JPH04505152A

JPH04505152A - 腎機能検査のためのテクネチウム―９９ｍ錯化合物

Info

Publication number: JPH04505152A
Application number: JP2500433A
Authority: JP
Inventors: ノスコ，デニス・エル; ベルブルジーン，アルフォン・エム
Original assignee: マリンクロッド・インコーポレイテッド
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1989-11-16
Publication date: 1992-09-10
Anticipated expiration: 2016-01-29
Also published as: US4925650A; AU4648989A; AU629880B2; CA2002850A1; JP3129431B2; IL107560A0; IL92211A; ATE167188T1; DE68928705D1; IL107560A; EP0444130A1; EP0444130B1; IL92211A0; DE68928705T2; CA2002850C; WO1990005733A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はテクネチウム−９９ｍ錯化合物、及びその錯化合物の製法に関するものである。本発明はさらに、この錯化合物を含めた放射性医薬組成物、この組成物の、腎機能検査のための使用、及びこのような組成物を製造するためのキットに関するものである。

放射性標識化合物は、患者の検査用に、例えば内臓の形態及び機能の変異及び体内の病的プロセスの存在の確認及び定位のために用いられる。この目的のために、放射性化合物を含む組成物を例えば注射用液体の形で患者に投与する。適切な検出装置、例えばガンマカメラによって、放出される放射線を記録することによって、放射性化合物が取り込まれた、例えば内臓又は病的プロセスの画像が得られる。腎記録の検査に一般的に用いられる化合物は、放射性ヨード−ヒップラン３及びこの後に論するＴｃ　９９ｍ−ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。

腎臓では糸球体濾過の他に活発な尿細管分泌が行われる。腎機能はかなりの程度、尿細管の機能によって決まる。成人では、１分間に血漿的１２５−が糸球体濾過によって浄化される。これは、クリアランスが１２５ｒｄ／＋ａｉｎであることを意味する。腎臓によって行われる総クリアランスは１分間に血漿６００ないし７００−である。

上記のＤＴＰＡキレートで見いだされる１分間に血漿１００ｒＩＬｌのクリアランスから、そのキレートは完全に又はほぼ完全に糸球体濾過によって排泄されるようにみえ、したがって腎機能の検査に非常に適しているとは言えない。

腎機能の検査に一般に用いられる放射性ヨード−ヒップラン１化合物の一例は、ヨード−１３１−ヒップラン軟である。これは公知のように尿細管から活発に分泌され、したがって器官特異性に関して、腎機能の検査には非常に適している。

特に腎移植患者、事故の犠牲者及び血管の大手術後の患者にとって、恒久的に使用できる適切な腎機能検査用組成物の必要性は大きい。

上記のヨード−１３１−ヒップラン１は、容易に使用できるという点でも、これらの用途に特に適している。

しかしながら全てのヨード−１３１化合物と同様に、ヨード−１３１−ヒップランは患者に重大な放射性負担を与える。そこで、上記のヨー）−１３１化合物は制限された量しか患者に与えられない、その結果、得られた情報は、不十分で、ガンマカメラによって十分信頼し得る腎機能の画像を得ることはできない。

腎機能検査によく用いられるもう一つの放射性ヨード−ヒップラン１化合物はヨード−１２３−ヒップラン６である、これは器官特異性及び制限された放射線負担という点で、極めて適している。しかしながらヨード−１２３含有組成物は短い半減期、すなわち１３．３時間のために、そしてヨード−１２３の製造が必ずサイクロトロン中で行われなければならないために、使用可能性は制限される。

ヨード−ヒソブラン３に匹敵する尿細管分泌を示すテクネチウム−９９ｍ錯化合物が欧州特許出願第１７３４２４号から公知である。この出願は特にＴｃ−９９ｍメルカプトアセチルトリグリセリン（Ｔ　ｃ　９９ｍ−ＭＡＧ３）の製法を開示している、この錯化合物は選択的に腎臓から、そしてヨード−ヒップランλとほぼ同じくらい速く分泌される。

しかしながら上記錯化合物の器官特異性はまだ十分とは言えない。実際これは欠点と考えられる；これらの化合物は機能検査のために用いられるからなおさらである。

改善された器官特異性を有する化学的関連化合物が最近公表された欧州特許出願第２５００１３号の対象である。

放射性核種の比較的短い半減期に関連して、使用するばかりになった放射性生成物を使用者に提供することはほとんど不可能であるか、全く不可能であることが多い。

このような場合、いわゆるキットの中に、使用者が自由に使える種々の成分を入れることが好ましい。このキットを使って、使用者は自分で、所望の時に、臨床的病院又は研究室で、放射性核種による標識化反応を行うことができる。これは特に、テクネチウム−９９ｍ−標識生成物を製造する場合に好ましい、なぜならば、大抵の近代的臨床的病院又は研究所はそれらの自由になるモリブデン−テクネチウム発生器をもっており、それから所望量のテクネチウム−９９ｍをペルテクネテート溶液の形で非常に容易に得られるからである。使用者は、提供されたキットから、非常に簡単な手順で、面倒な操作なしに、しかも病院で彼の自由になる設備を使用して、テクネチウム−９９ｍ−標識生成物を作ることができる。

その他、標識生成物の安定性が非常に重要である。実際、安定性が不十分であるならば、患者の腎機能検査の注意深い準備とそれの実施のために使える時間が足りなくなる。その上、貯蔵寿命をオーバーすると混入組成物が患者に投与され、検査の結果がもはや信頼できなくなるというリスクが常にある。

