JPH04501707A - 勃起機能障害の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 勃起機能障害の治療用組成物 本発明は親油性活性物質の組成物、及び任意成分としての親水性ビヒクル及び任 意成分としての抗細菌剤と共に前記組成物を尿道に投与することにより勃起機能 障害を治療する新規な方法における前記組成物の使用に関する。

正常な勃起作用は一連の生理的、心“理的因子が複雑にからみ合い、協同して奏 する。これら生理的、心理的因子系の任意の１つに影響を及ぼすものは何んでも 陰萎を引き起こす可能性がある。心因性陰萎は、例えば不安、抑うつ、緊張及び ストレスで引き起こされ得る。

肉体的陰萎は疾病又は損傷が勃起能をコントロールする神経、血管又はホルモン に影響を及ぼすときに起こる。米国における肉体的陰萎の主たる原因は真性糖尿 病、血管の疾病、根治手術に次いで起こる陰萎、を髄損傷及びその池の損傷、他 の内分泌問題及び多廃性硬化症である。他の原因に前立腺感染、薬剤濫用、アル コール中毒及び処方薬物の副作用がある。喫煙でも正常な勃起が妨害される可能 性がある。

米国では約１０００万人の男性が陰萎ｔわずらっていると見積られている。年令 ６０才以上では６人に約１人が最早適当な勃起を達成することができない。

勃起乞コン）ｏ−ルする陰茎の神経を化学的に刺激すると考えられるヨヒンビン 、インディアンツリー（工ｎｄｔａｎ　ｔｒｅｅ　）の樹皮エキスによる治療等 の、陰萎問題の性質と原因に依存して現在有効な幾つかの薬物治療法がある。初 期の軸支は患者の２０〜２５％に正常な勃起が回復されろこと２示しているが、 その効果は疑わしい。副作用としてはめまい、はき気、神経過敏及び頭痛がある 。

男性ホルモン（テストステロン）のレベルが低い男性には、人によっては、テス トステロンの注射又はビルによる治療が有益であろう。しかし、大部分の患者の テストステロンのレベルは低くなく、追７ＪＯホルモンからの利益はない。テス トステロンによる治療には副作用が幾つかある。

近年、各種起源の勃起機能障害を持つ患者に各種薬剤の体内注射による治療がな されている。１つのそのような薬物はパパペリンで、これは少量で動・脈血管奢 拡張させ、かつ静脈の排液を減少させろ〔ビラグ・アール（Ｖｉｒａ（（ｎ、　 ）著「勃起不全症に対するパパベリンの海綿体内注射（工ｎｔｒａｃａｖｅｒｎ ｏｕｅ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆｐ＋１ｐａＶａｒｉｎ　ｆｏｒ　ｅｒｅｃｔ ｉｌｅ　ｆａｉｌｕｒｅ　）　。編集者への書簡（１，ｅｔｔｅｒ　ｔｏ　ｔｈ ｅ　ｅａｌｔｏｒ　）。ランセット（Ｌａｎｃｅｔ　）１９８２　；２：９３８ ）。プリントレー・ジー・ニス（Ｂｒ１ｎｄｌｅｙ、　Ｇ、Ｓ、　）はＢｒ１ｔ 、　Ｊ、Ｐ［１ｌｙｃｈｉａｔ　（１９８３）、１４３．３３２〜６３７の中で 少用量のフエノキシベンデミン又はフエントラミンの海綿体内自己注射による勃 起不全の新規調査、治療技術を記載している。体内注射に用いられる用量はフエ ノキシペンデミン約２〜１０■、フエントラミン約０．５〜１゜５■である。

薬物の自己注射の副作用は感染、挫傷、線維症及び陰茎の内側の永久的変化によ るスヵーリング（ｓｃａｒｒｉｎｇ　）の危険である。また、痛みを伴う長期勃 起（持続勃起症）の危険もある。

更に、フエントラミンの適度の用Ｉでの静脈内又は筋肉的注射は患者を循環ショ ック（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｓｈｏｃｋ　）状態におちいらせる末梢血管拡張 に基因して過度の血圧降下を引き起こす可能性があることが知られている。

ある場合には、ニトログリセリンペーストの皮膚への塗布がある程度勃起の質を 高めることができることが実験的に示された。

更に、簡単な治療ではう１くいかないときに、外科的な陰茎補綴移植が行われて いる。しかし、外科的陰茎補綴移植体は全て高い感染の危険を持っている。外科 治療の他の合併症に一時的尿遺残、痛み、出血、スカーリング、機械的破損及び 移植体の押し出しがある。

