JPH0437952B2

JPH0437952B2 -

Info

Publication number: JPH0437952B2
Application number: JP58213458A
Authority: JP
Inventors: Seirasu Suteiiun; Eru Sumisu Jian; Emu Kasadei Maikuru; Ii Heran Rando; Eichi Perauin Mirutan
Original assignee: Technicon Instruments Corp
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1982-11-15
Filing date: 1983-11-15
Publication date: 1992-06-22
Also published as: EP0200235A2; EP0109278B1; CA1238900A; EP0200235A3; DE3381988D1; DK160730C; NO161946B; ES8505483A1; DK519583A; ES527265A0; NO161946C; DE3375324D1; AU577266B2; AU2116883A; JPS59102163A; DK160730B; NO834147L; ZA838322B; DK519583D0; EP0109278A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は流体を取扱う方法及び装置に関する。

ことに本発明は、連続流れ分析装置で液体試料
を試薬又は希釈剤のような前もつて互に隔離した
処理液体と混合するのに有用である。

流動流れとしての液体試料の分析用の自動化装
置はスケツグス（Skeggs）を発明者とする米国
特許第2797149号及び同第2879141号の各明細書に
記載してある。この基本の装置では液体試料は、
貯蔵容器から導管内に次次に吸引される。各試料
は、次次の空気区分により次の試料から分離され
る。空気は各別の試料の次次の区分間に導入さ
れ、試料間汚染を防ぐようにする。このような空
気試料の順序は空気−洗浄液体の順序と交互にし
てキヤリオーバをさらに確実に防ぐ。フエラーリ
（Ferrari）を発明者とする米国特許第2933293号
明細書に例示してあるように導管の接合部によ
り、試薬のような処理液体を、交互の順序の空気
区分及び試料区分内に、又存在するときは洗浄区
分内に、連続的に導入する。前記したような装置
では、空気区分と複合の試料及び処理流体の区分
とを含む流体流れは、反応した試料を読むフロー
セルに入る直前に気泡を除去することができる。
すなわち次次の試料区分はフローセルに入る直前
に相互に接触する。気泡除去器は、フローセルに
隣接して位置させられ、各液体区分間の望ましく
ない相互混合を防ぐ。或は処置量の高い装置の場
合のように各空気区分はフローセルを通過させて
もよい。

フエラーリ等を発明者とする米国特許第
3109713号明細書でも又、その第１図の管管４２，
４４の接合部に示すように試薬のような処理流体
を、空気及び試料の交互の区分の流れ内に連続的
に導入する。単一の被処理試料から成る１連の互
にほぼ同じ区分を気泡除去器を通過させる。空気
を抜取りフローセルを通過する被処理液体の各区
分を合体させ配合する。気泡除去及び配合は、気
泡の光学的性質により比色計作用の混和を防ぐた
めに行つた。

行つた。

スミス（Smythe）等を発明者とする米国特許
第3479141号明細書には、１連の水性液体試料を
流動流体流れとして各区分間に実質的に汚染を伴
わないで処理する自動分析装置用の移動装置につ
いて記載してある。フルオロポリマー（fluoro
polymer）製導管とシリコーンから成る試料間単
体区分とを使う。シリコーンは実際上導管に沿う
通過中に水性液体区分を包囲する。すなわち次次
の液体区分間の汚染はほぼ全くなくなる。さらに
このような改良された装置では気泡除去によりこ
の装置の主な利点の損われることが認められてい
る。

スミス等を発明者とする米国特許第3804593号
明細書には、回転台の各容器から試料を受ける第
１の管部片と、固定の試薬容器から試薬液体を受
ける第２の管部片とを持つ分析装置について記載
してある。各管部片はその各容器に反復して同時
に挿入され各空気区分を散在させた液体試料の区
分の流動流れと同様に区分した試薬の流れとを生
ずる。これ等の流れは合流して、次で分析する交
互の順序の空気及び試料−試薬の区分を生成す
る。前記した他の各特許明細書の場合と同様に各
試料は単一の試薬だけとオンラインで反応する。
この反応は試薬を装置内に導入するとすぐに始ま
る。選定した試薬だけで試料を試験することはで
きなくなる。１種類だけ又は少数種類の特定の分
析に対し多くの試料が使われるから、この場合時
間及び試薬が浪費され、従つて患者の負担が多く
なる。

従来の各分析装置では試料はこの装置に導入す
るとすぐに反応する。従つてこのような装置は、
２段の反応すなわち第１の反応が第２の反応の初
まる前に終わらなければならないような反応を生
ずるには適当でない。このような反応では、各試
薬を装置に沿い互に異る位置又は場所で導入する
必要がある。この場合導管系が複雑になり、又と
くにこの装置を同じ導管に沿つて互に異る分析を
乱雑に行うのに適応させるときはきびしい位相合
わせの問題が生ずる。このような位相合わせの問
題は少容積の試料を使うときに、流量の高い装置
ではとくにきびしい。これ等の理由から、従来の
装置は一般に単一段の反応を生ずる場合だけにし
か適合しない。

制御した流体の取扱いの際に連続流れ分析装置
に使うのにとくに適した全く新らたな考え方が開
発されている。この考え方により、広範囲の可能
な分析にわたつて、処置及び時間遅延流体区分混
合との従来は得られなかつた能力と組合せて選択
的試薬適用の能力が得られる。特定の試料に必要
な特殊な分析だけした実施されなくて、これ等の
分析は任意の順序で処理することができる。これ
等の複合の利点は、極めて簡単な装置で得られ導
管又は管路に沿い互に間隔を隔てた位置で試薬の
位相合わせの導入を必要としない。分析しようと
する全部の試料と所要の全部の試薬とは単一の吸
引針を経て導入する。各試料に対する試験はすべ
て１段反応又２段反応のどちらか必要であつても
単一の分析管路を経て処理する。

