JPH04500373A - キノリン―3―カルボキシアニリドの誘導体 - Google Patents
キノリン―3―カルボキシアニリドの誘導体Info
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- JPH04500373A JPH04500373A JP2509778A JP50977890A JPH04500373A JP H04500373 A JPH04500373 A JP H04500373A JP 2509778 A JP2509778 A JP 2509778A JP 50977890 A JP50977890 A JP 50977890A JP H04500373 A JPH04500373 A JP H04500373A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
キノリン−3−カルボキシアニリドの誘導体本発明は、新規なキノリン−3−カ
ルボキシアニリド誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、およびそ
れによる処置方法に関する。
本発明の目的は、免疫調整剤による処置に応答する疾患の治療に使用できる新規
な化合物を提供することにある。
従来技術
免疫系の活性を増大させる一群の異項環カルボキシアミドが米国特許第4.54
7.511号に開示されている。
この特許に包含される化合物としてロキニメックス(roquinimex)が
あり、これは記号LS 2616とも呼ばれる。
LS 2616の免疫調整活性はさらに参考文献(2)に記載さ一般式Iの化合
物は有用な免疫調整活性を有することが明らかにされた。これらの化合物は、上
述の米国特許に記載された化合物と異なり、キノリン環の窒素原子に置換基がな
い。
N−メチル基は代謝反応によって毒性物質であるホルムアルデヒドに変換される
ことが知られている(3)。一般式■の化合物はしたがって、毒性代謝産物を生
成する可能性が低(、これは肝機能に障害がある患者にはとくに有利である。
一般式■の化合物はまた、上に引用した相当する既知化合物に比較し、遊離型で
高い化学的安定性を示す。これにより、ある種類の医薬組成物、たとえば活性成
分が中性型であることが必要な経皮的適用を意図した組成物においては、さらに
有用になる。
本発明は、一般式
(式中、R11R1、R8,R4、R5、R’ オJ: ヒR’ l;!、水素
、ヒドロキシおよびメトキシからなる群より選ばれる)を有する化合物である。
R1,R1およびR3の多(とも1種ならびにR4、R6、R6およびR7の多
くとも1種がヒドロキシおよびメトキシからなる群より選ばれる。
Mは水素および医薬的に許容される無機または有機陽イオンからなる群より選ば
れる。
本技術分野の熟練者には明らかなように、一般式■の化合物は異なる互変異性体
として存在することもできる。
製造方法
一般式Iの化合物は慣用方法によって製造される。
方法I
一般式■の化合物は式■
のカルボン酸またはその反応性誘導体を一般弐■のアミンまたはその反応性誘導
体と反応させることによって製造される。
■の反応性誘導体を用いる場合、反応は、使用されるカルボン酸の反応性誘導体
の反応性に応じて0°〜200℃の温度で、不活性溶媒媒体中、試薬を混合する
ことによって実施できる。このような反応性誘導体としては以下の慣用の誘導体
、すなわち酸塩化物、無水物、脂肪族および芳香族スルホン酸との混合無水物、
ならびにカルボジイミドおよび類似の試薬で得られる反応性誘導体を挙げること
ができる。
カルボン酸■およびその反応性誘導体は(4)に記載されているような慣用方法
で製造できる。アミン■は公知化合物である。
方法■
一般式■において基RI、 R7の少なくとも1個がヒト、ロキシ基であり、R
t、、Rtのいずれもがメトキシ基ではない化合物は、ヒドロキシ基が所望の位
置に低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)基を有する一般式の化合物の脱アル
キル化によって製造できる。
脱アルキル化は三臭化ホウ素によって行うのが好ましい。
一般式Iにおいて所望の位置にメトキシ基を有する出発原料は、上述の方法■に
記載し、またそこで示した引用文献に記載されている種類の反応を用いて製造で
きる。
実施例 1
1.2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(
2,0部)、N−メチルアニリン(1,1部)および乾燥トルエン(25部)か
らなる混合物に撹拌しながら、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド(2,
2部)を加える。撹拌を110℃で4時間続ける。反応混合物を室温に冷却し、
生成した沈殿を濾過する。沈殿を2M水酸化ナトリウム溶液中pH8,2で溶解
し、濾過して澄明として生成したN、N−ジシクロヘキシル尿素を除去する。溶
液を塩酸溶液で酸性とし、生成した沈殿を濾過する。沈殿を水およびメタノール
で洗浄し、乾燥するとN−メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、融点300℃以上(1:
1)が得られる。
はぼ同様にして以下の化合物が得られる。
N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、融点250℃以上(1: 2
)N−メチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキ
シー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、融点250℃以上(1: 3
)N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−メドキシー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、融点250
℃以上(1:N−メチル−N−(3−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−
4−ヒドロキシ−7−メドキシー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、
融点250℃以上(1:5)
実施例 2
N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(6,5部)をメチレンクロリ