前記の欧州特許出願に記載のテクネチウム−９９ｍ錯化合物の貯蔵寿命は、使用する錯化合物形成リガンドおよび標識化法により、せいぜい数時間であることがわかった。実際にはこれでは不十分であることが多い、なぜならば、１日中いつでも直ちに使用できる適した組成物があることが所望であるからである。その上、放射性組成物は１日１回だけ作る必要があるのが好ましい。また、使用者がキットから標識生成物を作らなければならない反応条件は非常に好ましいものではない。実際、欧州特許出願に記載のテクネチウム−９９ｍをつくるためには、キット構成物質をモリブデン−テクネチウム発生器からの溶出物と共に沸騰水浴上で最低約５分間加熱し、テクネチウム−９９ｍ錯化合物の生成に通ずる所望反応を起こさなければならない。この操作を行う場合、放射性物質が放出される事故の可能性は非常に高い。

本発明の目的は、高い器官特異性と改善された安定性をもち、キットからの製造が上記の公知錯化合物よりもより便利である、腎機能検査用テクネチウム−９９ｍ錯化合物を提供することである。

この目的は、下記の一般式で表され、式中、Ｚは硫黄原子、又は一般式Ｒ，？−Ｎ　−（Ｒ１）ｋのアミノ基であり、ここでｋは０又はｌであり、Ｒ１ｆｆ及びＲ４は記号Ｒ＋　Ｒｌｉと同じ意味を有する；−記号Ｒ，−Ｒ，、の各々は、水素、炭素原子１−４の直鎖又は技分かれ、未置換又は置換アルキル及びＡＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、ここでＡは炭素原子０−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基である：ＲｓはＲ１と共に、またＲ、はＲ１゜と共に付加的に酸素原子を形成してもよい； −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表しニーｔは０又はｌであり； −ｎは０又は１である。

この場合（ａｌ　Ｒ，、、Ｒ１６、ＲＩ７及び／又はＲ１１がＡＣＯＯＨならば、Ａは炭素原子１−４の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり；（ｂｌ　記号Ｒ，−Ｒ，、の最低１個がＡＣＯＯＨであり：及び（Ｃ）　ｔが１である時、記号Ｒ，−Ｒ，、の最低二つがＡＣＯＯＨである本発明のテクネチウム−９９ｍ錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩によって達成される。

上記記号ｋ及び／又はｔが１である場合、アミノ−ＮとＴｃとの間には配位結合がある。上記式■中の配位結合は、Ｎ−Ｒ，、がＮ−（Ｒ，、）、と交換した場合、又はＳがＺと交換した固体構造によっても表される。

上記記号が置換アルキル基を表すか又は置換アルキル基を含む場合、このような置換基はヒドロキシル基及び酸基から選択されるのが好適である：ここで適した酸基の例はカルボキシル基である。薬物学的に許容される塩は、種々の酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、過塩素酸又は有機酸−例えばクエン酸、酒石酸など−との塩である。

新しいテクネチウム−９９ｍ錯化合物は、実施例がら明らかなように、生物学的性質が異なる立体異性構造をもって生ずるのが普通である。立体化学的に最も適切な錯化合物形成リガンドから出発することによって、意図する目的のために最も好ましい特性をもった立体異性的テクネチウム錯化合物をつくることができる。これについては後で詳述する。

化学的に関連するテクネチウム−９９ｍ錯化合物は最近発表された欧州特許出願第２７９４１７号に記載されている。脳シンチグラフィーのためのものであるこれら化合物は腎機能検査のためには適さないことがわかった。

入手しやすさ及び生物学的特性の観点から、下記の一般式で表されるテクネチウム−９９ｍ錯化合物又はこの化合物の薬物学的に許容される塩が好適である：式中、−記号Ｒｌ’　、Ｒ１’　、Ｒ＄’　、Ｌ′、Ｒ１，′、Ｒ１，′、Ｒ＋ｉ ′及びＲ１，′の各々は水素、メチル及び（ＣＨ，）＠Ｃ０ＯＨから成る群から個々に選択され、ここでｑはＯ又はｌであり、 −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍであり、−ｔは０又はｌである；この場合、（ａｌ　ＲＩｓ　’及び／又はＲ１，′が（ＣＨｔ）、Ｃ０ＯＨである時、ｑはｌであり、（ｂｌ　記号ＲＩ　’　、Ｒ１’　、ＲＳ　’　、Ｒ＊　’、Ｒ１１′、Ｒ１， ′、Ｒ１，′及びＲ１，′の少なくとも一つは（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨであり、（Ｃ）　記号Ｒｌ’　、Ｒ１’　、Ｒ８’　、Ｌ′、Ｒ１１′、Ｒｌ′、ＲＩＢ ′及びＲ＋ｓ′の多くとも四つが（ＣＨり、Ｃ０ＯＨであり、（ｄ）　ｔが１の場合は記号Ｒｌ’　、Ｒｓ’　、Ｒｓ’　、Ｌ’、Ｒ５１′、Ｒ１，′、Ｒ１， ′及びＲ４′の少なくとも二つが（ＣＨｚ）、Ｃ０ＯＨである。

本発明によるテクネチウム−９９ｍ錯化合物の例はＮ。

Ｎ′−ビス（ｌ−カルボキシ−２−メルカプトエチル）エチレンジアミン及びＮ、Ｎ’−ビス（２−メルカプトエチル）ジアミノスクシン酸（これら化合物はＬＬ−。

ＬＤ−又はＤＤ−配置であられれる）のテクネチウム−９９ｍ錯化合物及びＮ、Ｎ’　−（ビス（２−メルカプトエチル））−Ｎ、Ｎ’−エチレンジアミノニ酢酸のテクネチウム−９９ｍ錯化合物である。