本発明は、連続流れ装置で若干の次次の液体区
分の制御した又は遅らせた相互混合をオンライン
で行ない、前記した多くの利点が得られるように
する。従つて本発明により、液体流の流れが継続
する間に、介在する不混和性区分のたとえば押し
のけ、分断又は物理的除去により、互いに隔離さ
れた各液体区分を遅らせて相互に混合することが
できる。互いに隔離された区分のうちで１つの区
分は試料であるがこの試料に組合せられる区分は
試薬、希釈剤又はその他の液体である。各組合せ
区分の混合は導管の残りの部分に沿つて流れる間
に終わり十分に混合した区分をこの装置の後続の
各部分に送出すようにする。

従つて本発明は、(イ)第１、第２及び第３の区間
を持つ導管と、(ロ)この導管を経て流体の流れを通
過させる通過手段と、(ハ)少くとも１つの不混和性
区分により互いに隔離され、流体パツケージの互
いに異なる関連成分である次次の液体区分から成
る流体流れを前記導管の第１の区間に導入する導
入手段と、(ニ)前記互いに隔離された各液体区分を
前記導管の第２の区間に沿い組合せ、前記導管の
第３の区間に沿つて通る間に十分に混合して十分
に混合した区分を供給するようにする供給手段
と、(ホ)前記十分混合した区分を、前記導管の第３
の区間から受取る受取り手段とを包含する連続流
れ装置にある。本発明の好適とする実施例では合
体の起る導管部分の壁は、完全に閉じ気泡のよう
な不混和性介在区分が閉塞作用を生じないように
するのに十分な広げた直径を持ち各区分に合体さ
せる。

さらに本発明は導管の第１、第２及び第３の区
間を経て流体流れを通過させる連続流れ方におい
て、(イ)不混和性区分により互いに隔離され。流体
パツケージの互いに異なる関連成分である次次の
液体区分を前記導管の第１の区間に導入し、(ロ)前
記互いに隔離された液体区分を前記導管の第２の
区間に沿つて組合せ、前記導管の第３の区間に沿
つて通過する間に前記各区分が十分に混合できる
ようにし、(ハ)この十分に混合された区分を前記第
３の区間から受け取ることから成る連続流れ法に
ある。前記したような好適とする実施例ではこの
ようにして生ずる配合した試薬及び試料の区分
に、前もつて介在しこの場合閉塞作用を持たない
不混和性区分と合体する別の不混和性区分を追従
させる。

以下の説明では分りやすいように特殊な用語を
使うが、これ等の用語は例示のために選定した特
定の実施例だけに関連するもので本発明の範囲を
限定するものではない。

本発明装置は、液体試料中のアナナイト
（analyte）を検出するのに使う連続流れ分析装置
にとくに適当である。試験を行なう試料流体には
生物学的液体、生理学的液体、工業用液体、環境
液体及びその他の種類の液体がある。全血液、血
清、血漿、尿、脳せき髄液、肉汁やその他の培養
媒体及び上澄液と供にこれ等のうち任意のものの
一部のような生物学的流体がとくに興味がある。
問題の生理学的流体には浸出液、緩衝液、予防薬
又は抗細菌液及び類似物がある。工業用液体には
たとえば薬品、乳製品及び麦芽飲料の製造に使う
醗酵媒体及びその他の処理液体がある。普通の方
法により試験する他の試料流体源はこの使用用語
の意味内で考えられ同様に本発明により分析する
ことができる。

以下本発明による液体区分反応方法、液体区分
反応分析方法、単一流路分析装置及び連続流れ装
置の実施例を添付図面について詳細に説明する。

第１図に示すように制御装置１０は、ストアー
ドプログラム（固定プログラム）を持ち利用者操
作卓１２及び記録装置１４に接続した汎用デイジ
タルコンピユータである。利用者操作卓１２は、
通常陰極線管（CRT）端末装置兼キーボードを
備えている。記録装置１４は通常各分析の試験デ
ータを記録するプリンタを備えている。制御装置
１０は、なお詳しく後述するように、システム・
オペレーシヨンの順序及び協働を命令し、監視
し、制御すると供にその成績の質を計算し監視
し、又種種のフオーマツトのデータ出力を供給す
る。

試料アセンブリ２０は、複数個の試料支持ブロ
ツク２４とシヤツトル形支持体２６とを保持する
試料台２２を備えている。このような各試料支持
ブロツク２４は、体液試料Ｓ（たとえば血清）を
入れる複数個の試料容器２８を支える。制御装置
１０により導線２１に沿い命令されるときは、各
試料支持ブロツク２４は時計回りに逐次に前進し
この試料支持ブロツクに支えた各試料容器２８を
吸引のために差出すように次次に位置させる。吸
引のために差出された試料支持ブロツク２４には
較正用液、染料、調整用液及び類似物のような補
助流体を入れる補助流体容器を保持するシヤツト
ル形支持体２６が隣接する。本装置が特定の試料
支持ブロツク２４の試料容器２８の全部からの体
液試料Ｓの所要の吸引を終えると、この試料支持
ブロツク２４は試料台２２の保持区域２３に動か
される。

試薬アセンブリ３０は、両方向回転駆動装置
（図示してない）に連結した試薬回転台３２を備
えている。この図示していない駆動装置は、この
駆動装置に接続した導線３１に沿い制御装置１０
により動作させられ、試薬回転台３２を規制して
回転させ選定した試薬分与器３８を吸引のために
差出す。試薬回転台３２には１列の試薬分与器３
８を設けてある。各試薬分与器３８には、体液試
料Ｓとの２段反応に必要な２種類の試薬のうちの
第１の試薬R₁及び第２の試薬R₂を分与するのに
必要な部品を入れてある。駆動装置は、第１の試
薬R₁の吸引のわずかに後に回転台３２を回転し、
第２の試薬R₂を吸引のために差出す。試薬分与
器３８は図面についてさらに詳しく後述する。

