JPH0447647B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な炎症疾患、アレルギー疾患用
医薬に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、
後記一般式（）で表されるフエニルヒドラゾン
化合物の少くとも１種を有効成分とする新規な抗
炎症剤を提供するものである。 本発明に係る新規な抗炎症剤は、一般式、 ［式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは−
（CH₂）_o−（式中、ｎは０または１の整数である）
を表わし、ｍは０、１あるいは２の整数であり、
R¹は水素原子、炭素原子数１ないし８の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基、低級アルキルチ
オアルキル基又は低級アルコキシアルキル基を表
わすか、もしくは未置換のフエニル基あるいは置
換として、フツ素原子、塩素原子、メトキシ基、
直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、およびメ
チルチオ基から選択された１個またはそれ以上の
置換基を有するフエニル基を表わし、R²は、水
素原子又は炭素原子数１ないし４の低級アルキル
基を表わし、R³は、メチル基又はエチル基を表
わし、R⁴は、未置換のフエニル基又は置換基と
して、ハロゲン原子および低級アルキル基より選
択された１個又はそれ以上の置換基を有するフエ
ニル基を表わす］ で表わされるフエニルヒドラゾン化合物の少なく
とも１種を有効成分とすることを特徴とする。 本発明者らは、ヒエニルヒドラゾン化合物の抗
炎症作用につき、検討したところ、前記一般式
（）で表わされるフエニルヒドラゾン化合物が、
顕著な抗炎症作用、抗アレルギー作用を有すると
ともに毒性が低く、優れた炎症疾患、アレルギー
疾患用医薬として各種炎症、およびアレルギー疾
患に対しその予防ならびに治療に有効であること
を見出した。 本発明は、かかる知見にもとづきなされたもの
である。 これまでに、一般式（）で表わされるフエニ
ルヒドラゾン化合物が抗炎症作用、抗アレルギー
作用を有することは、全く知られておらず、かか
る知見は、本発明者らによつて初めて得られたも
のである。以下の明細書の記載において引用され
るフエニルヒドラゾン化合物を、以下に列記する
（化合物に付された番号を以下、化合物番号とし
て示す）。 (1) ３−メチルチオプロパナールメチルフエニル
ヒドラゾン (2) メチルチオアセトアルデヒドメチル（４−ク
ロロフエニル）ヒドラゾン (3) ３−メチルチオプロパナールメチル（４−フ
ルオロフエニル）ヒドラゾン (4) ｎ−ブチルチオアセトアルデヒドメチルフエ
ニルヒドラゾン (5) ｎ−ペンチルオキシアセトアルデヒドメチル
（（４−フルオロフエニル）ヒドラゾン (6) （２−エチルチオエトキシ）アセトアルデヒ
ドメチルフエニルヒドラゾン (7) ｎ−ヘプタナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン (8) シクロヘキサンカルバルデヒドメチル（４−
フルオロフエニル）ヒドラゾン (9) ２−フエニルプロパナールメチルフエニルヒ
ドラゾン (10) ２−〔４−（２−メチルプロピル）フエニル〕
プロパナールメチルフエニルヒドラゾン (11) ４−クロロフエニルチオアセトアルデヒドメ
チルフエニルヒドラゾン (12) ４−メチルフエノキシアセトアルデヒドメチ
ルフエニルヒドラゾン (13) ３−メチル−４−メチルチオフエノキシアセ
トアルデヒドメチルフエニルヒドラゾン (14) プロパナールメチル（４−クロロフエニル）
ヒドラゾン (15) ｎ−ブタナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン (16) ３−メチルブタナールメチル（４−フルオロ
フエニル）ヒドラゾン (17) ｎ−ペンタナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン (18) ３−メチルチオプロパナールメチル（４−ク
ロロフニル）ヒドラゾン (19) ２，２−ジメチルプロパナールメチル（４−
クロロフエニル）ヒドラゾン (20) ２−メチルブタナールメチル（４−クロロフ
エニル）ヒドラゾン (21) ３，５，５−トリメチルヘサナールメチル
（４−クロロフエニル）ヒドラゾン (22) （２−エチルチオエトキシ）アセトアルデ
ヒドメチル（４−クロロフエニル）ヒドラゾン (23) ２−メチルプロパナールメチル（４−クロ
ロフエニル）ヒドラゾン (24) ｎ−ヘキサナールメチル（４−クロロフエ
ニル）ヒドラゾン (25) ｎ−オクタナールメチル（４−クロロフエ
ニル）ヒドラゾン (26) シクロヘキサンカルバルデヒドメチル（４
−クロロフエニル）ヒドラゾン (27) プロパナールメチル（３，４−ジクロロフ
エニル）ヒドラゾン (28) ３−メチルチオプロパナールエチルフエニ
ルヒドラゾン (29) ３−メチルチオプロパナールメチル（４−
メチルフエニル）ヒドラゾン (30) ｎ−ペンタナールメチル（３，４−ジクロ
ロフエニル）ヒドラゾン (31) メトキシアセトアルデヒドメチル（４−ク
ロロフエニル）ヒドラゾン (32) ｎ−オクタナールメチルフエニルヒドラゾ