本発明によるテクネチウム−９９ｍ錯化合物は概して、腎機能検査のために適した組成物の形で用いられる。このような放射性医薬組成物は、放射性錯化合物の他に、薬物学的に許容される液体担体物質、好適には生理的食塩溶液を含むのが普通である。放射診断的検査は、このような組成物を用いて、温血動物、特に霊長類にこの組成物を体重７０ｋｇあたり０．１ないし３０ｍＣ１、より好適には０．５ないし１０ｍＣ１量投与し、それから動物が放出する放射線を例えばガンマカメラで記録するという方法で行われる。

本発明はさらに、ベルテクネチウムの形のテクネチウム−９９ｍを還元剤及び任意に適切なキレートの存在下で、下記の一般式で表されるジアミノチオ化合物と反応させることによる、本発明によるテクネチウム−９９ｍ錯化合物の製法にも関係する。

式中、−記号ｎおよびＲ１Ｒ＋ｓは前記と同じ意味を有し、 −Ｙは水素原子又は適切な保護基であり、−Ｚ′は硫黄原子又は一般式Ｒａｔ　Ｎ−Ｒ＋ｓで表されるアミノ基で、式中Ｒ１？およびＲ１１も前記の意味を有し、 −ｍはＯ又は１で、もしＺ′が硫黄原子ならばｍ＝１で、Ｚ′がアミノ基ならばｍ＝０である。

メルカプト基のための適切な保護基Ｙの例はニアセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシアセチル、アセタミドメチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンゾイルアミノメチルなどである。還元剤を用いて、モリブデン− テクネチウム発生器から生理的食塩溶液に溶出するＴｃ９９ｍペルテクネテートを還元する。

適切な還元剤は例えば亜ニチオン酸塩、ホルムアミジン硫酸、ジアミノエタンニスルフィン酸塩又は適切な金属還元剤、例えば５ｎ（ＩＩ）　、Ｆｅ（ＩＩ）　、Ｃｕ（Ｉ）　、Ｔｉ　（ＩＩＩ）又は５ｂ（ＩＩＩ）である：ここで５ｎ（ＩＩ）が特に適していることが証明された。

上記の錯化合物生成反応では、テクネチウム−９９ｍは、塩として又は比較的弱いキレート化剤と結合したキレートの形で上記のジアミノチオ化合物にあられれる；後者の場合所望のテクネチウム−９９ｍ錯化合物はリガンド交換によって形成される。放射性核種のために適したキレート化剤の例は、ジカルボン酸、ポリカルボン酸又はヒドロキシカルボン酸、例えば蓚酸、マロン酸、スクシン酸、マレイン酸、オルトフタール酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又はこれらの酸の誘導体；ピロ燐酸塩のような燐化合物；又はエノラートである。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はこれらの誘導体がこの目的のために特に適したキレート化剤である、なぜなら、テクネチウム−９９ｍとこれらキレート化剤の一つとのキレートは、所望のリガンド交換を特に受けやすいようにみえるからである。

上記の錯化合物形成反応は室温で定量的におきる、すなわち放射化学的収率が９８９４以上であることがわかった。そこで、所望のテクネチウム−９９ｍ錯化合物に完全に変換させるために反応混合物を加熱する必要がない。

本発明による放射性薬物組成物は非常に容易にかつ簡単に作られるから、使用者は自分自身で、非常に容易に作ることができる。そこで、本発明は、（１１任意の乾燥条件下で上記一般式■のジアミノチオ化合物−この化合物において記号は前記の意味を有し、これに不活性の、薬物学的に許容される担体および／又は補助物質が加えられている−と、（２）還元剤および任意にキレート化剤とから成り、成分（１）および（２）は任意に合一され、（３）もし所望ならば、成分（１）および（２）をペルテクネテート溶液の形のテクネチウム−９９ｍと反応させる上記の方法を実施するための処方を含む使用説明書をも含んで成るいわゆるキットにも関係する。

上記キットのために適した還元剤およびキレート化剤の例は前に記載した。ペルテクネテート溶液は、使用者が自分で使用できるモリブデン−テクネチウム発生器から自分自身で簡単に得ることができる。上記の成分（１）および（２）を、それらが相客れる場合は一緒にすることもできる。このような−成分系キット− −緒にした成分は好適には凍結乾燥されるーは、使用者が簡単な方法でペルテクネテート溶液と反応させるのに非常に適している。

上記キットの成分（１）は溶液にして、例えば生理的食塩溶液の形で、又はなんらかの緩衝溶液の形で提供されてもよいが、乾燥状態、例えば凍結乾燥状態で提供されるのが好適である。注射用液の成分として用いる場合は、それは無菌でなければならない：もしその成分が乾燥状態で存在する場合は使用者は溶媒として滅菌生理的食塩溶液を用いるべきである。所望ならば、上記の成分を一般的方法で、例えばアスコルビン酸、ゲンチシン酸、又はこれらの酸の塩なとの適した安定剤で安定化するか、その他の補助的手段、例えばグルコース、マンニトール、イノシトールなとの充填物質を加えてもよい。

本発明によるキットは下記の一般式で表されるジアミノジチオ化合物を含んで成ることが好適である：式中の記号は前記と同じ意味をもつ。これらの錯化合物形成リガンドは入手しやすく、非常に容易に所望のテクネチウム−９９ｍ錯化合物に変換できる。