プローブ・アセンブリ６０は、試料、試薬及び
空気を導管７０内に吸引するプローブ６２を備え
ている。プローブ６２はプローブ腕６４の一端部
ほ取付けてある。プローブ腕６４の他端部は両方
向直線駆動装置（図示してない）に連結してあ
る。この駆動装置は制御装置１０により導線６１
に沿い指令され、プローブ腕６４を両方向に水平
移動させ、プローブ６２を吸引のために差出した
選定した試料容器２８、補助流体容器２７又は試
薬分与器３８の上方に位置させる。さらにこの駆
動装置は導線６３に沿う制御装置１０の制御のも
とにプローブ６２を両方向に上下に移動させる。
プローブ６２はその移動により試料容器２８又は
試薬分与器３８内に下げられ。吸引後に持上げら
れる。各流体の吸引は、流れの下流側端部に位置
させたポンプ手段により行なう。吸引した各液体
区分は、導管に沿つて送られる。導管の内面は、
スミス等を発明者とする米国特許第3479141号明
細書に記載してあるような不混和性液体を塗布さ
れ、望ましくないキヤリオーバ汚染を防ぐ。

ハウジング７１には不混和性液体分与装置８０
を納めてある。不混和性液体分与装置８０は、不
混和液体ILを送り管８２の入口に導入する溜め
（図示してない）を備えている。送り管８２の出
口は塗布囲い８４に連結してある。不混和性液体
ILは、塗布囲い８４からプローブ６２の外面に
分与される。不混和性液体ILは本システムの不
混和性液体６２の外面及び内面と導管７０及びそ
の他の導管の内面とを優先的にぬらしこれ等の面
に連続膜を生成して前記したようなキヤリオーバ
汚染を防ぐ。操作に当たつてはプローブ６２は、
後述するように手動で又は自動化機構により、試
薬分与器３８の試薬液体の表面に形成した不混和
性液体ILのレンズを貫通し試薬及び不混和性液
体ILのアリコート（aliquot）を吸引する。この
ようにしてプローブ６２に導入した不混和性液体
ILは、分析装置全体にわたつて使用される不混
和性液体ILと置換され、又この液体自体はプロ
ーブ６２の外側を流下する不混和性体ILと置換
される。たとえば本システムのプローブ６２、導
管７０及びその他の導管をポリ四フツ化エチレン
で形成すると、不混和性液体ILとしてフツ化炭
化水素（fluorocarbon）を使うことができる。本
出願人の特願昭58−213459号明細書（特公平３−
56426号公報）に詳細に記載してある。

ハウジング７１には又計量装置９０を納めてあ
る。計量装置９０は、流れ止め弁と協働して区分
位置検出を行ない導管７０への試料−試薬吸引を
制御し（計量し）流体パツケージを形成し特定の
分析を行う。多重検出器（センサ）及び弁により
空気容積−液体容積の互いに異なる区分パターン
を生じさせることができる。好適とする実施例で
は、計量装置９０は、（）分析しようとする試
料のアリコートと、（）導管７０内でこの試料
部分と配合して第１の液体区分すなわち２段反応
の第１段を生成する第１の試薬のアリコートと、
（）小さい空気区分と、（）第２の液体区分す
なわち２段反応の第２段を構成する第２の試薬の
アリコートと（）大きい空気区分とをこの順序
で吸引する。制御装置１０は、試料アセンブリ２
０、試薬アセンブリ３０、プローブ・アセンブリ
６０及び混和性液体分与装置８０の動作を相互に
又後述の例による計量装置９０に協働させる。各
流体パツケージは、特定の試料に実施できる多く
の各別の分析の１つに必要な成分を含む。それぞ
れ問題の分析に適当な試薬を含む各別の試験パツ
ケージと協働する特定の試料の多重のアリコート
を吸引することができる。そのようにして任意の
順序で選択できる分析用の試薬を含む試験パツケ
ージを設けることができる。

本発明の区分組合せ区域100は、前期したよう
に設けられた各区分が直径を広げた浮上区域１０
４内に次で拡大した混合区域１０６に逐次に流れ
る細い区間１０２を備えている。浮上区域１０４
の最終直径は混合区域１０６の直径に等しい。第
１の試薬及び試料の混合物から成る第１の液体区
分は浮上区域１０４に入る。浮上区域１０４を閉
じ込めるには不十分な容積を持つ後続の小さい空
気区分は、浮上区域１０４に入り浮力にあつて浮
上区域の頂部に浮上する。次いで第２の試薬又は
第１試薬用の希釈剤を含む第２液体区分は浮上区
域１０４に入り、第１の液体区分と混合し始め、
前もつて隔離した２つの液体区分の組合せである
新らたな区分を形成する。各液体区分の組合せに
次いで、試料、第１の試薬及び第２の試薬の各区
分の混合とこれ等の区分間の反応とが始まる。後
続の大きい空気区分は、浮上区域１０４に入り、
このような区域を塞ぐのに十分な容積を持つ。大
きい空気区分はその中の小さい閉塞作用を持たな
い空気区分と合体する。組合せられた空気区分及
び組合せられた液体区分は拡大した混合区間１０
６に入る。組合せられた各液体区分は、本装置の
後続の各部分を経て移動する間に連続的に混合
し、次で分析を行う。組合せられた空気区分はそ
れぞれ試験パツケージから得られる次次の組合せ
液体区分を本装置に沿い流れる間に各別に保つ作
用をする。この順序の事象と各変型とはさらに詳
しく後述する。

閉塞作用を持つ空気区分により相互に隔離した
次次の組合せ液体区分は導管７０を経て検出器ア
センブリ１１０内に流れる。検出器アセンブリ１
１０は１連の比色計１１２とバイパス弁１１４と
イオン・スペシフイツク（ion−specific）電極１
１６とを備えている。各比色計１１２は、行おう
とする分析の種類に基づいて制御装置１０により
選択的に動作させられる。静的又は動的の分析
は、１個又は複数個の比色計１１２を使い、広い
スペクトルの波長にわたつて行うことができる。
バイパス弁１１４は試験パツケージの流れを分岐
導管７４に差向ける。分岐導管７２，７４は、蠕
動ポンプ１２０のポンプ管７８に連結した接合部
７６で互に合体する。蠕動ポンプ１２０は全部の
流体を本装置内に又本装置を経て引く原動力を生
ずる作用をする。蠕動ポンプ１２０が本装置を経
て引いた流体は廃液溜めに送る。

