドやサイロスポリンのような多くの免疫反応抑制剤及び細胞毒性 薬の腎毒性的効果及び重金属及び放射性造影剤の腎毒性的効果も又ソマトスタチ ンの投与により減少され得る。

研究により糸球体腎炎のある形態がメサンギアル収縮により生じ、これらの疾患 が本発明に従って治療され得る。

「ソマトスタチン活性ポリペプチド」という用語は、ソマトスタチン様活性を示 すことを要件とする、動物種類由来（例えば、牛、豚等）にかかわらず自然発生 的ソマトスタチン、これらのソマトスタチンのフラグメント、組替えにより製造 したソマトスタチン及び部位変異ペブタイドを含むそのフラグメント、化学的に 合成した類似物質、先端を切り取った類似物質及び／又は形成されるポリペプチ ドの塩及び錯塩と同様に修飾類似物質を包含すると解釈すべきである。

「ソマトスタチン活性」又は「ソマトスタチン様活性」の用語は、ソマトスタチ ンの主な薬理学的特性を広く示す化合物を包含するが必ずしもソマトスタチンの すべての特性を示すものではない。又、これらの特性の各々が天然ソマトスタチ ンが示すのと同程度を示す必要はない。

それらは主に、アンジオテンシン■及び／又は酸素遊離基により生じる細胞収縮 を防止する特性を示すべきである。

ソマトスタチン様活性を有する化合物の例は、自然発生ソマトスタチン及び本明 細書に組み入れられる米国特許第４７２８６３８号及び西独特許第３４２４２７ ９号に開示されたソマトスタチン類似物質を包含する。好ましい類似物質ｌ−１ 慢性間接リコマチの治療に用いられてきたオクタペプ十ドであるランドスタチン である。

＄Ｐ明はメ′″ｊ″：ノギアル細胞の病理学的収縮及びアンジオテンシ゛・■及 び、・又は酸素遊離基に感受性のある収縮細胞に関部する疾患及び機能不全の防 止又は治療に市いられる、１種以上のソマトスタ千ン活性ペプチドを活性成分と １−で＾有亨“る薬理学が７組成物も包含する。

本発明１、Ｊ、又２、そのような薬理学的組成物を製造するための゛ノマトスタ づ・ン活性ポリベイチドの使用も包含す前記組成物は経１ｊ的、直腸、鼻腔内１ 、経皮的ビＣＦ　’ＪＰ−奸［ｊ的に没−リ、′！れ６非経０的投−：うｂ＜女 −ｆ長Ｅｉ　’！’　＋、（Ｕ示されるｉはｌＢ＋Ｍ［Ｌ当ｆ、１１ｑ　ａ性物 質ト１、”Ｔ：　ｌＪ’７９．５００　？、Ｊｊｆ　ｔ。

ｉ−７くは２０乃ｆ２５０■であり、点滴Ｖ、請求注す・ｊには低投与量ｉり４ 　、、ｌ唱（、−、Ｔ折り、池の形態の投与Ｃは、（り高投与員か適しく　イ、 ｆ、　、、ｋ＞　ｌ！′ｌ″ＫＩ夛ｒ”ｊｒ゛０）推奨−Ｊ−ｓ　＋＋ｉ　皇’ 、よ１０戸に乏　口Ｏｔ、ｔ　ｇ　、−’！＜ｇ　、＝”　Ｅ３　、好　ま　（ 、く　は　１５ＩＴＪ　至　ｉｏ　／Ｌ　Ｅ　、、、’　ｋ→　／’　ＥＩ　Ｔ 　９　’、１　０　例@え ；よ、Ｌ、′、友、癲ｉＬｔ　ｉ）　、、活性物質、・？（徐・′、・に投−４ さ」−１，る場合、投”１ｊｓｌ　９：　ｉｉ好圭１−４＜は１力ナ１５μ冠／ ′既／ド与間、より好まｊ＜は）、５乃至７　Ｉｌｇ　／”’　１ｇ４　、、ｚ 時間である１、徐放性経口１ａ句−１’　ｉ、１′望まｌ、　（；ｉ、おおよで −二〇用康割凸Ｃ活性物質を放出オ・べき７？ある。