テクネチウム−９９ｍ錯化合物の立体化学的配置は、上記一般式■又は■の出発材料ジアミノチオ化合物の配置によって決まる。これらのジアミノチオ化合物の種々の立体異性体は、例えば再結晶及び／又はクロマトグラフィー法なとのこれの分離の目的のために公知の方法によって互いに分離することができる。所望ならば、分離のために立体異性体混合物を適切なアミン、カルボン酸なとの立体化学的に純粋なり一又はＬ−異性体で変換させ、その後に異性体分離を行い、それに続いて使用したアミン、カルボン酸などを除去する。立体化学的に純粋なジアミノチオ化合物を製造する別の、しかもやはり非常に適した方法は、すでに立体化学的に純粋で、立体異性体として容易に入手又は得ることができる出発材料を合成のために用い、目的ジアミノチオールの合成中に立体化学的純度が失われず、すなわちラセミ化がおきな（為ことを保証する方法である。

以下に、特異的実施例を参照して本発明をより詳細にＮ、Ｎ’−ビス（ｌ−カルボキシ−２−メルカプトエチル）エチレンジアミンの製法表題化合物のり、Ｌ’　−異性体は、ブロンド−（Ｂｌｏｎｄｅａｕ）らがＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　４５巻（１１４９−５２ページ（１９６７）に記載したように、液体アンモニア中でナトリウムの影響下で、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸の還元的二量体化によって製造される。対応するり、Ｄ’−異性体及びメソ型（Ｌ、Ｌ’−異性体）は対応する方法により、Ｄ−チアゾリジン−４−カルボン酸及びラセミ型チアプリジンー４−カルボン酸からそれぞれ製造される。これらのチアゾリジンカルボン酸は、ナガサヮらの方法（ＪＪｅｄ、Ｃｈｅ＋ｎ、　２７巻５９１ページ（１９８４））によってＬ−、Ｄ−又はＤＬ−システィンとホルムアルデヒドとの反応によって得られる。

実施例　■ Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ベンゾイルメルカプトエチル）エチレンジアミン−Ｎ、　Ｎ’−二酢酸の製法ＣＨｚＣ１ｔ　５００　ｒｒＪ中Ｓ−ベンジルシステアミン（０，４８２ｉｄｏｌ、　９３　ｇ）及び１．２−ジブロモエタン（０，２４１ｍｏｌ。

４５．２７　ｇ、２０．７ｒｄりの溶液に、　１．２ｍｏｌ　トリエチルアミン（１２１，９ｇ’）を加えた。混合物を２時間還流し、それから４８時間冷蔵庫に貯蔵した。澄明溶液を２００艷の水で３回洗い、減圧下で蒸発させた。黄色い油が得られた。

その油をメタノールに溶解し、塩化水素ガスで３０分間飽和させた。生成スラリーを１時間ｏ℃に冷やし、その後濾過し、２００−のメタノール、２００−のアセトン、２００ＷＬｌのジエチルエーテルで洗った。それをメタノール２５０ｒｎｌから再結晶すると白色結晶が５６ｇ得られた（６４．５％）。

Ｎ、Ｎ’−１，２エチレンジイル　ビス−８−ベンジルシステアミン（０，００５Ｍ、　１．８ｇ）を水２０−に溶かし、４Ｎ　ＮａＯＨを加えてｐＨ１２，８とした。ブロム酢酸（１，３９ｇ。

０、　ＯＩＭ　）をエタノール２０−に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。４Ｎ　ＮａＯＨでｐＨを１２に維持した。それからエタノールを蒸発させ、水層をジエチルエーテル４〇−で２回抽出した。水層を２　ＮＨＣｌで酸性にした。冷蔵庫中に１６時間静置後、結晶を濾取し、エタノール及びジエチルエーテルで洗うと白色結晶２．３ｇが得られる（４０％）。

液体７　：／　％　ニア１００ｍ１中、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ペンジルヌル。カプトエチル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ−二酢酸５．７７ｇ　（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）を溶かした溶液Ｃ二、ナト１ノウムを、青色が１０分間持続するまで加えた。

塩化アンモニウム添加後、溶液を蒸発させる。残渣（二本３０−を加えた。澄明溶液を０−５℃まで冷やし、ジオキサン３〇−中、塩化ベンゾイル（０，０２Ｍ、２．８１ｇ）溶液３０ｒｎｌを加えた、その間４Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ１０に保持した。水５〇−を加え、水層をジエチルエーテル２０ｍ１で２回洗った。

ｐＨ２にまで酸性にした後、スラリーが得られた。０°Ｃで１５時間静置後、スラリーを濾取し、水、アセトン、及びジエチルエーテルで次々に洗った。乾燥後、白色粉末３．９ｇが得られる（　６７、６％）。

ＮＭＲ分析＝１３Ｃδ（ＤＭＳＯ）：２３．９（ＣＨ２−Ｓ）、３９．６（Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）、４９．６（ＣＬ−ＣＯＯＨ）、５３、０（Ｎ−ＣＨｔ−ＣＨｚ−Ｓ）、１２７．２．１２９．１３４（−フェニル）１６９、２（−ＣＯ−フェニル）、１８０゜５（−ＣＯＯＨ）実施例　■ Ｎ、Ｎ’−ビス（２−メルカプトエチル）−ジアミノスクシン酸の製法アルゴンガス入口、磁気撹拌機及びドライアイス凝縮器を取り付けた５００−二頭フラスコ中で、２−カルボキシ−チアゾリジン〔ラレザリ（Ｌａｌｅｚａｒｉ）らのＪ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　（１９８２）　１４２７−１４２９ページに記載の製法による）１３ｇ　（０，１１１１０１）を液体アンモニア】２５−に溶解した。ナトリウム粒５ｇを加えて、青色が１ｏ分間持続するようにした。固体塩化アンモニウムで反応を鎮め、凝縮器を除去し、アルゴン気流下でアンモニアを蒸発した。