第２図は２試薬分与器３８のパツケージを詳細
に説明する。図示の試薬分与器は、プラスチツク
材のような不活性材料から成り特定のアツセイ
（assay）組成物から成る対応する試薬R₁，R₂を
入れてある。各試薬R₁，R₂に関連する試薬分与
器３８の成分はその位置を除いて実質的に同じで
ある。試薬分与３８は、それぞ２個の破砕自在な
カプセルを納める２つの試薬供給区画４０，５０
を備えている。各カプセル４１，５１はそれぞれ
親液性試薬R₁，R₂を入れてある。各カプセルは、
共に通常緩衝液である再構成（reconstituting）
希釈剤D₁，D₂を入れてある。試薬分与器３８は、
外圧により試薬カプセル４１，５１及び再構成希
釈剤カプセル４２，５２を破砕することのできる
たわみ性の側壁を備えている。この破砕は、試薬
分与器３８を後方に傾ける間に行う。試薬分与器
３８は次で静かに揺動させられ、各試薬R₁，R₂
を再構成し混合する。試薬分与器３８を第１図に
示すように回転台に直交させて位置させるとき
は、試薬R₁，R₂は供給口４３，５３を経てそれ
ぞれ試薬とい４４，５４内に流入させる。各試薬
とい４４，５４の出口にはフイルタ４５，５５を
設けてある。各試薬R₁，R₂はそれぞれフイルタ
４５，５５を経て分与溜め４６，５６内に入る。
流体液位平衡は各試薬供給区画４０，５０及びそ
の各分与溜め４６，５６の間に生ずる。両分与溜
め４６，５６は親水性内面を持つ。各分与溜め４
６，５６の寸法及び親水性表面はそれぞれ試薬
R₁，R₂の湿めり特性と組合つて各溜め４６，５
６内に凹入した試薬メニスカスを形成する。この
メニスカスは不混和性液体の滴を位置決めするの
に高い信頼性のもとに適している。不混和性液体
ILの滴は前記したように手動で又は不混和性液
体分与器から各メニスカスに位置させる。不混和
性液体ILは、試料、試薬緩衝液及び空気を含む
本装置内の他の全部の流体に対し不混和性であ
り、レンズ周辺を構成する３相接触点における３
種の流体（試薬、不混和性液体及び空気）の界面
張力の平衡によつてそれぞれ各試薬R₁，R₂のメ
ニスカス上に各別のレンズ（その形状によつてこ
のように呼ぶ）を形成する。これ等のレンズ４
７，５７は各メニスカスの凹入形状によつて中央
部に位置させる。

なるべくはフルオロポリマーから作つた分析装
置プローブ（図示していない）は、共にこの分析
装置に吸引した不混和性流体レンズ及び再構成試
薬液体に次次に交さする。装置動作中に分与溜め
４６，５６から若干量の試薬を吸引する。この場
合又試薬とい４４，５４内の試薬の液位を下げ
る。液位が供給口４３，５３のどちらかを空気に
部分的に露出するのに十分なだけ下降するとき
は、空気は、各試薬供給区画４０，５０に流入
し、試薬とい４４又は試薬とい５４内に流出させ
る試薬と置換される。通気口４８，５８により各
とし４４，５４に空気を導入できる。すなわち各
分与溜め４６，５６内の試薬液位は供給試薬がほ
ぼなくなるまでは或る範囲内のままになつてい
る。試薬R₁又は試薬R₂のどちらかがなくなると、
分与器３８を捨てる。試薬分与器３８は、特公平
３−56426号公報に記載の試薬パツケージの好適
な実施例である。

第３図は、(a)特定のセンサを、選定した空気区
分及び後続の液体区分間の境界面を検出するよう
にプログラムした光検出器のような位置センサ９
２ａ〜９２ｅの配列と、(b)これ等の位置センサの
配列の下端側に特定の距離に位置させた止め弁９
４ａ，９４ｂ，９４ｃ及び緩衝液弁９６とを備え
た計量装置９０を示す。各弁９４ａ，９４ｂ，９
４ｃにはそれぞれ弁口９５ａ，９５ｂ，９５ｃを
形成してある。緩衝液弁９６は弁口９７及び緩衝
液噴射口９８を形成してある。緩衝液噴射口９８
は緩衝液Ｂを溜め（図示しない）から導管７０に
導入し各試験パツケージの大きい空気区分を２分
する。

各吸引区分の容積は、吸引点すなわちプローブ
の入口端に対する各センサ９２ａ〜９２ｅのうち
の適当な１つのセンサの位置により定まる。各セ
ンサ９２ａ〜９２ｅの任意の１つにより、導線９
９に沿い制御装置１０に運ばれるパルスを生ず
る。このパルスに応答して制御装置１０内の記憶
プログラムにより導線９３に沿い信号を発生し止
め弁９４ａ，９４ｂ，９４ｃの任意の１つ及び緩
衝液弁９６を駆動する。この場合緩衝液弁９６
は、導管７０を空気区分を経て遮断することによ
つて吸引針による流体の吸引を止める。弁が空気
だけを経て遮断するから、流体はこの作用により
処理されなくて、後続の各液体区分間のキヤリオ
ーバすなわち汚染を防ぐことができる。選定した
大きい空気区分が導管７０を緩衝液弁９６で通過
する際に、緩衝液弁６を駆動し、緩衝液噴射口９
８を経て緩衝液Ｂの区分を導入することにより空
気区分を２分する。