投惇に適１、た形態は、錠剤１、カプセル、平削、溶液、７０・・・ブ、乳剤、 エフ０ゾル及び分散性粉剤を８名する。

適した錠剤は、例えば活性物質（１種又は複数種）を例えば、炭酸カルシウム１ 、リン酸カルシウム又は乳糖のような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギ ン酸のような崩壊剤、澱粉又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグ本シ ウム又はタルクのような粘滑剤及び７／又はカルボキンポリメチｌノン、カルボ キシメチルセルロース５．セルＵ〜スアセテートフクレート又はポリ酢酸ビニル のような徐放を達成するための物質のような公知の補＠剤と混合することにより 製造される。錠剤も又、い（つかの層から成り得る。

被覆錠は、錠剤と同様にして製造されるコアを、錠剤斌■に従来用いＣいる物質 、例えば、コリトン又はシェラツク、ア゛ラビＴゴム１、タルク、二酸化チタン 又は糖を彼）することにより同様に製造され得る。徐放を達成するため÷Ｊヌは 過敏症を防ぐため、コアも又１、いくつかの穎かり成り得る。同様に、錠剤被覆 も又、徐放性を達成、オるために錠剤用の上記の屋形剤を用いていくつかの層１ ７４りｉ、得　る　、 胃酸に６誤り活性ポリペプチドの分解を防ぐために、錠剤は、胃中のｐ＋＋で溶 解ゼす、腸のｐＨ１例えばｐＨ６，０以上のｐＨで溶解する腸溶コーディングに より与えられる。遇したコーディング物質はオ・イドラジット（Ｅｕｄｒａｇ自 ）［０−ム（ｌｉ′ｄｂｍ島　ダルムスタット（Ｄａ＋ｍｓ＋ａｄｌ）］のよう なポリメチルメタクリレートを含む。

本発明による活性物質又は活性物質の組み合わせのシロ・リブは、サッカリン、 チク口、シクラメート、グリセリン又は砂糖のような１ｆ味剤及び、バニリン又 はオレンジ抽出物のような風味剤を付加的に含有（、得る。シｌ：ｊ　５プは又 １、懸濁補助剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような増粘剤、例え ばエフ１／ンオキシドと脂肪］Ｉ″′ル」−ルの縮合物質のような湿潤剤又はｐ −ヒドロキシベ：ノゾｆ〜〜トのような保存剤を含有］２得る１゜点滴用又は注 射用溶液は、ｐ−ヒドロキシベンゾニー１・のような保存剤、ゴグＩ／ンジアミ ン四酢酸のアルカ１１金属塩のような安定剤を添加するような従来方法で調製さ れ、その後、点滴容器、注射バイアル又はアンプルにぽされ得る。その代わりと して、注射用化合物は他の成分と共に又は他の成分なしに凍結し、用いるときに 適した緩衝液又蒸留水に溶解してもよい。ポーラス（Ｂｏｌｕ＋）静脈注射が供 給される。

活性物質および活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質 を乳糖又はソルビトールのような不活性賦形剤と混合し、これをゼラチンカプセ ルに包封することにより製造される。

斌し、た平削は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘 導体のようなこの目的に合）担体物質と混合することにより製造される。

前記化合物は、米国特許第３７７９ｉ９号及びに、ｌｌ、シトマン（ＳｉｄＩｌ ｔｎ’ｌら［］、Ｍｅｍ＋ａｎｅ　Ｓｃｉ、、１９８０年、７巻、２７７−２９ １頁］にそれぞれ記載されているような、ポリラクチド又はグルタミン酸系共重 合体と混合し、注入可能な支持された放出デリバリ−システムを与える。

本発明はさらにメサシギアル細胞又は、アンジオテンう／ン■及び／又は酸素遊 離基感受性の他の収縮細胞の病１■的収縮に関連する疾患又は機能不全を慶う又 はその危険があるヒト又は動物番ごソマトスタヂン活性ペプチドの有効量を投与 する治療又は予防の方法を包含する。