白色固体残渣を水１２５ｒｒＬｌに溶かし、濃塩酸を加えてｐＨ２とした。スラリーをＯ″Ｃに】時間冷やし、それから濾過し、２Ｘ１００ｍ７水、５０ｒＩＬｌエタノール及び５０ｒｎｉジエチルエーテルで洗った。デシケータ−中で真空下で乾燥した後、白色粉末５ｇが得られた。

ＮＭＲ分析＝１Ｈδ（Ｎａ０Ｄ）　：２．３（ｍ、　８Ｈ，２ｘ　ＣＨ２−ＣＨ２）、２．９（ｓ、２Ｈ，２ｘＣＨ）Ｌ−システィン及びグリオキシル酸を出発材料として、記載の方法〔ラレザリら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、（１９８８）　１４２７ページ〕によってＬ−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を製造した。この化合物を、Ｎ、Ｎ−ビス−（２ −メルカプトエチル）−ジアミノスクシン酸について記載した同じ方法で所望の生成物に変換した（実施例■参照）。

ＨＯＯＣＣ０ＯＨＮＭＲ分析二　ｌＨδ（Ｎａ０Ｄ）　：２．３（ｍ、　４Ｈ，（２Ｘ　ＣＨ−ＳＨ）２、８（ｍ、　４Ｈ（４ｘ　ＣＨ−ＣＯＯＨ）液体アンモニア１５０ｒｄ中、ＤＬ−テトラヒドロ−ルー１，３−チアジン−４−カルボン酸塩酸溶液〔リュイス（Ｌｅｗｉｓ）　ら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２１巻（１９７８）１０７０ページ〕に、青色が３０分間持続するまで、ナトリウムを加えた。塩化アンモニウムを加えた後、その溶液が蒸発させた。残渣を水２５０ｉに溶かし、ｐＨ２まで酸性にした。溶液を０℃に冷やした後、沈殿が分離した。その沈殿物を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗うと、２４０■が得られた；ｍｐ　２５８− ２５９℃（分解）。

ＮＭＲ分析：１Ｈδ（Ｄ、０及びＮａ０Ｄ）：　１．８（ｍ、４．２　ＣＨ−ＣＨ，）、２、４（ｍ、　８．２　ＣＨ２，ＳＨ，２ＣＨ２−ＮＨ）３、１（ｔ、　２．２ＣＨ）目ＣδＣＯＭ：２２（ＣＩ（，５）（）　、４２（Ｃ）Ｉｆ−ＣＨ）、５０（ＣＨ２−ＮＨ）６４（ＣＨ）、１７７（ＣＯＯＨ）。

実施例　■ Ｎ、Ｎ’−ビス（１−カルボキシル２−メルカブトエチル）エチレンジアミンの、テクネチウム−９９ｍによる（Ｌ、Ｌ’　）−Ｎ、Ｎ’−ビス（ｌ−カルボキシ−２−メルカプトエチル）エチレンジアミン２０■を、窒素気流下、撹拌しながら０．５Ｎ水酸化ナトリウム４−に溶かす。溶液のｐＨを０．５Ｎ塩酸を用いて１０に、続いて０．ＩＮ塩酸を用いて７．５に低下させる。水で１０ｍ１に希釈後、窒素気流下、又は真空下で、バイアルに０．５−づつ溶液を分注した。これらのバイアルを一２０℃で、又は凍結乾燥して保存した。

テクネチウム−９９ｍで標識化するために、バイアルの内容物を室温まで戻し、その後０．０５Ｎ塩酸２５μｌに溶解した５ｎＣＩｔ・２Ｈ，０ｉｏｏμｇ、及びモリブデン−テクネチウム発生器から得られる１　０−１００　ｍｃｉＴｃ− ９９ｍを含むペルテクネテートナトリウム溶液１−２−を次々に加えた。

生成したテクネチウム−９９ｍ標識化Ｎ、Ｎ’−ビス（ｌ−カルボキシ−２−メルカプトエチル）エチレンジアミンは〉９８％の放射化学的純度を有する。標識化化合物の安定性を、放射化学的純度をＴＬＣ又はＨＰＬＣで測定することによって生成８時間後まで調べた。本発明によるＴｃ−９９ｍ錯化合物は室温で最低８時間は安定であることがわかった。光学的に純粋な異性体から出発すると、疑いもなく一立体異性体のテクネチウム−９９ｍ錯化合物が生成する。出発材料として立体異性ジアミノジチオールを用いると、生成テクネチウム−９９ｍ！化合物は、ＨＰＬＣによってその立体異性体（ＬＬ−。

ＤＤ−、ＬＤ−異性体）に分業される。これは実施例■に記載される。

実施例■によって標識化した生成物３０−１５０μ！量を、ハイパージル”　（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ’″）Ｃ８（３μｍ）充填カラムに入れる。１００％０．０１２５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ２，５）〜０．０１２５Ｍ燐酸緩衝液−エタノール混液（７０：３０）で勾配溶出すると、所望の純粋な立体異性体が得られる。

検出は、−チャンネル分析機とからインチグレーターとに連結したシンチレーションディテクター上に溶出液を通すことによって放射分析的に行われる。主要フラクシヨンを集めた後、これを生理的食塩溶液で薄め、静脈注射用に用いる。

毎回５匹の雄マウスに本発明によるＴｃ−９９ｍ−標識化Ｎ、Ｎ’−ビス（ｌ− カルボキシ−２−メルカプトエチル）エチレンジアミン（ＬＬ、ＤＤ又はＤＬ異性体）０．５μＣｉを注射した。試験の有効性を証明するために、ヨード−１３１−ヒップラン１を内部生物学的スタンダードとして用いた。比較のために、前記の欧州特許出願第１７３４２４号に記載のＴｃ−９９ｍ−メルカプトアセチルトリグリシン（Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧ３）０．５０ｇＣ１も試験した。１０分後、マウスを殺し、種々の器官の放射能を調べる。種々の器官及び尿中の蓄積放射能を、Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧ３のそれと比較して下表に示す。