ン (33) ２−メチルプロパナールメチルフエニルヒ
ドラゾン (34) ｎ−ヘキサナールメチルフエニルヒドラゾ
ン (35) プロパナールメチルフエニルヒドラゾン (36) ｎ−ヘプタナールメチル（４−メチルフエ
ニル）ヒドラゾン (37) ｎ−ブタナールメチルフエニルヒドラゾン (38) ｎ−ペンタナールメチルフエニルヒドラゾ
ン (39) ３−メチルブタナールメチルフエニルヒド
ラゾン (40) ｎ−ヘプタナールメチルフエニルヒドラゾ
ン (41) ２，２−ジメチルプロパナールメチルフエ
ニルヒドラゾン (42) ２−メチルブタナールメチルフエニルヒド
ラゾン (43) ２−メチルペンタナールメチルフエニルヒ
ドラゾン (44) ３，３−ジメチルブタナールメチルフエニ
ルヒドラゾン 上掲の例示化合物には既知化合物も含まれてい
る。例えば、（33）、（35）、（37）、（39）、（42）
、
（44）、として掲げた化合物は、既知化合物である
が、他はいずれも本発明者等により創製された文
献未載の新規物質である。これらの新規物質を含
めて、前記一般式（）で表わされるフエニルヒ
ドラゾン化合物は、通常、アルデヒドとヒドラジ
ンからヒドラゾン化合物を合成する際に用いられ
る慣用の反応方法を用いて製造することができ
る。すなわち、一般式、 （式中、R¹、R²、Ｘ、ｍは前記定義と同じ意味
を表わす。）で表わされる化合物と、一般式、 （式中、R³、R⁴は前記定義と同じ意味を表わ
す。）で表わされる化合物とを溶媒の不存在下あ
るいは不活性溶媒の存在下で反応させることによ
り容易に製造することができる。 この際の反応に用いる溶媒の例としてはメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコ
ール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系
溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒
等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で
用いてもあるいは２種以上の混合溶媒として用い
ても良い。 目的化合物は−10℃から100℃の温度範囲で得
ることができるが、通常は、加熱あるいは冷却を
必要とせず、反応は、室温で充分に行わせること
ができる。また、この縮合反応は、一般に知られ
ているように、所望により、塩酸、硫酸等を無機
酸、あるいはメタンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸、酢酸等の有機酸を触媒として添加する
ことにより反応を促進することができる。 ここで得られた、一般式（）で表わされる化
合物にはＥ体およびＺ体の２種類の異性体が存在
する。 上記一般式（）で表わされるアルデヒド化合
物および一般式（）で表わされるヒドラジン化
合物は、それらが文献記載の既知物質である場合
には、いずれも既知方法により製造することがで
き、あるいは、それ自体市販の物質として入手可
能なものであるが、それらが、文献未記載の新規
物質である場合には、以下の如き方法により製造
することができる。一般式（）で表わされるア
ルデヒド化合物、特に、式中のＸが、酸素原子、
イオウ原子の場合の化合物は、一般式、 （式中、R²、ｍは前記定義と同じ意味を表わし、
Ｙは塩素原子、臭素原子を表わし、R⁵はメチル
基、エチル基を表わす。）のアセタール化合物と
一般式、 R¹XM （） （式中、R¹、Ｘは前記定義と同じ意味を表わし、
Ｙはアルカリ金属を表わす。）の化合物とを反応
させ、それにより得られる一般式、 （式中、R¹、R²、R⁵、Ｘ、ｍは前記定義と同じ
意味を表わす。）の化合物を塩酸々性条件のもと
で加水分解することにより、合成することができ
る。 また、一般式（）で表わされるヒドラジン化
合物は、シンセシス1983158頁記載のレルフ等の
方法に準拠して合成することができる。 以下に、前記一般式（）の化合物の具体例と
して示した前掲の各化合物の製造例ならびに、そ
れらの化合物の薬理学的特性および毒性に関する
データを掲げる。 なお製造例中のTLCの記載はカツコ内に、下
記に定義した記号により溶媒の種類が示されてお
り、その溶媒で展開した時の薄層クロマトグラフ
イー（メルク社Kieselgel 60 F254）のR_f値を示
したものである。 TLCに関し、Ａ〜Ｅの各記号により示された
展開溶媒の種類は以下のとおりである。 Ａ：１，２−ジクロルエタン Ｂ：ｎ−ヘキサン：１，２−ジロロエタン ＝２：１（体積比） Ｃ：〃：〃 ＝４：１（ 〃 ） Ｄ：〃：〃 ＝３：１（ 〃 ） Ｅ：ｎ−ヘキサン また、IRペクトルは化合物が結晶の場合は
KBr錠剤法で、油状物の場合は液膜法で測定し
たときの900〜1700cm^-1の間の主なピークを示す。 下記の例１〜例32における各化合物は、その例
番号が前掲の化合物番号であり、例33以下には、
前掲の化合物番号が示してある。 例 １ ３−メチルチオプロパナールメチルフエニルヒ
ドラゾン ３−メチルチオプロパナールメチル211mg（２
ｍＭ）と１−メチル−１−フエニルヒドラジン
246mg（２ｍＭ）をベンゼン６mlに溶解し、室温
のもと１時間30分撹拌したのち、ベンゼを減圧留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−200）に付し、淡黄色油状