第３Ａ図は第３図の計量装置９０により形成さ
れる流体試験パツケージの好適とする実施例を示
す。この試験パツケージは順次に、第１の試薬
R₁の区分に図示のように組合せられる試料Ｓの
区分と、小さな空気区分A₁と、第２の試薬R₂の
区分と、緩衝液Ｂの区分により互に等しい区分部
分A₂′，A₂″に分割された大きい空気区分A₂とか
ら成つている。緩衝液Ｂの導入により望ましくな
いキヤリオーバをさらに確実に防ぐ。試料Ｓを先
ず吸引し、その直後に空気区分を介在させないで
試薬R₁を吸引する、これ等の２種類の液体はこ
のようにして混合しほぼ均等な単一の区分を形成
することができる。２種類の試薬R₁，R₂は互に
ほぼ等しい通常約7.0マイクロリツトル（μ）
の量を導入する。吸引される試料Ｓの容積は各試
薬の容積よりはるかに小さくて通常約1.0μであ
る。小さい空気区分及び大きい空気区分の容積比
は例示に使う比率でなくて約１対10が好適であ
り、通常約0.5μ対5.0μである。緩衝液Ｂのア
リコートは通常約2.0μである。

このようにして次次の試験パツケージを形成し
連続流れ分析装置の単一の管路に沿つて流す。計
量装置と次次の試験パツケージを生成する方法と
は本出願代理人により書類番号2394−Ａを持つ米
国特許願明細書『連続流れ計量装置』になお詳し
く記載してある。

第４Ａ図、第４Ｂ図、第４Ｃ図、第４Ｄ図及び
第４Ｅ図は区分組合せ区域１００の細い区間１０
２から浮上区域１０４を経て拡大した混合区間１
０６に入る単一試験パツケージの関連区分の通過
を示す。細い区間１０２及び拡大混合区間１０６
の内径の比は約１対1.5ないし１対３にすること
ができる。区分組合せ区域１００を含む導管７０
の内面は全体にわたり、この内面を優先的にぬら
す不混和性液体ILで被覆され、この内面との区
分の接触を防ぐ。

このようにして形成された各区分は、この順序
に導管７０の切欠き部分で示してある。試料Ｓ及
び第１試薬R₁は前記したように組合せられ単一
の区分R₁＋Ｓを形成する。小さな空気区分A₁は、
区分R₁＋Ｓに追従し、この区分を第２試薬R₂の
区分から隔離した状態に保つ。第２試薬R₂の区
分には大きい空気区分の第１の部分A₂′と、緩衝
液Ｂの区分と、次いで大きい空気区分の第２の部
分A₂″とが追従する。空気区分部分A₂′、緩衝液
Ｂの区分と空気区分部分A₂″とは各試験パツケー
ジの先行反応区分を後続の試験パツケージから隔
離した状態に保つ。流体流れは第４Ａ図に矢印に
より示した方向に流れる。第４Ｂ図に示すように
区分R₁＋Ｓは、浮上区域１０４内に流れ小さな
空気区分A₁が追従する。

第４Ｃ図は浮上区域１０４への小さい気泡すな
わち小さい空気区分A₁の移動を示す。小さい空
気区分A₁は内壁の下面から接触が離れ、浮上区
域１０４で上昇し始める。閉塞作用が無効になる
のはこの点の直後である。

第４Ｄ図に示すように小さい空気区分A₁は閉
塞作用がなくなり浮上区域１０４の頂部に浮動す
る。試薬R₂の区分は浮上区分１０４に入り、鎖
線１０８により示すように区分R₁＋Ｓと混合し
始める。区分R₁＋Ｓ及び試薬R₂の区分の組合せ
である新らたな区分がこのようにして形成され
る。各区分の組合せに引続いて、これ等の区分の
混合とこれ等の区分間の反応とが始まる。空気区
分の部分A₂′が浮上区域１０４に入るようにな
る。

第４Ｅ図では小さい空気区分A₁が空気区分の
部分A₂′と合体し空気区分A₂′＋A₁を形成する。
緩衝液Ｂの区分と空気区分A₂″とが追従する組合
せられた空気区分及び液体区分は、拡大した区間
１０６を経て移動する。組合せられた液体区分は
その移動に伴い絶えず混合される。次いでこの液
体区分は比色計又はイオン選択電極により分析す
る。

この実施例に使う構造及び手順は、導管に沿う
１連のこのような浮上区間に適用することができ
る。たとえばそれぞれ互に異る反応混合成分を持
つ２つの区分を組合せることにより形成された混
合液体区分は、組合せ空気区分に追従する別の液
体区分と組合せることができる。このためには別
の拡大部により、配合空気区分によつて閉じ込め
ない浮上区域を形成する。組合せ空気区分に追従
する液体区分は、このようにして、第１の浮上区
域で設けられた混合液体区分と組合せられる。

図示してない別の実施例ではたとえば区分R₁
＋Ｓ及び試薬R₂の区分に対応する互いに隔離し
た液体区分は、介在する空気区分を複数の一層小
さい気泡に細分することにより、互いに集められ
る。この等の小さい気泡すなわち空気区分は、前
もつて互に隔離された各区分の組合せである区分
内で自由に浮上し導管をふさいだり前もつて互い
に隔離した各区分からの各成分の混合を妨げたり
しない。閉塞空気区分を細分するには種種の方法
を使うことができる。これ等の方法では、たとえ
ば管部片を物理的にたたき、管部片を外部の機械
的装置で振動させ、又は音波のような分断エネル
ギー波を通過させることにより区分を振動させ
る。