表１０分後のマウス器官への取り込み、Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧａ値のパーセンテージとして。

器官　ＬＬ−異性体　ＤＤ−異性体　ＬＤ異性体尿　１１３．０　１０６．６　１０８．６腎臓　３７．０　４１．１　３７．９肝臓　３２．７　８１．８　６０．２上の結果から、本発明による化合物はかなり少ない肝臓活性を示し、特にＬＬ− 異性体は非常に好ましい特性を示す。その上、高い尿中活性とかなり低い腎臓活性から、本発明による化合物の血漿クリアランス及び尿中排泄はＴｃ　９９ｍ− ＭＡＧ３と比較して非常に速いように水１ｒｎｌ中Ｎ、Ｎ’−ビス（２−メルカプトエチル）スクシン酸２■の溶液に、ｐＨ１２で０．０５Ｎ　ＨＣｌ　２５μ β中５ｎＣ１ｔ　”　２Ｈ＊０　５０８　ｇを、次いで（Ｔｃ９９ｍ）−ＮａＴｃＯａ　１０　ｍＣｉ　（発生器溶出液（２−）として〕を加えた。混合液を１０分間インキュベートし、その後ＨＰＬＣによって、ハイパージル’ＯＤＳ　５ μｍカラム（２５ａｎ　Ｘ　４．６ｍ＋）上で、０．０５Ｎ燐酸緩衝液、ｐＨ２，５及びエタノール（２０分で０％から３０％エタノールまで）の勾配混液で溶出することによって精製した。主要ピークを分離し、濃度ｌＯμＣｉ／ｒｎ１になるまで食塩溶液で希釈する。５匹のマウスで注射３０分後の生体内分布を研究した。

５匹のマウスの生体内分布を、注射３０分後の被験化合物の器官取り込み量とＴｃ　９９ｍ−ＭＡＧ３の器官取り込み量との比として下に記す。

尿　１．００８腎臓　０．９４肝臓　ｌ、６４腸　１．５６０．５ｎ＋Ｃｉ量のＴｃ９９ｍＮ、Ｎ−ビス（ｌ−カルボキシ−メルカプトエチル）エチレンジアミン、ＬＬ−又はＤＤ−異性体、をカタラール′及びベンドパルビタールで鎮静した雄ヒヒに静脈注射した（内部生物学的スタンダードとしてｌ−１３１ヒツプラン１を用いる）。動脈内穿刺によって、６０分分間側的間隔で０．５ｒｎｔ！−血液サンプルを採取した。サンプルの放射能を測定し、血漿クリアランスを計算する。ＬＬ−異性体ではこの値は、Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧ３の血漿クリアランスに対して１１９．６％で、ＤＤ−異性体では１４５．１％である。

１ｍｃｉを注射後、放射能を腎臓領域でガンマカメラで記録した。Ｔｃ　９９ｍ −ＭＡＧ３、Ｔｃ　９９ｍＮ、Ｎ’−ビス−（１−カルボキシ−２−メルカプトエチル）エチレンジアミンのＬＬ−異性体、ＤＤ−異性体、及びＬＤ−異性体の最大腎蓄積は本質的には異ならなかった。

Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧ３では３．５分後に最大腎活性に達し、本発明による異性体ではそれぞれ２．５　、２．５　、及び２．０分後に既に最大腎活性に達した。

これも、既知の生成物に比較して本発明によるＴｃ　９９ｍ錯化合物の方が速い血漿クリアランスをもつことを明らかに示している。

上記の標識化ジアミノジチオール、０．５ｍＣ１量をヒトに静脈注射する（内部生物学的スタンダードとして１−１３１ヒツプラン１を用いた）。腎臓領域の放射能は高感度コリメータを備えたガンマカメラによって記録される。本発明によるＬＬ−異性体でも、Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧ３でも２．５分後に最大腎活性に達する。この活性はＴｃ９９ｍ−ＬＬ−異性体ではＴｃ９９ｍ−ＭＡＧ３よりもわずかに高い。

表題の化合物で得られるレノグラムは同一人でＴｃ９９ｒｒ、　−Ｍ　Ａ　Ｇ　３で得られるしノダラムと大体同じである。

４０分後に肝蓄積を測定する。被験Ｔｃ９９ｍ−ＬＬ−異性体ではそれは注射した量の２．９％に達し、Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧ３では４．０％に達した。この実験から、本発明による被験Ｔｃ９９ｍ錯化合物ではヒトにおける肝蓄積が、既知のＴｃ９９ｍ−ＭＡＧ３よりかなり少ないよヒトにおけるＴｃ　９９ｍ　（ＤＤ） −Ｎ、Ｎ’−ビス（１−カルボキシ−２−メルカプトエチル）エチレンジアミンの、Ｔｃ　９９ｍ−ＭＡＧ　３と比較したレノグラム実施例ＸＩと同様の方法で２人の志願者で表題のレノグラムを得る。表題の化合物の最大腎活性に達したのは、２志願者でそれぞれ２．５及び３．２４分後であり、Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＧ３ではそれぞれ５．０及び４．０分後に達した。