物の３−メチルチオプロパナールメチルフエニル
ヒドラゾン341mg（収率82％）を得た。この化合
物の物性およびスペクトルデータを以下に示す。 TLC：R_f＝0.34(B) IRスペクトル：1595、1575、1500、1425、1375、
1315、1195、1175、1115、1030、990、955cm
^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝208、147、120。 例 ２ メチルチオアセトアルデヒドメチル（４−クロ
ロフエニル）ヒドラゾン メチルチオアセトアルデヒドと１−メチル−１
−（４−クロロフエニル）ヒドラジンを用い実施
例１と同様の操作をおこなうことによりメチルチ
オアセトアルデヒドメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾンを得た。 収率：82（％）油状物。 TLC：R_f＝0.43(B) IRスペクトル：1595、1570、1500、1370、1310、
1200、1175、1120、1110、995、950cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝230、228、181、156。 例 ３ ３−メチルチオプロパナールメチル（４−フル
オロフエニル）ヒドラゾン ３−メチルチオプロパナールと１−メチル−１
−（４−フルオロフエニル）ヒドラジンを用い、
実施例１と同様の操作をおこなうことにより３−
メチルチオプロパナールメチル（４−フルオロフ
エニル）ヒドラゾンを得た。 収率：48（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.42(B) IRスペクトル：1610、1590、1510、1465、1425、
1375、1310、1215、1193、1115、965cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝226、165、95、61。 例 ４ ｎ−ブチルチオアストアルデヒドメチルフエニ
ルヒドラゾン ｎ−ブチルチオアセトアルデヒドと１−メチル
−１−フエニルヒドラジンを用い実施例１と同様
の操作をおこなうことによりｎ−ブチルチオアス
トアルデヒドメチルフエニルヒドラゾンを得た。 収率：54（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.36(C) IRスペクトル：1595、1575、1500、1370、1315、
1195、1175、1115、1028、995、970cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝236、147、120。 例 ５ ｎ−ペンチルオキシアストアルデヒドメチル
（４−フルオロフエニル）ヒドラゾン ｎ−ペンチルオキシアストアルデヒドと１−メ
チル−１−（４−フルオロフエニル）ヒドラジン
を用い実施例１と同様の操作をおこなうことによ
りｎ−ペンチルオキシアセトアルデヒドメチル
（４−フルオロフエニル）ヒドラゾン得た。 収率：26（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.27(C) IRスペクトル：1610、1595、1510、1465、1340、
131、1220、1195、1115、1095、1005、945cm
^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝252、165、125、124、
123。 例 ６ （２−エチルチオエトキシ）アセトアルデヒド
メチルフエニルヒドラゾン （２−エチルチオエトキシ）アセトアルデヒド
と１−メチル−１−フエニルヒドラジンを用い実
施例１と同様の操作をおこなうことにより（２−
エチルチオエトキシ）アセトアルデヒドメチルフ
エニルヒドラゾンを得た。 収率：55（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.55(A) IRスペクトル：1595、1580、1500、1340、1335、
1315、1130、1090、1035、995cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝254、152、140。 例 ７ ｎ−ヘプタナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン ｎ−ヘプタナールメチルと１−メチル−１−
（４−クロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例
１と同様の操作をおこなうことによりｎ−ヘプタ
ナールメチル（４−クロロフエニル）ヒドラゾン
を得た。 収率：69（％）油状物。 TLC：R_f＝0.51(C) IRスペクトル：1590、1495、1465、1380、1315、
1195、1175、1105、1000、945cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝254、252、140、111。 例 ８ シクロヘキサンカルバルデヒドロメチル（４−
フルオロフエニル）ヒドラゾン シクロヘキサンカルバルデヒドと１−メチル−
１−（４−フルオロフエニル）ヒドラジンを用い、