ド100部に懸濁し、得られた混合物を一60℃に冷却する。
撹拌しながら、三臭化ホウ素(20部)のメチレンクロリド(100部)溶液を
滴加する。混合物を室温に徐々に到達するように放置し、ついで氷水中に注ぐ。
得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、N−メチル〜N−(4−ヒド
ロキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−キノリン
−3−カルボキサミド、融点250℃(2:1)が得られる。
C矛ぼ同様にして、以下の化合物が1qられる。
N−メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,6−シヒドロキシー2−オ
キソ−キノリン−3−カルボキサミド(2: 2)
N−メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,7−シヒドロキジー2−オ
キソ−キノリン−3−カルボキサミド(2: 3)
N−メチル−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(2: 4)
N−メチル−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−4,6−
シヒドロキシー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(2: 5)
実施例 3
この実施例は、一般式Iの化合物の、マウスでのオキサシロン誘発過敏症試験に
おける効果を例示する。(5)に記載の方法の改良法を使用しまた。
体重18〜209の雌性B A L B / C7ウスはBot+holdtg
aarciBreeding and Re5earch Center(DI
−8680Ry、デンマーク)より購入した。動物は無作為に各群5匹の群に分
けた。
マウスは日0に、刺毛した胸部および腹部に3%オキサシロン(4−エトキシメ
チレン−2−フェニルオキサゾール−5−オン)含有無水エタノール−アセトン
(3:1)溶液150μlを外皮適用することによって感作した。
感作後70C57)4z、全動物の両耳に、落花生油中1%オキサシロン20μ
lを両側に局所適用することによってチャレンジを行った。0時間前およびチャ
レンジ後24時間に0ditestスプリングキヤビラ−(Kr(5plin、
Hassen。
FRG)を用いて耳の厚さを測定した。試験化合物はメトセル水溶液に懸濁し、
1019/に9の容量で、1日1回、日0.1.2および3に胃チューブ挿入に
よって投与した。対照動物には同容量のメトセル水溶液を胃チューブ挿入によっ
て投与した。
結果は、ビヒクルで処置した対照動物に比べて、試験化合物処置動物の耳の厚さ
の増加百分率で示す。
表 1
マウスにおけるオキサシロン
誘発過敏症試験の予備的結果
1 : 1 4X10 75.7
1 : 2 4X10 79.6
0キニメックス本 4X10 47.3*N−メチル−N−フェニル−1,2−
ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキ
サミド
以下の化合物についても上述のようにマウスにおけるオキサシロン誘発過敏症試
験でテストし、耳の厚さの増加が生じた。
N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(1: 2)
N−メチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシ
ー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(1: 3)
N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−メドキシー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(1: 4)N
−メチル−N−(3−メトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ
−7−メドキシー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(1: 5)N−
メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,6−シヒドロキシー2−オキソ
−キノリン−3−カルボキサミド(2+ 2)
N−メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4,7−シヒドロキシー2−オ
キソ−キノリン−3−カルボキサミド(2: 3)
N−メチル−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(2: 4)
N−メチル−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−4,6−
シヒドロキシー2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(2: 5)
川1
(1)米国特許第4.547.511号(2)A、Tarkovskiら :^
rthritis Rheum、 29 : 1405(3) lIa、nfr
ed E、Wotff (編) : Burger’ s Medicinal
Chemistry、 John Wiley & 5ons、 New Yo
rk 1980゜第1巻、146頁以下
(4) G、 Jones(編) : Quinolines part 1
、John Wiley &5ons (1977)、93〜318頁(5)
U、Bickerら:Journal of Immunopharmacol
ogy 6(1〜2 ) + 57 (1984)国際調査報告
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼I (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素、ヒドロキシ およびメトキシからなる群より選ばれ、R1、R2およびR3の多くとも1種な らびにR4、R5、R6およびR7の多くとも1種がヒドロキシおよびメトキシ からなる群より選ばれ、Mは水素および医薬的に許容される無機または有機陽イ オンからなる群より選ばれる)を有する新規な化合物またはその互変異性体。
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