国際調査報告 −１−−ａ−−ｓ−ｍ、　ＰＣＴ／Ｕ５８９１０５１３２国際調査報告ＵＳ　８９０５１３２Ｓ＾　３２７８７

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 −Ｚは硫黄原子又は一般式Ｒ１７−Ｎ−（Ｒ１８）ｘで表されるアミノ基で、ここでＫは０又は１であり、Ｒ１７及びＲ１８は記号Ｒ１−Ｒ１８と同じ意味をもち； −記号Ｒ１−Ｒ１８の各々は、水素；炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル；及びＡＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、ここでＡは炭素原子１−４の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり；− Ｒ５はＲ６と共に、又はＲ９はＲ１０と共に酸素原子を構成してもよく； −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し；−ｔは０又は１であり； −ｎは０又は１であり；条件として（ａ）Ｒ１５、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも１個がＡＣＯＯＨである場合、Ａは炭素原子１−４の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり；（ｂ）記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも一つはＡＣＯＯＨであり；（ｃ）ｔが１である場合、記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも二つがＡＣＯＯＨであるテクネチウム−９９ｍ錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩。２．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、 −Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６ ′の各々は水素、メチル及び（ＣＨ２）■ＣＯＯＨから成る群から選択され、ここでｑは０又は１であり、 −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し、−ｔは０又は１であり；条件として（ａ）Ｒ１５′及びＲ１６′の少なくとも一つが（ＣＨ２）■ＣＯＯＨであるとき、ｑは１であり、（ｂ）Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６′の少なくとも一つは（ＣＨ２）■ＣＯＯＨであり、（ｃ）記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６′の多くとも四つが（ＣＨ２）■ＣＯＯＨであり、（ｄ）ｔが１である場合、記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６′の少なくとも二つが（ＣＨ２）■ＣＯＯＨである請求項１記載の錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩。３．液体の、薬物学的に許容される担体物質の他に、テクネチウム−９９ｍ錯化合物を含んで成る腎機能検査用放射性医薬組成物であって、テクネチウム−９９ｍ錯化合物として請求項１又は２記載の錯化合物を含むことを特徴とする組成物。４．請求項３記載の組成物を温血動物に体重７０ｋｇあたり０．１ないし３０ｍＣｉ量投与し、その後その動物によって放出される放射能を記録することを特徴とする腎機能検査実施法。５．投与する組成物量が体重７０ｋｇあたり０．５ないし１０ｍＣｉである請求項４記載の方法。６．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｚは硫黄原子又は一般式Ｒ１７ −Ｎ−（Ｒ１８）ｋで表されるアミノ基で、ここでＫは０又は１であり、Ｒ１７及びＲ１８は記号Ｒ１−Ｒ１６と同じ意味をもち；−記号Ｒ１−Ｒ１６の各々は、水素；炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基；及びＡＣＯＯＨから成る群から個々に選択され；−Ｒ５はＲ６と共に、またＲ９はＲ１０と共に酸素原子を構成してもよく、 −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し；−ｔは０又は１であり； −ｎは０又は１である。条件として記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも二つがＡＣＯＯＨであり、ここでＡは炭素原子数１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であるテクネチウム−９９ｍ錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩。７．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′ 、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１２′、Ｒ１５′及びＲ１８′の各々は、水素、メチル及び（ＣＨ２）■ＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、ここでｑは０又は１であり、 −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し、−ｔは０又は１であり；条件として（ａ）記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６′の少なくとも二つが（ＣＨ２）ＣＯＯＨであり、ここでｑは１であり、（ｂ）記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６′の多くとも四つが（ＣＨ２）■ＣＯＯＨである請求項６記載の錯化合物又はこの化合物の薬物学的に許容される塩。８．液体の薬物学的に許容される担体物質の他に、テクネチウム−９９ｍ錯化合物を含んで成る腎機能検査用放射性医薬組成物であって、テクネチウム−９９ｍ錯化合物として請求項６又は請求項７記載の錯化合物を含むことを特徴とする組成物。９．請求項８記載の組成物を温血動物に体重７０ｋｇあたり０．１ないし３０ｍＣｉの量投与し、その後その動物によって放出される放射能を記録することを特徴とする腎機能検査実施法。１０．投与する組成物量が体重７０ｋｇあたり０．５ないし１０ｍＣｉである請求項９記載の方法。１１．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｚは硫黄原子、又は一般式Ｒ１７−Ｎ−（Ｒ１８）ｋで表され、ここでＫは０又は１であり、Ｒ１７及びＲ１８は記号Ｒ１−Ｒ１８と同じ意味をもち；−記号Ｒ１−Ｒ１８の各々は、水素；炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル及びＡＣＯＯＨから成る群から個々に選択され；−Ｒ５はＲ６と共に、又はＲ９はＲ１０と共に酸素原子を構成してもよく； −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し；−ｔは０又は１であり； −ｎは０又は１であり；条件として（ａ）記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも一つがＣＯＯＨであり；（ｂ）ｔが１であるとき、記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも二つがＣＯＯＨであるテクネチウム−９９ｍ錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩。１２．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′ 、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６′の各々は、水素、メチル及びＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、−Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し、−ｔは０又は１であり；条件として（ａ）記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１８′の少なくとも一つがＣＯＯＨであり、（ｂ）記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１８′の多くとも四つがＣＯＯＨであり、（ｃ）ｔが１であるとき、記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′ 、Ｒ１１′、Ｒ１３′、Ｒ１５′及びＲ１６′の少なくとも一つがＣＯＯＨである請求項１１記載の錯化合物、またはこの化合物の薬物学的に許容される塩。