腎臓状態を調べるのに用いられる多くの要素の１つは腎糸球体濾過（ＧＦ）及び 限外濾過関連指数（Ｋｌ）である。この指数も又、腎糸球体透過率及び濾過表面 積に依存する。

表面の大きさは、種々の要素により支配されるが、最も重要な１つは腎糸球体毛 細管係蹄間に位置するメサンギアル細胞の収縮又は弛緩の程度である。前記細胞 は異なる刺激に応答して収縮又は弛緩の特性を有し、それによりＧＦを変化させ る。

下記に、培養のメサンギアル細胞において行った研究データーを示すつ細胞表面 積（Ｃ５Ａ）は収縮及び弛緩の評価として用いた。Ｃ５Ａの変化は必ずしも収縮 又は弛緩に影響を与えるわけではない。その変化は、例えば一般的収縮に影響を 与えるものではなく、二次元の細胞組織の単なる変化であり得る。しかし２、Ｃ ５Ａの変化が収縮及び／ヌは弛緩に影響を与えると一般に考えられている。Ｊこ のことは種々の方法で確かめられている。ＣＳＡの変化は、収縮効果の生物学的 原因であるミオシンの軽鎖中のフオスフォリール化の増加と一致する。細胞培養 基の変化は細胞組織、応答及び培養基の間に関係があることを示す。

さらに、メサンギアル細胞のそばの腎糸球体のような、より複雑な構造の研究に より、細胞での収縮／弛緩現象及び腎糸球体値の間の明らかな相関関係が示され た。最終的に、多くの場合、メサンギアル細胞の収縮及び弛緩の効果は、生体内 の腎糸球体濾過の変化と密接に相関関係づけられた。

本発明者らは、培養におけるラットのメサンギアル細胞でのアンジオテンシン■ の収縮効果を完全に防ぐことができることを見出だした。収縮効果の防止は、ソ マトスタチンの高濃度でのみで起こるのではなく　、１０−”＆Ｉの程度の低濃 度でも起こり、このことは、前記細胞タイプに対するソマトスタチンの役割は、 薬理学的性質のみではなく、生理学的重要性をも有していることを示唆している 。さらに、メサンギアル細胞が過酸化水素（反応性酸素種を与える）のような、 全く異なる刺激により、収縮されるとき、ソマトスタチンは、前記物質の収縮効 果を防ぐのに同等に有効であることが証明された。

本発明者らは、ソマトスタチンは、メサンギアル細胞をソマトスタチンで予め投 与するときにアンジオテンシン■又は過酸化水素に引き起こされた細胞収縮を防 ぐ能力を有するのみでなく、アンジオテンシン■又は過酸化水素で細胞を予めイ ンキュベーションした後にソマトスタチンを添加する場合も収縮をなくすことを 見出だした。

このことは、ソマトスタチンが前−収縮された細胞にお特表平４−５ｏｅａ４ｔ 　（４） いて、収縮効果をなくすのに有効であることを示唆するので非常に重要な発見で ある。

２つのタイプの生理病理学的結果を示す。第一に、アンジオテンシン■は、末梢 血管抵抗及びアルドステロン合成の内因性抑制物質である。この点において、動 脈圧の重要な抑制物質である。さらに、最近、特定の臓器レベルでの局所血液流 れの抑制における、レンニン−アンジオテンシン系の重要性が示された。このこ とは非常に重要で、腎臓レベルで、その場で生じたアンジオテンシン■が腎臓血 液流れ及びＧＦを変化させることができ、そしてそれらを減少させることができ ることが知られている。ＧＦは、その効果を防ぐ保障機構があるので、通常、ア ンジオテンシン■の存在で非常に低下する。しかし、プロスタグランジン合成の 阻止又は免疫性又は毒性刺激の存在のような他のあり得る変化の存在で、アンジ オテンシンｎは腎糸球体濾過を非常に減少させる。このことは、細胞外の容量の 枯渇の状況下においてとくに重要であることがわかった。この状況で特に腎臓の 生理学的応答は、レンニン生成刺激であり、その次に起こるアンジオテンシン■ の合成の増加を伴う。これらの状況で、特別の刺激が腎臓機能の劣化を起こし得 る。そのような腎臓の急性の機能不全は主に容量の枯渇に関連する。これらの状 況下で、メサンギアル細胞レベルでのアンジオテンシン■の拮抗効果は、腎臓の 劣化が起こらないので特に有益である。