従って、本発明の目的は、非細菌侵入性で、使用が容易であり、有意の副作用（ 短期又は長期）がなく、かなり安価であり、適当な時間（２０〜３０分）の間膣 挿入に十分な陰茎の硬さを与え、自己制限性である、即ち１度に１用量以上取る ことによる薬剤の使い過ぎが可能でない（持続勃起症の危険を避けろため）、勃 起機能障害の治療のための方法と組成物ン提供することである。

これらの目的は、それぞれ請求の範囲第１項及び第１９項の特徴部分による親油 性活性物質の組成物、及びこの組成物乞任意成分の親水性ビヒクルと任意成分の 抗細菌剤と共に尿道に投与することによる勃起機能従来、尿道粘膜は廃屋生物が 尿路を経由して移送されるので、同粘膜？横断する分子の移送は許容しないと一 般に考えられていた。驚くべきことに、そして全ての理論に反して、本発明者は 薬理活性を有する物質をヒトの陰茎の尿道粘膜を介して海綿体の中に投与してや ることが可能であることを発見した。

従来、局所旧説感染と性病の予病のために、及び局所麻酔を誘発する１こめに、 尿道に本発明の薬剤とは本性が興なる薬剤を投与することはあった。しかし、薬 剤夕海綿体に達するよう、かつ効果乞達成するよう投与することは従来行われて いなかった。これはこのような投与が達成できるということが本発明筒で知られ ていなかったからである。

心因性勃起機能障害は、少なくとも一部は、海綿体張によって引き起こされる。

従って、１つのアプローチは、前記のように、フェントラミン及びフェノキシベ ンデミンのようなα−受容体遮断薬を体内注射することであった。しかし、フェ ントラミンの注射では短時間持続性の勃起が達成されるに過ぎず、一方フエノキ シベンずミンは長時間持続性であるが、激しい副作用があり、多数の危険を与え ると考えられる。

本発明者は、実験結果により、フェントラミンを尿道を通じて１０〜２［］０η 、好まし“くは５ｏ〜６０■の量でかつ１〜（５＋ｄ、一般に２〜３ｍ／の容量 で投与するとき、明白な全身系の副作用なしに十分かつ満足できる勃起が起こる ことを見い出した。（フェントラミンの体内注射に用いられる用量は０．５〜１ ．５■である。）同じ所望の結果が約２〜１０■以上である体内注射に用いられ る用量に比較して尿道馨通じて５［］−３００〜、好１しくに１００〜１５０■ の高用量でフェノキシベンヂミンを用いても達成することができる。この目的に 十分に合致したα−受容体遮断薬のも５１つの候補は約２０〜２００　Ｗｊｑ％ 好１しくは３０〜７０■の量でのグラブシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ　）である。他 のα−受−゛容体遮断薬も適しているだろう。

本発明によれば、大用量の活性物質が尿道に投与、好１しくに点滴され、そして 尿道粘膜を経由しての海綿体への緩徐な吸収は従来法による体内注射より長い効 果を与える。

更に、本発明に従って投与される活性物質はまた他のα１−及びαｚ−３８断薬 、並びに血管作動性腸管内ポリペプチド、プロスタグランジン類、好１しくはＰ ＧＫｌ、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２　、及びニトログリセリンから成ることもできろ 。これらの活性物質は本発明の前記目的を全て達成しなければならず、ま１こ非 常に重要なことであるが、尿道の粘＠を通過するために脂肪可溶性でなければな らない。

ニトログリセリンを活性物質として用いる場合、血圧降下の危険の故にニトログ リセリンは尿道を通じて５■を越えない用量で投与されるべきである。本発明に よるその用量範囲は０．５〜５　”ｉ　Ｎ好１しくは０．５〜２．５〜である。

この用量は、しかし、狭心症患者に通常路えられろニトログリセリンの用量０． ２５〜０．５〜１ｇに比較して非常に多い。

本発明は１だ２種以上の活性物質、即ち２種以上のα−受容体遮断薬、血管作動 性腸管内ポリペプチド、プロスタグランジン類及びニトログリセリンを含有する 組成物も提供する。これはそれら活性物質のα−受容体遮断薬α１及びα２に対 する親和性が異なることによる。このような組成物は、例えばフエントラミンと ニトログリセリン、フエノキシベンデミンとニトログリセリン、グラブシンとニ トログリセリンであり、これらは全て前記用量で用いられる。更に、あり得る相 乗作用のために、フエントラミン＋フェノキシペンデミン、フエントラミン十ゾ ラゾシン及びフェノキシペンデミン士プラゾシンはそれぞれニトログリセリンと 共に投与することができる。