実施例１と同様の操作をおこなうことによりシク
ロヘキサンカルバルデヒドメチル（４−フルオロ
フエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：63（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.58(D) IRスペクトル：1607、1510、1445、1380、1315、
1305、1220、1195、1155、1110、975、960cm
^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝234、124、95。 例 ９ ２−フエニルプロパナールメチルフエニルヒド
ラゾン ２−フエニルプロパナールと１−メチル−１−
フエニルヒドラジンを用い、実施例１と同様の操
作をおこなうことにより２−フエニルプロパナー
ルメチルフエニルヒドラゾンを得た。 収率：52（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.77(E) IRスペクトル：1600、1500、1450、1380、1365、
1315、1200、1180、1130、1110、1030、1015、
990、960cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝238、77。 例 10 ２−〔４−（２−メチルプロピル）フエニル〕プ
ロパナールメチルフエニルヒドラゾン ２−〔４−（２−メチルプロピル）フエニル〕プ
ロパナールと１−メチル−１−フエチルヒドラジ
ンを用い実施例１と同様の操作をおこなうことに
より２−〔４−（２−メチルプロピル）フエニル〕
プロパナールメチルフエニルヒドラゾンを得た。 収率：73（％）。油状物。 IRスペクトル：1600、1505、1465、1450、1383、
1365、1330、1315、1200、1175、1115、1030、
1015、990、960cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝294、144。 例 11 ４−クロロフエニルチオアセトアルデヒドメチ
ルフエニルヒドラゾン ４−クロロフエニルチオアセトアルデヒドと１
−メチル−１−フエニルヒドラジンを用い実施例
１と同様の操作をおこなうことにより４−クロロ
フエニルチオアセトアルデヒドメチルフエニルヒ
ドラゾンを得た。 収率：98（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.25(C) IRスペクトル：1595、1575、1500、1475、1385、
1365、1310、1200、1175、1115、1095、1030、
1010、995、975cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝292、290、147、143。 例 12 ４−メチルフエノキシアセトアルデヒドメチル
フエニルヒドラゾン ４−メチルフエノキシアセトアルデヒドと１−
メチル−１−フエニルヒドラジンを用い実施例１
と同様の操作をおこなうことにより４−メチルヘ
エノキシアセトアルデヒドメチルフエニルヒドラ
ゾンを得た。 収率：41（％）。融点80.5〜82.4℃ TLC：R_f＝0.53(B) IRスペクトル：1595、1580、1500、1455、1350、
1315、1295、1225、1205、1175、1135、1110、
1005、935cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝255、254、129、128、
134。 例 13 ３−メチル−４−メチルチオフエノキシアセト
アルデヒドメチルフエニルヒドラゾン ３−メチル−４−メチルチオフエノキシアセト
アルデヒドと１−メチル−１−フエニルヒドラジ
ンを用い実施例１と同様の操作をおこなうことに
より３−メチル−４−メチルチオフエノキシアセ
トアルデヒドメチルフエニルヒドラゾンを得た。 収率：94（％）。融点53.0〜53.9℃ TLC：R_f＝0.20(C) IRスペクトル：1590、1585、1500、1478、1345、
1300、1235、1170、1110、1030、1010、995、
950cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝300、166、147。 例 14 プロパナールメチル（４−クロロフエニル）ヒ
ドラゾン プロパナールと１−メチル−１−（４−クロロ
フエニル）ヒドラジンを用い実施例１と同様の操
作をおこなうことによりプロパナールメチル（４
−クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：76（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.48(C) Massスペクトル：ｍ／ｅ＝198、196、142、113。 例 15 ｎ−ブタナールメチル（４−クロロフエニル）
ヒドラゾン ｎ−ブタナールと１−メチル−１−（４−クロ
ロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１と同様の
操作をおこなうことによりｎ−ブタナールメチル