遊離基の場合、腎糸球体の機能における変化が遊離基との関係でおこるという状 況は異なるが、アンジオテンシン系に対する考察と同様である。あるタイプの糸 球体炎又はある腎毒性剤のような特定の腎臓病理学に関連する糸球体濾過の減少 において、遊離基が介在して（するようである。そのうえに、他の虚血のように 腎臓の虚血の場合、少なくとも部分的に腎臓の損傷の原因になる遊離基の生成の 増加が生じることが示唆されている。本発明者らの研究では、それにより遊離基 が腎糸球体濾過の減少を促す１つの機構はメサンギアル細胞の収縮による。

しかし、ソマトスタチンは前記細胞における遊離基の収縮効果を防ぐ。

全体として、これらの効果を考えると、ソマトスタチンは、レンニン−アンジオ テンシン系の第二の活性を有する、血液量の重大な枯渇によりそして毒性の遊離 基の生成増加により特徴づけられる状況にお（１て有用であることが結論づけら れる。レンニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の活性化の現象及び遊離 基の生成の増加が生理病理学的に意味がある重要な状態力く膵炎である。

ヒト及び実験的膵炎は壊死及び種々の生理学豹変イヒを伴う膵臓組織の炎症によ り特徴づけられる。これら（よ次に続くレンニン−アンジオテンシン系の活性を 伴う血管内容量の枯渇及び恐らく遊離基の過剰生成の結果である、全身性酸化現 象の産出の増加を含む。これらの状況下では、膵炎患者は全くしばしば腎臓機能 不全を予力）れ少なかれを有している。アンジオテンシン■及び遊離基のメサン ギアル細胞レベルでの収縮効果を妨げるソマトスタチンでの治療がＧＦの減少を 防ぐことにおいて有効性を証明し、それによって、前記患者の回復を改善する。

臨床的見地から、これらの結果の最も重大な面の１つは、アンジオテンシン■及 び過酸化水素の収縮効果を防ぎそしてなくすソマトスタチンの能力である。これ は、予防薬及び治療剤の両方としてソマトスタチンが用いられ、この状態が見込 まれる場合の腎臓の損傷の出現を防ぐのを可能にするだけでなく、先の介入の場 合にこの状態を治療することも可能にすることを意味する。膵炎の場合に、本発 明者らの結果は、腎臓の機能不全の危険の注意深い基準の確立又はその早期段階 でそれを検知さえした後で、ソマトスタチンの投与が患者にとって有利であるこ とを証明し、腎臓合併症を防ぐということを示唆する。

メサンギアル細胞の収縮をな（すソマトスタチンの能力によって、その使用が移 植用の腎臓の防御処置薯こまで及ぶであろうことが示唆される。

本発明を実験例により又、本発明に従って製造される医薬組成物の限定されない 実施例により述べる。

図面において、実験データーを、第１図乃至第８図でグラフで示し、そのをデー ターからの顕微鏡写真の例を第９乃至１２図に示した。

糸球体単離後、異なる篩分けｆＲ，Ｐ、ミスラ（Ｍｉｓｒ＊）、Ａｍ、Ｊ、Ｃｌ １ｎ、Ｐａｔｈｏｌ、、１９７２年、５８巻、１３５−１３９頁〕及びウィスタ ーラットからの腎臓組織のコラゲナーゼ消化によりメサンギアル細胞を得た。こ の細胞表面積（Ｃ３＾）をデジタル式面積計を用いて測定した。

収縮を防ぐソマトスタチンの能力に関する実験で、アンジオテンシンｎ　（１０ −ＡＭ）又は過酸化水素（１０−’Ｍ）を添加する前にメサンギアル細胞をソマ トスタチンと１０−１又は１Ｇ−”Ｍの濃度で１０分間、インキュベートした。