なお本発明によれば介在空気区分の少なくとも
一部を物理的に除去しこの空気区分が閉塞作用を
持たないようにすることによつて前記し各実施例
とは異る別の実施例が考えられる。このことは、
導管壁の半透過性の又は多孔の区間、若干の種種
の弁構造のうちの任意のもの、または導管の流路
に連結した気泡除去器のような他の装置によつて
できる。この構造の１例を第５Ａ図、第５Ｂ図及
び第５Ｃ図に例示してある。第５Ａ図は区分除去
区域２００の第１の区間２０２からポペツト弁２
０８を設けた第２の区間２０４を経て第３の区間
２０６に入る単一の試験パツケージの移動を示
す。導管７０の内面にはその全体にわたり不混和
性液体ILを被覆してある。ポペツト弁２０８の
先端はその閉じた位置にあるときに導管７０の内
壁面の一部に合致し又はこの部分を仕切り不混和
性液体ILの層の再生を容易にする。第１の試薬
R₁と分析しようとする試料Ｓとを含む液体区分
R₁＋Ｓには小さな空気区分A₁が追従する。次に
は液体区分R₁＋Ｓと反応する第２の試薬R₂を含
む液体区分が続き検出できる応答を生ずる。最後
の区分は、前記各区分を次に続く試験パツケージ
から隔離する大きい空気区分A₂である。

第５Ｂ図は第２区間２０４への小さい空気区分
A₁の一部の移行を示す。この場合ポペツト弁２
０８が作動され小さい空気区分A₁の少くとも一
部を吸引することによりこの空気区分によつて導
管の残りの部分に沿つては塞がれないようにす
る。小さい空気区分A₁の残りの部分は内壁の下
面との接触がはなれる。試薬R₂の区分は、鎖線
２０９により示すように第２区間２０４に入り区
分R₁＋Ｓと混合し始める。このようにして区分
R₁＋Ｓと試薬R₂の区分との組合せである新らた
な区分を形成する。各液体区分の組合せに次いで
試薬R₁，R₂及び試料Ｓの混合とこれ等の間の反
応とが始まる。大きい空気区分A₂が第２の区間
２０４に入るようになる。

第５Ｃ図では空気区分部分A₁′は小さな空気区
分部分A₁のうちで残る全部である。空気区分部
分A₁′は、瞬間的に静止したままになり大きい空
気区分A₂と接触し組合せられて、第３の区間２
０６を経て移動する配合空気区分A₂＋A₁′を形成
する。配合した液体区分は、この区分が第３区間
２０６を経て移動する際に絶えず混合する。次で
この液体口分は、多くの普通の方法のうちの任意
の方法によつて分析される。これ等の方法のうち
の若干を以下に述べる。

この実施例に使う構造及び手順は同じ導管に沿
う１連のこのような吸引装置を使つて応用するこ
とができる。又第５Ａ図に示すように第２のポペ
ツト弁２１０をポペツト弁２０８の下流側に位置
させる。第１の試験パツケージに形成された組合
せ分R₁＋Ｓ＋R₂は、組合せられた空気区分A₁＋
A₂が追従する別の液体区分又は区分順序と後で
組合せるようにすることができる。ポペツト弁２
１０の作用により組合せ空気区分A₁＋A₂の十分
な吸引によつてこの空気区分は閉塞作用ができな
くなる。このようにして空気区分A₂に続く液体
は、ポペツト弁２０８の作用により組合せられた
組合せ区分R₁＋Ｓ＋R₂と混合される。

第６図は本装置の前端部の変型を示す。この変
型では分析を行おうとする第１の試薬R₁はすべ
て、両方向回転駆動装置（図示してない）に連結
した第１の試薬回転台１３２に位置させた単一溜
め試薬分与器１３８内にある。分析を行おうとす
る第２の試薬R₂はすべて、別の両方向回転駆動
装置（図示してない）に連結し第２の試薬回転台
２３２に位置させた単一溜め試薬分与器２３８内
にある。これ等の駆動装置は前記したような制御
装置（図示してない）により互いに独立して駆動
され、必要に応じて試薬回転台１３２又は試薬回
転台２３２の計量した回転を生じさせ、選定した
試薬分与器１３８又は試薬分与器２３８をこれか
ら液体を吸引し導管１７０に挿入するように差出
す。前記した各実施例の場合と同様に、制御装置
により、試料アセンブリ１２０、試薬アセンブリ
１３０、プローブ・アセンブリ１６０、不混和性
液体IL分与装置１８０及び計量装置１９０の動
作を互に協働させる。これ等の各部品は、吸引の
順序及び装置動作のように前記図面について述べ
たのとほぼ同様である。

第７図は試薬分与器１３８を示す。試薬分与器
１３８の構造は、その中に納めた試薬及び再構成
液体を除いてほぼ同じである。すなわち試薬分与
器１３８は両方の例として述べる。試薬分与器１
３８は、それぞれ親水性試薬１４１′及び再構成
液体１４２′通常緩衝液を含む２個の破砕自在な
カプセル１４１，１４２を納める試薬溜め１４０
を備えている。溜め１４０は、外圧により各カプ
セル１４１，１４２を破砕できるたわみ性側壁を
持つ。試薬分与器１３８を回転台に位置させる
と、溜め１４０内の試薬は口１４３を経て、側壁
１４５により形成された試薬とい１４４に流れ
る。試薬とい１４４の他端部にはフイルタ１４６
を設けてある。溜め１４０及び分与溜め１４７の
間で流体液位平衡が得られる。

不混和性液体ILの滴は手動で又は不混和性液
体分与器からメニスカス上に位置させる。試薬分
与器１３８は第１の試薬R₁又は第２の試薬R₂に
ついて述べたのと同じようにして動作し前記した
２試薬分与器の成分を分与する。試薬分与器は本
出願代理人の書類番号2374−Ａを持つすなわち特
願昭第号明細書による『一体形試薬分与
器』の主題である試薬パツケージの別の好適とす
る実施例である。

本装置に設けた検出装置は適当な分析法により
もとの試料の特性又はこれに協働する他の検出で
きる応答を計測する。たとえばけい光、りん光、
科学的発光のような電磁放射線、可視線、紫外線
又は赤外線の周囲内の光吸収、反射又は散乱の変
化がある。又反応物質の変化又はその外観、反応
混合物の任意の成分の観察できる沈殿又はその凝
集のような任意の観察できる装置パラメータの変
化と共に、センサにより直接又は補助検出器の使
用によつて検出できる変化がある。