（４−クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：49（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.48(C) IRスペクトル：1595、1500、1380、1315、1190、
1175、1150、1108、955、903cm^-1。 例 16 ３−メチルブタナールメチル（４−フルオロフ
エニル）ヒドラゾン ３−メチルブタナールと１−メチル−１−（４
−フルオロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１
と同様の操作をおこなうことにより３−メチルブ
タナールメチル（４−フルオロフエニル）ヒドラ
ゾンを得た。 収率：63（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.52(D) IRスペクトル：1610、1510、1465、1375、1315、
1220、1185、1105、960cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝208、165、124、85。 例 17 ｎ−ペンタナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン ｎ−ペンタナールと１−メチル−１−（４−ク
ロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１と同様
の操作をおこなうことによりｎ−ペンタナールメ
チル（４−クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：63（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.53(C) IRスペクトル：1595、1500、1465、1385、1320、
1195、1170、1150、1120、1110、1030、1000、
950cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝226、224、192、144、
143、142。 例 18 ３−メチルチオプロパナールメチル（４−クロ
ロフエニル）ヒドラゾン ３−メチルチオプロパナールと１−メチル−１
−（４−クロロフエニル）ヒドラジンを用い実施
例１と同様の操作をおこなうことにより３−メチ
ルチオプロパナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾンを得た。 収率：68（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.27(B) IRスペクトル：1590、1570、1500、1430、1380、
1320、1280、1200、1175、1120、1110、1095、
1000、955cm^-1。 例 19 ２，２−ジメチルプロパナールメチル（４−ク
ロロフエニル）ヒドラゾン ２，２−ジメチルプロパナールと１−メチル−
１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンを用い実
施例１と同様の操作をおこなうことにより２，２
−ジメチルプロパナールメチル（４−クロロフエ
ニル）ヒドラゾンを得た。 収率：70（％）。融点63.0〜63.9℃ TLC：R_f＝0.53(C) IRスペクトル：1595、1495、1470、1390、1375、
1360、1320、1270、1090、1070、1110、1105、
1000、965、945、935cm^-1。 例 20 ２−メチルブタナールメチル（４−クロロフエ
ニル）ヒドラゾン ２−メチルブタナールと１−メチル−１−（４
−クロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１と
同様の操作をおこなうことにより２−メチルブタ
ナールメチル（４−クロロフエニル）ヒドラゾン
を得た。 収率：64（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.47(C) IRスペクトル：1595、1500、1460、1385、1325、
1315、1195、1170、1110、955cm^-1。 例 21 ３，５，５−トリメチルヘキサナールメチル
（４−クロロフエニル）ヒドラゾン ３，５，５−トリメチルヘキサナールと１−メ
チル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンを
用い実施例１と同様の操作をおこなうことにより
３，５，５−トリメチルヘキサナールメチル（４
−クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：73（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.51(C) IRスペクトル：1595、1570、1505、1495、1475、
1465、1380、1365、1320、1195、1175、1120、
1105、955cm^-1。 例 22 （２−エチルチオエトキシ）アセトアルデヒド
メチル（４−クロロフエニル）ヒドラゾン （２−エチルチオエトキシ）アセトアルデヒド
と１−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒド
ラジンを用い実施例１と同様の操作をおこなうこ
とにより（２−エチルチオエトキシ）アセトアル
デヒドメチル（４−クロロフエニル）ヒドラゾン
を得た。 収率：49（％）。融点28.6℃ TLC：R_f＝0.53(A) IRスペクトル：1595、1575、1500、1360、1310、
1270、1200、1175、1130、1095、1085、1000、
950cm^-1。 例 23 ２−メチルプロパナールメチル（４−クロロフ
エニル）ヒドラゾン ２−メチルプロパナールと１−メチル−１−
（４−クロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例
１と同様の操作をおこなうことにより２−メチル
プロパナールメチル（４−クロロフエニル）ヒド
ラゾンを得た。 収率：82（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.41(C) IRスペクトル：1595、1500、1465、1390、1375、
1315、1195、1170、1110、1000、980、950cm
^-1。 例 24 ｎ−ヘキサナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン ｎ−ヘキサナールと１−メチル−１−（４−ク
ロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１と同様
の操作をおこなうことによりｎ−ヘキサナールメ
チル（４−クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：53（％）。油状物。 TLC：R_f＝0.44(C) IRスペクトル：1595、1500、1465、1380、1315、
1200、1175、1110cm^-1。 例 25 ｎ−オクタナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン ｎ−オクタノールと１−メチル−１−（４−ク
ロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１と同様
の操作をおこなうことにより、油状物のｎ−オク
タナールメチル（４−クロロフエニル）ヒドラゾ
ンを得た。 収率：69（％）。 TLC：R_f＝0.54(C) 例 26 シクロヘキサンカルバルデヒドメチル（４−ク
ロロフエニル）ヒドラゾン シクロヘキサンカルバルデヒドと１−メチル−
１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンを用い実
施例１と同様の操作をおこなうことにより、油状
物のシクロヘキサンカルバルデヒドメチル（４−
クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：88（％）。 TLC：R_f＝0.58(C) 例 27 プロパナールメチル（３，４−ジクロロフエニ
ル）ヒドラゾン プロパナールと１−メチル−１−（３，４−ジ
クロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１と同
様の操作をおこなうことにより、油状物のプロパ
ナールメチル（３，４−ジクロロフエニル）ヒド
ラゾンを得た。 収率：98（％）。 TLC：R_f＝0.54(C) 例 28 ３−メチルチオプロパナールエチルフエニルヒ
ドラゾン ３−メチルチオプロパナールと１−メチル−１
−フエニルヒドラジンを用い実施例１と同様の操
作をおこなうことにより、油状物の３−メチルチ
オプロパナールエチルフエニルヒドラゾンを得
た。 収率：77（％）。 TLC：R_f＝0.68(A) 例 29 ３−メチルチオプロパナールメチル（４−メチ
ルフエニル）ヒドラゾン ３−メチルチオプロパナールと１−メチル−１
−（４−メチルフエニル）ヒドラジンを用い実施
例１と同様の操作をおこなうことにより、油状物
の３−メチルチオプロパナールメチル（４−メチ
ルフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：83（％）。 TLC：R_f＝0.52(A) 例 30 ｎ−ペンタナールメチル（３，４−ジクロロフ
エニル）ヒドラゾン ｎ−ペンタナールと１−メチル−１−（３，４
−ジクロロフエニル）ヒドラジンを用い実施例１
と同様の操作をおこなうことにより油状物のｎ−
ペンタナールメチル（３，４−ジクロロフエニ
ル）ヒドラゾンを得た。 収率：88（％）。 TLC：R_f＝0.56(C) IRスペクトル：1590、1555、1495、1485、1480、
1380、1325、1190、1115、1135、1105、1015、
975cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝260、258、200、184。 例 31 メトキシアセトアルデヒドメチル（４−クロロ
フエニル）ヒドラゾン ７％含水メトキシアセトアルデヒド270mg（3.4
ｍＭ）、１−メチル−１−（４−クロロフエニル）
ヒドラジン210mg（1.34ｍＭ）とベンゼン６mlを
室温にて30分間撹拌ののち、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、硫酸ナトリウムを去する。溶液を減
圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ−200）に付し、融点
36.4〜38，４℃を有する無色結晶のメトキシアセ
トアルデヒドメチル（４−クロロフエニル）ヒド
ラゾン178mg（収率62％）を得た。 TLC：R_f＝0.55(A) RIスペクトル：1595、1570、1500、1350、1315、
1230、1205、1190、1175、1130、1090、950、
920cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝214、212、181、176。 例 32 ｎ−オクタナールメチルフエニルヒドラゾン ｎ−オクタナールと１−メチル−１−フエニル
ヒドラジンを実施例１と同様の操作をおこなうこ
とによりｎ−オクタナールメチルフエニルヒドラ
ゾンを得た。 収率：83％。油状物。 TLC：R_f＝0.48(B) 例 33 ｎ−ヘキサナールメチルフエニルヒドラゾン
（化合物番号34） ｎ−ヘキサナールと１−メチル−１−フエニル
ヒドラジンを実施例１と同様の操作をおこなうこ
とによりｎ−ヘキサナールメチルフエニルヒドラ
ゾンを得た。 収率：87％。油状物。 IRスペクトル：1600、1580、1500、1380、1315、
1110、1030、995cm^-1。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝204、189、147。 例 34 ｎ−ヘプタナールメチル（４−メチルフエニ
ル）ヒドラゾン（化合物番号36） ｎ−ヘプタナールと１−メチル−１−（４−メ
チルフエニル）ヒドラジンを実施例１と同様の操
作をおこなうことによりｎ−ヘプタナールメチル
（４−メチルフエニル）ヒドラゾンを得た。 収率：72％。油状物。 TLC：R_f＝0.39(C) IRスペクトル：1615、1570、1515、1465、1375、
1315、1195、1175、1105、950cm^-1。 例 35 ｎ−ペンタナールメチルフエニルヒドラゾン
（化合物番号38） ｎ−ペンタナールと１−メチル−１−フエニル
ヒドラジンを実施例１と同様の操作をおこなうこ
とによりｎ−ペンタナールメチルフエニルヒドラ
ゾンを得た。 収率：99％。油状物。 TLC：R_f＝0.32(C) IRスペクトル：1600、1580、1505、1465、1455、
1380、1315、1195、1175、1110、1025、995、
963cm^-1。 例 36 ｎ−ヘプタナールメチルフエニルヒドラゾン
（化合物番号40） ｎ−ヘプタナールと１−メチル−１−フエニル
ヒドラジンを実施例１と同様の操作をおこなうこ
とによりｎ−ヘプタナールメチルフエニルヒドラ
ゾンを得た。 収率：76％。油状物。 TLC：R_f＝0.53(B) 例 37 ２，２−ジエチルプロパナールメチルフエニル
ヒドラゾン（化合物番号41） ２，２−ジエチルプロパナールと１−メチル−
１−フエニルヒドラジンを実施例１と同様の操作
をおこなうことにより２，２−ジエチルプロパナ
ールメチルフエニルヒドラゾンを得た。 収率：79％ TLC：R_f＝0.69(B) 例 38 ２−メチルペンタナールメチルフエニルヒドラ
ゾン（化合物番号43） ２−メチルペンタナールと１−メチル−１−フ
エニルヒドラジンを実施例１と同様の操作をおこ
なうことにより２−メチルペンタナールメチルフ
エニルヒドラゾンを得た。 収率：89％。油状物。 TLC：R_f＝0.53(B) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 実験は、ウイスター系雄性ラツト（体重110〜
150ｇ）を用い、１群６匹として行つた。被検化
合物を、５％アラビヤゴム水溶液に懸濁したもの
を、0.5ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。１
時間後、１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に
0.1ml注射し、起炎した。起炎３時間後、後肢足
蹠浮腫容積を測定し、下記の式より抑制率を求め
た。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与
群平均浮腫容積／対照群平均浮腫容積）×100 前掲の化合物に関する若干例についての実験で
得られたデータを以下に示す。 なお、化合物No.34については、起炎１時間後に
18.1％の抑制率が示された（イブプロフエンは、
−2.1％）。

【表】 上記の如く、前記一般式（）の化合物は、優
れたカラゲニン足蹠浮腫抑制作用を有し、また、
この化合物中にはイブプロフエン、インドメタシ
ン等の酸性抗炎症剤では抑制しにくい炎症初期に
おける抗炎症効果を有するものが認められた。 また、これらの化合物の急性毒性については、
その若干例についてddN系雄性マウスを用いその
化合物を５％アラビアゴム水溶液に懸濁し500
mg／Kgの用量で経口投与した後、72時間の観察を
行つたところ、観察期間中、中毒症状、死亡例は
認められなかつた。 また、本発明における前記一般式（）の化合
物は、その特徴としてリポキシゲナーゼ阻害活性
を有していることが認められた。 上述したように、本発明における前記一般式
（）の化合物は毒性が低く、炎症初期において
も抗炎症効果を有するため特徴のある抗炎症剤、