収縮をなくすソマトスタチンの能力に関する実験において、メサンギアル細胞を 、ソマトスタチンを１０−６Ｍ又は１０−ＡＭの濃度で前記細胞に添加する前に 、アンジオテンシン■又は過酸化水素と一緒に（上記の濃度で）インキュベート した。

すべてのこれらの実験の中で、対照細胞は、緩衝液への、ソマトスタチン、アン ジオテンシン■又は過酸化水素の添加がなかった。

顕微鏡写真を異なる時間に撮り、Ｃ３Ａを測定した。各実験を３回繰り返し、各 実験の各部分に全部で８−１５細胞を測定した。その結果を最初のＣ５Ａに対す る増加又は減少を百分率で表し、２をかけた。

結果 １、収縮を誘因するアンジオテンシン■の防止及び反転（＋ｅｖｅｚａｌ） 第１図は、培養のメサンギアルラット細胞における１０−’Ｍの濃度でのソマト スタチンの効果を示す。この細胞タイプのＣ８Ａにおけるこの物質の分離は有意 な効果を示さなかった。一方、アンジオテンシンは３０分間のインキュベーショ ンの後にＣ３＾を有意に減少することができた。ソマトスタチンとの１０分間の 予備インキュベーションは、メサンギアル細胞におけるアンジオテンシンの収縮 効果を完全に阻止した。第２図は、ソマトスタチンの用量を１００倍減少させて ｉｏ−’にしたときに同じ効果を表すことを示す。

第３図は、１０−６の濃度でのソマトスタチンの添加が、アンジオテンシンの添 加の３０分後に、インキュベーション媒体に添加されたにもかかわらず、アンジ オテンシンの収縮効果をなくす。対照細胞のＣ３＾において又はソマトスタチン との分離においてインキュベートしたＣ５Ａの有意な変化は見られなかった。第 ３図は６０分間持続するアンジオテンシンにより引き起こされる収縮を示す。

第４図はソマトスタチンの濃度を１０−’Ｍに１００倍減少させたものは１Ｇ− ６Ｍでの濃度と全く同じ効果を生じることを示す。

２、収縮を引き起こす過酸化水素の防止及び反転過酸化水素は用いる濃度でＣ３ Ａの有意の減少を引き起こした。１０−６Ｍ（第５図）又は１Ｏ−８（第６図） の濃度でのソマトスタチンで予備インキュベーションによりこの効果を防止した 。両方の実験により、ソマトスタチンそのものは対照に比較して有意なＣ３＾の 変化をもたらさなかった。

メサンギアル細胞における過酸化水素の収縮効果の反転は画濃度でソマトスタチ ンで起こった。第７図は、細胞培養に過酸化水素を添加した３０分後に１０−６ Ｍのソマトスタチンの添加による効果を示す。さらに３０分後Ｃ５Ａが正常にも どることがわかるであろう。過酸化水素で処理した、しかし、ソマトスタチンが ない細胞は収縮状態のままであった。１０−１の濃度でのソマトスタチンを用い て同じ効果が表された（第８図）。両方の場合、ソマトスタチンを処理していな い細胞に添加するとき、ソマトスタチンは有意にＣ３Ａの変化をもたらさず、一 方、過酸化水素のみで処理した細胞において過酸化水素は持続する収縮を引き起 こ１７た。

第９Ａ、Ｂ及び０図は、ｔ・０、【・３０及び１・６０分でそれぞれ対照群のメ サンギアル細胞の顕微鏡写真を示す。細胞は形において、同等変化の徴候を示さ なかった。

第１０Ａ％　Ｂ及び０図は、過酸化水素で処理したメサンギアル細胞の顕微鏡写 真を示す。それぞれ１・Ｑ　、１＝３０及び（＝６０分での細胞を示す。例えば 、矢印で印したところは細胞が有意に収縮したことが分かる。