反応生成物のような分析成績が検出できる変化
として得られた後、この成績は、反射、放出透
過、散乱又はけい光光度測定用の適当な装置を設
けた区域を経て通常反応混合物を通すことにより
計測する。このような装置は光のようなエネルギ
ービームを導管を経て差向ける。この光は次で検
出器に向ける。一般に約200ないし約900nmの範
囲の電磁放射線がこのような計測に有用であるこ
とが分つた。しかし導管及び反応混合物が透過で
き生ずる応答を定量することのできる任意の放射
線を使ってもよい。このような検出器には、分光
光度計、紫外線検知装置、けい光計、分光けい光
計、比濁計、濁り計、PH計又は電極のような計器
がある。

以上本発明をその実施例について詳細に説明し
たが本発明はなおその精神を逸脱しないで種種の
変化変型を行うことができるのはもちろんであ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明装置の好適とする実施例の斜視
図、第２図は第１図に例示した試薬分与器の拡大
斜視図、第３図は第１図の装置の計量装置の拡大
縦断面図、第３Ａ図は第３図の計量装置を使う本
発明による好適とする方法によつて生成した互に
隔離した区分の順序を示す縦断面図である。第４
Ａ図、第４Ｂ図、第４Ｃ図、第４Ｄ図及び第４Ｅ
図は本発明の好適とする実施例に生成した、導管
に沿う互に隔離した液体区分及び不混和性区分の
逐次の配合状態を示す縦断面図である。第５Ａ
図、第５Ｂ図及び第５Ｃ図は本発明の１変型によ
り生成した、導管に沿う互に隔離した液体区分及
び不混和性区分の逐次の配合状態を示す縦断面図
である。第６図は本発明による装置の別の実施例
の斜視図、第７図は第６図に例示した装置の試薬
分与器の拡大斜視図である。１０……制御装置、２０……試料アセンブリ、
Ｓ……体液試料、３０……試薬アセンブリ、３８
……試薬分与器、R₁，R₂……試薬、６０……プ
ローブ・アセンブリ、６２……プローブ、７０…
…導管、８０……不混和性液体分与装置、IL…
…不混和性液体、９０……計量装置、１００……
区分組合せ区域、１０２……導管区間、１０４…
…浮上区域、１０６……混合区域、１１０……検
出装置、１１２……比色計、１１６……イオン選
択電極、１２０……蠕動ポンプ、A₁，A₂……空
気区分。