抗アレルギー疾患剤として各種炎症およびアレル
ギー疾患の予防、治療に有効であることが認めら
れた。 前記一般式（）の化合物は、化合物自体をそ
のまま人間を含む哺乳動物に投与することもでき
るが、一般には医薬として許容されうる種々の製
剤組成物として、経口的あるいは非経口的に投与
される。 処方にあたつては、前記一般式（）の化合物
を、薬学的に許容し得る塩の形で用いることがで
きる。これらの化合物は、それを単独でもしくは
二種以上を適宜組み合せて用いることができ、ま
た他の医薬活性成分と配合して用いてもよい。 経口での投与形態としては、上記化合物を適当
な添加剤、例えば、乳糖、マンニツト、トウモロ
コシデンプン、バレイシヨデンプン、結晶セルロ
ース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴ
ム、ゼラチン等の結合剤、バレイシヨデンプン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊
剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、カプセル剤となすことができる。化合物が油
状物である場合には、結晶セルロースあるいは無
水ケイ酸等に吸着させたのち、前述した物質と組
み合せることにより、錠剤、散剤、カプセル剤と
なすか、医薬用担体として使用し得る植物油、水
素添加植物油あるいはグリセリン脂肪酸エステル
などを用い、所望により界面活性剤を加えて懸濁
化しソフトカプセルなどに製剤化することができ
る。非経口投与の形態としては、ワセリン、パラ
フイン、プラスチベース、単軟膏、親水軟膏、親
水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせ
て軟膏とするか、乳剤性基剤あるいは水溶性基剤
と混和して坐剤とすることもできる。 投与量は年令、症状、治療効果、投与方法、投
与期間により異なるが、通常、経口あるいは直腸
内投与の場合には0.5〜1.5mg／Kg／日の投与範囲
で１日１回〜３回の範囲で投与するのが好適であ
る。 以下に実施例として前記一般式（）の化合物
の製剤化の例を示す。 実施例 １ ３−メチルチオプロパナールメチル（４−クロ
ロフエニル）ヒドラゾン20ｇを無水ケイ酸１ｇお
よび微結晶セルロース39ｇと充分混和したのち、
トウモロコシデンプン40ｇを加え、さらに混和
し、５号篩で篩過し散剤とした。 実施例 ２ ｎ−ブタナールメチル（４−クロロフエニル）
ヒドラゾン20ｇを無水ケイ酸１ｇおよび微結晶セ
ルロール29ｇと充分混和したのち、トウモロコシ
デンプン20ｇを加え、さらに、混和し、５号篩で
篩過したのち、カルボキシメチルセルロースナト
リウム25ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇ
と混和しカプセル剤とした。 実施例 ３ ｎ−ペンタナールメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン20ｇをトウモロコシ油80ｇととも
に混和し、軟カプセル剤とした。 実施例 ４ ２，２−ジメチルプロパナールメチル（４−ク
ロロフエニル）ヒドラゾン５ｇ、ステアリルアル
コール３ｇおよび白色ワセリン92ｇを加温、撹拌
し軟膏とした。 実施例 ５ ３−メチルチオプロパナールメチルフエニルヒ
ドラゾン５ｇとカカオ脂95ｇとを加温、撹拌し、
均一状となし坐剤とした。 実施例 ６ ２，２−ジメチルプロパナールメチル（４−ク
ロロフエニル）ヒドラゾン50ｇ、結晶セルロース
15ｇ、乳糖14.5ｇおよび乾燥馬鈴薯殿粉18ｇの混
合物を水12ｇとヒドロキシプロピルセルロース２
ｇと練合したのち、16メツシユを通して押しだ
し、40℃で乾燥して顆粒化した。 次いでこれをステアリン酸マグネシウム0.5ｇ
と均一に混合し、常法により打錠して、１錠200
mg中100mgの２，２−ジメチルプロパナールメチ
ル（４−クロロフエニル）ヒドラゾンを含む錠剤
とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式、 ［式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは−
   （CH₂）_o−（式中、ｎは０または１の整数である）
   を表わし、ｍは０、１あるいは２の整数であり、
   R¹は水素原子、炭素原子数１ないし８の直鎖状
   もしくは分枝鎖状のアルキル基、低級アルキルチ
   オアルキル基又は低級アルコキシアルキル基を表
   わすか、もしくは未置換のフエニル基あるいは置
   換基として、フツ素原子、塩素原子、メトキシ
   基、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、およ
   びメチルチオ基から選択された１個またはそれ以
   上の置換基を有するフエニル基を表わし、R²は、
   水素原子又は炭素原子数１ないし４の低級アルキ
   ル基を表わし、R³は、メチル基又はエチル基を
   表わし、R⁴は、未置換のフエニル基又は置換基
   として、ハロゲン原子および低級アルキル基より
   選択された１個又はそれ以上の置換基を有するフ
   エニル基を表わす］ で表わされるフエニルヒドラゾン化合物の少くと
   も１種を有効成分とすることを特徴とする抗炎症
   剤。