第１Ｏ図と違い、第１１図は過酸化水素で処理し、その１・３０分後、ソマトス タチンで処理した、メサンギアル細胞の顕微鏡写真である。第１１Ａ　、、Ｂ及 び０図はそれぞれｔ・Ｑ、ｔ・３０及びｔ＝６０分で撮った。細胞は、例えば矢 印の細胞は、過酸化水素の作用下、ｌ＝０及びｔ・３０の間で収縮することが分 かる。ｌ・３０でソマトスタチンが添加され、細胞はｔ：６０分までおおよそそ れらの元の大きさに弛緩する。

第１０及び１１図のような図は第７図及び第８図用のデーターを与えるために用 いられたことに注意すべきである。

第１２人及びＢ図は、第１図及び第２図に関して記載したようにアンジオテンシ ンＨの添加の前にソマトスタチンで予備処理した細胞の顕微鏡写真を示す。これ らの細胞の大きさに実質的な変化がないことがわかる。

実施例 体重約８０ｋｇの人にソマトスタチン３、Ｏ■を一日用量として与えた。ソマト スタチンはポーラス静注用の滅菌水性媒体的２　ｍｌ中に供給され得る。その代 わりとして、凍結した形でリン酸緩衝液塩のような認容できる緩衝液塩を用いて 又は用いずに再懸濁用の滅菌媒体のバイアルと共に供給され得る。ソマトスタチ ンは又、点滴用の滅菌水性溶液としても供給され得る。そのような点滴の投与は １日、４時間乃至２４時間与えられ、臨床上の反応の目的として治療を維持する 。

特表平４−５０６３４１　（６） ＵＳＡ　’／、　ＦＩ　Ｇ・７・ ｃｓＡｏｌ、　ＦＩＧ、８゜ ＦＩＧ、９Ａ。

ＦＩＧ、９Ｂ。

ＦｆＧ９Ｃ９ ＦＩＧＩＯＡ。

ＦＩＧ　１０Ｂ。

ＦＩＧｉＯＣ３ ＦＩＧｌｌＡ。

ＦＩＧ、１１Ｂ。

ＦＩＧｌｌＣｌ ＦＩｏ　１２Ａ。

ＦＩＧ　１２Ｂ。

国際調査報告 、工＠ｌ　ａｒ１ｍ＋ゆ、１１＠　ＰＣＴ／ＥＰ　９０１００６０５””””１ Ｉ−−’Ａｍ１ａ＋４−Ｎ＠ＰＣＴ／ＥＰ９０１００６０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　メサンギアル（ｍｅｓａｎｇｉａｌ）細胞及び、アンジオテンシンＩＩ及び ／又は酸素遊離基に感受性の他の収縮細胞の病理的収縮に関連する疾患及び機能 不全の治療又は防止のための医薬組成物の製造のための、１種以上のソマトスタ チン活性ポリペプチドの使用。 ２　前記疾患が腎機能不全である、請求項１に記載の使用。 ３　前記腎機能不全が、血液循環運動の変化、腎虚血又は免疫反応抑制剤及び／ 又は細胞毒性薬により生じる、請求項２に記載の使用。 ４　ソマトスタチン活性ポリペプチドは自然の又は組替えのソマトスタチン又は それらの活性フラグメント及び／又はそれらの塩又は錯塩である、請求項１乃至 ３のいずれか１請求項に記載の使用。 ５　１種以上のソマトスタチン活性ポリペプチドを活性成分として含有する、メ サンギアル（ｍｅｓａｎｇｉａｌ）細胞、及びアンジオテンシンＩＩ及び／又は 酸素遊離基に感受性の他の収縮細胞の病理的収縮に関連する疾患及び機能不全の 防止又は治療に用いるための医薬組成物。 ６　有効投与量のソマトスタチン活性ポリペプチドを投与する、メサンギアル（ ｍｅｓａｎｇｉａｌ）細胞及び、アンジオテンシンＩＩ及び／又は酸素遊離基に 感受性の他の収縮細胞の病理的収縮に関連する疾患及び機能不全を患っている又 は前記疾患及び機能不全の危険があるヒト又は動物の治療又は予防方法。