Claims

【特許請求の範囲】１単一の導管の連続した第１、第２及び第３の
導管区間を通過する別別の液体区分を反応させ
る、液体区分反応方法において、 (イ) 液体試料から成る第１の液体区分と、第１の
気体区分により隔離された液体試薬から成る第
２の液体区分とを、前記第１の導管区間内に導
入しこの第１の導管区間を通過させる段階と、 (ロ) 前記第１及び第２の液体区分が、前記第１の
導管区間内にある間、前記第１及び第２の液体
区分を隔離した状態に維持するために、前記第
１の導管区間をふさぐように前記第１の気体区
分を形成する段階と、 (ハ) 前記第１の導管区間内であらかじめ隔離した
状態に維持された前記第１及び第２の液体区分
を、前記第２の導管区間内において組合せて組
合せ液体区分を提供するために、前記第１の気
体区分が、前記第２の導管区間を有効にふさぐ
ことのないようにする段階と、 (ニ) 前記組合せ液体区分を、前記第３の導管区間
内において完全に混合する段階と、 (ホ) 前記第３の導管区間から、前記完全に混合し
た組合せ液体区分と前記第１の気体区分とを受
入れる段階と、 (ヘ) 前記完全に混合した組合せ液体区分を分析す
る段階と、を包含する、液体区分反応方法。２前記(ハ)の段階が、前記第１の気体区分を、前
記第２の導管区間内の弁手段を経て除去すること
から成る、特許請求の範囲第１項記載の液体区分
反応方法。３前記(ハ)の段階が、前記第１の気体区分が前記
第２の導管区間内を有効にふさぐことのないよう
に、充分に前記第２の導管区間の直径を大きくす
ることから成る、特許請求の範囲第１項記載の液
体区分反応方法。４前記(ハ)の段階が、前記第１及び第２の液体区
分から液体を除去することなく、前記第２の導管
区間から前記第１の気体区分の一部分を除去する
ことから成る、特許請求の範囲第１項記載の液体
区分反応方法。５前記(イ)の段階が、前記第１及び第２の液体区
分と、前記第１の気体区分とを、前記第１の導管
区間の入口に連結された単一のプローブ内に導入
することから成る、特許請求の範囲第１項記載の
液体区分反応方法。６前記(イ)の段階が、 (a) 前記第１の液体区分用の第１の試薬と混合し
た前記第１の液体区分を導入する段階と、 (b) 次いで、前記第１の気体区分を導入する段階
と、 (c) 次いで、前記第２の液体区分を導入する段階
と、から成り、さらに、前記第１及び第２の導管区間をふさぐ
ように、第２の気体区分を形成する付加的段階
と、前記第３の導管区間をふさぐように、前記第２
の気体区分を前記第１の気体区分と組合せる段階
と、完全に混合した組合せ液体区分を分析する段階
と、を包含する、特許請求の範囲第５項記載の液
体区分反応方法。７単一の導管を通つて流れる気体区分と液体区
分との交互に連続する流れ内の液体区分を反応さ
せ、分析する、液体区分反応分析方法において、 (イ) 単一の入口と、連続した第１、第２及び第３
の導管区間とを持つ導管の内側表面上に液体フ
ツ化炭化水素から成る連続した膜を維持する段
階と、 (ロ) 約1μlの分析しようとする血清試料から成る
第１の液体区分を前記入口内に導入し、この第
１の液体区分と反応する約7μlの第１の試薬と
混合する段階と、 (ハ) この(ロ)の段階に続いて、前記入口及び前記第
１の導管区間内をふさぐ第１の空気区分を前記
入口内に導入する段階と、 (ニ) 前記(ハ)の段階に続いて、前記血清試料と前記
第１の試薬との反応生成物に反応する約7μlの
第２の試薬から成る第２の液体区分を、前記入
口内に導入して、検出可能な応答を生じさせる
段階と、 (ホ) 前記(ニ)の段階に続いて、前記入口及び前記第
１、第２、第３の導管区間内をふさぐ第２の気
体区分を、前記入口内に導入する段階と、 (ヘ) 前記第１の気体区分によつて隔離された前記
第１及び第２の液体区分を、前記入口及び前記
第１の導管区間内におる間維持する段階と、 (ト) 前記第１の導管区間内において隔離された状
態に維持された前記第１及び第２の液体区分
を、前記第１の気体区分が前記第２の導管区間
内をふさぐことのないように充分な直径を持つ
ように形成した前記第２の導管区間内に通過さ
せる段階と、 (チ) 前記第１及び第２の液体区分を、前記第２の
導管区間内において組合せて、組合せ液体区分
を提供する段階と、 (リ) 前記第１及び第２の気体区分を、前記第２の
導管区間内において合体して、前記第２及び第
３の導管区間内をふさぐ合体気体区分を形成す
る段階と、 (ヌ) 前記組合せ液体区分を、前記第３の導管区間
内において完全に混合する段階と、（ル）この完全に混合した組合せ液体区分を、
前記第３の導管区間を通過している間に分析す
る段階と、を包含する、液体区分反応分析方法。８気体区分と液体区分との交互に連続する連続
流れ内の選択した液体区分を分析する、単一流路
分析装置において、 (イ) 内側表面と、第１、第２及び第３の連続した
導管区間と、単一の入口とを持つ、固体のフツ
化炭化水素から成る単一の導管と、 (ロ) 前記入口と流体連通状態の単一のプローブ
と、 (ハ) 前記導管及び前記プローブの内側表面上に、
液体フツ化炭化水素から成る連続した膜を維持
するように、前記導管及び前記プローブと協働
する協働手段と、 (ニ) 流体の流れを、前記導管内に導入して前記入
口を通つてこの導管を通過させるように、この
導管と協働するポンプと、 (ホ) 分析しようとする約1μlの血清試料を、これ
と反応する7μlの第１の試薬と混合して成る第
１の液体区分と、前記第１の導管区間内をふさぐ第１の空気区
分と、検出可能な応答を生じさせるように、前記血
清試料と前記第１の試薬との反応生成物と反応
する、約7μlの第２の試薬から成る第２の液体
区分と、第２の空気区分と、を、それぞれ含む複数の試験パツケージを、前
記プローブ及び前記第１の導管区間内に導入す
る、計量装置と、 (ヘ) 前記入口内へ別別に導入され、前記第１の導
管区間を通つて隔離された状態にあらかじめ維
持された前記第１及び第２の液体区分を組合せ
て組合せ液体区分を提供するために、前記第１
の空気区分によりふさがれないように、前記第
１の導管区間の直径より充分に大きい直径を持
つ前記第２の導管区間を含み、前記第１及び第
２の液体区分を組合せ、前記第１及び第２の空
気区分を合体する、組合せ合体手段と、 (ト) 前記第３の導管区間に設けられ、前記組合せ
液体区分を完全に混合する混合手段と、 (チ) 少なくとも１つの比色計を含み、前記第３の
導管区間を通る前記組合せ液体区分を分析する
分析手段と、を包含する、単一流路分析装置。９気体区分と液体区分とが交互に連続する連続
流れ装置において、 (イ) 内側表面と、連続した第１、第２及び第３の
導管区間と、単一の入口とを持つ導管と、 (ロ) 前記気体区分及び液体区分を排除して前記導
管の前記内側表面を優先的にぬらす不混和性液
体の連続した膜を、前記内側表面上に維持する
ように、前記導管と協働する協働手段と、 (ハ) 連続した、第１の液体区分と、第１の気体区
分と、第２の液体区分と、第２の気体区分とか
ら成り、前記第１及び第２の液体区分のうちの
一方が、分析しようとする液体試料である前記
第１及び第２の液体区分のうちの他方に対する
試薬又は希釈剤である、流体パツケージを、前
記入口を通つて前記第１の導管区間を通過させ
る通過手段と、 (ニ) 前記第１の導管区間内に別別に通過させら
れ、この第１の導管区間内であらかじめ隔離さ
れた状態に維持された、前記流体パツケージの
前記第１及び第２の液体区分を、完全に閉じた
壁を持つ前記導管区間を通つて組合せることに
より、前記第１及び第２の液体区分を、前記第
３の導管区間を通過している間に混合し、組合
せ液体区分を提供できるようにする組合せ手段
と、 (ホ) 前記第３の導管区間に設けられ、前記組合せ
液体区分を完全に混合する混合手段と、 (ヘ) 前記第３の導管区間から、前記完全に混合し
た液体区分を受取り、分析する分析手段と、を包含する、連続流れ装置。１０前記第１の導管区間と、前記第３の導管区
間との内径の比率の範囲を約１：1.5ないし約
１：３にし、前記第１の気体区分が、前記第１の
導管区間内をふさぐように、前記第１の導管区間
の寸法を定め、前記第１の気体区分が、前記第２
の導管区間の少なくとも一部分内をふさがないよ
うに、前記第２の導管区間の寸法を定め、前記第
１の気体区分が、前記第３の導管区間内をふさが
ないように、前記第３の導管区間の寸法を定め
た、特許請求の範囲第９項記載の連続流れ装置。１１前記第２の導管区間の直径を、前記第１の
気体区分が、この第２の導管区間内をふさがない
ように充分に前記第１の導管区間の直径より大き
くした、特許請求の範囲第１０項記載の連続流れ
装置。