１３．液体の、薬物学的に許容される担体物質の他に、テクネチウム−９９ｍ錯化合物を含んで成る腎機能検査用放射性医薬組成物であって、テクネチウム−９９ｍ錯化合物として請求項１１又は請求項１２記載の錯化合物を含む組成物。１４．請求項１３記載の組成物を温血動物に体重７０ｋｇあたり０．１ないし３０ｍＣｉ量投与し、その後その動物によって放出される放射能を記録することを特徴とする腎機能検査実施法。１５．投与する組成物量が体重７０ｋｇあたり０．５ないし１０ｍＣｉである請求項１４記載の方法。１６．液体の、薬物学的に許容される担体物質と、下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｚは硫黄原子、又は一般式Ｒ１７−Ｎ−（Ｒ１８）ｋで表されるアミノ基で、ここでＫは０又は１であり、Ｒ１７及びＲ１８は記号Ｒ１−Ｒ１８と同じ意味をもち；−記号Ｒ１−Ｒ１６の各々は、水素；炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル；及びＡＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、ここでＡは炭素原子０−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり； −Ｒ５はＲ６と共に、またＲ９はＲ１０と共に酸素原子を構成してもよく、 −ｔは０又は１であり； −ｎは０又は１であり；条件として（ａ）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つがＡＣＯＯＨであるとき、Ａは炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり；（ｂ）記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも一つがＡＣＯＯＨであり；（ｃ）ｔが１ならば、記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも二つがＡＣＯＯＨであるテクネチウム−９９ｍ錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩とから成る腎機能検査用の放射性医薬組成物。１７．請求項１６記載の組成物を温血動物に体重７０ｋｇあたり０．１ないし３０ｍＣｉ量投与し、その後その動物によって放出される放射能を記録することを特徴とする腎機能検査実施法。１８．投与する組成物量が体重７０ｋｇあたり０．５ないし１０ｍＣｉである請求項１７記載の方法。１９．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｚは硫黄原子、又は一般式Ｒ１７−Ｎ−（Ｒ１８）ｋで表され、ここでＫは０又は１であり、Ｒ１７及びＲ１８は記号Ｒ１−Ｒ１６と同じ意味をもち；−記号Ｒ１−Ｒ１６の各々は、水素；炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル及びＡＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、ここでＡは炭素原子０−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり； −Ｒ５はＲ６と共に、Ｒ９はＲ１０と共に酸素原子を構成してもよく、 −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し；−ｔは０又は１であり； −ｎは０又は１であり；条件として（ａ）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つがＡＣＯＯＨである場合、Ａは炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり；（ｂ）記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも一つがＡＣＯＯＨであり；（ｃ）ｔが１ならば、記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも二つがＡＣＯＯＨであるテクネチウム−９９ｍ錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩の製法であって；ペルテクネテートの形のテクネチウム−９９ｍを、下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、記号ｎ及びＲ１−Ｒ１６は上記の意味をもち；−Ｙは水素原子又は適切な保護基であり、−Ｚ′は硫黄原子、又は一般式Ｒ１７−Ｎ−Ｒ１８で表されるアミノ基であり、ここでＲ１７及びＲ１８も上記の意味をもち、 −ｍは０又は１であり、条件としてＺ′が硫黄原子ならば、ｍは１であり；Ｚ′がアミノ基ならば、ｍは０であるジアミノチオ化合物と反応させることを含んで成り、その反応が還元剤の存在下で行われる方法。２０．反応がキレート化剤の存在下で行われる請求項１９記載の方法。２１．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｚは硫黄原子、又は一般式Ｒ１７−Ｎ−（Ｒ１８）ｋで表されるアミノ基で、ここでＫは０又は１であり、Ｒ１７及びＲ１８は記号Ｒ１−Ｒ１８と同じ意味であり；−記号Ｒ１−Ｒ１６の各々は、水素；炭素原子１−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基：及びＡＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、ここでＡは炭素原子０−４個の直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり； −Ｒ５はＲ６と共に、又はＲ９はＲ１０と共に酸素原子を構成し； −Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し；−ｔは０又は１を表し； −ｎは０又は１を表し；条件として（ａ）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の少なくとも一つがＡＣＯＯＨならば、Ａは直鎖又は枝分かれ、未置換又は置換アルキル基であり；（ｂ）記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも一つはＡＣＯＯＨであり；（ｃ）ｔが１ならば、記号Ｒ１−Ｒ１８の少なくとも二つがＡＣＯＯＨであるテクネチウム−９９ｍ錯化合物、又はこの化合物の薬物学的に許容される塩を含んで成る放射性医薬組成物を製造するためのキットであって；（１）下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、ｎ及びＲ１−Ｒ１６は上記の意味をもち；−Ｙは水素原子又は適した保護基であり、−Ｚ′は硫黄原子、又は一般式Ｒ１７−Ｎ−Ｒ１８で表されるアミノ基であり、ここでＲ１７及びＲ１８も上記と同じ意味をもち、 −ｍは０又は１であり、条件としてＺ′が硫黄原子であるならば、ｍは１であり；Ｚ′がアミノ基であるならば、ｍは０であるジアミノチオ化合物と（２）還元剤とから成るキット。２２．ジアミノチオ還元剤が乾燥状態にある請求項２１記載のキット。２３．その他に薬物学的に許容される担体を含む請求項２１記載のキット。２４．その他にキレート化剤を含む請求項２１記載のキット。２５．その他に成分（１）及び（２）を、ペルテクネテート溶液の形のテクネチウム−９９ｍと反応させるための処方備えた使用説明書を含む請求項２１記載のキット。２６．ジアミノチオ化合物が、下記の一般式をもち、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中、−記号Ｒ１′、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ９′、Ｒ１１′、Ｒ１５′及びＲ１６′の各々が水素、メチル及び（ＣＨ２）■ＣＯＯＨから成る群から個々に選択され、ここでｑは０又は１であり、Ｙは水素原子又は適した保護基である請求項２１記載のキット。