α−受容体（類）とニトログリセリンとの岨み合せの目的は、ニトログリセリン が局所交感神経遮断作用に基因して交感神経系を遮断し、α−受容体遮断薬の機 作とは異なる機作で血管拡張を引き起こすという点でα−受容体遮断薬との相乗 作用χ与える、とい５ことである。ニトログリセリンは更に遠い吸収を引き起こ し、従ってより初期の効果を奏する。

更に、本発明はまた脂肪可溶性物質（類）に加えて親水性ビヒクル及び任意成分 の抗細菌剤Ｚ含んで成る組成物も含む。親水性ビヒクル、例えばマクロゴール及 び／又は脂肪２含まないクリーム基剤又は軟膏基剤の目的は尿道粘膜を介しての 海綿体への吸収をコントロールし、活性物質（類）を尿道中に保持することだけ でなく、多分、ビヒクルが親水性であり、脂肪可溶性活性物質（類）が親水性環 境中にとどまるのではなく膜脂質にそしてその脂質を通してマイグレーションす る傾向があることに基因して脂肪可溶性物質乞海綿体に強制押入することによっ て尿道粘膜の吸収又は通過を高めることである。しかして、親油性活性物質（類 ）と親水性ビヒクルとの組み合せの目的は活性化された（遮断され１こン受容体 をコントロールされ１こ方式でより長い時間の下に保つことである。

本発明を添付図面を参照して実施例によりここに説第１図は縦軸のフエントラミ ン量と横軸の時間との間の関係の諸特質を示しているグラフである。患者には初 め６０■のα−受容体遮断薬・フェントラミンをその尿道に投与し、その後陰茎 の硬さケチニックした。

活性物質の投与から６０〜７０分の、カーブのピークの間に十分な勃起が達成さ れた。十分な勃起暑達成するのに安したフエントラミンのｔ／ペルは第１図中に 鎖線で示されろ。この鎖線より上のピーク領域は海綿体中で代謝されると推定さ れるフエントラミンの１′と体循環に漏れると推定されるフエ／トラミンの量と 乞それぞれ示している２つの部分に分けられる。しかして、本発明に従ってフエ ントラミンを投与することによって達成されろ勃起は従来法による注射により達 成される時間よりかなり長い。

尿道粘膜の移送能は海綿体の７工ントラミン代謝能より極くわずか大きいと推定 される。多量のフエントラミン、Ｒ口ち第１図の鎖線より上のフエントラミン量 が主として海綿体中で局所的に代謝され、小部分だけが体循環に漏れろと推定さ れる。フエントラミンケより少ない用量で用いると、尿道粘膜を越える移送率は 海綿体中での代謝率より小さく、従って十分な勃起を達成するのに十分な数のα −受容体は活性化されない。

２００■もの高用量が可能であるが、好ましい範囲は循環ショックの危険を考え て５０〜６０■である。

しかして、本発明は従来法の欠点を避け、かつ数百万人の陰萎の男性ができるだ け正常に近い性生活２持つ機会を与えて勃起機能障害を治療するための新規な方 法、組成物及びその使用を提供する。

第１表は種々の物質の尿道を通じての適用によって膀胱切除（ｃｙｓｔｅｃｔｏ ｍｉｚｅｄ　）患者の陰萎を治療するテ３３人の患者には治療を流体形で行い、 一方６人の患者では物質を軟膏に溶解した。

家庭での使用用量が与えられた３人の患者では、患者は性交の完結に成功したと 報告された。

副作用は１２人の患者に認められた。４人の患者には短時間持続性の血圧降下が あったが、彼等は全員ニトログリセリン用量が高い人達であった。８人の患者に は局所的な刺激が出た。これら８人の患者のうち、７人の場合、その刺激はニト ログリセリンを溶解したアルコールに原因があった。局所刺激があった１人の患 者の場合、濃厚なフエントラミンが用いられた（３０ｉｖ／Ｉｎり。

効果の評点が＋十（＋）の５人の患者全員及び評点が＋十の患者のほとんどに、 我々の判定では、膣への挿入に十分な陰茎の硬さがあつ７ＣＯＬ’かして、これ らのテストは尿道を通じてのＢＤの治療は有効である可能性があることｔ示して いる。

国際調査報告 ｌ＋Ｎｌむ０１ｔＡ５−□Ｃ１豐コｒ〜ａ、ＰＣＴ／ＳＥＢ９１００４６２ＩＲ Ｉ・ｆ−−・〒−１１ＭＩ＾−両署−ｍ−Ｉ＋−，ＰＣＴ／ＳＥ８９１００４６ ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．マクロゴール類又は脂肪を含まないクリーム基剤若しく軟こう基剤のような 親水性のビヒクルに分散された親油性の活性物質、及び任意成分としての抗細菌 剤を含んでなる、勃起機能障害の尿道経由治療用組成物。 ２．活性物質がα−受容体遮断薬、血管作動性腸管内ポリペプチド、プロスタグ ランジン類及びニトログリセリンよりなる群から選ばれにものである、請求の範 囲第１項に記載の組成物。 ３．α−受容体遮断薬がフエントラミン、フエノキシペンザミン及びプラゾシン よりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４．フェントラミンを少なくとも１０ｍｇの量で含む、請求の範囲第３項に記載 の組成物。 ５．フエントラミンを１０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜６０ｍｇの量で含む 、請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６．フエノキシベンザミンを少なくとも５０ｍｇの量で含む、請求の範囲第３項 に記載の組成物。 ７．フエノキシペンザミンを５０〜３００ｍｇ、好ましくは１００〜１５０ｍｇ の量で含む、請求の範囲第６項に記載の組成物。 ８．ニトログリセリンを多くても５ｍｇの量で含む、請求の範囲第２項に記載の 組成物。 ９．ニトログリセリンを０．５〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜１．５ｍｇの量で 含む、請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０．活性物質と任意成分としての親水性ビヒクル及び任意成分としての抗細菌 剤を１〜６ｍｌ、一般的には２〜３ｍｌの容量で含む、請求の範囲第１項に記載 の組成物。 １１．活性物質がα−受容体遮断薬、血管作動性腸管内ポリペプチド、プロスタ グランジン類及びニトログリセリンよりなる群から選ばれに少なくとも２員子で ある、請求の範囲第２項に記載の組成物。 １２．活性物質がα−受容体遮断薬及びニトログリセリンよりなる群から選ばれ たものである、請求の範囲第１項に記載の組成物。 １３．α−受容体遮断薬がフエントラミンである、請求の範囲第１１項又は第１ ２項に記載の組成物。 １４．α−受容体遮断薬がフエノキシペベンザミンである、請求の範囲第１１項 又は第１２項に記載の組成物。 １５．α−受容体遮断薬がフエントラミンとフェノキシベンザミンとの両者であ る、請求の範囲第１１項、第１２項及び第１３項のいずれか１項に記載の組成物 。 １６．活性物質を請求の範囲第４〜９項のいずれか１項に記載の量で、かつ請求 の範囲第１０項に記載の容量で含む、請求の範囲第１１〜１５項のいずれか１項 に記載の組成物。 １７．親油性の活性物質と任意成分としての親水性ビヒクル及び任意成分として の抗細菌剤との、尿道経由で海綿体に投与することによる勃起機能障害治療用の 薬剤の製造のための共同使用。 １８．活性物質がα−受容体遮断薬、血管作動性腸管内ポリペプチド、プロスタ グランジン類及びニトログリセリンよりなる群から選ばれたものである、請求の 範囲第１７項に記載の使用。 １９．フエントラミン、フエノキシペンザミン及びプラゾシンよりなる群から選 ばれたα−受容体遮断薬の、請求の範囲第１８項に記載の使用。 ２０．フエントラミンの少なくとも１０ｍｇの量での、請求の範囲第１９項に記 載の使用。 ２１．フエントラミンの１０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜６０ｍｇの量での 、請求の範囲第２０項に記載の使用。 ２２．フエノキシペンザミンの少なくとも５０ｍｇの量での、請求の範囲第１９ 項に記載の使用。 ２３．フエノキシペンザミンの５０〜３００ｍｇ、好ましくは１００〜１５０ｍ ｇの量での、請求の範囲第２２項に記載の使用。 ２４．ニトログリセリンの多くても５ｍｇの量での、請求の範囲第１８項に記載 の使用。 ２５．ニトログリセリンの０．５〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜１．５ｍｇの量 での、請求の範囲第２４項に記載の使用。 ２６．活性物質と任意成分としての親水性ビヒクル及び任意成分としての抗細菌 剤の、１〜６ｍｌ、一般的には２〜３ｍｌの容量での、請求の範囲第１７項に記 載の使用。 ２７．α−受容体遮断薬、血管作動性腸管内ポリペプチド、プロスタグランジン 類及びニトログリセリンよりなる群から選ばれた少なくとも２員子の、請求の範 囲第１８項に記載の使用。 ２８．活性物質がα−受容体遮断薬及びニトログリセリンよりなる群から選ばれ にものである、請求の範囲第１８項又は第２７項に記載の使用。 ２９．α−受容体遮断薬がフエントラミンである、請求の範囲第２８項に記載の 使用。 ３０．α−受容体遮断薬がフエノキシペンザミンである、請求の範囲第２８項に 記載の使用。 ３１．α−受容体遮断薬がフエントラミンとフェノキシベンザミンとの両者であ る、請求の範囲第２８項に記載の使用。 ３２．活性物質の請求の範囲第２０〜２３項のいずれか１項に記載の量での、か つ請求の範囲第２６項に記載の容量での、請求の範囲第２７〜３１項のいずれか １項に記載の使用。 ３３．親水性ビヒクルが、例えばマクロゴール類及び／又は他の、脂肪を含まな いクリーム基剤若しく軟こう基剤よりなる、請求の範囲第１７項に記載の使用。 ３４．親油性の活性物質を任意成分としての親水性ビヒクル及び任意成分として の抗細菌剤と共に尿道に投与する、勃起機能障害の治療法。 ３５．活性物質がα−受容体遮断薬、血管作動性腸管内ポリペプチド、プロスタ グランジン類及びニトログリセリンよりなる群から選はれにものである、請求の 範囲第３４項に記載の方法。 ３６．α−受容体遮断薬がフエントラミン、フエノキシペンザミン及びプラゾシ ンよりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第３５項に記載の方法。 ３７．フェントラミンを少なくとも１０ｍｇの量で投与する、請求の範囲第３４ 項又は第３６項に記載の方法。 ３８．フエントラミンを１０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜６０ｍｇの量で投 与する、請求の範囲第３７項に記載の方法。 ３９．フエノキシペンザミンを少なくとも５０ｍｇの量で投与する、請求の範囲 第３４項又は第３６項に記載の方法。 ４０．フエノキシペンザミンを５０〜３００ｍｇ、好ましくは１００〜１５０ｍ ｇの量で投与する、請求の範囲第３９項に記載の方法。 ４１．ニトログリセリンを多くても５ｍｇの量で投与する、請求の範囲第３５項 に記載の方法。 ４２．ニトログリセリンを０．５〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜１．５ｍｇの量 で投与する、請求の範囲第３４項又は第４１項に記載の方法。 ４３．活性物質と任意成分としての親水性ビヒクル及び任意成分として抗細菌剤 を１〜６ｍｌ、一般的には２〜３ｍｌの容量で尿道に投与する、請求の範囲第３ ４項に記載の方法。 ４４．活性物質がα−受容体遮断薬、血管作動性腸管内ポリペプチド、プロスタ グランジン類及びニトログリセリンよりなる群から選ばれた少なくとも２員子で ある、請求の範囲第３５項に記載の方法。 ４５．活性物質がα−受容体遮断薬及びニトログリセリンよりなる群から選ばれ にものである、請求の範囲第３５項又は第４４項に記載の方法。 ４６．α−受容体遮断薬がフエントラミンである、請求の範囲第４５項に記載の 方法。 ４７．α−受容体遮断薬がフエノキシペンザミンである、請求の範囲第４５項に 記載の方法。 ４８．α−受容体遮断薬がフエントラミンとフエノキシベンザミンとの両者であ る、請求の範囲第４５項に記載の方法。 ４９．活性物質を請求の範囲第３７〜４２項のいずれか１項に記載の量で、かつ 請求の範囲第４３項に記載の容量で投与する、請求の範囲第４４〜４８項のいず れか１項に記載の方法。５０．親水性ビヒクルが、例えばマクロゴール類及び／ 又は他の、脂肪を含まないクリーム若しく軟こう基剤よりなる、請求の範囲第３ ４〜４９項のいずれか１項に記載の方法。 ５１．活性物質を点滴で投与する、請求の範囲第３４〜５０項のいずれか１項に 記載の方法。